CN101155598A - 治疗或预防2型糖尿病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明总地涉及一种治疗、预防2型糖尿病或减少2型糖尿病发展风险的方法，更具体地，本发明涉及经皮给药水醇凝胶组合物来治疗或预防2型糖尿病的方法以及经皮给药水醇凝胶组合物来增加需要治疗的患者的血糖控制。

Description

治疗或预防2型糖尿病的方法
技术领域
本发明总地涉及一种治疗、预防2型糖尿病或减少2型糖尿病发展风险的方法，更具体地，本发明涉及经皮给药水醇凝胶组合物来治疗或预防2型糖尿病的方法以及经皮给药水醇凝胶组合物来增加需要治疗的患者的血糖控制。
背景技术
2型糖尿病被认为是由遗传和环境因素的组合而引起的碳水化合物代谢紊乱。受2型糖尿病折磨的个体典型地表现为胰岛素分泌或利用不足，尿的过度生成，以及血和尿中的过量的糖。2型糖尿病发展的已确定的风险因数包括肥胖、不适宜的体脂分布、削弱的葡萄糖耐量、高胰岛素血症和胰岛素抵抗。至少最初并通常贯穿患者终生的胰岛素抵抗，基本上成为2型糖尿病的病理生理学基础，并且改善胰岛素敏感性是初级治疗学方法的一种，其提供这种疾病状态的有用评估。已有报道肥胖，特别是腹型肥胖，以及血脂异常与大部分2型糖尿病患者有关。它们也是发展该疾病的风险因数。糖尿病的一种治疗目标是预防慢性并发症，其包括肥胖、血脂异常和高血压的积极控制。
患2型糖尿病的男性已显示具有比健康男性较低的睾酮水平。Barrett-Connor，E.，等人，Am.J.Epidemiol.，132(5)：895-901(1990)。同时由于男性睾酮水平开始随年龄(更年期)而减少，通常在中年时患上2型糖尿病。勃起功能障碍是2型糖尿病的常见并发症，其通常是早期症状，并可引起抑郁症。
睾酮，男性体内循环的主要雄激素，是由胆固醇合成的。睾丸中约5亿个间质细胞分泌每天所生成的6-7mg睾酮中的95％以上。两种由脑垂体腺产生的激素，促黄体生成激素(“LH”)和促卵泡激素(“FSH”)，是发展和维持睾丸功能并负调节睾酮的生成所需要的。循环的睾酮通过两种不同的途径代谢为各种17-酮类固醇。睾酮可由5α-还原酶代谢为双氢睾丸酮(“DHT”)，或由芳香化酶络合物代谢为雌二醇(“E2”)。
血液中循环的睾酮有98％与蛋白质结合。男性中，约40％是与高亲合力性激素结合的球蛋白(“SHBG”)。其余60％与白蛋白弱结合。因此，从临床实验室获得睾酮的许多测定。本发明使用的术语“游离”睾酮指血液中不与蛋白质结合的睾酮部分。本发明使用的术语“总睾酮”或“睾酮”指游离睾酮加上与蛋白质结合的睾酮。本发明使用的术语“生物有效睾酮”指非SHBG结合的睾酮并包括与白蛋白弱结合的睾酮。
来自加利福尼亚州立大学洛杉矶分校-港湾(UCLA-Harbor)医疗中心的下表总结了正常成年男性范围的激素浓度：
表1：正常男性的激素水平
  激素   正常范围
  睾酮   298到1043ng/dL
  游离睾酮   3.5到17.9ng/dL
  DHT   31到193ng/dL
  DHT/T比   0.052到0.33
  DHT+T   372到1349ng/dL
  SHBG   10.8到46.6nmol/L
  FSH   1.0到6.9mlU/mL
  LH   1.0到8.1mlU/mL
  E2   17.1到46.1pg/mL
文献所报道的睾酮的半衰期有着相当大的变化，从10到100分钟。然而，研究人员认为正常年轻男性体内循环的睾酮具有日变化。最高水平发生在上午大约6:00到8:00，然后整个白天该水平下降。特征曲线中睾酮的最大水平为720ng/dL，最低水平为430ng/dL。然而，这种日循环的生理意义，如果有的话，还尚未清楚。
男性性腺机能减退症由睾酮浓度低于正常范围的各种病理生理状态产生。性腺机能减退状态有时和许多生理变化有关，例如对性的兴趣减弱、阳痿、减少的瘦体重、降低的骨密度、低落的情绪以及降低的能量水平。
通常研究人员将性腺机能减退症分为三种类型。原发性性腺机能减退症包括由于先天性睾丸衰竭或获得性的无睾、XYY综合症、XX男性、Noonan’s综合症(先天性侏儒痴呆综合征)、性腺发育不全、间质细胞肿瘤、疾病遗传(maldescended)测试、精索静脉曲张、唯支持细胞(Sertoli-Cell-Only)综合症、隐睾症、双侧睾丸扭转、睾丸消失综合症、睾丸切除、先天性睾丸发育不全(Klinefelter’s)综合症、化疗、由酒精或重金属引起的毒性损坏，以及全身疾病(肾衰竭、肝硬化、糖尿病、强直性肌营养不良症)引起的睾丸衰竭。原发性性腺机能减退症患者显示出完好的反馈机制，由于低的血清睾酮浓度与高FSH和LH浓度有关。然而，由于睾丸或其他衰竭，高的LH浓度对刺激睾酮的生成无效。
继发性性腺机能减退症包括先天的促性腺激素或LH释放激素不足。这类性腺机能减退症包括先天性睾丸发育不全(Kallman’s)综合症、Prader-Labhart-Willi’s综合症、Laurence-Moon-Biedl’s综合症、垂体功能不全/腺瘤、Pasqualini’s综合症、血色沉着病、高催乳素血症或由肿瘤、外伤、辐射或肥胖引起的垂体-下丘脑损伤。因为继发性性腺机能减退症患者不显示完好的反馈路径，较低的睾酮浓度与增加的LH或FSH水平无关。因此，这些男性的睾酮血清水平较低，但是促性腺激素处于正常到较低范围。
第三种性腺机能减退症可能与年龄相关。大约20岁到30岁之后，男性的平均血清睾酮经历缓慢而连续的下降。研究人员估计大约每年下降1-2％。男性中代表性的研究发现，80岁时的平均睾酮值是30岁时的约75％。因为SHBG的血清浓度随着男性的年龄而增加，生物有效和游离睾酮的降低甚至大于总睾酮的降低。研究人员估计，大约50％的50岁到70岁的健康男性的生物有效睾酮水平低于正常下限。此外，随着男性年龄，睾酮浓度的昼夜节律通常被减弱、抑制，或完全消失。主要的衰老问题似乎在下丘脑-垂体单位之内。例如，研究人员发现，随着衰老，尽管睾酮水平低，LH水平没有增加。不管该原因，这些未经治疗的年老男性的睾酮缺乏可导致各种生理变化，包括性功能障碍、性欲降低、肌块消失、骨密度降低、情绪沮丧以及认知功能的降低。最后结果是老人的性腺机能减退，或通常称为“男性更年期”。今天，性腺机能减退症是男性中最常见的激素缺乏，影响着每1000位男性中的5位。目前，据估计，估计的四到五百万各种年龄的患性腺机能减退症的美国男性中仅有5％目前接受睾酮代替治疗。
因此，本领域需要一种安全和有效的用于治疗、预防糖尿病，或减少糖尿病的发展风险，以及用于增加血糖控制的疗法。
发明内容
本发明总地涉及一种治疗、预防2型糖尿病或减少2型糖尿病发展风险的方法，更具体地，本发明涉及经皮给药水醇凝胶组合物来治疗或预防2型糖尿病的方法以及经皮给药水醇凝胶组合物来增加需要治疗的患者的血糖控制。本申请还涉及该经皮水醇凝胶组合物在制备用于治疗、预防2型糖尿病或减少2型糖尿病发展风险和/或用于增加需要治疗的患者的血糖控制的经皮释放药物中的应用。
尽管本发明可以许多不同的形态具体化，这里讨论几种具体的实施方式，条件是本发明公开的内容仪作为本发明原理的示范，而不是将本发明限制在所举例说明的实施方式。当这里用具体参考睾酮来说明本发明时，应理解，如果需要，任何睾酮合成路径中的其他类固醇可以完全或部分取代在这里描述的方法、制剂包、组合以及组合物中的睾酮。
本发明涉及经皮给药水醇凝胶组合物来治疗、预防2型糖尿病或减少2型糖尿病发展风险的方法。本发明也涉及经皮给药水醇凝胶组合物米增加需要治疗的患者的血糖控制的方法。本申请还涉及该经皮水醇凝胶组合物在制备用于治疗、预防2型糖尿病或减少2型糖尿病的发展风险和/或用于增加需要治疗的患者的血糖控制的经皮释放药物中的应用。
在一种实施方式中，本发明涉及以水醇凝胶经皮给药睾酮的方法。本发明也涉及经皮给药水醇凝胶组合物来增加需要治疗的患者的血糖控制的方法。本申请还涉及该经皮水醇凝胶组合物在制备用于治疗、预防2型糖尿病或减少2型糖尿病的发展风险和/或用于增加需要治疗的患者的血糖控制的经皮释放药物中的应用。所述凝胶包含一种或多种低级醇，例如乙醇或异丙醇；渗透促进剂；增稠剂；和水。另外，本发明可任选地包括盐、润肤剂、稳定剂、抗菌剂、香精和推进剂。
本发明还包括制剂包、方法、组合物和药物组合物，所述制剂包、方法、组合物和药物组合物在一旦糖尿病变为临床明显时用于治疗、预防、逆转、停止或减缓患者糖尿病的发展，或用于治疗与糖尿病有关的症状。该患者在给药时已经诊断为糖尿病，或处于发展糖尿病的风险。本发明还包括用于增加需要治疗的患者的血糖控制的制剂包、方法、组合物和药物组合物。
术语“衍生物”指由另一个取代基替换一个原子、分子或基团的取代基的另一个类似结构的化合物制得的化合物。例如，化合物的氢原子可以被烷基、酰基、氨基等取代，以生成该化合物的衍生物。
本发明使用的术语“低级醇”，单独或混合使用，是指包含一个到约六个碳原子的直链或支链醇部分。在一个实施方式中，所述低级醇包括1个到约4个碳原子，在另一个实施方式中，所述的低级醇包括2到约3个碳原子。这种醇部分的实例包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇和叔丁醇。
本发明使用的术语“低级烷基”，单独或混合使用，是指包含一个到约六个碳原子的直链或支链烷基。在一个实施方式中，低级烷基包括1个到约4个碳原子。这种基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“渗透促进剂”指那些能促进药物透过皮肤释放的试剂。这些试剂也称为加速剂、辅剂和吸收增进剂，这里统一称为“促进剂”。该类试剂包括那些具有不同作用机理的，包括那些具有改善药物溶解度和扩散性的功能的，和那些通过改变角质层性能以保持湿度、软化皮肤、改善皮肤的渗透性的，用作透皮助剂或毛囊开启剂或暂时改变皮肤例如边界层的状态来改善透皮吸收的试剂。本发明的渗透促进剂是脂肪酸的功能衍生物，其包括脂肪酸的羧基官能团的脂肪酸或非酸性衍生物的电子等排修饰或脂肪酸的电子等排修饰。在一个实施方式中，脂肪酸的功能衍生物是不饱和链烷酸，其中-COOH基团被其功能衍生物取代，所述功能衍生物例如醇、多羟基化合物、酰胺及其取代的衍生物。术语“脂肪酸”是指具有四(4)到二十四(24)个碳原子的脂肪酸。
所述组合物以“药理学有效量”使用。这意味着给药药物的浓度使得在整个需要用药期间组合物中给药药物浓度达到药物释放的治疗学水平。这种释放依赖许多变量，包括使用的个体剂量单位的时间周期，药物从所述组合物，例如睾酮从所述凝胶中释放的流率，涂覆位点的表面积，等等。例如，对于睾酮，必需的睾酮的量可以基于睾酮通过所述凝胶的流率，以及当使用和不使用促进剂时透过皮肤的流率而根据实验确定。
术语“前药”指药理功效(活性治疗剂)通过在体内的代谢过程转化而产生的药物或化合物。前药通常被看作是药物的前体，所述前体给药于患者并随后被吸收之后，经由一些过程例如代谢过程，转变为活性或更具活性的种类。来自所述转化过程的其他产物容易由身体排泄掉。通常前药具有存在于所述前药上的化学基团，使得其活性较弱和/或赋予所述药物溶解度或其它性质。一旦该化学基团从所述前药上脱离，则产生更具活性的药物。前药可以设计为可逆性药物衍生物，并作为调节剂使用，以增强药物转运到特定位点的组织。迄今为止，前药的设计已经增加了治疗学化合物的有效水溶性，用于靶向水是主要溶剂的区域。例如Fedorak，et al.，Am.J.Physiol，269：G210-218(1995)描述了地塞米松-β-D-葡糖苷酸。McLoed，et al.，Gastroenterol.，106：405-413(1994)描述了地塞米松-琥珀酸酯-右旋糖酐。Hochhaus，et al.，Biomed.Chrom.，6：283-286(1992)描述了地塞米松-21-硫代苯甲酸钠和地塞米松-21-异烟酸盐。另外，J.Larsen and H.Bundgaard[Int.J.Pharmaceutics，37，87(1987)]描述了N-酰基磺酰胺作为潜在的前药衍生物的评价。J.Larsen et al.，[Int.L Pharmaceutics，47，103(1988)]描述了N-甲基磺酰胺作为潜在的前药衍生物的评价。例如，Sinkulaet al.，J.Pharm.Sci.，64：181-210(1975)也描述了前药。可用于本发明的组合物和方法的“前药”的其他非限制性实例包括帕瑞昔布(丙酰胺，N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]-)，和MAG-喜树碱。
在一个实施方式中，本发明涉及以水醇凝胶经皮给药睾酮的方法。所述凝胶包含一种或多种低级醇，例如乙醇或异丙醇；渗透促进剂；增稠剂；和水。在一个实施方式中，所述凝胶还包含氢氧化物释放剂，例如氢氧化钠。另外，本发明可以任选包括盐、润肤剂、稳定剂、抗菌剂、香精和推进剂。
对本发明方法和组合物有用的睾酮合成路径中的一类类固醇包括睾酮合成代谢或分解代谢路径中的类固醇。在本发明的广义方面，用于本发明的活性成分可以包括合成类固醇，例如雄异恶唑、雄甾烯二酮、勃拉睾酮、氯睾酮、乙基雌烯醇、甲酰勃龙、4-羟基-19-去甲睾酮、美替诺龙、甲基三烯醇酮、诺龙、羟甲睾酮、奎勃龙、司腾勃龙、群勃龙、雄性类固醇例如勃地酮、脱氢异雄甾酮、氟羟甲睾酮、美雄诺龙、美睾酮、去氢甲基睾丸素、17α-甲基睾酮、17α-甲基睾酮3-环戊基烯醇醚、诺乙雄龙、甲基诺龙、氧甲氢龙、羟次甲氢龙、普拉睾酮、stanlolone、司坦唑醇、双氢睾丸酮、睾酮；和孕激素，例如阿那孕酮、乙酸氯地孕酮、乙酸代马孕酮、地美孕酮、地美炔酮、二羟孕酮、利奈孕酮、乙炔睾丸酮、炔诺醇、双醋炔诺酮、乙酸氟孕酮、孕二烯酮、己酸孕诺酮、卤孕酮、17-羟基-16-亚甲基-黄体酮、17α-羟孕酮、17α-己酸羟孕酮己酸酯、美罗孕酮、甲羟基孕酮、醋酸甲地孕酮、美伦孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、异炔诺酮、诺孕酮、诺孕酯、甲基炔诺酮、烯诺孕酮、19-去甲孕酮、诺乙烯酮、喷他孕酮、孕烯醇酮、黄体酮、普美孕酮、奎孕酮和群孕酮；以及这些化合物的所有盐、酯、酰胺、对映体、异构体、互变异构体、前药和衍生物。(部分基于Merck Index，Merck & Co.Rahway，NJ.(1998)提供的列表)。上述类固醇的组合可用于这里描述的方法、制剂包、组合和组合物。
包含在本发明的方法和药物组合物中的是所描述化合物的异构型和互变异构体及其药用可接受的盐。说明性的药用可接受的盐由甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酰酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、亚甲基双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、algenic、b-羟基丁酸、粘酸和半乳糖醛酸。
渗透促进剂的非限制实例包括C8-C22脂肪酸，例如异硬脂酸、辛酸和油酸；C8-C22脂肪醇，例如油醇和月桂醇；C8-C22脂肪酸的低级烷基酯，例如油酸乙酯、十四烷酸异丙酯、硬脂酸丁酯和月桂酸甲酯；C6-C22二酸的二(低级)烷基酯，例如己二酸二异丙酯；C8-C22脂肪酸的单甘油酯，例如单月桂酸甘油酯；四氢糠醇聚乙二醇醚；聚乙二醇、丙二醇；2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；二甘醇单甲醚；聚环氧乙烷的烷基芳基醚；聚环氧乙烷单甲醚；聚环氧乙烷二甲醚；二甲亚砜；甘油；乙酸乙酯；乙酰乙酸乙酯；N-烷基吡咯烷酮和萜烯。
这里使用的所述增稠剂(又名胶凝剂)可包括阴离子聚合物，例如聚丙烯酸(由B.F.Goodrich Specialty Polymers and Chemicals Division ofCleveland，Ohio出品的CARBOPOL)，羧基聚亚甲基、羧甲基纤维素等，包括CARBOPOLR聚合物的衍生物，例如CarbopolUltrez 10、Carbopol940、Carbopol941、Carbopol954、Carbopol980、Carbopol981、CarbopolETD 2001、CarbopolEZ-2和Carbopol、EZ-3及其他聚合物例如Pemulen聚合乳化剂，和Noveon聚卡波菲。其他增稠剂、促进剂和辅剂通常可以在Remington′s The Science and Practice of Pharmacy，Meade Publishing Co.，United States Pharmacopeia/National Formulary中发现。
在一个实施方式中，本发明制剂的每一剂量单位将约0.5mg到约250mg睾酮或其等量释放于患者。在本发明的另一个实施方式中，所述制剂的每一剂量单位将约5mg到约150mg睾酮或其等量释放于患者。在本发明的另一个实施方式中，本发明制剂的每一剂量单位将约25mg到约100mg睾酮或其等量释放到患者。在本发明的又一个实施方式中，本发明制剂的每一剂量单位将约50mg到约100mg睾酮或其等量释放于患者。在本发明的又一个实施方式中，本发明制剂的每一剂量单位将约100mg睾酮或其等量释放于患者。因此，例如，配制成一天给药一次的睾酮凝胶、软膏剂、霜剂或贴剂可以包含约25mg、或约50mg、或约75mg、或约100mg睾酮。
在一个实施方式中，所述制剂是由睾酮；渗透促进剂，例如十四烷酸异丙酯；增稠剂，例如Carbopol；低级醇，例如乙醇或异丙醇；和水组成的凝胶、软膏剂、霜剂或贴剂。在另一个实施方式中，所述制剂是凝胶、软膏剂、霜剂或贴剂，并由大约百分比的以下物质组成：
表2：睾酮制剂组合物
  物质   量(w/w)
  睾酮   0.01-15％
  渗透促进剂   0.01-50％
  胶凝剂   0.01-50％
  低级醇   30-98％
  纯水(qs)   到100％
在一个实施方式中，100g组合物中，所述凝胶、软膏剂、霜剂或贴剂可以包括约0.0g到约15g睾酮、约0.01g到约50g渗透促进剂、约0.1g到约50g胶凝剂和约30g到约98g低级醇。在另一个实施方式中，100g组合物中，所述凝胶、软膏剂、霜剂或贴剂可以包含约0.g到10g睾酮、约0.1g到约5g渗透促进剂、约0.g到约5g胶凝剂、约45g到约90g低级醇和余量为水。
在一个实施方式中，所述组合物是进一步包含本领域已知的充分量的氢氧化钠或三乙醇胺或氢氧化钾或其组合的凝胶、软膏剂、霜剂或贴剂，以帮助胶凝剂形成凝胶。在一个实施方式中，使用氢氧化钠溶液，例如0.1N的氢氧化钠溶液、0.2N的氢氧化钠溶液、0.5N的氢氧化钠溶液、1.0N的氢氧化钠溶液、1.5N的氢氧化钠溶液、2.0N的氢氧化钠溶液或任何其他合适的溶液，以向所述组合物提供充足量的氢氧化钠。在一个实施方式中，所述组合物包含约1％到约10％0.1N的氢氧化钠。
在另一个实施方式中，所述的药物组合物包含约0.5％到约10％睾酮；约30％到约98％醇，例如乙醇或异丙醇；约0.1％到约5％十四烷酸异丙酯；和约0.1％到约5％胶凝剂以及余量为水。组分的百分比是重量比组合物的重量。在一个实施方式中，所述组合物包含约1％到约10％0.1N的氢氧化钠。
在又一个实施方式中，所述药物组合物包含水醇凝胶形式的睾酮。所述睾酮存在的浓度可以是所述组合物重量的约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.1％、约1.2％、约1.3％、约1.4％、约1.5％、约1.6％、约1.7％、约1.8％、约1.9％、约2％、约2.1％、约2.2％、约2.3％、约2.4％、约2.5％、约2.6％、约2.7％、约2.8％、约2.9％、约3％、约3.1％、约3.2％、约3.3％、约3.4％、约3.5％、约3.6％、约3.7％、约3.8％、约3.9％、约4％、约4.1％、约4.2％、约4.3％、约4.4％、约4.5％、约4.6％、约4.7％、约4.8％、约4.9％、约5％、约5.1％、约5.2％、约5.3％、约5.4％、约5.5％、约5.6％、约5.7％、约5.8％、约5.9％、约6％、约6.1％、约6.2％、约6.3％、约6.4％、约6.5％、约6.6％、约6.7％、约6.8％、约6.9％、约7％、约7.1％、约7.2％、约7.3％、约7.4％、约7.5％、约7.6％、约7.7％、约7.8％、约7.9％、约8％、约8.1％、约8.2％、约8.3％、约8.4％、约8.5％、约8.6％、约8.7％、约8.8％、约8.9％、约9％、约9.1％、约9.2％、约9.3％、约9.4％、约9.5％、约9.6％、约9.7％、约9.8％、约9.9％、约10％、约10.1％、约10.2％、约10.3％、约10.4％、约10.5％、约10.6％、约10.7％、约10.8％、约10.9％、约11％、约11.1％、约11.2％、约11.3％、约11.4％、约11.5％、约11.6％、约11.7％、约11.8％、约11.9％、约12％、约12.1％、约12.2％、约12.3％、约12.4％、约12.5％、约12.6％、约12.7％、约12.8％、约12.9％、约13％、约13.1％、约13.2％、约13.3％、约13.4％、约13.5％、约13.6％、约13.7％、约13.8％、约13.9％、约14％、约14.1％、约14.2％、约14.3％、约14.4％、约14.5％、约14.6％、约14.7％、约14.8％、约14.9％或约15重量％。该实施方式中的促进剂包括十四烷酸异丙酯，其可存在的浓度可以是所述组合物重量的约0.5％、约0.65％、约0.75％、约0.85％、约0.95％、约1％、约2％、约3％、约4％或约5重量％。所述药物组合物还包含C1-C4醇，其存在的浓度为所述组合物重量的约70％，约71％、约71.4％、约71.8％、约72％、约72.3％、约72.5％、约72.7％、约73％、约73.5％、约74％、约74.5％、约75％或约75重量％。另外，所述药物组合物包含聚丙烯酸和/或羧甲基纤维素作为胶凝剂。在一个实施方式中，所述胶凝剂是聚丙烯酸，存在的浓度为所述组合物重量的约1重量％。
由本申请的受让人，Unimed Pharmaceuticals，Inc.，Marietta，Georgia出品的商标为AndroGel的这样一种睾酮凝胶最近已在美国上市。在一个实施方式中，所述凝胶由大约量的以下物质组成：
表3：AndroGel组合物
  物质   每100g凝胶中的量(w/w)
  睾酮   1.0g
  Carbopol 980   0.90g
  十四烷酸异丙酯   0.50g
  0.1N NaOH   4.72g
  乙醇(96％v/v)   71.4g*
  纯水(qs)   到100g
*相当于67g乙醇
本领域的技术人员将理解，所述制剂的组分的量可以在本发明精神和范围内连续和变化。例如，所述组合物可以包括约0.1到约10.0g睾酮、约0.1到约5.0g CARBOPOL、约0.1到约5.0g十四烷酸异丙酯和约30.0到约98.0g乙醇。
在另一个实施方式中，所述组合物包含的睾酮的量大于所述组合物重量的0.01％，渗透促进剂的量大于所述组合物重量的约0.1％，增稠剂的量大于所述组合物重量的约0.1％，以及低级醇的量大于所述组合物重量的约30％。
所述凝胶涂到或放置到病人的皮肤区域并使之干燥。举例来说，所述凝胶每日一次涂到皮肤区域例如上外侧大腿和/或臀部。用药之后病人洗手。凝胶的应用导致具有合乎需要的药代动力学曲线的增加的睾酮水平，并有效治疗或预防糖尿病，或与糖尿病有关的症状，或增加病人的血糖控制。因此，所述组合物可用于治疗男性和女性的许多病症或疾病。
在一个实施方式中，本发明使用如下所述的具有与睾酮凝胶的组分相容的聚乙烯衬里的包装。所述包装可以容纳单位剂量或多次剂量。
在另一个实施方式中，所述方法和组合物使用从刚性的多剂量容器(例如具有手泵)中出药的组合物，所述的容器例如具有包装容器内的组合物的较大的金属薄片。这种较大的包装也可以包括上述的聚乙烯衬里。在一个实施方式中，所述多剂量容器包含不通风的泵，所述泵在插有手泵的小罐内包含聚乙烯小袋。在一个实施方式中，所述聚乙烯小袋包含44g或88g产品。在一个实施方式中，所述泵在使用之前填装，例如，通过三次完全压下所述泵和排放所述凝胶来填装。在一个实施方式中，所述泵包括足够的产品以使其填装和一套精确的剂量。在一个实施方式中，每完全压下一泵可释放1.25g睾酮凝胶。在该实施方式中，3.75g剂量的凝胶需要压下3泵。5g剂量需要压下4泵。7.5g剂量凝胶需要压下6泵。10g剂量需要压下8泵，等等。当然，每压下一泵可以释放任何量的适于释放所需剂量的睾酮凝胶。
美国专利No.6,503,894、美国公开专利申请2002/0183296、2003/0022877、2003/0050292、2003/0139384、2003/0232072、2004/0002482、2004/0092494和美国专利申请序列号09/703,753、10/787,071、10/825,540、10/828,678、10/829,618、10/867,435、10/924,421和10/925,421中已显示并讨论了使用AndroGel经皮涂敷到性腺机能减退的男性，结果改善了睾酮水平、情绪、性欲和性机能，在此以引用方式将它们全部合并。如这里所公开的，现在发现，AndroGel也可以用于治疗或预防糖尿病，或用于增加患者的血糖控制。
与现用的那些相比，本发明的方法和组合物提供了增强的用于治疗、预防、逆转、停止或减缓患者例如男性糖尿病发展的治疗方案。与现用的那些相比，本发明的方法和组合物提供了增强的用于增加患者例如男性血糖控制的治疗方案。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物一天给药一次、两次或三次，或多次以实现所需的治疗学效果。在另一个实施方式中，本发明的组合物隔天给药一次、两次或三次。在另一个实施方式中，本发明的组合物基于每周、两周或每月疗法每天给药一次、两次或三次。
除了可用于人类的治疗，本发明也可用于哺乳动物、爬行动物、鸟类、稀有动物和家畜包括哺乳动物、啮齿动物等的兽医学治疗。在一个实施方式中，所述哺乳动物包括灵长类动物，例如人类、猴子、狐猴、马、狗、猪或猫。在另一个实施方式中，所述啮齿动物包括老鼠、小白鼠、松鼠或豚鼠。
本发明的一个实施方式提供了用于治疗、预防或减少需要治疗的患者的糖尿病发展风险的方法，也就是说，患者显示具有糖尿病或处于发展中的糖尿病的危险中。所述方法包含将药理学有效量的组合物给药于病人的皮肤区域，以释放睾酮到病人的血清中。所述组合物包含：约0.01％到约15％(w/w)睾酮；约0.01％到约50％(w/w)渗透促进剂；约0.01％到约50％(w/w)胶凝剂；约30％到约98％(w/w)低级醇；和余量为水。
所述组合物能够在将该组合物涂敷到皮肤上之后以一定的速度和持续时间释放类固醇，在本发明的一个实施方式中，每天释放至少约10μg类固醇到病人的血清中。
在本发明的另一个实施方式中，所述组合物能够在涂敷该组合物到患者的皮肤上之后以一定的速度和持续时间释放睾酮，在给药后约2小时开始到给药后约24小时结束的时间周期中，达到睾酮的循环血清浓度大于每dl血清约400ng。
在本发明的另一个实施方式中，所述组合物能够在涂敷该组合物到患者皮肽上之后以一定的速度和持续时间释放睾酮，达到睾酮的循环血清浓度为每dl血清约400ng睾酮到每dl血清约1050ng睾酮。
在本发明的另一个实施方式中，每天涂敷约0.1克的本发明组合物到患者皮肤上，导致病人的血清睾酮浓度增加至少约5ng/dl。
在本发明的另一个实施方式中，将本发明的组合物每日给药约0.g到约10g剂量提供给病人。本发明的组合物可以以任何合适的剂量提供，例如从约0.1g到约10g，例如，约0.1g、约0.44g、约0.88g、约1g、约1.32g、约1.5g、约1.75g、约2g、约2.25g、约2.5g、约2.75g、约3g、约3.5g、约3.75g、约4g、约4.25g、约4.5g、约4.75g、约5g、约5.25g、约5.5g、约5.75g、约6g、约6.25g、约6.5g、约6.75g、约7g、约7.25g、约7.5g、约7.75g、约8g、约8.25g、约8.5g、约8.75g、约9g、约9.25g、约9.5g，约9.75g、约10g或任何其他合适的剂量。
在本发明的一个实施方式中，3.75g剂量的本发明组合物包含37.5mg睾酮，5g剂量的本发明组合物包含50mg睾酮，7.5g剂量的本发明组合物包含75mg睾酮，以及10g剂量的本发明组合物包含100mg睾酮。
在本发明的另一个实施方式中，需要治疗的患者的血清总睾酮水平在第一次涂敷本发明组合物之前(治疗前)小于约300ng/dl。
在本发明的另一个实施方式中，当每天给药本发明组合物至少约30天之后，患者的血清睾酮浓度为至少约300ng/dl到约1050ng/dl，例如，约400ng/dl到约1050ng/dl、约500ng/dl到约1050ng/dl、约600ng/dl到约1050ng/dl或约700ng/dl到约1050ng/dl。
在本发明的另一个实施方式中，当每日给药本发明组合物之后，患者的总睾酮浓度为大于约300ng/dl。在一个实施方式中，患者的总血清雄性激素浓度为大于约400ng/dl、约500ng/dl、约600ng/dl或约700ng/dl。在一个实施方式中，在给药24小时之后测定总睾酮浓度。在一个实施方式中，在每天给药，2天之后测定总睾酮浓度，例如，在10天、20天或30天之后。
在本发明方法、制剂包、组合和组合物的另一个实施方式中，本发明组合物每天给药一次、两次或三次于病人，持续至少约7天。在一个实施方式中，每天一次给药该组合物。
在本发明的一个实施方式中，提供了一种方法，用于增加需要治疗的患者的血糖控制，也就是说，患者显示需要控制血糖，或处于需要控制血糖的危险中。所述方法包括将药理学有效量的组合物给药到患者的皮肤区域，以释放睾酮到患者血清中。所述组合物包含：约0.01％到约15％(w/w)睾酮；约0.01％到约50％(w/w)渗透促进剂；约0.01％到约50％(w/w)胶凝剂；约30％到约98％(w/w)低级醇；和余量为水。
本发明还提供一种方法，用于治疗、预防或减少需要治疗的患者糖尿病发展的风险，也就是说，患者显示具有糖尿病，或处于发展糖尿病的危险中，通过给药于患者适量的组合物，包括：约0.5％到约10％(w/w)睾酮；约0.1％到约5％(w/w)渗透促进剂；约0.1％到约5％(w/w)增稠剂；约30％到约98％(w/w)低级醇；和余量为水。
本发明还提供一种方法，用于增加需要治疗的患者的血糖控制，也就是说，患者显示需要治疗，通过给药于患者适量的组合物，包括：约0.5％到约10％(w/w)睾酮；约0.1％到约5％(w/w)渗透促进剂；约0.1％到约5％(w/w)增稠剂；约30％到约98％(w/w)低级醇；和余量为水。
本发明还提供一种方法，用于治疗、预防患者的糖尿病或减少患者糖尿病发展风险，包括：给药需要治疗的患者有效量的药物组合物，包括：约0.1％到约10％(w/w)睾酮；约0.1％到约5％(w/w)十四烷酸异丙酯；约0.1％到约5％(w/w)增稠剂；和约30％到约98％(w/w)低级醇。在一个实施方式中，所述增稠剂是聚丙烯酸，例如Carbopol，并且该组合物还包含氢氧化物释放剂，例如氢氧化钠。
本发明还提供一种方法，用于增加患者的血糖控制，包括：给药需要治疗的患者有效量的药物组合物，包括：约0.1％到约10％(w/w)睾酮；约0.1％到约5％(w/w)十四烷酸异丙酯；约0.1％到约5％(w/w)增稠剂；约30％到约98％(w/w)低级醇；和余量为水。在一个实施方式中，所述增稠剂是聚丙烯酸，例如Carbopol，并且所述组合物还包含氢氧化物释放剂，例如氢氧化钠。
由睾酮凝胶显示的实现靶向释放速度可以从男性的睾酮凝胶的药代动力学估计。下表给出了涂敷不同量的凝胶到上身之后的男性的平均血清浓度值。
表4：给药1％睾酮凝胶之后的男性平均血清睾酮浓度和每日释放速度
剂量(μL)(g)   平均血清浓度(ng/dL)  日释放速度(μg/天)a
  5.0   555(±225)   3330
  7.5   601(±309)   3606
1.0 713(±209) 4278
每日睾酮的代谢清除率＝600L/天
基于从男性中得到的结果，0.5克剂量的睾酮凝胶每天释放大约300μg的睾酮。
本发明进一步以以下实施例来说明，其无论如何不应视为限制。因此以引用方式明确地将贯穿本申请的所有引用文献的内容引入。除非另有说明，本发明的实施将使用药学和药剂学的常规方法，其在现有技术范围之内。
具体实施方式
实施例1：具有高血压的男性中性腺机能减退症的患病率
本实施例说明了不管就诊理由出现在初级保健办公室的年龄为至少45岁的男性性腺机能减退症的患病率。为了在该患者组中研究是否性腺机能减退的出现与代谢综合症的公认要素有关，包括高血压、高脂血症和体重增加。
方法
研究设计：该研究是代表性的调查，以确定2周期间内中午之前来初级保健办公室看病的年龄至少为45岁的患者的性腺机能减退的患病率。接触来自整个美国的2650个初级保健基地的随机样本的临床医生。130个基地具有参与资格。不管患者的就诊理由，邀请在2周期间，在早上8点和中午之间在所参与医生的办公室看病的男性参与该研究。
纳入标准包括：年龄45岁或以上，具有提供血样的能力，乐意回答一套与病史、社会史、伴随药物以及性腺机能减退相关的体征和症状有关的简短问题，并能够阅读、讲述和理解英语。排除标准包括无能力或不愿意签署告知同意书。
评价：所有符合条件的患者在单个早晨抽血(8点到中午)来测定总睾酮(TT)、游离睾酮(FT)、生物有效睾酮(BAT)和性激素结合球蛋白(SHBG)的浓度。由Esoterix Labs，Austin，TX分析所有的血液测定。
收集人口统计学特性、病史、社会史和伴随药物来获得以下信息：与性腺机能减退有关的症状、健康总体感觉的降低、肌肉强度的降低/虚弱感觉、筋疲力尽/缺乏活力、性冲动/性欲的减少、完成性的能力/频率的降低、沮丧的情绪和基础条件。
统计分析：初级分析集中在性腺机能减退的描述性统计和患病率评价上，定义为TT＜300ng/dL。还得到源自人口统计学变量及其他潜在条件(风险因数)的患者亚组的性腺机减退的患病率评价(具有95％置信区间[CI])。次级探索性分析旨在评估人口统计学变量的影响和确定与性腺机能减退行关的潜在风险因数。该分析中确定每个因素的让步比和相应的95％CIs。在最后的逐步回归分析模型上进行Hosmer-Lemeshow拟合优度检验，来检查该模型对数据的适合性。
结果
整个美国的2650个初级保健基地参与，95个基地登记了患者(家族医学51％，内科医学42％)。请求2498位男性参与，他们中的2165参与该研究(87％接收率)。
  表1登记患者的人口统计学
 特性   性腺机能减退患者(n＝836)   性腺机能正常患者(n＝1326)   患者总数*(n＝2165)
 种族，0(％)
 白种人   700(83.7)   1007(81.2)   1780(82.2)
 黑种人   114(13.6)   180(13.6)   294(13.4)
 西班牙人   15(1.8)   42(3.2)   57(2.6)
 亚洲人   2(0.2)   11(0.8)   13(0.6)
 其他   5(0.6)   16(1.2)   21(1.0)
 平均年龄(±SD)，y   61.6(10.57)   59.9(10.11)   60.5(10.33)
 平均BMI*(±SD)，kg/m2   31.5(6.06)   28.5(5.04)   29.7(5.64)
 BMI＝体重指数，SD＝标准差3位患者的可评估总睾酮值没有测得
  表2登记的患者到医生办公室就诊的原因
  就诊原因，n(％)   患者(n＝2098)*
  常规体检   1293(61.6)
  心血管的   249(12.0)
  呼吸的   163(8.0)
  骨骼的   137(6.5)
  其他   256(12.1)
  登记的病人总数为2165位，67位患者的就诊理由未记录
大多数男性(61.6％)为常规保健就诊于他们的医生。249位男性(12％)显示为心血管相关的就诊者。参与该研究的2162位患者具有可评价的睾酮水平，836位(38.7％)是性腺机能减退的(TT＜300ng/dL或正在进行性腺机能减退治疗)。不管TT值，目前进行睾酮治疗的80位患者被认为是性腺机能减退的。不接受睾酮的2082位患者中，756位(36.3％)是性腺机能减退的(95％CI，34.2～38.4％)。所有患者的平均TT浓度是364.8ng/dL。所有患者的性腺机能减退(基于TT)的粗患病率是38.7％。与各组之间的TT比较一致，当由性腺机能减退状态将BAT、FT和SHBG值分级时，观察到各组之间的显著差异(P＜0.001)。
  表3由性腺机能减退状态将睾酮水平分级
 实验室测试(平均±SEM)   性腺机能减退(TT＜300)   性腺机能正常(TT≥300)   P值
  TT(ng/dL)   245.6±4.12n＝836   439.9±3.52n＝1326   0.001
  生物有效睾酮(ng/dL)   86.1±2.4n＝821   108.8±1.3n＝1317   0.001
  游离睾酮(pg/mL)   47.9±1.03n＝834   63.9±0.53n＝1325   0.001
  SHBG(nmol/L)   43.7±0.74n＝836   68.3±0.87n＝1326   0.001
  SEM＝平均标准误差；SHBG＝性激素结合球蛋白；TT＝总睾酮
未经治疗的性腺机能减退患者(n＝2085)的性腺机能减退患病率是36.3％(95％CI，34.2％-38.4％)。
表4带有可评估的总睾酮的登记患者的病史
  病症，n(％)   性腺机能减退(n＝836)   性腺机能正常(n＝1326)   P值*
  高血压   547(65.4)   678(51.1)   ＜0.001
  高脂血   506(60.5)   670(50.5)   ＜0.001
  糖尿病   258(30.9)   237(17.9)   ＜0.001
  肥胖   270(32.3)   225(17.0)   ＜0.001
  前列腺疾病/紊乱   165(19.7)   226(17.0)   0.121
  慢性疼痛   155(18.5)   211(16.0)   NS
  失眠/睡眠紊乱   129(15.4)   185(14.0)   NS
  哮喘   102(12.2)   118(8.9)   NS
  头疼(在最近2周内)   70(8.4)   125(9.4)   NS
  风湿性关节炎   28(3.3)   29(2.2)   NS
  骨质疏松症   15(1.8)   15(1.1)   NS
  未报告   0(0.0)   4(0.3)   NS
  COPD＝慢性阻塞性肺疾患；NS＝不显著*P值由性腺机能减退对性腺机能正常患者的卡方测定获得。
性腺机能减退患者比性腺机能正常患者明显高的比例报道了代谢综合症的公认要素的病史：高血压、高脂血症、糖尿病和肥胖(所有病症下，P＜0.001)。
 表5伴有高血压的登记病人的性腺机能减退症状
 体征和症状，n(％)   性腺机能减退(n＝547)   性腺机能正常(n＝678)   P值*
 完成性的能力/频率的降低   305(55.8)   330(48.7)   0.014
 性冲动/性欲的减少   248(45.3)   286(42.2)   0.268
 筋疲力尽/缺乏活力   166(30.3)   189(27.9)   0.343
 肌肉强度的降低(感觉虚弱)   149(27.2)   171(25.2)   0.424
 健康总体感觉的降低   138(25.2)   152(22.4)   0.250
 沮丧的情绪   100(18.3)   118(17.4)   0.690
 *P值由性腺机能减退vs性腺机能正常患者的卡方测定获得
完成性的能力/频率的降低是这些男性中性腺机能减退的最常见症状，有55.8％(P＝0.014对性腺机能正常组)报告。性腺机能减退男性对伴有糖尿病、高血压或高脂血病史的性腺机能正常男性的明显高的比例报道了完成性的能力/频率的降低(P＜0.014)。性冲动/性欲的减少和精疲力尽的感觉/缺乏活力在性腺机能减退男性与伴有高脂血或糖尿病病史的性腺机能正常男性中显著增加(P＜0.023)。健康总体感觉的降低在伴有高脂血的性腺机能减退男性中比性腺机能正常男性更常见(P＝0.011)。
  表6未经治疗的伴有高血压的患者的性腺机能减退发病率和让步比以及代谢综合症的要素
  风险因数/病症   n   性腺机能减退发病率，％   让步比(95％CI)
  高血压   1177   42.4   1.84(1.53-2.22)
  糖尿病   474   50.0   2.09(1.70-2.58)
  高脂血   1125   40.4   1.47(1.23-1.76)
  BMI≥25kg/m2   1607   39.3   2.74(2.07-30.7)
  年龄≥65岁   684   39.9   1.26(1.08-1.28)
  BMI＝体重指数；CI＝置信区间；未经治疗＝最近没有治疗性腺机能减退
未经治疗的性腺机能减退患者的高血压患病率是42.4％，伴有高血压史的男性患腺功能减退的几率是正常血压男性的1.84倍。
  表7由逐步回归分析得到的未经治疗患者的性腺机能减退的让步比总表
  风险因数   让步比(95％CI)
  年龄(增长10岁)   1.21(1.10-1.34)
  BMI，kg/m2(增加5个单位)   1.63(1.48-1.80)
  糖尿病   1.37(1.08-1.73)
  高血压   1.32(1.07-1.63)
  BMI＝体重指数；CI＝置信区间
由逐步回归分析(用于研究风险因数的关联)得到的让步比证实了年龄、BMI增加、糖尿病和高血压与性腺功能减退有关。
表8显示伴有糖尿病的登记患者的性腺机能减退患病率。
表8：伴有糖尿病的登记患者的性腺机能减退患病率
 体征和症状，n(％)   性腺机能减退患者(n＝258)   性腺机能正常患者(n＝237)   P值*
 完成性的能力/频率的降低   169(65.5)   125(52.7)   0.004
 性冲动/性欲的减少   143(55.4)   98(41.4)   0.002
 筋疲力尽/缺乏活力   92(35.7)   62(26.2)   0.023
 肌肉强度的降低/感觉虚弱   81(31.4)   70(29.5)   0.654
 健康总体感觉的降低   73(28.3)   60(25.3)   0.455
 沮丧的情绪   49(19.0)   44(18.6)   0.903
*P值由性腺机能减退对性腺机能正常患者的卡方测定获得
表9显示伴有高脂血的登记患者的性腺机能减退患病率。
表9：伴有高脂血的登记患者的性腺机能减退患病率
 体征和症状，n(％)   性腺机能减退患者(n＝506)   性腺机能正常患者(n＝670)   P值*
 完成性的能力/频率的降低   263(52.0)   276(41.2)   ＜0.001
 性冲动/性欲的减少   220(43.5)   244(36.4)   0.014
 筋疲力尽/缺乏活力   154(30.4)   156(23.3)   0.006
 肌肉强度的降低./感觉虚弱   130(25.7)   150(22.4)   0.188
 健康总体感觉的降低   127(25.1)   127(19.0)   0.011
  沮丧的情绪   92(18.2)   103(15.4)   0.200
*P值由性腺机能减退对性腺机能正常患者的卡方测定获得
结论
该研究中，基于TT＜300ng/dL，年龄在45岁或以上的男性中性腺机能减退的患病率估计达38.7％。未经治疗的性腺机能减退患者的高血压的患病率是42.4％，并且高血压男性更容易患性腺机能减退的几率是约1.84倍。这些男性中性腺机能减退的最常见症状是完成性的能力/频率的降低，报告为性腺机能减退男性是55.8％。HIM研究中性腺机能减退的患病率随着增长的年龄而增加，这和其他研究的发现一致。性腺机能减退的相对风险随着年龄增加每10年而增大。该实施例说明，性腺机能减退患者比性腺机能正常患者的明显高的比例报道了高血压史及其他代谢综合症的公认要素：高脂血症、糖尿病和体重增加。
实施例2：1％睾酮凝胶给药于伴有2型糖尿病的性腺机能减退男性在血糖控制方面的效果
本实施例将证实经皮给药睾酮凝胶导致伴有2型糖尿病的性腺机能减退男性的血糖控制的增加(从基线到第26周的糖基化血色素(AlC)的平均改变)，他们在口服稳定剂量范围的降血糖药基础上有着中等控制(AlC，7.0％到9.0％)。
伴有2型糖尿病的年龄为30到80岁的性腺机能减退男性，他们在口服稳定剂量范围的降血糖药基础上有着中等血糖控制(AlC，7.0％到9.0％)，将参与多中心、双盲、随机化、安慰剂控制、平行组、剂量调整研究。同意参与该研究的患者在预筛选就诊时的血清总睾酮浓度必须显示＜300ng/dL，并且体重指数(BMI)为25-40kg/m2。一旦满足这些要求且实现其余的纳入/排除标准，患者将进入8周的筛选周期。选择在口服稳定剂量范围的降血糖药基础上保持中等控制(AlC，7.0％到9.0％)、并且在预筛选就诊时的血清总睾酮浓度显示＜300ng/dL的性腺机能减退患者将被选择用于随机化。总共180位符合条件的患者将在基线以1∶1比例被随机化，以接受为期26周的1％睾酮凝胶治疗或匹配的安慰剂凝胶治疗。
随机化后，第一个2周的首次剂量是每天用药7.5g(1％睾酮凝胶或安慰剂)。选择该初始剂量以在该剂量滴定周期中，迅速实现清晨血清总睾酮浓度为600ng/dL到1000ng/dL的目标范围。该目标范围代表着高-中等到高-正常的总睾酮水平。在两周结束时，测定血清睾酮浓度。没有达到清晨血清总睾酮浓度的目标范围(600ng/dL到1000ng/dL)的患者将他们的剂量每两周调整2.5g，直到第6周达到15.0g的最大剂量，或达到目标血清睾酮范围，无论哪个先发生。患者在该研究的剩余时间保持该剂量。
在研究过程中的任何时候，如果血清总睾酮浓度＞1000ng/dL，该剂量每两周减少2.5g，直到血清总睾酮浓度落到目标范围600ng/dL到1000ng/dL之内或最小剂量5.0g/天之内，无论哪个先发生。在总血清睾酮水平＞1000ng/dL的患者中，当接受5.0g/天的最小标记剂量至少2周，剂量应该降低到2.5g/天。如果保持2.5g/天的剂量2周之后，总血清睾酮水平仍＞1000ng/dL，则患者应该中止用药。
收集并分析总睾酮、游离睾酮、生物有效睾酮、SHBG、促黄体生成激素(LH)和雌二醇。也测定AlC、空腹血糖、空腹血胰岛素、C-肽、Apo(a)、瘦素、氨基果糖和脂质曲线，包括总胆固醇、LDL胆固醇、HDL胆固醇、非HDL胆固醇和甘油三酸酯。分析患者的体重、体重指数、(BMI)、腰围、腰臀比和皮肤皱褶厚度。用记算机断层(CT)扫描来测定内脏体脂。用双能X线吸收(DEXA)扫描测定瘦体重。17-GRID汉密顿抑郁量表是17条筛选仪，其设计成为测量已经诊断为患有抑郁症的成人的疾病的严重程度，并在整个研究中给药于患者。勃起功能的国际指数(IIEF)是经证实的多维的自我管理问卷，其由15个问题组成并用于在临床试验中评估勃起功能性障碍和治疗结果，也在研究过程中给药于就诊患者。将记录低血糖症事件。还将收集血液学、血液化学、前列腺特定的抗原(PSA)、体检、直肠指检、国际前列腺症状评分和心电图阅读。
意向治疗(ITT)群体由给药了研究用药的至少一种应用剂量并具有至少一个后基线效应测量的所有随机化患者组成。每个方案群体由不以任何实质方式违反该方案的所有ITT患者组成。
初级效应功效参数定义为AlC从基线到第26周的平均变化。另外的效应功效参数包括从基线到第6周、第10周、第14周、第18周和第22周的AlC基线的平均变化。同时还计算确认为响应者的患者比例。响应者由任何以下4个标准确认：从基线减少0.7％的AlC，从基线减少0.5％的AlC，7.0％的AlC绝对值，或在连续就诊时从基线到30mg/dL的平均空腹血糖中的平均减少。计算从基线到所有测得参数的平均变化。评估胰岛素抵抗(HOMA IR)的从基线到稳态模型评估的平均变化，所述胰岛素抵抗定义为胰岛素抵抗＝空腹血清胰岛素(μU/mL)×空腹血糖(mmol/L)/22.5。最后，分析治疗组从基线到各类本底口服降血糖药的剂量水平的平均变化。
除非另作说明，所有的统计试验是单侧的且在0.050的显著性水平完成。所有的统计实验在ITT群体和每个方案群体中完成。描述性统计，包括平均、标准偏差、中值、范围、频率分布和95％单侧置信区间将酌情显示。
据此以引用方式将所有的引用文献和专利文献合并与此。尽管根据具体的实施方式和实施例描述了本发明，应该理解，在不背离本发明范围的情况下，利用本发明构思的其他实施方式都是可能的。本发明由权利要求的特征限定，任何以及所有的修改、变化或等效物都落入以下原理的实质精神和范围之内。

Claims (17)

1.水醇凝胶药物组合物在制备经皮释放药物中的应用，所述药物用于治疗、预防2型糖尿病或减少2型糖尿病的发展风险和/或用于增加需要治疗的患者的血糖控制，其中所述水醇凝胶药物组合物包含：
a.约0.01％到约15％(w/w)的睾酮合成路径中的类固醇；
b.约0.01％到约50％(w/w)渗透促进剂；
c.约0.01％到约50％(w/w)增稠剂；
e.约30％到约98％(w/w)低级醇；和
f.余量为水。
2.如权利要求1所述的应用，其中，所述水醇凝胶药物组合物包含：
a.约0.1％到约10％(w/w)的睾酮合成路径中的类固醇；
b.约0.1％到约5％(w/w)渗透促进剂；
c.约0.1％到约5％(w/w)增稠剂；
e.约30％到约98％(w/w)低级醇；和
f.余量为纯水。
3.如权利要求1或2所述的应用，其中，所述睾酮合成路径中的类固醇选自睾酮、其盐、其酯、其酰胺、其对映体、其异构体、其互变异构体、其前药或其衍生物。
4.如权利要求1到3中任一所述的应用，其中，所述组合物包含约1％(w/w)睾酮、或其盐、酯、酰胺、对映体、异构体、互变异构体、前药和衍生物。
5.如权利要求1到4中任一所述的应用，其中，所述渗透促进剂选自C8-C22脂肪酸、C8-C22脂肪醇、C8-C22脂肪酸的低级烷基酯、C6-C22二酸的二(低级)烷基酯、C8-C22脂肪酸的单甘油酯、四氢糠醇聚乙二醇醚、聚乙二醇、丙二醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、二甘醇单甲醚、聚环氧乙烷的烷基芳基醚、聚环氧乙烷单甲醚、聚环氧乙烷二甲醚、二甲亚砜、甘油、乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯、N-烷基吡咯烷酮、萜烯、十四烷酸异丙酯或其组合。
6.如权利要求5所述的应用，其中，所述渗透促进剂是十四烷酸异丙酯。
7.如权利要求1到6中任一所述的应用，其中，所述增稠剂是聚丙烯酸。
8.如权利要求1到7中任一所述的应用，其中，所述水醇凝胶药物组合物包含约45％到约90％的乙醇或异丙醇。
9.如权利要求1所述的应用，其中，所述水醇凝胶药物组合物包含：
a.约1％(w/w)睾酮；
b.约0.9％(w/w)聚丙烯酸；
c.约0.5％(w/w)十四烷酸异丙酯；
d.约67％(w/w)乙醇；和
e.余量为纯水。
10.如权利要求1到9中任一所述的应用，其中，所述患者的治疗前血清总睾酮浓度小于300ng/dL。
11.如权利要求1到1中任一所述的应用，其中，在将所述水醇凝胶药物组合物涂敷到皮肤上后，该组合物能够以一定速度和持续时间释放类固醇，使其每天将至少约10μg的类固醇释放到患者血清中。
12.如权利要求1到11中任一所述的应用，其中，在所述水醇凝胶药物组合物涂敷在皮肤上后，该组合物能够以一定的速度和持续时间释放睾酮，使其达到在给药后约2小时开始到给药后约24小时结束的时间周期中，睾酮的循环血清浓度大于约400ng睾酮/dl血清。
13.如权利要求12所述的应用，其中，所述血清睾酮浓度保持为约400ng睾酮/dl血清到约1050ng睾酮/dl血清。
14.如权利要求1到13中任一所述的应用，其中，将适量的水醇凝胶药物组合物给药于患者的皮肤区域，该组合物将睾酮合成路径中的治疗有效量的类固醇释放到患者血清中。
15.如权利要求1到14中任一所述的应用，其中，所述水醇凝胶药物组合物为每日给药约0.1g到约10g剂量提供于患者中。
16.如权利要求1到15中任一所述的应用，其中，所述水醇凝胶药物组合物的量为5到10g剂量，其释放约50到100mg的睾酮到皮肤中。
17.如权利要求1到16中任一所述的应用，其中，所述水醇凝胶药物组合物每日给药一次、两次或三次，至少给药约7天。
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