NO340565B1 - Fremgangsmåte til å behandle eller forhindre type-2 diabetes - Google Patents

Fremgangsmåte til å behandle eller forhindre type-2 diabetes Download PDF

Info

Publication number
NO340565B1
NO340565B1 NO20075695A NO20075695A NO340565B1 NO 340565 B1 NO340565 B1 NO 340565B1 NO 20075695 A NO20075695 A NO 20075695A NO 20075695 A NO20075695 A NO 20075695A NO 340565 B1 NO340565 B1 NO 340565B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
testosterone
hydroalcoholic gel
gel composition
composition according
transdermal
Prior art date
Application number
NO20075695A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20075695L (no
Inventor
Seo Woun
Original Assignee
Unimed Pharmaceuticals Llc
Besins Healthcare Lu Sarl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Unimed Pharmaceuticals Llc, Besins Healthcare Lu Sarl filed Critical Unimed Pharmaceuticals Llc
Publication of NO20075695L publication Critical patent/NO20075695L/no
Publication of NO340565B1 publication Critical patent/NO340565B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

OPPFINNELSENS OMRÅDE
Den foreliggende oppfinnelsen angår generelt en transdermal hydroalkoholisk gelsammensetning for anvendelse i behandling av type-2 diabetes, hos en pasient som har behov for dette.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Type-2 diabetes er en karbohydratmetabolismelidelse som man antar skyldes en kombinasjon av arvelige faktorer og miljøfaktorer. Individer som er rammet av type-2 diabetes har typisk utilfredsstillende utskillelse eller anvendelse av insulin, for sterk urinproduksjon og for store mengder sukker i blodet og urinen. Kjente risikofaktorer for å utvikle type-2 diabetes inkluderer, overvekt, en ugunstig kroppsfettfordeling, svekket glukosetoleranse, hyperinsulinemi og insulinresistens. Insulinresistens, i det minste i begynnelsen og ofte under hele pasientens livsløp, er den grunnleggende årsaken til patofysiologien ved type-2 diabetes og det å bedre insulinfølsomheten er en av de primære terapeutiske mål og gir dessuten er verdifull bedømmelse av sykdomstilstanden. Overvekt, da spesielt visceral overvekt og dyslipidemi er blitt angitt å være assosiert med de fleste personer som har type-2 diabetes. De har dessuten en risiko for å utvikle sykdommen. Ett av behandlingsmålene i diabetes er å hindre kroniske komplikasjoner og dette inkluderer sterk kontroll av overvekt eller fedme, dyslipidemi og hypertensjon.
Menn som lider av type-2 diabetes har vist seg å ha lavere testosteronnivåer enn friske menn. Barrett-Connor, E., et al, Am. J. Epidemiol, 132(5): 895-901 (1990). Type-2 diabetes opptrer gjerne hos middelaldrende menn, omtrent på samme tidspunkt som de mannlige testosteronnivåene begynner å avta med alderen (andropause). Erektil dysfunksjon er en vanlig komplikasjon ved type-2 diabetes og kan ofte være et tidlig symptom og vil kunne forårsake depresjon.
Testosteron som er det viktigste sirkulerende androgen hos menn er syntetisert fra kolesterol. De tilnærmet 500 millioner Leydigcellene i testiklene skiller ut mer enn 95% av de 6-7 mg testosteron som produseres pr dag. To hormoner som fremstilles i hypofysen, det vil si det luteiniserende hormonet ("LH") og det follikkelstimulerende hormonet ("FSH") er nødvendige for utvikling og opprettholdelse av testikkelfunksjon og regulerer negativt testosteronproduksjonen. Sirkulerende testosteron blir metabolisert til forskjellige 17-ketosteroider via to forskjellige reaksjonsveier. Testosteron kan metaboliseres til dihydrotestosteron ("DHT") ved enzymet 5a-reduktase eller til østradiol ("E2") ved et aromataseenzymkompleks.
98% av det testosteron som sirkulerer i blodet er bundet til protein. Hos menn er tilnærmet 40% av denne bindingen til det høyaffinitets sexhormonbindende globulinet ("SHBG"). De gjenværende 60% er bundet svakt til albumin. Det er
således en rekke målinger på testosteron som er tilgjengelige fra forskjellige kliniske laboratorier. Begrepet "fritt" testosteron slik det brukes her, refererer seg til den andelen av testosteron i blodet som ikke er bundet til protein. Begrepet "totalt testosteron" eller "testosteron" slik det brukes her, betyr fritt testosteronet pluss proteinbundet testosteron. Begrepet "biotilgjengelig testosteron" slik det brukes her, refererer seg til ikke-SHBG-bundet testosteron og inkluderer testosteron som er svakt bundet til albumin.
Den følgende tabellen fra UCLA-Harbor Medical Center oppsummerer hormonkonsentrasj onene hos normale voksne menn:
Det er betydelig variasjon med hensyn til testosteronets halvliv slik dette er angitt i litteraturen og varierende fra 10 til 100 minutter. Forskere er imidlertid enige om at sirkulerende testosteron har en døgnvariasjon i normale unge menn. Maksimumsnivåene opptrer mellom omkring kl 06:00 og 08:00 og avtar deretter utover dagen. Karakteristiske profiler har et maksimalt testosteronnivå på 720 ng/dl og et minimumsnivå på 430 ng/dl. Den fysiologiske betydningen av denne døgnsyklusen er imidlertid ikke klar.
Mannlig hypogonadisme er et resultat av en rekke forskjellige patofysiologiske tilstander hvor testosteronkonsentrasjonen er svekket under det normale variasjonsområdet. Den hypogonadiske tilstanden er enkelte ganger forbundet med en rekke fysiologiske forandringer så som svekket interesse av sex, impotens, redusert mager kroppsmasse, nedsatt bentetthet, lett deprimert sinnsstemning og nedsatte energinivåer.
Forskere klassifiserer generelt hypogonadisme i en av tre typer. Primær hypogonadisme inkluderer testikkelsvikt som skyldes kongenital eller ervervet anorkia, XYY-syndrom, XX-menn, Noonans syndrom gonadal dysgenese, Leydig celletumorer, skadenedfallende testikler, årebrokk, Sertoli-celle-only-syndrom, kryptorkidisme, bilateral torsjon, forsvinnende testikkelsyndrom, okriektomi, Klinefelters syndrom, kjemoterapi, toksisk skade på grunn av alkohol eller tungmetaller og generelle sykdommer (nyresvikt, levercirrhose, diabetes og myotonia dystrofika). Pasienter med primær hypogonadisme har en intakt feedbackmekanisme ved at de lave serumtestosteronkonsentrasjonene er assosiert med høye FSH- og LH-konsentrasjoner. På grunn av testikulær eller andre typer svikt, så er imidlertid de høye LH-konsentrasjonene ikke effektive for stimulering av testosteronproduksjon.
Sekundær hypogonadisme involverer en idiopatisk gonadotropin eller LH-frigjørende hormonsvikt. Denne type hypogonadisme inkluderer Kallmans syndrom, Prader-Labhart-Willis syndrom, Laurence-Moon-Biedls syndrom, hypofyseinsuffisiens/adenomer, Pasqualinis syndrom, hemokromatose, hyperprolaktinemi eller hypofyse-hypotalamusskade fra tumorer, traume, stråling eller overvekt. Ettersom pasienter med sekundær hypogonadisme ikke har en intakt feedbacksignalvei, så er de lavere testosteronkonsentrasjonene ikke assosiert med forhøyede LH- eller FSH-nivåer. Disse mennene har således lave testosteronnivåer, men har gonadotropiner innenfor det normale til det lave variasjonsområdet.
Den tredje typen av hypogonadisme kan være aldersrelatert. Menn opplever en langsom men kontinuerlig svekkelse av den midlere serumtestosteronkonsentra-sj onen etter fylte 20 til 30 år. Forskere har beregnet at denne svekkelsen er omtrent 1-2% pr år. Tverrsnittsundersøkelser hos menn har funnet at den midlere testosteronverdien i en alder på 80 år er tilnærmet 75% av verdien ved fylte 30 år. Ettersom serumkonsentrasjonen av SHBG øker hos menn med alderen, så er fallet med hensyn til biotilgjengelig og fritt testosteron enda større enn fallet av totalt testosteron. Forskere har beregnet at tilnærmet 50% av friske menn mellom 50 og 70 år har nivåer av biotilgjengelig testosteron som er under den nedre normale grensen. Videre er det slik at når menn eldes, så vil døgnrytmen med hensyn til testosteronkonsentrasj on ofte være dempet eller er fullstendig borte. Hovedproblemet med elding synes å ligge i hypotalamus-hypofyseenheten. Forskere har for eksempel funnet at med elding så øker ikke LH-nivåene til tross for de lave testosteronnivåene. Uansett årsak, så kan disse ubehandlede testosteronlidelsene hos eldre menn føre til en rekke fysiologiske forandringer inklusive seksuell dysfunksjon, nedsatt libido, tap av muskelmasse, nedsatt bentetthet, svake depresjoner og nedsatt kognitiv funksjon. Nettoresultatet er en geriatrisk hypogonadisme, eller som ofte betegnes som "hannlig menopause". I dag er hypogonadisme den mest vanlige hormonsvikten hos menn og rammer 5 av 1000 menn. Det er for tiden beregnet at bare fem prosent av de beregnede fire til fem millioner amerikanere i alle aldere som har hypogonadisme for tiden blir behandlet med testosteronerstatningsterapi.
Amerikansk patentsøknad nr. US 2003/022877 angår behandling av lidelser relatert til testosteronmangel ved perkutan administrering av testosteron. En gel er angitt å omfatte omtrent 0.1% til omtrent 10% testosteron; omtrent 30% til omtrent 98% alkohol valgt fra gruppen bestående av etanol eller isopropanol; omtrent 0.1% til omtrent 5% isopropylmyristat; omtrent 0.1% til omtrent 10% natriumhydroksid; og omtrent 0.1% til omtrent 5% geldannende middel. Det beskrives også et preparat som består av (per 100 g gel) 1 g testosteron, 0,9 g Carbopol 980, 0,5 g isopropylmyristat, 4,72 g 1 N NaOH, 72,5 g etanol (95 % vekt/vekt) og vann. Dette er "Androgel"-produktet.
Muller et al. (Schweizerische Årztezeitung, vol. 81, no. 46, 2000, page 2589-2593) rapporterer om ulike typer testosteronbehandlinger for hypogonadale menn. Transdermale plastre, så vel som gelprodukter (Androgel) nevnes. Imidlertid beskrives ikke sammensetningen av Androgel eller sammensetningen for noen andre gelprodukter.
Shapiro et al. (American Journal of Therapeutics, Chapman and Hall, NY, US, vol. 6, no. 3, May 1999-05, page 167-174, ISSN: 1075-2765) diskuterer testosteron som en mulig terapi for kardiovaskulære sykdommer. Testosteronformuleringer for oral administrasjon, for injeksjon eller i pellets, og i transdermale plaster nevnes. Det diskuteres derimot ikke spesifikke gelpreparater.
Simon et al. (Diabetes Care, vol. 24, no. 12, December 2001 (2001-12), pages 2149-2151) diskuterer androgen terapi for å forbedre insulinsensitivitet. Det diskuteres ikke spesifikke gelpreparater.
Amerikansk patent nr. US 6,503,894 angår et farmasøytisk preparat for perkutan administrering, omfattende i det minte en farmasøytisk aktiv ingrediens (f eks testosteron) i en hydroalkoholgel. Preparatet kan inneholde omtrent 0.1 g til omtrent 10.0 g testosteron, omtrent 0.1 g til omtrent 5.0 g Carbopol, omtrent 0.1 g til omtrent 5.0 g isopropylmyristat, og omtrent 30.0 g til omtrent 98.0 g etanol. Også sammensetningen til "Androgel"-produktet beskrives.
Det er således et behov for en sikker og effektiv behandling for å behandle, forebygge eller redusere risikoen for å utvikle diabetes og for å bedre en glykemiske kontrollen.
SAMMENDRAG AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelsen angår generelt en transdermal hydroalkoholisk gelsammensetning for anvendelse i behandling av type-2 diabetes, hos en pasient som har behov for dette.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelsen angår en transdermal hydroalkoholisk gelsammensetning for anvendelse i behandling av type-2 diabetes hos en person som har behov for dette, hvori den transdermale hydroalkoholiske gelsammensetningen omfatter: a. fra 0,01% til 15% (vekt/vekt) av testosteron; b. fra 0,01% til 50% (vekt/vekt) av et inntrengningsforsterkende middel; c. fra 0,01% til 50% (vekt/vekt) fortykningsmiddel;
e. fra 30% til 98% (vekt/vekt) lavere alkohol; og
f. hvor resten er vann
hvori serumkonsentrasjonen av testosteron i personen er minst 600 ng/dl til 1050 ng/dl etter minst 30 dager av daglig administrasjon av blandingen..
I en utførelse angår oppfinnelsen bruken av den hydroalkoholiske gelen ved fremstillingen av et perkutant leverbart medikament for å behandletype-2 diabetes og/eller for å forbedre den glykemiske kontrollen hos en person som har behov for dette. Gelen omfatter en eller flere lavere alkoholer så som etanol eller isopropanol; et inntrengningsforsterkende middel; et fortykningsmiddel; og vann. Ytterligere omfatter den foreliggende oppfinnelsen eventuelt salter, mykningsmidler, stabilisatorer, antimikrobielle midler, duftstoffer og drivmidler.
Den foreliggende oppfinnelsen omfatter også sett, fremgangsmåter, kombinasjoner og farmasøytiske sammensetninger for å behandle, forebygge, reversere, stoppe eller forsinke progresjonen av diabetes i en person så snart sykdommen er blitt klinisk påvist eller å behandle de symptomene som er assosiert med eller relatert til, diabetes. Personen vil eventuelt allerede ha en diagnose på diabetes på administreringstidspunktet, eller vil ha en risiko for å utvikle diabetes. Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer ytterligere sett, fremgangsmåter, kombinasjoner og farmasøytiske sammensetninger for å bedre den glykemiske kontrollen hos en person som har behov for dette.
Begrepet "derivat" refererer seg til en forbindelse som er fremstilt fra en annen forbindelse med lignende struktur med en substitusjon av et atom, molekyl eller gruppe med et annet atom, molekyl eller gruppe. For eksempel kan et hydrogenatom i en forbindelse være substituert med alkyl, acyl, amino, osv., for derved å få fremstilt et derivat av forbindelsen.
Slik det brukes her, betyr begrepet "lavere alkohol", enten alene eller i kombinasjon, en rettkjedet eller grenet alkoholgruppe som inneholder fra ett til
omtrent seks karbonatomer. I en utførelse inneholder den lavere alkoholen fra ett til omtrent 4 karbonatomer og i en annen utførelse så inneholder den lavere alkoholen fra to til omtrent 3 karbonatomer. Eksempler på slike alkoholer inkluderer metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol og tert-butanol.
Med begrepet "lavere alkyl" slik det brukes her, enten alene eller i kombinasjon, betyr et rettkjedet eller grenet alkylradikal som inneholder fra ett til omtrent seks karbonatomer. I en utførelse inneholder den lavere alkylgruppen fra ett til omtrent fire karbonatomer. Eksempler på slike radikaler inkluderer metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl og tert-butyl.
Begrepet "inntrengningsforsterkende middel" refererer seg til et middel som akselererer leveringen av medikamentet gjennom huden. Disse midlene blir også ofte betegnet som akseleratorer, adjuvanter, absorpsjonsfremmere og er her kollektivt betegnet som "forsterkere". Denne gruppen av midler inkluderer de med forskjellige virkningsmekanismer, blant annet de som bedrer løseligheten, diffunderbarheten av medikamentet, foruten de som bedrer perkutan absorpsjon ved å endre stratum corneums evne til å beholde fuktighet, mykner huden, bedrer hudens permeabilitet, virker som inntrengningsassisterende midler eller hårfollikkelåpnere eller forandrer hudens tilstand så som grenselaget. Det inntrengningsforbedrende middelet ifølge den foreliggende oppfinnelsen er et funksjonelt derivat av en fettsyre som inkluderer isosteriske modifikasjoner av fettsyrer eller ikke-sy r eder i vater av den karboksyliske funksjonelle gruppen i en fettsyre eller isosteriske modifikasjoner av denne. I en utførelse er det funksjonelle derivatet en fettsyre av en umettet alkansyre hvor -COOH-gruppen er substituert med et funksjonelt derivat av denne så som alkoholer, polyoler, amider og substituerte derivater av disse. Begrepet "fettsyre" betyr en fettsyre som har fra fire (4) til tjuefire (24) karbonatomer.
Sammensetningen brukes i en "farmakologisk effektiv mengde". Dette betyr at konsentrasjonen av det administrerte medikamentet er slik at sammensetningen resulterer i et terapeutisk nivå av medikamentet levert på det tidsrom hvor medikamentet skal brukes. Slik levering er avhengig av en rekke variabler inklusive det tidsrom i hvilket den individuelle doseenheten skal brukes, overføringshastigheten av medikamentet fra sammensetningen, for eksempel testosteron, fra gelen, overflatearealet på påføringsstedet, osv. For testosteron kan for eksempel mengden av testosteron som er nødvendig bestemmes eksperimentelt basert på overføringshastigheten av testosteron gjennom gelen og gjennom huden når det brukes med eller uten forsterkende midler.
Begrepet "formedikament" refererer seg til et medikament eller en forbindelse hvor den farmakologiske virkningen (aktivt helbredende middel) er et resultat av en omdannelse ved hjelp av metabole prosesser inne i kroppen. Formedikamenter er generelt ansett å være medikamentforløpere, det vil si at etter administrering til en pasient og etterfølgende absorpsjon, så blir de omdannet til en aktiv eller mer aktiv forbindelse via visse prosesser så som en metabolsk prosess. Andre produkter som oppstår ved omdannelsesprosessen blir lett fjernet av kroppen. Formedikamenter har generelt en kjemisk gruppe som er tilstede på formedikamentet som gjør det mindre aktivt og/eller gir bedret løselighet eller en annen egenskap til medikamentet. Så snart den kjemiske gruppen er blitt avspaltet fra formedikamentet, så blir det mer aktive medikamentet utviklet. Formedikamenter kan utformes som reversible medikamentderivater og kan brukes som modifiserende midler for å bedre medikamenttransporten til helt spesifikke vevstyper. Utformingen av formedikamenter til dags dato har vært å bedre den effektive vannløseligheten på den terapeutiske forbindelsen for å kunne behandle områder hvor vann er det prinsipale løsemiddelet. For eksempel har Fedorak, et al., Am. J. Physiol, 269: G210-218 (1995) beskrevet deksametason-beta-D-glukuronid. McLeod, et al., Gastroenterol., 106: 405-413 (1994) beskriver deksametasonsuccinatdekstraner. Hochhaus, et al., Biomed. Chrom., 6: 283-286 (1992) beskriver deksametason-21-sulfobenzoatnatrium og deksametason-21-isonikotinat. Ytterligere beskriver J. Larsen og H. Bundgaard [Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987)] bedømmelsen av N-acylsulfonamider som mulige formedikamentderivater. J. Larsen et al., [Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988)] beskriver bedømmelsen av N-metylsulfonamider som mulige formedikamentderivater. Formedikamenter er også for eksempel beskrevet av Sinkula et al., J. Pharm. Sei., 64: 181-210 (1975). Andre ikke-begrensende eksempler på "formedikamenter" som kan brukes i kombinasjoner og fremgangsmåter ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer parekoksib (propanamid, N-[[4-(5-metyl-3-fenyl4-isoksazolyl)fenyl]sulfonyl]) og MAG-kaptotecin.
I en utførelse angår den foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte for perkutan administrering av testosteron i en hydroalkoholisk gel. Gelen omfatter en eller flere lavere alkoholer så som etanol eller isopropanol; et inntrengningsforsterkende middel; et fortykningsmiddel; og vann. I en utførelse omfatter gelen ytterligere et hydroksidfrigjørende middel så som for eksempel natriumhydroksid. Videre kan den foreliggende oppfinnelsen eventuelt inkludere salter, mykningsmidler, stabilisatorer, antimikrobielle midler, duftstoffer og drivmidler.
Ikke-begrensende eksempler på inntrengningsforsterkende midler inkluderer C8-C22-fettsyrer så som isostearinsyre, oktansyre og oljesyre; C8-C22-fettalkoholer så som oleylalkohol og laurylalkohol; lavere alkylestere av C8-C22-fettsyrer så som etyloleat, isopropylmyristat, butylstearat og metyllaurat; di(lavere)alkylestere av C6-C22-disyrer så som diisopropyladipat; monoglyserider av C8-C22-fettsyrer så som glyserylmonolaurat; tetrahydrofurfurylalkoholpolyetylenglykoleter; polyetylenglykol, propylenglykol; 2-(2-etoksyetoksy)etanol; dietylenglykolmonometyleter; alkylaryletere av polyetylenoksid; poletylenoksidmonometyletere; polyetylenoksiddimetyletere; dimetylsulfoksid; glyserol; etylacetat; acetoeddiksyreester; N-alkylpyrrolidon; og terpener.
Fortykningsmidlene eller de geldannende midlene som brukes her inkluderer anioniske polymerer så som polyakrylsyre (CARBOPOL® av B.F. Goodrich Specialty Polymers and Chemicals Division of Cleveland, Ohio), karboksypolymetylen, karboksymetylcellulose og lignende inklusive derivater av Carbopol®-polymerer så som Carbopol® Ultrez 10, Carbopol® 940, Carbopol® 941, Carbopol® 954, Carbopol® 980, Carbopol® 981, Carbopol® ETD 2001, Carbopol® EZ-3 og andre polymerer så som Pemulen®-polymere emulgeringsmidler og Noveon®-polykarbofiler. Ytterligere fortykningsmidler, forsterkende midler og adjuvanter er generelt beskrevet i Remington's The Science and Practice of Pharmacy, Meade Publishing Co., United States Pharmacopeia/National Formulary.
I en utførelse leverer formuleringen ifølge den foreliggende oppfinnelsen fra omtrent 0,5 mg til omtrent 250 mg testosteron eller en ekvivalent av dette til en pasient pr doseenhet. I en annen utførelse av den foreliggende oppfinnelsen leverer den formuleringer fra omtrent 5 mg til 150 mg testosteron eller en ekvivalent til dette til en pasient pr doseenhet. I en ytterligere utførelse av den foreliggende oppfinnelsen leverer formuleringene ifølge den foreliggende oppfinnelsen fra omtrent 25 mg til omtrent 100 testosteron eller en ekvivalent av disse til en pasient pr doseenhet. I en annen utførelse av den foreliggende oppfinnelsen så vil formuleringene ifølge den foreliggende oppfinnelsen levere fra omtrent 50 mg til omtrent 100 mg testosteron eller en ekvivalent av dette til en pasient pr doseenhet. I en enda ytterligere utførelse av oppfinnelsen vil formuleringene levere omtrent 100 mg testosteron eller en ekvivalent til dette til en pasient pr doseenhet. For eksempel kan en testosterongel, salve, krem eller plaster være slik formulert at de ved en gangs administrering pr dag kan inneholde omtrent 25 mg eller omtrent 50 mg eller omtrent 75 mg eller omtrent 100 mg testosteron.
Formuleringen er en gel og omfatter testosteron; et inntrengningsforsterkende middel så som isopropylmyristat; et fortykningsmiddel så som Carbopol; en lavere alkohol så som etanol eller isopropanol; og vann. Formuleringen er en gel og omfatter de følgende stoffer i de angitte prosentsatser:
I en utførelse vil en 100 g sammensetning, for eksempel gelen, salven, kremen eller plasteret inneholde fra omtrent 0,01 g til omtrent 15 testosteron, fra omtrent 0,01 g til omtrent 50 g inntrengningsforsterkende middel, fra omtrent 0,1 g til omtrent 50 g geldannende middel og fra omtrent 30 g til omtrent 98 g av den lavere alkoholen. I en annen utførelse så vil en 100 g sammensetning i form av en gel, salve, krem eller plaster inneholde fra omtrent 0,1 g til 10 g testosteron, fra omtrent 0,1 g til omtrent 5 g av et inntrengningsforsterkende middel, fra omtrent 0,1 g til omtrent 5 g av et geldannende middel og fra omtrent 45 g til omtrent 90 g av en lavere alkohol og hvor resten er vann.
I en annen utførelse er sammensetningen en gelsom ytterligere omfatter natriumhydroksid eller trietanolamin eller kaliumhydroksid eller en kombinasjon av disse, i en tilstrekkelig mengde slik det er kjent innenfor den farmasøytiske industrien som vil gjøre det lettere for det geldannende middelet å kunne danne en gel. I en utførelse blir det brukt en løsning av natriumhydroksid så som for eksempel en 0,1 N natriumhydroksidløsning, en 0,2 N natriumhydroksidløsning, en 0,5 N natriumhydroksidløsning, en 1,0 N natriumhydroksidløsning, en 1,5 N natriumhydroksidløsning, en 2,0 N natriumhydroksidløsning eller enhver annen egnet løsning som gir en tilstrekkelig mengde av natriumhydroksid til sammensetningen. I en annen utførelse så omfatter sammensetningen fra omtrent 1% til omtrent 10% 0,1 N natriumhydroksid.
I en annen utførelse inkluderer den farmasøytiske sammensetningen fra omtrent 0,5% til omtrent 10% testosteron; fra omtrent 30% til omtrent 98% alkohol, for eksempel etanol eller isopropanol; omtrent 0,1% til omtrent 5% isopropylmyristat; omtrent 0,1% til omtrent 5% av et geldannende middel; og hvor resten er vann. Prosentene av komponentene er vekt-til-vekt i forhold til sammensetningen. I en utførelse omfatter sammensetningen fra omtrent 1% til omtrent 10% 0,1 N natriumhydroksid.
Den farmasøytiske sammensetningen inkluderer testosteron i en hydroalkoholisk gel. Testosteronet kan være tilstede i en konsentrasjon på omtrent 0,1%, omtrent 0,2%, omtrent 0,3%, omtrent 0,4%, omtrent 0,5%, omtrent 0,6%, omtrent 0,7%, omtrent 0,8%, omtrent 0,9%, omtrent 1%, omtrent 1,1%, omtrent 1,2%, omtrent I, 3%, omtrent 1,4%, omtrent 1,5%, omtrent 1,6%, omtrent 1,7%, omtrent 1,8%, omtrent 1,9%, omtrent 2%, omtrent 2,1%, omtrent 2,2%, omtrent 2,3%, omtrent 2,4%, omtrent 2,5%, omtrent 2,6%, omtrent 2,7%, omtrent 2,8%, omtrent 2,9%, omtrent 3%, omtrent 3,1%, omtrent 3,2%, omtrent 3,3%, omtrent 3,4%, omtrent 3,5%, omtrent 3,6%, omtrent 3,7%, omtrent 3,8%, omtrent 3,9%, omtrent 4%, omtrent 4,1%, omtrent 4,2%, omtrent 4,3%, omtrent 4,4%, omtrent 4,5%, omtrent 4,6%, omtrent 4,7%, omtrent 4,8%, omtrent 4,9%, omtrent 5%, omtrent 5,1%, omtrent 5,2%, omtrent 5,3%, omtrent 5,4%, omtrent 5,5%, omtrent 5,6%, omtrent 5,7%, omtrent 5,8%, omtrent 5,9%, omtrent 6%, omtrent 6,1%, omtrent 6,2%, omtrent 6,3%, omtrent 6,4%, omtrent 6,5%, omtrent 6,6%, omtrent 6,7%, omtrent 6,8%, omtrent 6,9%, omtrent 7%, omtrent 7,1%, omtrent 7,2%, omtrent 7,3%, omtrent 7,4%, omtrent 7,5%, omtrent 7,6%, omtrent 7,7%, omtrent 7,8%, omtrent 7,9%, omtrent 8%, omtrent 8,1%, omtrent 8,2%, omtrent 8,3%, omtrent 8,4%, omtrent 8,5%, omtrent 8,6%, omtrent 8,7%, omtrent 8,8%, omtrent 8,9%, omtrent 9%, omtrent 9,1%, omtrent 9,2%, omtrent 9,3%, omtrent 9,4%, omtrent 9,5%, omtrent 9,6%, omtrent 9,7%, omtrent 9,8%, omtrent 9,9%, omtrent 10%, omtrent 10,1%, omtrent 10,2%, omtrent 10,3%, omtrent 10,4%, omtrent 10,5%, omtrent 10,6%, omtrent 10,7%, omtrent 10,8%, omtrent 10,9%, omtrent 11%, omtrent II, 1%, omtrent 11,2%, omtrent 11,3%, omtrent 11,4%, omtrent 11,5%, omtrent 11,6%, omtrent 11,7%, omtrent 11,8%, omtrent 11,9%, omtrent 12%, omtrent 12,1%, omtrent 12,2%, omtrent 12,3%, omtrent 12,4%, omtrent 12,5%, omtrent 12,6%, omtrent 12,7%, omtrent 12,8%, omtrent 12,9%, omtrent 13%, omtrent 13,1%, omtrent 13,2%, omtrent 13,3%, omtrent 13,4%, omtrent 13,5%, omtrent 13,6%, omtrent 13,7%, omtrent 13,8%, omtrent 13,9%, omtrent 14%, omtrent 14,1%, omtrent 14,2%, omtrent 14,3%, omtrent 14,4%, omtrent 14,5%, omtrent 14,6%, omtrent 14,7%, omtrent 14,8%, omtrent 14,9% eller omtrent 15% vekt/vekt i forhold til sammensetningen. Det forsterkende middelet i denne utførelsen inkluderer isopropylmyristat som kan være tilstede i en konsentrasjon på omtrent 0,5%, omtrent 0,65%, omtrent 0,75%, omtrent 0,85%, omtrent 0,95%, omtrent 1%, omtrent 2%, omtrent 3%, omtrent 4% eller omtrent 5% vekt/vekt i forhold til sammensetningens vekt. Den farmasøytiske sammensetningen inkluderer også en Cl-C4-alkohol som er tilstede i en konsentrasjon på omtrent 70%, omtrent 71%, omtrent 71,4%, omtrent 71,8%, omtrent 72%, omtrent 72,3%, omtrent 72,5%, omtrent 72,7%, omtrent 73%, omtrent 73,5%, omtrent 74%, omtrent 74,5% eller omtrent 75% vekt/vekt i forhold til sammensetningens vekt. Videre kan den farmasøytiske sammensetningen inkludere polyakrylsyre og/eller karboksymetylcellulose som det geldannende middelet. I en utførelse er det geldannende middelet polyakrylsyre som er tilstede i en konsentrasjon på omtrent 1 vekt% i forhold til sammensetningens vekt.
En slik testosterongel er nylig blitt gjort tilgjengelig i USA under varemerket AndroGel® av Unimed Pharmaceuticals, Inc., Marietta, Georgia, en av søkerne i denne søknaden. I en utførelse omfatter gelen de følgende bestanddeler i omtrentlige mengder:
Fagfolk på området vil forstå at mengden av bestanddelene i denne formuleringen kan varieres og fortsatt falle innenfor ånden og omfanget av den foreliggende oppfinnelsen. For eksempel kan sammensetningen inneholde fra omtrent 0,1 til omtrent 10,0 g testosteron, fra omtrent 0,1 til omtrent 5,0 g CARBOPOL, fra omtrent 0,1 til omtrent 5,0 g isopropylmyristat og fra omtrent 30,0 til omtrent 98,0 g etanol.
I en enda ytterligere utførelse omfatter sammensetningen testosteron i en mengde på mer enn 0,01%, et inntrengningsforsterkende middel i en mengde på mer enn omtrent 0,1%, et fortykningsmiddel i en mengde på mer enn omtrent 0,1% og en lavere alkohol i en mengde som er mer enn omtrent 30 vekt% av sammensetningen.
Gelen blir gnidd eller plassert på et område av pasientens hud hvoretter man lar den tørke. For eksempel kan gelen gnis på et område av huden, for eksempel på den øvre ytre delen av låret og/eller hoften en gang daglig. Etter påføringen vil pasienten vaske sine hender. Påføringen av gelen resulterer i et forhøyet testosteronnivå med en forønsket farmakokinetisk profil og som effektivt behandler eller forebygger diabetes, eller for å bedre den glykemiske kontrollen i en person. Sammensetningen kan således brukes for å behandle en rekke tilstander eller sykdommer både hos menn og kvinner.
I en utførelse anvender den foreliggende oppfinnelsen en pakke som har en polyetylenforing som er forenlig med komponentene i en testosterongel slik denne er beskrevet i det etterfølgende. Pakken kan inneholde en enhetsdose eller flere doser.
I en annen utførelse anvender fremgangsmåtene og sammensetningene en sammensetning som dispenseres eller leveres fra en stiv multidosebeholder (for eksempel med en håndpumpe) som har en større foliepakke, for eksempel av sammensetningen inne i beholderen. Slike større pakker kan også omfatte en polyetylenforing som beskrevet ovenfor. I en utførelse vil multidosebeholderen omfatte en såkalt luftløs pumpe som omfatter en polyetylenpose inne i et hylster hvor det er innsatt en håndpumpe. I en utførelse vil polyetylenposen inneholde fra 44 g til 88 g av produktet. I en utførelse blir pumpen primet før bruk, for eksempel ved å presse pumpen helt inn tre ganger og så kaste den gelen som blir levert. I en utførelse inneholder pumpen tilstrekkelig produkt til at man kan utføre priming og et gitt antall presise doser. I en utførelse vil hvert hele pumpetrykk levere 1,25 g testosterongel. I denne utførelsen vil en dose på 3,75 g gel kreve 3 pumpetrykk. En 5 g dose av gelen vil kreve 4 pumpetrykk. En 7,5 g dose av gelen vil kreve 6 pumpetrykk. En 10 g dose av gelen vil kreve 8 pumpetrykk, osv. Hvert pumpetrykk kan selvsagt levere enhver mengde av testosterongelen som er egnet for å levere den forønskede dosen.
Det er blitt påvist og beskrevet i U.S. patent nr. 6,503,894, U.S. publiserte patentsøknader 2002/0183296, 2003/0022877, 2003/0050292, 2003/0139384, 2003/0232072, 2004/0002482, 2004/0092494 og U.S. patentsøknader serie nr. 09/703,753, 10/787,071, 10/825,540, 10/828,678, 10/829,618, 10/867,435, 10/924,421 og 10/925,421, , at en transdermal påføring av testosteron ved å bruke AndroGel® på hypogonadale menn resulterer i bedrede testosteronnivåer, sinnsstemning, libido og seksuell aktivitet. Slik det er beskrevet her, har man nå oppdaget at AndroGel® også kan brukes for å behandle eller forebygge diabetes eller for å bedre den glykemiske kontrollen hos en person.
Fremgangsmåtene og sammensetningene ifølge den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer bedrede behandlingsmuligheter for å behandle, forebygge, reversere, stoppe eller forsinke progresjonen eller utviklingen av diabetes i en person, for eksempel en mann, sammenlignet med de som for tiden er tilgjengelige. Fremgangsmåtene og sammensetningene ifølge den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer bedrede behandlingsmuligheter for å bedre den glykemiske kontrollen i en person, for eksempel en mann, sammenlignet med de som for tiden er tilgjengelige.
I en utførelse blir den farmasøytiske sammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen administrert en gang, to ganger eller tre ganger om dagen, eller så mange ganger som er nødvendig for å oppnå den forønskede terapeutiske effekten. I en annen utførelse blir sammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen administrert en gang, to ganger eller tre ganger om dagen på alternerende dager. I en annen utførelse blir sammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen administrert en gang, to ganger eller tre ganger om dagen på en ukentlig, fjorten dagers eller månedlig basis.
Foruten å kunne brukes for behandling av mennesker, så kan den foreliggende oppfinnelsen også brukes veterinærmessig for behandling av pattedyr, reptiler, fugler, eksotiske dyr og husdyr, inklusive pattedyr, gnagere og lignende. I en utførelse inkluderer pattedyret en primat, for eksempel et menneske, ape eller en lemur eller en hest, en hund, en gris eller en katt. I en annen utførelse så inkluderer gnageren en rotte, en mus, et ekorn eller et marsvin.
I en utførelse av den foreliggende oppfinnelsen er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for å behandle diabetes i en pasient som har behov for dette, det vil si at pasienten enten har en indikasjon eller har en risiko for å utvikle diabetes. Fremgangsmåten omfatter å administrere en farmakologisk effektiv mengde av en sammensetning på et område av huden til personen for å levere testosteron til personens blodserum. Sammensetningen omfatter: Fra omtrent 0,01% til omtrent 15% (vekt/vekt) testosteron; fra omtrent 0,01% til omtrent 50% (vekt/vekt) av et inntrengningsforsterkende middel; fra omtrent 0,01% til omtrent 50% (vekt/vekt) av et geldannende middel; fra omtrent 30% til omtrent 98% (vekt/vekt) av lavere alkohol; hvor resten er vann.
Sammensetningen er i stand til å frigjøre steroidet etter at sammensetningen er påført huden i en mengde og i et tidsrom som ifølge en utførelse av oppfinnelsen leverer minst omtrent 10 ug pr dag av steroidet til pasientens blodserum.
I en annen utførelse av den foreliggende oppfinnelsen er sammensetningen i stand til å frigjøre testosteronet etter at sammensetningen er påført pasientens hud i en mengde og i et tidsrom som gjør at man oppnår en sirkulerende serumkonsentrasjon av testosteron som er større enn omtrent 400 ng pr dl serum i løpet av et tidsrom som begynner omtrent 2 timer etter administrering og slutter omtrent 24 timer etter administrering.
I en annen utførelse av den foreliggende oppfinnelsen er sammensetningen i stand til å frigjøre testosteronet etter at sammensetningen er påført pasientens hud i en mengde og i et tidsrom som gjør at man oppnår en sirkulerende serumkonsentrasjon av testosteronet på fra mellom 400 ng testosteron pr dl serum til omtrent 1050 ng testosteron pr dl serum.
I en annen utførelse av den foreliggende oppfinnelsen så vil påføringen av hvert 0,1 gram av sammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen på pasientens hud gi en økning på minst 5 ng/dl av serumtestosteronkonsentrasjonen i pasienten.
I en annen utførelse av den foreliggende oppfinnelsen blir sammensetningen ifølge oppfinnelsen gitt en pasient for daglig administrering i en dose som varierer fra omtrent 0,1 g til omtrent 10 g. Sammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan være tilveiebrakt i enhver egnet dose så som for eksempel fra omtrent 0,1 g til omtrent 10 g, for eksempel omtrent 0,1 g, omtrent 0,44 g, omtrent 0,88 g, omtrent 1 g, omtrent 1,32 g, omtrent 1,5 g, omtrent 1,75 g, omtrent 2 g, omtrent 2,25 g, omtrent 2,5 g, omtrent 2,75 g, omtrent 3 g, omtrent 3,5 g, omtrent 3,75 g, omtrent 4 g, omtrent 4,25 g, omtrent 4,5 g, omtrent 4,75 g, omtrent 5 g, omtrent 5,25 g, omtrent 5,5 g, omtrent 5,75 g, omtrent 6 g, omtrent 6,25 g, omtrent 6,5 g, omtrent 6,75 g, omtrent 7 g, omtrent 7,25 g, omtrent 7,5 g, omtrent 7,75 g, omtrent 8 g, omtrent 8,25 g, omtrent 8,5 g, omtrent 8,75 g, omtrent 9 g, omtrent 9,25 g, omtrent 9,5 g, omtrent 9,75 g, omtrent 10 g eller enhver annen egnet dose.
I en utførelse av den foreliggende oppfinnelsen så vil en 3,75 g dose av sammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen inneholde 37,5 mg testosteron, en 5 g dose av sammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen vil inneholde 50 mg testosteron, en 7,5 g dose av sammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen vil inneholde 75 mg testosteron og en 10 g dose av sammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen vil inneholde 100 mg testosteron.
I en enda ytterligere utførelse av den foreliggende oppfinnelsen så vil pasienten som har behov for behandling ha et totalt serumtestosteronnivå før den første påføringen (forbehandling) av sammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen som er mindre enn omtrent 300 ng/dl.
I en annen utførelse av den foreliggende oppfinnelsen så vil det etter minst 30 dagers daglig administrering av sammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen være en serumtestosteronkonsentrasjon i en pasient som er minst omtrent 300 ng/dl til omtrent 1050 ng/dl så som for eksempel omtrent 400 ng/dl til omtrent 1050 ng/dl, omtrent 500 ng/dl til omtrent 1050 ng/dl, omtrent 600 ng/dl til omtrent 1050 ng/dl eller omtrent 700 ng/dl til omtrent 1050 ng/dl.
I en enda ytterligere utførelse av den foreliggende oppfinnelsen hvor det har vært utført en daglig administrering av sammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen, så vil den totale testosteronkonsentrasj onen i en pasient være større enn omtrent 300 ng/dl. I en utførelse er den totale serumandrogene konsentrasjonen i pasienten større enn 600 ng/dl eller omtrent 700 ng/dl. I en utførelse blir den totale testosteronkonsentrasj onen målt 24 timer etter administrering. I en utførelse blir den totale testosteronkonsentrasj onen målt 2 dager etter daglig administrering så som for eksempel etter 10 dager, 20 dager eller 30 dager.
I en annen utførelse av fremgangsmåtene, settene, kombinasjonene og sammensetningene ifølge den foreliggende oppfinnelsen så blir sammensetningen ifølge oppfinnelsen administrert en gang, to ganger eller tre ganger daglig til en pasient i minst 7 dager. I en utførelse blir sammensetningen administrert en gang om dagen.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for å behandle diabetes i en person som har behov for dette, det vil si en person hvor det er indikert diabetes eller som har en risiko for å utvikle diabetes ved å administrere personen en mengde av en sammensetning som omfatter: Omtrent 0,5% til omtrent 10%
(vekt/vekt) testosteron; omtrent 0,1% til omtrent 5% (vekt/vekt) av et inntrengningsforsterkende middel; omtrent 0,1% til omtrent 5% (vekt/vekt) fortykningsmiddel; omtrent 30% til omtrent 98% (vekt/vekt) lavere alkohol; hvor resten er vann.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for å behandle diabetes i en person som omfatter: Å administrere en person som har behov for dette en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter: Omtrent 0,1% til omtrent 10% (vekt/vekt) testosteron; omtrent 0,1% til omtrent 5% (vekt/vekt) isopropylmyristat; omtrent 0,1% til omtrent 5% (vekt/vekt) fortykningsmiddel; og omtrent 30% til omtrent 98% (vekt/vekt) av en lavere alkohol. I en utførelse er fortykningsmiddelet en polyakrylsyre så som Carbopol® og hvor sammensetningen ytterligere omfatter et hydroksidfrigjørende middel så som for eksempel natriumhydroksid.
De oppsatte målsatte leveringsmengdene som er vist av en testosterongel kan beregnes ut fra testosterongelens farmakokinetikk i menn. De midlere serumkonsentrasjons (Cavg) -verdiene i menn etter påføring av forskjellige gelmengder på den øvre delen av kroppen er angitt i den etterfølgende tabellen. <a>Metabolsk fjerningshastighet pr dag av testosteron = 600 ul/dag Basert på resultater som er oppnådd med menn, så vil en testosterongeldose på 0,5 gram levere tilnærmet 300 ug testosteron pr dag.
Den foreliggende oppfinnelsen er ytterligere illustrert ved hjelp av de følgende eksempler, som imidlertid ikke må anses å være begrensende på noen som helst måte. Praktisk gjennomføring av den foreliggende oppfinnelsen vil, hvis intet annet er angitt, anvende vanlig farmakologisk og farmasøytisk teknikk som tør være velkjent for personer med faglig innsikt.
EKSEMPLER
Eksempel 1: Forekomst av hypogonadisme hos menn med hypertensjon Dette eksempelet viser forekomsten av hypogonadisme hos menn som er eldre enn 45 år som besøkte primære helsestasjoner eller praktiserende leger, uansett årsaken til deres besøk. For å undersøke hvorvidt forekomsten av hypogonadisme var assosiert med velkjente komponenter på det metabolske syndrom i denne pasientgruppen inklusive hypertensjon, hyperlipidemi og forhøyet kroppsmasse.
FREMGANGSMÅTER
Undersøkelsesoppsett: Undersøkelsen var en tverrsnittsoversikt for å bestemme forekomsten av hypogonadisme hos pasienter som var eldre enn 45 år og som besøkte primære helsestasjoner eller praktiserende leger før kl 12:00 i løpet av en 2 ukers periode. Behandlende leger fra en vilkårlig samling av 2650 allmennpraktiserende leger i hele USA ble kontaktet. 130 praktiserende leger var kvalifisert for deltakelse. Menn som besøkte en praktiserende leges kontor mellom kl 08:00 og kl 12:00 i en 2 ukers periode, uansett årsaken til besøket, ble invitert til å delta i undersøkelsen.
Inkluderende kriterier var følgende: En alder på 45 år eller mer, evne til å gi en blodprøve, villighet til å svare på et kort antall spørsmål som angitt medisinsk historie, sosial historie, samtidige medikasjoner og hypogonadismerelaterte tegn og symptomer, foruten evne til å lese, snakke og forstå engelsk. Ekskluderende kriterier inkluderte manglende evne eller ikke villighet til å signere den informative viljeserklæringen.
Bedømmelser: Alle kvalifiserte pasienter hadde en enkel blodprøve tatt om morgenen (mellom kl 08:00 og kl 12:00) for å undersøke konsentrasjonene av totalt testosteron (TT), fritt testosteron (FT), biotilgjengelig testosteron (BAT) og sexhormonbindende globulin (SHBG). Alle blodprøvene ble analysert av Esoterix Labs, Austin, TX.
Demografiske karakteristika, medisinsk historie, sosial historie og samtidige medikamenter ble notert for å oppnå følgende informasjon: Symptomer assosiert med hypogonadisme, generelt svekket følelse på velbehag, nedsatt muskelstyrke/følelse av svakhet, fysisk utmattelse/mangel på vitalitet, nedsatt seksuelt begjær/libido, nedsatt evne/frekvens med hensyn til seksuell aktivitet, deprimert sinnsstemning og komorbide tilstander.
Statistisk analyse: De primære analysene fokuserte på deskriptiv statistikk og forekomstvurdering for hypogonadisme, definert som TT < 300 ng/dl. Forekomst-vurderinger (innenfor 95% konfidensintervall [CI]) for hypogonadisme ble også oppnådd for menn som var <65 år i forhold til menn som var >65 år. En andre eksploratorisk analyse ble utført for å bedømme virkningen av demografiske variabler og for å identifisere mulige risikofaktorer (så som alder) som var assosiert med hypogonadisme. Forskjellsforhold og tilsvarende 95% CI'er ble bestemt for hver faktor i analysen. Hosmer-Lemenshow tilpasningstester ble utført på den avsluttende trinnvise regresjonsanalysemodellen for å kontrollere hvorvidt modellen var passende for de innsamlede data.
RESULTATER
Av de 2650 primære legepraksisene i hele USA som ble kontaktet for å delta, så var det 95 praksiser som tilveiebrakte pasienter (familiemedisin 51%, indremedisin 42%). Av de 2498 menn som ble godkjent for deltakelse, inngikk 2165 i undersøkelsen (et akseptnivå på 87%). De fleste menn (61,6%) besøkte sine leger rent rutinemessig. 249 menn (12%) besøkte legen på grunn av hjertekarsykdommer.
Av de 2162 pasientene som deltok i undersøkelsen med bedømbare testosteronnivåer, så var 836 (38,7%) hypogonadale (TT < 300 ng/dl eller var under behandling for hypogonadisme). 80 pasienter som var under behandling med testosteronterapi ble ansett for å være hypogonadale uansett TT-verdi. I 2082 pasienter som ikke mottok testosteron, så var 756 (36,3%) hypogonadale (95% CI, 34,2%-38,4%). Den midlere TT-konsentrasjonen i alle pasientene var 364,8 ng/dl. Den grove forekomsten av hypogonadisme (basert på TT) for alle pasienter var 38,7%. I overensstemmelse med sammenligningen for TT-verdiene mellom gruppene, når BAT-, FT- og SHBG-verdiene ble fordelt på basis av hypogonadal status, ble det observert signifikante forskjeller mellom gruppene (P < 0,001).
Forekomsten av hypogonadisme hos ubehandlede hypogonadale pasienter (n = 2085) var 36,3% (95% CI, 34,2%-38,4%).
En signifikant høyere andel av hypogonadale enn eugonadale pasienter rapporterte en historie med gjenkjennbare komponenter på det metabolske syndrom: Hypertensjon, hyperlipidemi, diabetes og overvekt ( P < 0,001 for alle tilstandene).
Nedsatt evne/frekvens med hensyn til seksuell aktivitet var det mest vanlige symptomet på hypogonadisme blant disse mennene, angitt av 55,8% ( P = 0,014 vs eugonadal gruppe). En signifikant større andel av hypogonadale menn versus eugonadale menn med en historie som omfatter diabetes, hypertensjon eller hyperlipidemi rapporterte nedsatt evne/frekvens med hensyn til seksuell aktivitet (P < 0,014). Nedsatt seksuelt begjær/libido og følelse av fysisk utmattelse/manglende vitalitet var signifikant forhøyet hos hypogonadale versus eugonadale menn med en historie som omfatter hyperlipidemi eller diabetes (P < 0,023). En generelt svekket følelse av velbehag var signifikant mer vanlig hos hypogonadale menn med hyperlipidemi enn hos eugonadale menn (P = 0,011).
Forekomsten av hypertensjon hos ubehandlede hypogonadale pasienter var 42,4% og sjansene for å ha hypogonadisme var 1,84 ganger høyere hos menn med en historie som inkluderte hypertensjon enn hos menn uten hypertensjon.
Sjanseforholdene som ble oppnådd ved den trinnvise regresjonsanalysen (ble brukt for å undersøke korreleringen mellom risikofaktorene), bekreftet at assosieringen eller sammenhengen mellom alder, forhøyet BMI, diabetes og hypertensjon med hypogonadisme.
Forekomsten av hypogonadisme i pasientgruppen med diabetes er vist i tabell 8.
Forekomsten av hypogonadisme i pasientgruppen med hyperlipidemi er vist i tabell 9.
KONKLUSJON
I denne undersøkelsen, basert på en TT-verdi < 300 ng/dl, ble forekomsten av hypogonadisme blant menn som var 45 eller eldre beregnet til å være 38,7%. Forekomsten av hypertensjon i ubehandlede hypogonadale pasienter var 42,4% og hypertensive menn hadde 1,84 ganger større sannsynlighet for å ha hypogonadisme. Det mest vanlige symptomet på hypogonadisme blant disse mennene var nedsatt evne/frekvens med hensyn til seksuell aktivitet som ble rapportert av 55,8% av de hypogonadale mennene. Forekomsten av hypogonadisme i HIM-undersøkelsen økte med økende alder, noe som er i overensstemmelse med resultatene fra andre undersøkelser. Den relative risikoen for hypogonadisme var større for hver 10 års økning i alder. Dette eksempelet viser at en signifikant høyere andel av de hypogonadale enn de eugonadale pasientene rapporterte en historie med hypertensjon og andre gjenkjennbare komponenter på det metabolske syndrom: Hyperlipidemi, diabetes og forhøyet kroppsmasse.
Eksempel 2: Effekt av administrering av 1% testosterongel på glykemisk kontroll i hypogonadale menn med type-2 diabetes
Dette eksempelet vil vise at en perkutan administrering av testosterongel resulterte i en forbedret glykemisk kontroll (midlere forandring i glykosylert hemoglobin (A1C) fra basislinje til uke 26) hos hypogonadale menn med type-2 diabetes og som hadde moderat kontroll (A1C, 7,0% til 9,0%) på et stabilt doseringsregime (842 uker) med orale hypoglykemiske midler.
Hypogonadale menn med en alder fra 30 til og med 80 år og med en diagnose på type-2 diabetes og som hadde moderat glykemisk kontroll (A1C, 7,0% til 9,0%) og på et stabilt doseringsregime med orale hypoglykemiske midler, inngikk i en multisentrert, dobbeltblindet, vilkårlig, placebokontrollert, parallellgruppe, dosejusteringsundersøkelse. Personer som erklærte seg villige til å delta i undersøkelsen måtte ha en total serumtestosteronkonsentrasjon på <300 ng/dl ved den første undersøkelsen og hadde en kroppsmasseindeks (BMI) på 25-40 kg/m<2>. Så snart disse kravene var oppfylt og de gjenværende utelukkelses/inkluderings-kriteriene var oppfylt, inngikk personene i en 8 ukers screeningsperiode. Hypogonadale personer på et stabilt doseringsregime med orale hypoglykemiske midler og som forble moderat kontrollert (A1C, 7,0% til 9,0%) og som hadde en total serumtestosteronkonsentrasjon <300 ng/dl ved den første screeningsunder- søkelsen, ble så valgt ut for vilkårlig fordeling. Totalt ble 180 godkjente forsøkspersoner vilkårlig fordelt på basislinjen i et l:l-forhold og mottok en 26 ukers behandling med en 1% testosterongel eller en tilsvarende placebogelbehandling.
Den første dosen i de første 2 ukene etter den vilkårlige fordelingen er 7,5 g av undersøkelsesmedikamentet (1% testosterongel eller placebo) hver dag. Denne startdosen ble valgt for raskt å oppnå målområdet når det gjelder total serumtestosteronkonsentrasjon om morgen på 600 ng/dl til 1000 ng/dl under dosetitreringsperioden. Dette målområdet representerer høyt til middel og høyt til normalt testosteronnivå. Etter de to ukene ble serumtestosteronkonsentrasjonene bestemt. Personer som ikke kom innenfor måleområdet med hensyn til total serumtestosteronkonsentrasjon om morgenen (600 ng/dl til 1000 ng/dl), fikk sin dose oppjustert med 2,5 g hver andre uke inntil uke 6 med en maksimal dose på 15,0 g eller når målserumtestosteronområdet ble nådd, avhengig av hva som først inntrådte. Forsøkspersonene ble holdt på denne dosen under resten av undersøkelsen.
På ethvert tidspunkt i undersøkelsen hvis den totale serumtestosteron-konsentrasj onen var mindre enn 1000 ng/dl, så ble dosen økt med 2,5 g hver andre uke inntil total serumtestosteronkonsentrasjon falt innenfor målområdet på fra 600 ng/dl til 1000 ng/dl eller en minimumsdose på 5,0 g/dag, avhengig av hva som først inntrådte. Hos personer med totale serumtestosteronnivåer på >1000 ng/dl når de mottok den minimalt merkede dosen på 5,0 g/dag i minst 2 uker, da ble dosen senket til 2,5 g/dag. Personer ble tatt ut av undersøkelsen hvis det totale serumtestosteronnivået stadig var >1000 ng/dl etter 2 uker med en dose på 2,5 g/dag.
Totalt testosteron, fritt testosteron, biotilgjengelig testosteron, SHBG, luteiniserende hormon (LH) og østradiol ble oppsamlet og analysert. A1C, fastende blodglukose, fastende blodinsulin, C-peptid, Apo(a), leptin, fruktosamin og en lipidprofil som inkluderer totalt kolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, ikke-HDL-kolesterol og triglyserider ble målt. Personenes kroppsvekt, kroppsmasseindeks (BMI), liwidde, liv-til-hofteforhold og hudfoldtykkelse ble analysert. En datastyrt tomografi (CT) skann ble brukt for å bestemme visceralt kroppsfett. Et dobbeltenergi røntgenabsortiometri (DEXA) skann ble brukt for å undersøke den magre kroppsmassen. 17-GRID Hamilton Depressoin Rating Scale er et 17-dels screeningsinstrument som er utformet for å måle graden av sykdom hos voksne personer som allerede er diagnostisert med en depresjon og vil bli anvendt på pasientene under hele undersøkelsen. Den internasjonale indeksen for erektil funksjon (IIEF) er et validert, multidimensjonalt selvadministrert spørreark som består av 15 spørsmål og ble brukt for å bedømme erektil dysfunksjon og behandlingsresultatene i kliniske forsøk og vil bli administrert til pasientene under besøk under hele undersøkelsen. Hematologi, blodkjemi, prostataspesifikt antigen (PSA), fysisk undersøkelse, digital rektal undersøkelse, internasjonal prostatasymptomskala og elektrokardiogramavlesning vil også bli anvendt.
Den påtenkt behandlede gruppen (ITT) består av alle vilkårlig fordelte personer som var administrert med minst én påføring av dosen av undersøkelsesmedikamentet og som hadde minst én etter-basislinje effektmåling. Pr protokollgruppen besto av alle ITT-personene som ikke brøt protokollen på en vesentlig måte.
Den primære effektparameteren er definert som den midlere forandringen fra basislinjen til uke 26 for A1C. Ytterligere effektparametere inkluderer midlere forandring fra basislinje i A1C ved uke 6, uke 10, uke 14, uke 18 og uke 22. Andelen av personer som responderte på behandlingen vil også bli beregnet. En responderende person er identifisert ved en av de følgende kriterier: Senkning fra basislinje i AlC på 0,7%, nedsatt fra basislinje i AlC på 0,5%, absolutt AlC-verdi på 7,0% eller en midlere senkning fra basislinjen i midlere fastende blodglukose på 30 mg/dl ved påfølgende besøk. Den midlere forandringen fra basislinjen i alle målte parametere vil bli beregnet. Midlere forandring fra basislinjen i modellen på homeostasebedømmelse på insulinresistens (HOMA IR) ble definert som insulinresistens = fastende seruminsulin (nU/ml) x fastende plasmaglukose (mmol/l)/22,5 vil også bli bedømt. Endelig vil midlere forandring fra basislinjen for hvert enkelt dosenivå i hver klasse på bakgrunn av orale hypoglykemiske midler i hver enkelt behandlingsgruppe bli analysert.
Alle statistiske tester vil være ensidige og vil bli utført ved et 0,050 signifikansnivå hvis intet annet er angitt. Alle statistiske tester vil bli utført både på ITT-gruppen og pr protokollgruppen. Deskriptiv statistikk inklusive middel, standardavvik, median, variasjonsområde, frekvensfordelinger og 95% ensidige konfidensintervall vil bli angitt når dette er passende.

Claims (15)

1. En transdermal hydroalkoholisk gel sammensetning til anvendelse i behandling av type-2 diabetes hos en person som har behov for dette,karakterisert vedat den hydroalkoholiske gelfarmasøytiske sammensetningen omfatter: a. fra 0,01% til 15% (vekt/vekt) av testosteron; b. fra 0,01% til 50% (vekt/vekt) av et inntrengningsforsterkende middel; c. fra 0,01% til 50% (vekt/vekt) fortykningsmiddel; e. fra 30% til 98% (vekt/vekt) lavere alkohol; og f. hvor resten er vann hvori serumkonsentrasjonen av testosteron i personen er minst 600 ng/dl til 1050 ng/dl etter minst 30 dager av daglig administrasjon av blandingen.
2. En transdermal hydroalkoholisk gel sammensetning ifølge krav 1,karakterisert vedat den transdermal hydroalkoholiske gelsammensetningen omfatter: a. fra 0,1% til 10% (vekt/vekt) av testosteron; b. fra 0,1% til 5% (vekt/vekt) av et inntrengningsforsterkende middel; c. fra 0,1% til 5% (vekt/vekt) fortykningsmiddel; e. fra 30% til 98% (vekt/vekt) lavere alkohol; og f. hvor resten er renset vann.
3. En transdermal hydroalkoholisk gel sammensetning ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedsammensetningen omfatter omtrent 1% (vekt/vekt) testosteron.
4. En transdermal hydroalkoholisk gel sammensetning ifølge ethvert av kravene 1 til 3, karakterisert vedat det inntrengningsforsterkende middelet er valgt fra gruppen bestående av en C8-C22-fettsyre, en C8-C22-fettalkohol, en lavere alkylester av en C8-C22-fettsyre, en di(laver)alkylester av en C6-C22-disyre, et monoglyserid av en C8-C22-fettsyre, en tetrahydrofurfurylalkoholpolyetylenglykoleter, en polyetylenglykol, en propylenglykol, en 2-(2-etoksyetoksy)etanol, en dietylenglykolmonometyleter, en alkylaryleter av polyetylenoksid, en polyetylenoksidmonometyleter, en polyetylenoksiddimetyleter, et dimetylsulfoksid, en glyserol, et etylacetat, en acetoeddiksyreester, et N-alkylpyrrolidon, et terpen, isopropylmyristat og kombinasjoner av disse.
5. En transdermal hydroalkoholisk gel sammensetning ifølge krav 4,karakterisert vedat det inntrengningsforsterkende middelet er isopropylmyristat.
6. En transdermal hydroalkoholisk gel sammensetning ifølge ethvert av kravene 1 til 5, karakterisert vedat fortykningsmiddelet er polyakrylsyre.
7. En transdermal hydroalkoholisk gel sammensetning ifølge ethvert av kravene 1 til 6, karakterisert vedat den hydroalkoholiske gelfarmasøytiske sammensetningen omfatter fra 45% til 90% etanol eller isopropanol.
8. En transdermal hydroalkoholisk gel sammensetning ifølge krav 1,karakterisert vedat den hydroalkoholiske gel sammensetningen omfatter: a. omtrent 1% (vekt/vekt) testosteron; b. omtrent 0,9% (vekt/vekt) polyakrylsyre; c. omtrent 0,5% (vekt/vekt) isopropylmyristat; d. omtrent 67% (vekt/vekt) etanol; og e. hvor resten er renset vann.
9. En transdermal hydroalkoholisk gel sammensetning ifølge ethvert av kravene 1 til 8, karakterisert vedat pasienten har en forbehandlings total serumtestosteronkonsentrasjon som er mindre enn 300 ng/dl.
10. En transdermal hydroalkoholisk gel sammensetning ifølge ethvert av kravene 1 til 9, karakterisert vedat den hydroalkoholiske gel sammensetningen er i stand til å frigjøre testosteron etter å ha påført sammensetningen på huden i en mengde og i et tidsrom som leverer minst 10 ug pr dag av testosteronet til personens blodserum.
11. En transdermal hydroalkoholisk gel sammensetning ifølge ethvert av kravene 1 til 10, karakterisert vedat serumtestosteronkonsentrasjonen er på minst 700 ng testosteron pr dl serum til 1050 ng testosteron pr dl serum.
12. En transdermal hydroalkoholisk gel sammensetning ifølge ethvert av kravene 1 til 11, karakterisert vedat en mengde av en hydroalkoholisk gel sammensetning administreres et område av huden til en person som effektivt leverer en terapeutisk effektiv mengde av testosteron til personens blodserum.
13. En transdermal hydroalkoholisk gel sammensetning ifølge ethvert av kravene 1 til 12, karakterisert vedat den transdermale hydroalkoholiske gel sammensetningen er tilveiebrakt personen for daglig administrering i en dose på fra 0,1 g til 10 g.
14. En transdermal hydroalkoholisk gel sammensetning ifølge ethvert av kravene 1 til 12, karakterisert vedat mengden av den hydroalkoholiske gel sammensetningen er en dose på fra 5 til 10 g som leverer 50 til 100 mg testosteron til huden.
15. En transdermal hydroalkoholisk gel sammensetning e ifølge ethvert av kravene 1 til 14, karakterisert vedat nevnte sammensetning administreres en gang, to ganger eller tre ganger daglig i minst 7 dager.
NO20075695A 2005-04-08 2007-11-07 Fremgangsmåte til å behandle eller forhindre type-2 diabetes NO340565B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66960605P 2005-04-08 2005-04-08
PCT/EP2006/003974 WO2006108719A1 (en) 2005-04-08 2006-04-07 Method of treating or preventing type-2 diabetes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20075695L NO20075695L (no) 2008-01-07
NO340565B1 true NO340565B1 (no) 2017-05-15

Family

ID=36609553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20075695A NO340565B1 (no) 2005-04-08 2007-11-07 Fremgangsmåte til å behandle eller forhindre type-2 diabetes

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20070088012A1 (no)
EP (1) EP1865990B1 (no)
JP (1) JP2008534644A (no)
CN (1) CN101155598A (no)
AT (1) ATE486612T1 (no)
AU (1) AU2006233812B2 (no)
BR (1) BRPI0610454B8 (no)
CA (1) CA2604077A1 (no)
DE (1) DE602006017982D1 (no)
DK (1) DK1865990T3 (no)
EA (1) EA013568B1 (no)
ES (1) ES2354829T3 (no)
HR (1) HRP20110038T1 (no)
IL (1) IL186356A (no)
MA (1) MA29397B1 (no)
MX (1) MX2007012347A (no)
NO (1) NO340565B1 (no)
PL (1) PL1865990T3 (no)
PT (1) PT1865990E (no)
SI (1) SI1865990T1 (no)
TN (1) TNSN07372A1 (no)
UA (1) UA90307C2 (no)
WO (1) WO2006108719A1 (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6503894B1 (en) * 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US20040002482A1 (en) * 2000-08-30 2004-01-01 Dudley Robert E. Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
US20040092494A9 (en) * 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
BRPI0617294B8 (pt) 2005-10-12 2021-05-25 Besins Healthcare Lu Sarl composição farmacêutica em gel hidroalcóolico e uso de testosterona
DK2219603T3 (da) 2007-11-02 2014-09-01 Acrux Dds Pty Ltd Transdermalt afgivelsessystem
WO2011081915A2 (en) * 2009-12-15 2011-07-07 Cebix Inc. Methods for treating erectile dysfunction in patients with insulin-dependent diabetes
CN114632092B (zh) * 2022-05-17 2022-08-23 北京第一生物化学药业有限公司 睾丸片在制备具有降糖活性的药物中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6503894B1 (en) * 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US20030022877A1 (en) * 2000-08-30 2003-01-30 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2155658A (en) * 1936-01-08 1939-04-25 Chemische Forschungs Gmbh Surgical and medical preparations
US3121042A (en) * 1959-05-04 1964-02-11 Ercoli Alberto Oral compositions containing 3-enolethers of methyltestosterone
US3164520A (en) * 1962-10-29 1965-01-05 Olin Mathieson Injectable steroid compositions containing at least 75% benzyl benzoate
US4009254A (en) * 1974-05-06 1977-02-22 Colgate-Palmolive Company Topical compositions
US3939111A (en) * 1974-07-01 1976-02-17 The B. F. Goodrich Company Stable polyurethane solutions
US4197316A (en) * 1975-07-23 1980-04-08 Scott Eugene J Van Treatment of dry skin
NL7510104A (nl) * 1975-08-27 1977-03-01 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van een oraal werkzaam farmaceutisch preparaat.
US4078060A (en) * 1976-05-10 1978-03-07 Richardson-Merrell Inc. Method of inducing an estrogenic response
DE2747531A1 (de) * 1977-10-22 1979-04-26 Basf Ag Substituierte 3-aminopyrazole
US4442094A (en) * 1980-12-23 1984-04-10 Merck & Co., Inc. (3-Aralkylamino-2-or-propoxy)heterocyclic compounds
US4440777A (en) * 1981-07-07 1984-04-03 Merck & Co., Inc. Use of eucalyptol for enhancing skin permeation of bio-affecting agents
US4447562A (en) * 1981-07-15 1984-05-08 Ivani Edward J Amino-polysaccharides and copolymers thereof for contact lenses and ophthalmic compositions
US4496556A (en) * 1982-08-16 1985-01-29 Norman Orentreich Topical applications for preventing dry skin
DE3315654A1 (de) * 1983-04-29 1984-10-31 Bosch Gmbh Robert Polarographischer messfuehler fuer die bestimmung des sauerstoff-gehaltes in gasen
NL8301550A (nl) * 1983-05-03 1984-12-03 Gist Brocades Nv Imidazolethanol esters.
FR2558373B1 (fr) * 1984-01-20 1987-07-03 Mauvais Jarvis Pierre Medicament antioestrogene a base de 4-hydroxytamoxifene pour administration percutanee
GB8416234D0 (en) * 1984-06-26 1984-08-01 Ici Plc Biodegradable amphipathic copolymers
US4725439A (en) * 1984-06-29 1988-02-16 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US4663157A (en) * 1985-02-28 1987-05-05 The Proctor & Gamble Company Sunscreen compositions
US5731303A (en) * 1985-12-04 1998-03-24 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery compositions
US4820724A (en) * 1986-03-31 1989-04-11 University Of Southern California Dual phase solvent carrier system
US4981696A (en) * 1986-12-22 1991-01-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polylactide compositions
US4906169A (en) * 1986-12-29 1990-03-06 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process
US5013553A (en) * 1987-06-30 1991-05-07 Vipont Pharmaceutical, Inc. Drug delivery devices
US4920203A (en) * 1987-12-17 1990-04-24 Allied-Signal Inc. Medical devices fabricated from homopolymers and copolymers having recurring carbonate units
US5719197A (en) * 1988-03-04 1998-02-17 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
CA2062792C (en) * 1989-07-07 2006-03-21 Fernard Labrie Treatment of androgen-related diseases
US5116828A (en) * 1989-10-26 1992-05-26 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis
JPH04261119A (ja) * 1991-02-13 1992-09-17 Lintec Corp 経皮吸収型貼付剤
US5208013A (en) * 1991-06-03 1993-05-04 Olympus International, Inc. Composition for skin care and protection
US5487898A (en) * 1991-08-26 1996-01-30 Abbott Laboratories Compositions and method for the sublingual or buccal administration therapeutic agents
JP3202777B2 (ja) * 1992-01-24 2001-08-27 リンテック株式会社 経皮吸収促進剤及びテープ製剤
US5629019A (en) * 1992-02-27 1997-05-13 Alza Corporation Formulations with hydrophobic permeation enhancers
TW224048B (no) * 1992-03-30 1994-05-21 Hoechst Roussel Pharma
US5607691A (en) * 1992-06-12 1997-03-04 Affymax Technologies N.V. Compositions and methods for enhanced drug delivery
WO1994013257A1 (en) * 1992-12-16 1994-06-23 Creative Products Resource Associates, Ltd. Occlusive/semi-occlusive lotion for treatment of a skin disease or disorder
US5881926A (en) * 1993-03-11 1999-03-16 Taro Pharmaceutical Industries, Ltd. Pharmaceutical compositions in semisolid form and a device for administration thereof
US5723114A (en) * 1993-03-19 1998-03-03 Cellegy Pharmaceuticals Inc. Penetration enhancing compositions and methods of their use
WO1994022460A1 (en) * 1993-04-05 1994-10-13 University Patents, Inc. Diagnosis and treatment of erectile dysfunction
KR100201424B1 (ko) * 1993-05-19 1999-06-15 나카토미 히로타카 용해제 및 이 용해제를 함유하는 외용제제
GB9401090D0 (en) * 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
US5540934A (en) * 1994-06-22 1996-07-30 Touitou; Elka Compositions for applying active substances to or through the skin
US6024974A (en) * 1995-01-06 2000-02-15 Noven Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods for transdermal delivery of acid labile drugs
US5629021A (en) * 1995-01-31 1997-05-13 Novavax, Inc. Micellar nanoparticles
AT408067B (de) * 1995-03-17 2001-08-27 Gebro Pharma Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung zur topischen applizierung und verfahren zu ihrer herstellung
FR2732223B1 (fr) * 1995-03-30 1997-06-13 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour administration transdermique
US5731339A (en) * 1995-04-28 1998-03-24 Zonagen, Inc. Methods and formulations for modulating the human sexual response
US5882676A (en) * 1995-05-26 1999-03-16 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using acyl lactylates
US5902603A (en) * 1995-09-14 1999-05-11 Cygnus, Inc. Polyurethane hydrogel drug reservoirs for use in transdermal drug delivery systems, and associated methods of manufacture and use
US6036977A (en) * 1995-09-29 2000-03-14 L.A.M. Pharmaceutical Corp. Drug preparations for treating sexual dysfunction
DE19619045C1 (de) * 1996-05-02 1997-11-13 Jenapharm Gmbh Verwendung von Kombinationspräparaten zur Behandlung hypogonadaler Männer sowie Männern mit Hypophysenerkrankungen
IT1283102B1 (it) * 1996-06-06 1998-04-07 Permatec Nv Composizione terapeutica per la somministrazione transdermica di un principio attivo estrogeno o progestinico o di loro miscele
US5730987A (en) * 1996-06-10 1998-03-24 Omar; Lotfy Ismail Medication for impotence containing lyophilized roe and a powdered extract of Ginkgo biloba
US5708038A (en) * 1996-06-13 1998-01-13 Univera Pharmaceuticals, Inc. Method of using aloe vera as a biological vehicle
US5863560A (en) * 1996-09-11 1999-01-26 Virotex Corporation Compositions and methods for topical application of therapeutic agents
US6019988A (en) * 1996-11-18 2000-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compositions for enhancing skin permeation of drugs using permeation enhancers, when drugs and/or permeation enhancers are unstable in combination during long-term storage
US5855920A (en) * 1996-12-13 1999-01-05 Chein; Edmund Y. M. Total hormone replacement therapy
US6019997A (en) * 1997-01-09 2000-02-01 Minnesota Mining And Manufacturing Hydroalcoholic compositions for transdermal penetration of pharmaceutical agents
GB9700878D0 (en) * 1997-01-17 1997-03-05 Scherer Ltd R P Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction
US6342250B1 (en) * 1997-09-25 2002-01-29 Gel-Del Technologies, Inc. Drug delivery devices comprising biodegradable protein for the controlled release of pharmacologically active agents and method of making the drug delivery devices
US20020013304A1 (en) * 1997-10-28 2002-01-31 Wilson Leland F. As-needed administration of an androgenic agent to enhance female sexual desire and responsiveness
US6037346A (en) * 1997-10-28 2000-03-14 Vivus, Inc. Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
US5877216A (en) * 1997-10-28 1999-03-02 Vivus, Incorporated Treatment of female sexual dysfunction
US6046244A (en) * 1997-11-05 2000-04-04 Nexmed Holdings, Inc. Topical compositions for prostaglandin E1 delivery
EP1032397A1 (en) * 1997-11-24 2000-09-06 University Of Florida Research Foundation, Inc. Testosterone inhibitors and use for the protection of neurons
CN1644201A (zh) * 1998-04-17 2005-07-27 奥索-麦克尼尔药品公司 含有叶酸的药用组合物的用途
US6200591B1 (en) * 1998-06-25 2001-03-13 Anwar A. Hussain Method of administration of sildenafil to produce instantaneous response for the treatment of erectile dysfunction
US5880117A (en) * 1998-07-13 1999-03-09 Arnold; Patrick Use of 4-androstenediol to increase testosterone levels in humans
US6207694B1 (en) * 1998-07-27 2001-03-27 Howard Murad Pharmaceutical compositions and methods for managing scalp conditions
US6117446A (en) * 1999-01-26 2000-09-12 Place; Virgil A. Drug dosage unit for buccal administration of steroidal active agents
US6187750B1 (en) * 1999-08-25 2001-02-13 Everyoung Technologies, Inc. Method of hormone treatment for patients with symptoms consistent with multiple sclerosis
US6582724B2 (en) * 1999-12-16 2003-06-24 Dermatrends, Inc. Dual enhancer composition for topical and transdermal drug delivery
US20020004065A1 (en) * 2000-01-20 2002-01-10 David Kanios Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents
US6506765B2 (en) * 2000-04-07 2003-01-14 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Apomorphine derivatives and methods for their use
MXPA03001858A (es) * 2000-08-30 2004-05-21 Unimed Pharmaceuticals Inc Metodo para el tratamiento de la disfuncion erectil e incremento en el libido del hombre.
US20040002482A1 (en) * 2000-08-30 2004-01-01 Dudley Robert E. Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
US20030139384A1 (en) * 2000-08-30 2003-07-24 Dudley Robert E. Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men
JP5039252B2 (ja) * 2000-08-31 2012-10-03 ユニメッド ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 性機能低下を治療するための医薬組成物及び方法
FR2814074B1 (fr) * 2000-09-15 2003-03-07 Theramex Nouvelles compositions estro-progestatives topiques a effet systemique
HUP0600234A3 (en) * 2000-12-22 2011-04-28 August Wolff Gmbh & Co Dr Gel composition containing at least one steroid and trans-scrotal application of the composition for the treatment of hypogonadism
EP1390024A4 (en) * 2001-05-11 2010-02-17 Merrion Res Iii Ltd ISOSTEARIC ACID SALTS AS PERMEATION IMPROVERS
US20030027804A1 (en) * 2001-06-27 2003-02-06 Van Der Hoop Roland Gerritsen Therapeutic combinations for the treatment of hormone deficiencies
US20040072810A1 (en) * 2001-11-07 2004-04-15 Besins International Belgique Pharmaceutical composition in the form of a gel or a solution based on dihydrotestosterone, process for preparing it and uses thereof
WO2003066130A2 (en) * 2002-02-07 2003-08-14 Massachusetts Institute Of Technology Transdermal drug delivery systems
MY139721A (en) * 2002-04-19 2009-10-30 Cpex Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical composition
US6931903B2 (en) * 2002-06-28 2005-08-23 Gary A. Knudson Apparatus and method for roll forming shaped members
FR2851470B1 (fr) * 2003-02-20 2007-11-16 Besins Int Belgique Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse
US20050042268A1 (en) * 2003-07-16 2005-02-24 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
US20050020552A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
US20050025833A1 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
RU2275930C2 (ru) * 2004-04-26 2006-05-10 ООО "РусГен" Композиция для коррекции возрастных изменений эндокринной системы человека (варианты) и способ получения фармацевтической формы на основе такой композиции
US20070082039A1 (en) * 2004-10-18 2007-04-12 Jones Gerald S Jr Synthesis of fatty alcohol esters of alpha-hydroxy carboxylic acids, the use of the same as percutaneous permeation enhancers, and topical gels for the transdermal delivery of steroids
US20080058299A1 (en) * 2005-04-12 2008-03-06 Dudley Robert E Method of treating or preventing bone deterioration or osteoporosis
US20070065494A1 (en) * 2005-08-03 2007-03-22 Watson Laboratories, Inc. Formulations and Methods for Enhancing the Transdermal Penetration of a Drug

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6503894B1 (en) * 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US20030022877A1 (en) * 2000-08-30 2003-01-30 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MÜLLER ET AL.:"Testosterontherapie des Hypogonadismus",SCHWEIZERISCHE ÂRZTEZEITUNG, vol.81, no.46, 2000, Side 2589-2593, Dated: 01.01.0001 *
SHAPIRO J ET AL.:"TESTOSTERONE AND OTHER ANABOLIC STEROIDS AS CARDIOVASCULAR DRUGS", AMERICAN JOURNAL OF THERAPEUTICS, CHAPMAN AND HALL, NEW YORK, NY, US, vol.6, no.3, May 1999 (1999-05), Side 167-174, ISSN:1075-2765, Dated: 01.01.0001 *
SIMON ET AL.:"Androgen Therapy Improves Insulin Sensivity and Decreases Leptin Level in Healthy Adult Men With Low Plasma Total Testosterone", DIABETES CARE, vol.24, no.12, December 2001 (2001-12), Side 2149-2151, Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0610454B8 (pt) 2021-05-25
WO2006108719A1 (en) 2006-10-19
NO20075695L (no) 2008-01-07
UA90307C2 (uk) 2010-04-26
IL186356A0 (en) 2008-01-20
BRPI0610454B1 (pt) 2021-05-11
PT1865990E (pt) 2011-02-07
AU2006233812A1 (en) 2006-10-19
HRP20110038T1 (hr) 2011-02-28
CN101155598A (zh) 2008-04-02
ES2354829T3 (es) 2011-03-18
JP2008534644A (ja) 2008-08-28
ATE486612T1 (de) 2010-11-15
EA013568B1 (ru) 2010-06-30
TNSN07372A1 (en) 2009-03-17
PL1865990T3 (pl) 2011-04-29
SI1865990T1 (sl) 2011-02-28
EP1865990A1 (en) 2007-12-19
EP1865990B1 (en) 2010-11-03
EA200702189A1 (ru) 2008-04-28
MA29397B1 (fr) 2008-04-01
US20070088012A1 (en) 2007-04-19
CA2604077A1 (en) 2006-10-19
AU2006233812B2 (en) 2011-07-28
BRPI0610454A2 (pt) 2010-06-22
DE602006017982D1 (no) 2010-12-16
MX2007012347A (es) 2007-12-05
DK1865990T3 (da) 2011-02-14
IL186356A (en) 2011-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2450041T3 (en) Enhanced testosterone gel for use in the treatment of hypogonadism
KR100866715B1 (ko) 저성선기능증을 치료하기 위한 제약 조성물 및 방법
DK1786398T3 (en) Testosterongeler containing propylene glycol and isopropyl myristate as penetration enhancers
US20160113946A1 (en) Controlled release topical testosterone formulations and methods
NO340565B1 (no) Fremgangsmåte til å behandle eller forhindre type-2 diabetes
TR201811600T4 (tr) Etken ajanlar içeren transdermal farmasötik bileşimler.
US20080058299A1 (en) Method of treating or preventing bone deterioration or osteoporosis
KR20030043949A (ko) 발기부전의 치료 및 남성의 리비도를 증가시키는 방법
Abadilla et al. Topical testosterone supplementation for the treatment of male hypogonadism
Palacios Androgens and female sexual function
EP2303281B1 (en) Transdermal pharmaceutical compositions comprising danazol
AU2008231781B2 (en) Compositions and method for treating pediatric hypogonadism
DK2399583T3 (en) The use of insulin-sensitizing agents administered vaginally

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: UNIMED PHARMACEUTICALS, LU

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: UNIMED PHARMACEUTICALS, LU