SK286664B6 - Použitie dehydroepiandrosterónu na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečenie zníženého libida alebo osteoporózy - Google Patents
Použitie dehydroepiandrosterónu na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečenie zníženého libida alebo osteoporózy Download PDFInfo
- Publication number
- SK286664B6 SK286664B6 SK5103-2006A SK51032006A SK286664B6 SK 286664 B6 SK286664 B6 SK 286664B6 SK 51032006 A SK51032006 A SK 51032006A SK 286664 B6 SK286664 B6 SK 286664B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- dhea
- osteoporosis
- skin
- levels
- serum
- Prior art date
Links
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 title claims abstract description 111
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 101
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 title claims abstract description 101
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 title abstract 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims abstract description 28
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 27
- CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N Prasterone sodium sulfate Natural products C1C(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone sulfate Chemical compound C1[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N 0.000 description 22
- 229950009829 prasterone sulfate Drugs 0.000 description 22
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 19
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 17
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 17
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 10
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 9
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- -1 ethanol Chemical compound 0.000 description 5
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 5
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 4
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- 206010002261 Androgen deficiency Diseases 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N Etiocholanolone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC21 QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Natural products C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 3
- 229940094957 androgens and estrogen Drugs 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 3
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- QGXBDMJGAMFCBF-HLUDHZFRSA-N 5α-Androsterone Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 QGXBDMJGAMFCBF-HLUDHZFRSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 2
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 2
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 2
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000906034 Orthops Species 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100024819 Prolactin Human genes 0.000 description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 2
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940061641 androsterone Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940049638 carbomer homopolymer type c Drugs 0.000 description 2
- 229940043234 carbomer-940 Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 2
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 2
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 2
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 2
- 230000001009 osteoporotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010070743 3(or 17)-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- QGXBDMJGAMFCBF-BNSUEQOYSA-N 3alpha-hydroxy-5beta-androstan-17-one Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@H]21 QGXBDMJGAMFCBF-BNSUEQOYSA-N 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- QADHLRWLCPCEKT-UHFFFAOYSA-N Androstenediol Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CC=C21 QADHLRWLCPCEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003092 Artemisia dracunculus Nutrition 0.000 description 1
- 240000001851 Artemisia dracunculus Species 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100034067 Dehydrogenase/reductase SDR family member 11 Human genes 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000283986 Lepus Species 0.000 description 1
- 208000019428 Ligament disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010024870 Loss of libido Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241001447056 Uristes Species 0.000 description 1
- 206010071018 Urogenital atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- QADHLRWLCPCEKT-LOVVWNRFSA-N androst-5-ene-3beta,17beta-diol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 QADHLRWLCPCEKT-LOVVWNRFSA-N 0.000 description 1
- 229950009148 androstenediol Drugs 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000019138 food restriction Nutrition 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 201000000916 idiopathic juvenile osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 1
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000011474 orchiectomy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000037394 skin elasticity Effects 0.000 description 1
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000365 steroidogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003106 tissue adhesive Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
- ONSIBMFFLJKTPT-UHFFFAOYSA-L zinc;2,3,4,5,6-pentachlorobenzenethiolate Chemical compound [Zn+2].[S-]C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl.[S-]C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl ONSIBMFFLJKTPT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011680 zucker rat Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/006—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/63—Steroids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Birds (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Použitie dehydroepiandrosterónu (DHEA) na prípravu liečiva poskytujúceho sérové hladiny DHEA u pacienta v rozsahu 4 až 10 mikrogramov na liter na prevenciu alebo liečenie zníženého libida alebo osteoporózy.
Description
Vynález sa týka použitia dehydroepiandrosterónu na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečenie zníženého libida alebo osteoporózy.
Doterajší stav techniky
Primáty sú unikátne tým, že majú nadobličky, vylučujúce veľké množstvá prekurzorového steroidu dehydroepiandrosterónu (DHEA), a najmä dehydroepiandrosterónsulfátu (DHEA-S), ktoré sú konvertované v periférnych tkanivách na androstendion (D4-dion) alebo androstendiol (D5-diol), a potom na účinné androgény a estrogény (Adams, Mol. Celí. Endocrinol. 41:1 - 17, 1985, Labrie at al., Important Advances in oncology vyd.: dc Víta S., Hellman S a Rosenberg S. A., J. B. Lippincott, Philadelphia PA, str. 193 - 200, 1985). DHEA-S, hlavný steroid prítomný v krvi tak mužov, ako žien, je v periférnych tkanivách konvertovaný na DHEA a D5-diol, a takto je v krvi udržiavaný tesný vzťah koncentrácií týchto troch steroidov (Adams, Mol. Celí. Endocrinol. 41: 1 - 17,1985). V závislosti od relatívnych aktivít 17b-hydroxysteroid dehydrogenázy (17b-HSD), aromatázy a 5a-reduktázy budú DHEA alebo jeho deriváty prednostne konvertované na androgény alebo na estrogény.
Nízke sérové hodnoty DHEA a DHEA-S, ktoré sú normálnym nálezom pri narodení, pretrvávajú do veku šiestich rokov. Zvyčajne sa sérové hladiny týchto dvoch steroidov zvýšia v priebehu siedmeho roku a zvyšovanie pokračuje do veku 16 rokov tak u chlapcov, ako u dievčat (Orentreich a kol., J. Clin. Endocr. Metab. 59: 551 - 555, 1984). Ďalšie zvýšenie je potom pozorované u mužov, ktorí dosahujú typicky najvyššie hladiny medzi 20 a 24 rokom veku. U žien zvyčajne nebýva po 16 roku veku ďalšie zvýšenie. DHEA a DHEA-S klesajú so starnutím tak u mužov, ako u žien (Vermeulen a Verdorek, J.Steroid. Biochem. 7: 1 - 10, 1976, Vermeulen a kol., J. Clin. Endocr. Metab. 54: 187-191,1982). Skutočne: vo veku 70 rokov sú sérové hladiny DHEA-S približne 20 % ich vrcholových hodnôt, zatiaľ čo vo veku 85 až 90 rokov klesajú až o 95 % (Migeon a kol., J. Clin. Endocr. Metab. 17: 1051 - 1062, 1957). Tento 70 až 95 %-ný pokles v tvorbe DHEA-S nadobličkami v priebehu starnutia má za následok dramatický pokles v tvorbe androgénov a estrogénov v periférnych cieľových tkanivách, a tak i značný pokles biochemických a bunkových funkcií, ktoré sú indukované pohlavnými steroidmi.
Navyše k poklesu tvorby DHEA-S bol u mužov pozorovaný postupný pokles koncentrácie testosterónu v semenovodoch (Giusti a kol., Exp. Gerontol. 10: 444 - 448, 1976, Zumoff a kol., J. Clin. Endor. Metab. 55: 534 - 538, 1982) vo veku po 60 - 70 roku. Tieto údaje sú však predmetom kontroverzie (Nietschlag a kol., J. Clin. Endocr. Metab. 55: 676 - 681, 1982). U postmenopauzálnych žien sú hladiny sérového testosterónu nižšie ako v priebehu reprodukčného života (Forest M.G., Fyziologické zmeny obehových androgénov, v Androgens in Childhood vyd.: Forest M. G., Karger Basel, str. 104 - 129, 1989).
Koža je dôležitým miestom tvorby pohlavných steroidov a jej funkcii je známe, že je pohlavnými steroidmi regulovaná. Pohlavné steroidy môžu pôsobiť priamo v koži, alebo môžu stimulovať sekréciu rastového hormónu a prolaktínu predným lalokom hypofýzy. O atrofii kože je skutočne známe, že nastáva pri nedostatku rastového hormónu, pravdepodobne prostredníctvom sekundárneho poklesu v sekrécii inzulínu, podobného rastovému faktoru (1GF-1). O hladinách sérového rastového hormónu (GH) a inzulínu podobného rastovému faktoru (IGF-1) sa vie, že sa znižujú v priebehu starnutia tak u mužov, ako u žien.
Koncentrácia plazmatického DHEA-S bola navrhnutá ako hodnota pre predikciu osteoporózy (Nordin a kol., J. Clin. Endocr. Metab. 60: 651 - 657, 1985, Deutch a kol., Int. J. Gynecol. Obstetr. 25: 217 - 220, 1987). Sérový DHEA-S bol skutočne významne nižší u osteoporotických jedinov ako u normálnych (Nordin a kol., J. Clin. Endocr. Metab. 60: 651 - 657, 1985). Nízky tkanivový 4-dión tiež pravdepodobne sprevádza nízke hladiny DHEA-S. Pretože 4-dión je prekurzorom estrónu, ktorý je hlavným zdrojom estradiolu u postmenopauzálnych žien (Marshall a kol., Clin. Endocrin. 9: 407, 1978), takéto sekundárne nízke hladiny estrogénov sú pravdepodobne spojené s osteoporózou (Nordin a kol., Lancet 2: 277, 1981).
Ako iný mechanizmus, by mohli nízke sérové hladiny DHEA-S, majúce za následok nízku tvorbu androgénov v periférnych tkanivách, mať za následok aj nízku tvorbu kosti, čo je jedna z charakteristík postmenopauzálnej osteoporózy (Meunier a kol., v Hispatological heterogenity of apparently idiopathic osteoporosis and treatmcnt vyd. „DeLuca H. F., Frost H. M., Jee W. S. S.,Johnston Jr. C. C., Parfitt A. M., University Park Press, Baltimore, str. 293, Deutch a kol., Int. J. Gynecol. Obstet. 25: 217 - 220, 1987), skutočne našli významnú koreláciu medzi sérovými hladinami DHEA-S a androsterónu a osteoporózou u neskoro postmenopauzálnych žien, zatiaľ čo nebola nájdená žiadna korelácia medzi sérovými estrogénmi a hustotou kosti, čo hovorilo pre značný význam androgénov v postmenopauzálnej strate kosti.
Štúdie na zvieratách ukázali, že nedostatok androgénov vedie k osteopénii, pričom podávanie testosterónu zvyšuje celkovú kvantitu kosti (Silverberg a Silverberg, 1971, pozri Finkelstein a kol., Ann. Int. Med. 106: 354 - 361,1987). Orchiektómia pri potkanoch môže spôsobiť osteoporózu, detekovateľnú v priebehu 2 me2 siacov (Winks a Felts, Calcif. Tissue Res. 32: 77 - 82, 1980, Verhas a kol., Calcif. Tissue Res.39: 74 - 77, 1986).
Ako už bolo povedané, pri osteoporóze boli nájdené znížené hladiny nadobličkových androgénov (Nordin a kol., J. Clin. Endocr. Metab. 60: 651, 1985). Navyše, pre zvýšené androgény u postmenopauzálnych žien bolo dokázané, že chránia proti urýchlenej strate kosti (Deutch a kol., Int. J. Gynecol. Obstet.25: 217 - 220, 1987, Aloia a kol., Árch. Int. Med. 143: 1700 - 1704, 1983). V súlade s touto úlohou androgénov sú hladiny androgénových metabolitov v moči u postmenopauzálnej symptomatickej menopauzy nižšie, ako v zodpovedajúcich kontrolných súboroch, a v plazme osteoporotických pacientov sa nachádza významný pokles konjugovaného dehydroepiandrosterónu (DHEA) (Hollo a Feher, Acta Med. Hung. 20: 133, 1964, Urist a Vincent, J. Clin. Orthop. 18: 199, 1961, Hollo a kol., Acta Med. Hung. 27: 155, 1970). Bolo navrhnuté, že postmenopauzálna osteoporóza vzniká tak z hypoestrogenizmu, ako z hypoandrogenizmu (Hollo a kol., Lancet, 1357, 1976). Pretože starnutie (a osteoporóza) sú sprevádzané poklesom v takmer nekonečnom počte parametrov a každé tkanivo odpovedá inak (vrátane žiadnej odpovede) v závislosti od prítomných steroidogenických enzýmov, koreláciu medzi zmenami DHEA hladín a stratou kosti nebolo možné zistiť pred súčasnými prihlasovanými vynálezmi o spracovaní DHEA kostnými bunkami, ako je to opísané.
Ako mechanizmus vyššie predpokladanej úlohy tak estrogénov, ako androgénov v osteoporóze, by mohla prítomnosť estrogénových (Komm a kol., Science 241: 81 - 84, 1988, Eriksen a kol., Science 241: 84 - 86, 1988) ako aj androgénových (Colvard a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. 86: 854 - 857, 1989) receptorov na osteoblastoch vysvetľovať zvýšenú rezorbciu kosti, pozorovanú po deplécii estrogénov a androgénov.
Zatiaľ čo u žien dochádza k rýchlej strate kosti, počínajúc menopauzou, stratu kosti u muža možno pozorovať vo veku asi 65 rokov (Riggs a kol., J. Clin. Invest. 67: 328 - 335, 1987). Významnejšia strata kosti sa pozoruje u mužov vo veku asi 80 rokov, so sprievodným výskytom zlomenín koxy, chrbtice a zápästia. Niekoľko štúdií ukazuje, že osteoporóza u mužov je klinickým prejavom nedostatku androgénov (Baran a kol., Calcif. Tissue Res. 26: 103 - 106, 1978, Odeli a Sverdloff, West J. Med.124: 446 - 475, 1976, Smith a Walker, Calcif. Tissue Res. 22 (Suppl.): 225 - 228, 1976).
Terapia postmenopauzálnych žien nandrolónom zvýšila minerálny obsah kortexu kosti (Clin. Orthop. 225: 273 - 277). U 50 % pacientiek boli však zaznamenané vedľajšie androgénne účinky. Tieto dáta sú predmetom záujmu, pretože zatiaľ čo väčšina terapií je obmedzená na zastavenie úbytku kostí, pri použití anabolického steroidu nandrolónu sa hmotnosť kosti zvýšila. Podobná stimulácia tvorby kosti androgénmi bola preponovaná u hypogonadického muža (Baran a kol., Calcif. Tissue Res. 26: 103 - 106, 1978).
Pokles sérových hladín DHEA-S a DHEA s vekom viedol k neodkrytej možnosti, že nízke sérové hladiny DHEA-S a DHEA by mohli byť spojené s rakovinou prsníka a s kardiovaskulárnymi ochoreniami. Rada štúdií skutočne ukazuje, že subnormálne hladiny DHEA sú spojené s vysokým rizikom rakoviny prsníka (Bulbrook a kol., Lancet 2: 395 - 398, 1971, Rose a kol., Eur. J. Cancer 13: 43 - 47, 1977, Thijssen a kol., J. Steroid Biochem. 6: 729 - 734, 1975, Wang a kol., Eur. J. Cancer 10: 477 - 482, 1974, Gomes a kol., C. R. Acad. Sci. Paris 306: 261 - 264, 1978, Brownsez a kol., Eur. J. Cancer 8: 131 - 137, 1972). U žien s rakovinou prsníka bolo zistené, že majú nízke urinárne hladiny androsterónu a etiocholanolónu, dvoch metabolitov DHEA (Bulbrook a kol., Lancet 2: 1238 - 1240, 1962, Cameron a kol., Br. Med. J. 4: 768 - 771, 1970). Bulbrook a kol. (Lancet 2: 1238 - 1240, 1962) potom ohlásili, že ženy s primárnym operabilným karcinómom prsníka majú urinárne hladiny 1 l-deoxy-17-ketosteroidov (odvodených najmä od DHEA a DHEA-S) nižšie ako normál, čo napovedá, že nízka sekrécia DHEA-S a DHEA by mohla predchádzať vzniku rakoviny prsníka.
Hlavné prístupy k liečbe už vyvinutej rakovine prsníka sa viažu k inhibícii účinku alebo tvorby estrogénov. Úloha estrogénov v podpore rastu k estragónom citlivej rakoviny prsníka bola uznaná (Lippman, Semin. Oncol. 10 (Suppl. 4): 11 - 19, 1983, Sledge a McGuire, Cancer Res. 38: 61 - 75, 1984, Witliff, Cancer 53: 630 - 643,1984, Poulin a Labrie, Cancer Res. 46: 4933 - 4937, 1986).
DHEA (450 mg/kg, 3-krát týždenne) výrazne oddiali objavenie sa tumoru mliečnej žľazy pri C3H myšiach, ktoré sú geneticky šľachtené pre vývoj rakoviny mliečnej žľazy (Schwartz, Cancer Res. 39: 1129 1132, 1979). Navyše bolo u mužov, ktoré mali nízke hladiny sérového DHEA, zistené, že majú zvýšené riziko vzniku rakoviny močového mechúra (Gordon a kol., Cancer Res. 51: 1366 - 1369, 1991).
Americká patentová prihláška podaná 4. novembra 1991 sa týka metódy liečby rakoviny prsníka a endometria u vnímavých teplokrvných živočíchov, ktorá môže zahŕňať inhibíciu ovariálnej hormonálnej sekrécie chirurgickými prostriedkami (ovarektómiou), alebo chemickými prostriedkami (použitie agonistov LHRH, napr. (D-Trps, des-Gly-NH2 10) LHRH etylamidu alebo antogonistu) ako časti kombinovanej liečby. Antiestrogény, androgény, progestíny, inhibítory tvorby pohlavných steroidov (najmä 17P-hydroxysteroiddehydrogenázou alebo aromatázou katalyzovanej tvorby pohlavných hormónov), inhibítory sekrécie prolaktínu, sekrécia rastového hormónu a sekrécia ACTH sú rozoberané. Korešpondujúca prihláška bola zverejnená pod medzinárodným publikačným číslom WO 90/10462.
Americké patentové prihlášky podané 28. júna 1991, resp. 24. júna 1992, sa týkajú metódy, používajúcej nízke dávky androgénnych zlúčenín na prevenciu a liečbu rakoviny prsníka, rakoviny endometria, osteoporózy a endometriózy. Korešpondujúca prihláška roku 1992 bola zverejnený ako WO 93/00070.
Novšie in vitro štúdie opisujú relatívne antiproliferačné účinky androgénu na rast k estrogénom citlivej línie buniek humánnej rakoviny prsníka ZR-75-1 (Poulin a kol., „Androgens inhibit basal and estrogcninduced celí proliferation in the ZR-75-1 human breast cancer celí line“, Breast Cancer Res. Treatm.12: 213 -
- 225, 1989). Ako bolo zmienené, Poulin a kol. (Breast Cancer Res. Treat. 12: 213 - 225,1989) zistili, že rast bunkovej línie humánneho karcinómu prsníka ZR-75-1 je inhibovaný androgénmi, pričom inhibičný účinok androgénov je aditívny k účinku estrogénov. Inhibičný účinok androgénov na rast buniek humánneho karcinómu prsníka UR-75-1 bol pozorovaný tiež in vivo v „nahých“ myšiach (Dauvois a Labrie, Cancer Res. 51: 3131 - 3135, 1991).
O DHEA sa predpokladalo, že má prospešné účinky pri obezite, diabete, artérioskleróze, chemicky indukovanej rakovine prsníka, kože a hrubého čreva (prevencia), autoimúnnych ochoreniach, únave, strate svalovej hmoty, ochoreniach väziva, starnutí a dlhovekosti (Orentreich a kol., J. Clin.Endocrin. Metab. 59: 551 -
- 555, 1984, Regelson, Ann. N. Y. Acad. Sci. 521: 260 - 273, 1988, Gordon a kol., Adv. Enzýme Regúl. 26: 355 - 383, 1987, Schwartz, Adv. Cancer.Res. 51: 391 - 423, 1988, Barrett-Connor a kol., New Engl. J. Med. 315: 1519- 1524, 1986).
Pri starých Sprague-Dewley potkanoch Schwartz (v Kent, Geriatrics 37: 157 - 160, 1982) pozoroval, že telesná hmotnosť bola DHEA znížená zo 600 na 550 g bez ovplyvnenia príjmu potravy. Schwartz (Cancer Res. 39: 1129 - 1132, 1979) pozoroval, že CH3 myši, ktorým bol podávaný DHEA (450 mg/kg, 3-krát týždenne), mali významne nižšiu hmotnosť a dožili sa vyššieho veku ako kontrolné zvieratá, mali menej telesného tuku a boli aktívnejšie. Zníženie telesnej hmotnosti bolo dosiahnuté bez straty chuti dojedla alebo obmedzenia potravy. Navyše by DHEA mohol zabrániť naberaniu hmotnosti pri zvieratách chovaných tak, aby sa stali obéznymi v dospelosti (v Kent, Geriatrics 37: 157 - 160, 1982).
DHEA v strave sa ukázal byť účinným antihyperglykemickým a antidiabetickým činidlom pri myšiach s dedičným syndrómom obezity glukózovej intolerancie (Coleman a kol., Diabetes 33: 26 - 32, 1984).
DHEA znižoval výskyt artériosklerózy pri cholesterolom kŕmených zajacoch (Gordon a kol., J. Clin. Invest. 82: 712 - 720, 1988, Arad a kol., Arteriosclerosis 9: 159 - 166, 1989). Navyše sa o vysokých koncentráciách DHEA-S uvádza, že znižujú mortalitu pri kardiovaskulárnych ochoreniach ľudí (Barrett-Connor a kol., New Engl. J. Med. 315: 1519 - 1524, 1986). O hladinách DHEA a DHEA-S v obehu bolo takto zistené, že sú vo vzťahu nepriamej úmernosti s mortalitou na kardiovaskulárne ochorenia (Barrett-Connor a kol., New. Engl. J. Med. 315: 1519, 1524, 1986) a že sa znižujú paralelne so zníženou imunitnou kompetenciou (Thoman a Weigle, Adv. Immunol. 46: 22 - 222, 1989). Jedna štúdia ukázala vzťah nepriamej úmernosti medzi hladinami fetálneho sérového DHEA-S a lipoproteínu nízkej hustoty (LDL, low density lipoprotein) (Parker a kol., Science 208: 512, 1980).
Účinok denného orálneho podávania 1,6 g DHEA počas 28 dní bol u normálnych mužov podrobený skúmaniu v teste s placebo kontrolou. Hladiny sérového DHEA boli v skupine s podávaným DHEA zvýšené 2,5 až 3,5-krát, zatiaľ čo celkový cholesterol a sérový LDL cholesterol boli znížené o 7,1 %, resp. 7,5 % (Nestler a kol., J. Clin. Endocnn. Metab. 66: 57 - 61, 1988). Pokles telesného tuku bol zistený u 4 z 5 mužov, ktorým bol podávaný DHEA, s priemerom 31 % poklesu v percente telesného tuku bez zmeny celkovej hmotnosti, čo napovedá zodpovedajúcemu zvýšeniu svalovej hmoty.
Drucker a kol. (J. Clin. Endocrinol. Metab. 35, 48, 1972, Bustler a kol., Am J. Obstet. Gynecol.166, 1163, 1992 a Welle a kol. J. Clin. Endocrin. Metab. 71, 1259, 1990) tiež podávali ľuďom orálne DHEA.
Bolo zistené, že obezita sa zlepšovala pri A'y mutantných myšiach (Yen a kol., Lipids 12: 409 - 413, 1977) a pri Zuckerových potkanoch (Cleary a Zisk, Fed. Proc. 42: 536, 1983). C3H myši, na ktoré bolo pôsobené DHEA, mali mladší vzhľad než kontroly (Schwartz, cancer Res. 39: 1129 - 1132, 1979).
Mozgové koncentrácie DHEA sú 6,5-krát vyššie než zodpovedajúce koncentrácie v plazme (Lacroix a kol., J. Steroid Biochem. 28: 317 - 325, 1987). DHEA a DHEA-S zlepšujú pamäť pri starnúcich myšiach (Flood a Roberts, Brain Res. 448: 178 - 181, 1988). Koncentrácie sérového DHEA u pacientov s Alzheimerovou chorobou boli zistené v priemere o 48 % nižšie, ako u kontrolných skupín zodpovedajúceho veku (Sunderland a kol., Lancet ii: 570,1989). Ako už bolo zmienené, pre DHEA podávaný chronicky v strave sa pri určitých zvieracích kmeňoch ukázalo dlhšie prežívanie, s oddialením niektorých chorôb.
U. S. patent č. 4 496 556 opisuje použitie DHEA alebo jeho derivátov na ošetrenie suchej pokožky lokálnym podávaním. Opísaný bol iba lokálny účinok na mazové žľazy a žiadny systémový účinok nebol pozorovaný.
U. S. patent č. 4 542 129 opisuje lokálny prostriedok na ošetrenie suchej pokožky pacientov, obsahujúci kombináciu DHEA alebo jeho derivátov, keratolytického činidla a nejedovatého, dermatologicky prijateľného nosiča.
Britský patent č. 1246639 opisuje prípravu esterov dehydroepiandrosterónu na použitie ako činidla pri liečbe post a premenopauzy, tachykardie a bolestí hlavy.
Jedným z problémov, ktorému musí čeliť použitie DHEA u ľudí je, že sú potrebné vysoké dávky, zrejme preto, že veľký podiel tejto zlúčeniny je degradovaný v pečeni skôr, než sa dostane po orálnom podaní do krvného obehu.
Je známe, že dodávacia účinnosť niektorých liekov môže byť zlepšená použitím určitých farmakologicky inaktívnych derivátov, ktoré sú in vivo enzymatickými alebo spontánnymi reakciami transformované na aktívne liečivá (pozri všeobecne H. Bundgaard, Design and aplication of prodrugs, v „A textbook of Drug design and development“, Ed. P. Krogsgaard-Larsen a H. Bundgaard. Harwood Academic Publishers GmfH, Chur, Švajčiarsko, 1991, str. 113 - 191). Napríklad Druzgala a kol., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 38, 149 až 154, 1991, opisujú proliečivá glukokortikoidov. Bodor a kol. v U. S. zverejnenej patentovej prihláške č. 4 213 978 a v zverejnení nemeckej patentovej prihlášky č. DE 29 48 733 uverejňujú použitie thiazolidínových derivátov progesterónu ako miestneho liečiva. Perkutánna absorbcia pre-liečivových derivátov estrogénov a progestínu je ohlásená Friendom D. R. v Critical Rewievs in Therapeutic Drug Carrier Systems, zv. 7 (2), str. 149 - 186, 1990. Informácie o perkutánnej absorpcii liečiv môžu byť nájdené tiež v Skin Permeability (vyd.: H. Schaefer, A. Zesch a G. Stuttgen, Springer-Verlag, Berlín, Heidelberg, New York, 1982, str. 896).
V súčasnosti je liečba nízkymi dávkami estrogénov štandardným prístupom, používaným u perimenopauzálnych a postmenopauzálnych žien na odstraňovanie vazomotorických symptómov, urogenitálnej atrofie, osteoporózy a iných symptómov a známok, spojených s menopauzou (pre prehľad pozri Edman C.D., Estrogen Replacement Therapy, v The menopause, Springer-Verlag, New York vyd.: H. J. Buchsbaum, str. 77 až 84, 1983). Podrobné informácie o menopauze a jej liečbe môžu byť nájdené v iných kapitolách tejto knihy. Zrejmé je, že tieto prístupy, obmedzené na estrogénovú substitučnú terapiu, sprevádzanú alebo nesprevádzanú použitím progestínov, nereprodukujú rovnováhu medziestrogénmi a androgénmi, ktorá prirodzene nastáva po transformácii DHEA na jeho aktívne metabolity v rôznych cieľových orgánoch.
Niektoré estery DHEA v pozícii 3 sú už opísané v literatúre (Riva a kol., J. Org. Chem. 54: 3161 - 4, 1989, Parish a Chistrakom, Synth. Commun. 15: 393 - 9, 1985, rum. patent č. RO 66924B, Jarosz a Zamojski, Tetrahedron 38: 1453 - 8, 1982, Heublin a kol., Z. Chem. 22: 178, 1982, nemecká patentová prihláška š. DE 2534911, Khaidem a kol., Indián J. Chem. Sect. B, 27B: 850 - 1, 1988, Pettit a kol., J. Org. Chem. 52: 3573 - 8, 1987, Hanson a Reese, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1: 647 - 649, 1985, európska patentová prihláška č. 84 - 105749, Heublein a kol., Acta Polym. 35: 673 - 7, 1984, Seevers a kol., J. Med. Chem. 25: 1500 - 3, 1982, Yamashita a Kurosawa, Agric. Biol. Chem. 39: 2243 - 4, 1975, Japonská patentová prihláška JP 50005372, Pohlmann a kol., Mol. Cryst. Liquid Cryst. 13: 243 - 54,1971).
Alkánsulfonáty DHEA sú opísané ako inhibítory glukózo-6-fosfát dehydrogenázovej aktivity v Pharm. Sci 73: 1643-5,1984.
Britská patentová prihláška č. GB 1246639 a juhoafrická patentová prihláška č. ZA 6806112 uverejňujú estery DHEA na liečbu post- a premenopauzálnej tachykardie, resp. bolestí hlavy a klimakterických problémov.
Lesczynski a kol., v Biochem. Biophys. Acta 1014: 90 - 7, 1989, idem: 1083: 18 - 28 1991, ohlásili esterifikáciu DHEA krvnou plazmou a Katz a kol. v bunkovej línii MCF-7, v J. Steroid Biochem 26: 687 - 92, 1987.
Etylkarbonát DHEA ohlásili Weisz a Agocs v Árch. Pharm. (Weinheim, nem. 319: 952 - 3, 1986).
Niektoré halogénestery DHEA opísali Challis a Heap v J. Chromatogr. 50: 228 - 238, 1970, a Pinelly a Nair v J. Chromatogr. 43: 223 - 228,1969.
I keď pre DHEA bolo predpokladané zapojenie do rôznych biologických funkcii, ako je to rozobrané, farmaceutické použitie DHEA ako terapeutického alebo profylaktického činidla zostalo pomerne obmedzené. Jeho úloha v prevencii, obmedzení alebo dokonca v zvrate postupu niektorých chorôb nebola skôr plne pochopená. Predpokladaný vynález teraz uverejňuje rad nových farmaceutických použití DHEA a DHEA-S (alebo zlúčenín kanvertibilných in vivo na ktorýkoľvek z nich). Vynález tiež poskytuje zlepšené metódy podávania týchto činidiel, ktoré môžu prekonať nevýhody, spojené napr. s orálnym podávaním.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu je použitie dehydroepiandrosterónu (DHEA) na prípravu liečiva poskytujúceho sérové hladiny DHEA u pacienta v rozsahu 4 až 10 mikrogramov na liter na prevenciu alebo liečenie zníženého libida alebo osteoporózy.
Vo výhodnom uskutočnení sú sérové hladiny DHEA u pacienta 4 až 7 mikrogramov na liter.
U vybraných pacientov, u ktorých môže byť prospešné tu opísané pôsobenie, je možné sérové hladiny DHEA a jeho metabolitov merať, ako je to opísané v Belanger a kol., v Steroid Formation, Degradation and Action in Peripheral, Normál and Neoplastic Tissues (ed.: H. Bradlow, L. Castagnetta, S. d Aquino a L. Gogliotti) Ann. N. Y. Acad. Sci. 586: 93 - 100, 1990, Haning a kol., J. Clin. Endocrin. Metab. 72: 1088, 1991. Pozri tiež Labrie a kol., Endocrinology 123: 1412 - 1417,1988. Sérové hladiny IGF-1 je možné merať, ako je to opísané Furlanetto a kol., J. Clin. Invest. 60: 648, 1977. V súlade s vynálezom, sotva je stanovený nedostatok DHEA, výhodne sa použije DHEA alebo jeho analógy v dávke, dostatočnej na zaistenie alebo udržanie sérových koncentrácií DHEA medzi 4 a 10 mikrogramov/liter, najmä medzi 4 a 7 mikrogramov/liter. Pri určitých indikáciách sú žiaduce vyššie koncentrácie, ako sa to rozoberá ďalej.
V súlade s vynálezom sa používa DHEA alebo zlúčeniny konvertované in vivo na túto zlúčeninu, na liečbu alebo prevenciu zníženého libida alebo osteoporózy. Navyše môžu byť ďalšie stavy, pridružené k zníženej sekrécii DHEA nadobličkami v priebehu starnutia a majúce odozvu na terapiu DHEA pomocou transdermálne dodávaného DHEA (alebo analógov) v súlade S vynálezom.
Hustota kosti môže byť na druhej strane meraná štandardnými metódami, dobre známymi tým, ktorí sú zbehlí v odbore, napr. QDR Quantitative Digital Radiography - kvantitatívnou číselnou rádiografiou), duálnou fotónovou absorpciometriou a počítačovou tomografíou. Užitočnými parametrami tvorby a rezorbcie kosti sú hladiny vápnika a fosfátov v plazme a moči, alkalické fosfatázy v plazme, koncentrácie kalcitonínu a parathormónu, ako i pomery hydroxyprolínu a vápnika/kreatínu v moči.
Strata kolagénu alebo väzivových tkanív kože často sprevádza starnutie, najmä u osôb nad 50 rokov veku. Dôkazom môžu byť kožné vrásky alebo znížená pružnosť kože.
Osteoporóza alebo inak nedostatočná hmotnosť kosti a iné choroby, liečiteľné aktiváciou androgénového receptora, môžu byť liečené v súlade s predkladaným vynálezom, alebo sa im môže predchádzať v súlade s ním.
Normálny rozsah telesnej hmotnosti je dobre známy tým, čo sú zbehlí v odbore, zatiaľ čo cholesterol a lipoproteíny sú rutinne merané štandardnými technikami (Nestler a kol., J. Clin. Endocrin. Metab. 66: 57 - 61, 1988, ako odkaz).
Stav kože môže byť zistený vizuálnou prehliadkou, pohmatom a s väčšou presnosťou odberom vzorky a štandardným histologickým vyšetrením.
Prihlasovatelia teraz objavili, že prekurzorový steroid DHEA je transformovaný na androgény (a estrogény) v osteoblastoch (bunkách tvorby kosti). Tento objav ukazuje, že v súlade s vynálezom môže byť teraz pri liečbe a prevencii osteoporózy používaný DHEA namiesto androgénov a estrogénov. Androgény, vytvárané v kosti, (konverziou podávaného DHEA), stimulujú tvorbu kosti a znižujú stratu kosti, zatiaľ čo estrogény vytvárané z podávaného DHEA tiež prispievajú k zníženiu straty kosti. Významné vedľajšie účinky tradičnej liečby androgénmi sú takto odstránené. Napríklad: Androgény podávané externe podľa doterajšieho stavu v odbore zasahovali do mnohých tkanív, ktoré ich ani neprodukujú, ani nevyžadujú, takto spôsobovali vedľajšie účinky a porušovali fyziologickú rovnováhu pohlavných steroidov v týchto tkanivách.
Náhradou pomocou DHEA (alebo proliečiv) v súlade s vynálezom je DHEA transformovaný na androgény len prirodzenými mechanizmami v tkanivách, v ktorých normálne premena prebieha podľa ich miestnych potrieb. Relatívny pomer androgénov a estrogénov, produkovaných z DHEA, je v podstate tiež normálnym pomerom, namiesto abnormálne zvýšeného zastúpenia jedného typu pohlavného steroidu v prípadoch, kedy sa používa tento jeden typ samotný.
Vo výhodných realizáciách sa DHEA podáva na prevenciu alebo liečbu osteoporózy s dávkovaním dostatočným na udržanie sérových koncentrácií v podstate normálnych pre mladých dospelých, približne 4 až 10 mikrogramov na liter, alebo v niektorých realizáciách 4 až 7 mikrogramov na liter, napr. medzi 5 a 7 alebo medzi 6 a 7 mikrogramov na liter. Toto sú tiež žiaduce hladiny pre iné, na DHEA odpovedajúce indikácie.
Prekurzory pohlavných hormónov vo vynáleze môžu byť vo forme na orálne podávanie s pridaným nosičom alebo bez neho, ale vyžadujú pridaný nosič, ak sú vo forme na podávanie výhodnou perkutánnou alebo transmukózovou cestou. Vo farmaceutickom prostriedku na orálne podávanie je DHEA výhodne prítomný v koncentrácii medzi 5 a 98 % hmotn., brané na celkovú hmotnosť prostriedku, výhodnejšie medzi 50 a 98 %, najmä medzi 80 a 98 %. Ak je prítomný estradiol, jeho koncentrácia je výhodne 0,04 až 0,4 % hmotnosti. Krvná hladina DHEA je konečným kritériom adekvátneho dávkovania, ktoré berie do úvahy individuálne rozdiely v absorpcii a metabolizme.
Pôvodcovia objavili, že podávanie DHEA má uplatnenie pri liečbe alebo prevencii osteoporózy a zníženého libida, a že zlepšuje celkovú rovnováhu obehových pohlavných steroidov, vrátane estrogénov a androgénov. Doteraz sa v odbore nepredpokladalo, že by tieto stavy odpovedali na liečbu DHEA. Predpokladá sa, že DHEA alebo zlúčeniny, transformované in vivo na túto zlúčeninu, môžu byť užitočné v liečbe ktorejkoľvek 7. týchto porúch.
Doterajší stav zahŕňa prostriedky na systémové podávanie DHEA orálnou alebo injekčnou formou. Pretože liečenie DHEA je často dlhodobé alebo má neobmedzené trvanie, opakované dodávanie pomocou injekcií je veľmi nepríjemné. Orálne forma sa však ukázala ako pomerne neúčinná, pretože orálne podávaný DHEA ide najprv do pečene, kde miestnou degradáciou jeho veľkého percenta je zabránený vstup do krvného obehu.
Nedávno sa pozorovalo, že DHEA sa veľmi účinne absorbuje ako u mužov, resp. u samcov, tak u žien, resp. u samíc, po aplikácii na kožu alebo sliznicu (napr. bukálnu, vaginálnu alebo rektálnu sliznicu). Objavilo sa, že terapeuticky účinné dávky DHEA môžu byť podávané perkutánnou alebo transdermálnou cestou, čím sa vylúči prvotný prechod steroidu pečeňou ako výsledok orálneho podávania, a ďalej sa vylúči nepohodlie a nepríjemné podávanie DHEA injekčné.
V súlade s tým sú opísané dodávacie systémy na podávanie DHEA alebo analogických zlúčenín, transformovaných in vivo na túto zlúčeninu, cez kožu alebo sliznicu. O týchto systémoch sa vie, že sú účinnejšie ako orálne podávanie, lebo sa obchádza pečeň. Tieto systémy sú tiež významne menej bolestivé a príjemnejšie ako injekcie.
Ak sú DHEA alebo analogické zlúčeniny transformované in vivo na DHEA, formulované na transdermálny prienik, môže byť použitý ktorýkoľvek z mnohých v odbore uznávaných transdermálnych penetračných systémov. Napríklad: DHEA môže byť pripravený ako súčasť natierania, emulzie, gélu alebo krému na natretie na kožu pacienta. Aktívna zložka je výhodne prítomná v koncentrácii medzi 7 až 10 % hmotn., brané na celkovú hmotnosť farmaceutického prostriedku, výhodnejšie medzi 8 až 12 %. Alternatívne môže byť aktívna zložka umiestnená v transdermálnej náplasti, majúcej štruktúru známu v odbore, napríklad štruktúru, aká je publikovaná v E. P. patente č. 0279982.
Pokiaľ je formulovaná ako súčasť natierania, emulzie, gélu alebo krému a podobne, je aktívna zlúčenina zmiešaná s vhodným nosičom, ktorý je kompatibilný s ľudskou kožou alebo sliznicou. Vhodné nosiče sú v odbore známe a zahŕňajú, ale bez obmedzenia, základ Klucel HF a Glaxal. Niektoré sú komerčne dostupné, napr. základ Glaxal, dostupný od Glaxal Canada Limited Company. Iné vhodné vehikulá možno nájsť v Koller a Búri, S.T.P. Pharma 3 (2), 115 - 124, 1987. Nosičom je výhodne taký nosič, v ktorom je (sú) aktívna zložka(y) rozpustná pri izbovej teplote v koncentrácii, ktorá sa pre aktívnu zložku používa. Nosič musí mať viskozitu dostatočnú na udržanie prekurzora na lokalizovanej oblasti kože alebo sliznice, na ktorú bol prostriedok aplikovaný, bez toho, aby sa pohol alebo vyparil za časový úsek potrebný na to, aby umožnil podstatný prienik prekurzora cez lokalizovanú oblasť kože alebo sliznice a do krvného obehu, kde spôsobí merateľný a žiaduci vzrast koncentrácie DHEA. Nosič je typicky zmesou niekoľkých zložiek, napr. farmaceutický prijateľných rozpúšťadiel a zahusťovacích činidiel. Zmes organických a anorganických rozpúšťadiel, napr. voda a alkohol, ako je etanol, môže slúžiť hydrofilnej a lipofilnej rozpustnosti.
Je žiaduce, aby nosičom bol taký nosič, ktorý bude, ak je formulovaný ako 10 % DHEA a 90 % nosiča (podľa hmotnosti) a aplikovaný dvakrát denne v množstve, poskytujúcom 100 mg DHEA na brušnú oblasť, zvyšovať u typického pacienta sérovú koncentráciu DHEA najmenej o 0,38 mikrogramu na liter na 50 kg telesnej hmotnosti.
Nosič môže obsahovať rôzne prídavky, bežne používané v mastiach a emulziách a dobre známe v kozmetických a lekárskych odboroch. Napríklad: Môžu byť prítomné vonné látky, antioxidanciá, parfémy, gelačné činidlá, zahusťovadlá ako karboxmetylcelulóza, farbiace činidlá a iné podstatné činidlá. Ak sa používa na liečbu systémových chorôb, miesto aplikácie na kožu sa má meniť, aby sa predišlo nadbytočnej koncentrácii steroidov a nadmernej stimulácii kože a mazových žliaz androgénnymi metabolitmi DHEA.
DHEA môže byť v niektorých prípadoch vo forme na orálne podávanie a môže byť formulovaný s konvenčnými farmaceutickými excipientmi, napríklad práškovo sušenou laktózou a stearátom horečnatým do tabliet alebo kapsúl na orálne podávanie, v koncentráciách poskytujúcich ľahko dávkovanie v rozmedzí od 0,25 do 2,5 gramu na deň na 50 kg telesnej hmotnosti.
Aktívna látka môže byť spracovaná do tabliet alebo do jadier dražé zmiešaním s pevnými, práškovými nosičovými látkami, ako je citran sodný, uhličitan vápenatý alebo hydrogénfosforečnan dvojvápenatý, väzobnými látkami, ako sú polyvinylpyrolidón, želatína alebo deriváty celulózy s možnosťou pridávať tiež lubrikanty, ako sú stearát horečnatý, laurylsulfát sodný, „Carbovax“ alebo polyetylénglykol. Samozrejme sa v prípade foriem na orálne podávanie môžu pridávať látky, zlepšujúce chuť.
Ako ďalšie formy možno použiť uzatváracie kapsuly, napr. z tvrdej želatíny, ako i uzavreté kapsuly, obsahujúce zmäkčovadlo alebo plastifikátor, napr. glycerín. Uzatváracie kapsuly výhodne obsahujú aktívnu látku vo forme granulátu, napr. v zmesi s plnivami, ako je laktóza, sacharóza, manitol, škroby (zemiakový škrob alebo amylopektín), deriváty celulózy alebo vysoko dispergovanú kyselinu kremičitú. V kapsuliach z mäkkej želatíny je výhodne aktívna látka rozpustená alebo suspendovaná vo vhodných kvapalinách, ako sú rastlinné oleje alebo kvapalné polyetylénglykoly.
Koncentrácia aktívnej zložky v mastiach, kréme, géli alebo emulzii je typicky od asi 7 až 20 %, výhodne od asi 8 až 12 % a výhodne 10 % (podľa hmotnosti, brané na celkovú hmotnosť emulzie, krému, gélu alebo masti). V rámci výhodných rozmedzí vyššie koncentrácie dovoľujú dosiahnuť vhodné dávkovanie aplikáciou emulzie, masti, gélu alebo krému na menšiu oblasť povrchu kože, ako by bolo možné pri nižších koncentráciách, a dovoľujú väčšiu voľnosť pri výbere častí tela, na ktorú sa bude masť alebo emulzia aplikovať. Napríklad: je v odbore dobre známe, že zlúčenina, ktorá je schopná transdermálneho prieniku, normálne preniká účinnejšie v niektorých bodoch tela ako v iných. Napríklad: prienik je veľmi účinný na predlaktiach a oveľa menší na dlaniach.
Mnoho systémov na transdermálne podávanie liečiv, ktoré boli vyvinuté a ktoré sa používajú, je vhodných na dodávanie aktívnych zložiek podľa predkladaného vynálezu. Rýchlosť uvoľňovania je typicky riadená difúziou z matrice alebo prienikom aktívnej zložky cez riadiacu membránu.
Mechanické aspekty transdermálnych prípravkov sú v odbore dobre známe a sú vysvetľované napríklad v U.S. patentoch 5 162 037, 5 154 922, 5 135 480, 4 624 665, 3 742 951,3 797 444, 4 568 343, 5 064 654, 5 071 644, 5 071 657, ktorých uverejnenie je tu spomenuté. Ďalšie podklady poskytujú európsky patent 0279982 a britská patentová prihláška 2185187.
Prípravok môže patriť ku ktorémukoľvek zo všeobecných typov známych v odbore, vrátane dodávacích prípravkov typu priľnavej matrice a typu zásobníka. Prípravok môže zahŕňať matrice, obsahujúce liečivo vrátane vlákien, ktoré absorbujú zložku alebo nosič. Pri prípravkoch zásobníkového typu môže byť zásobník určený polymérovou membránou, neprepúšťajúcou nosič a aktívnu zložku.
Pri transdermálnych prípravkoch udržuje samotný prípravok aktívnu zložku v kontakte so žiaducim lokalizovaným povrchom kože. V takomto prípravku je viskozita nosiča aktívnej zložky menej dôležitá ako v kréme alebo géli. Rozpúšťadlový systém na transdermálny prípravok môže zahŕňať napríklad kyselinu oleovú, ester nevetveného alkoholu a kyseliny mliečnej a dipropylénglykol, alebo iné rozpúšťadlové systémy, známe v odbore. Aktívna zložka môže byť v nosiči rozpustená alebo suspendovaná.
Na upevnenie ku koži môže transdermálna náplasť byť pripevnená k chirurgickej lepiacej páske, ktorá má uprostred vyrazenú dierku. Lepivá časť je výhodne pokrytá odstrániteľným prekrytím, ktorá ju chráni, pokiaľ sa nepoužije. Typické materiály, vhodné na odstraňovanie, zahŕňajú polyetylén a polyetylénom potiahnutý papier, a výhodne potiahnutý silikónom na ľahké uvoľňovanie. K aplikácii prípravku je odstrániteľné prekrytie jednoducho stiahnuté a lepivá časť upevnená ku koži pacienta. V U. S. patente 5 135 480, ktorého uverejnenie je tu spomenuté, Bannon a kol. opisujú alternatívny prípravok, ktorý má na zaistenie prípravku ku koži nelepivé prostriedky.
Systémy na perkutánnu alebo transmukózovú aplikáciu môžu byť použité ako nové a zlepšené dodávacie systémy pri prevencii alebo liečbe osteoporózy a iných chorôb, ktoré majú priaznivú odozvu na pôsobenie DHEA. Žiaduce cieľové sérové hladiny pre tieto posledné menované účely sú rovnaké, ako je udané.
DHEA, používaný na perkutánnu alebo transmukózovú aplikáciu, môže byť vo forme voľného alkoholu, alebo jedného, alebo viac jeho derivátov, napr. valerátu, benzoátu, acetátu, enantátu alebo jeho derivátov, esterov mastných kyselín. Dodávanie DHEA alebo jeho analógov cez kožu je prijateľná, pohodlná a neinvazívna cesta dodávania takejto zlúčeniny. Predchádza tiež podráždeniu gastrointestinálneho traktu a degradácii zlúčeniny, a toxickým problémom, spojeným s počiatočným prechodom pečeňou pred dosiahnutím krvného obehu.
Pretože DHEA je prirodzeným zdrojom androgénov (Labrie, Mol. Celí. Endocrinol. 78: Cl 13 - Cl 18, 1991) a sekrécia tejto zlúčeniny sa značne znižuje v priebehu starnutia, jeho náhrada by mala mať minimálne nežiaduce účinky.
Perkutánne a transkmukózové podávanie DHEA teda poskytuje nové možnosti prevencie a liečby chorôb, ktoré dávajú odozvu na aktiváciu androgénového receptora, napr. straty kosti, straty libida a iných procesov starnutia. Vynález je tiež vhodný pre mnoho chorôb, pri ktorých bude mať aktivácia estrogénového receptora prospešné účinky, najmä osteoporózy a vaginálnej atrofie. Vynález tiež predstavuje zlepšenú metódu dodávania (napr. transdermálne) pri chorobách, ktoré už patria do odboru a sú indikáciami na liečenie DHEA.
Predpokladá sa profylaktické ako aj liečebné použitie. Sérové koncentrácie, súpravy a prostriedky tu rozoberané, sú rovnako užitočné na obidva účely.
Transdermálny prípravok môže obsahovať:
(a) povrch adaptovaný na kontakt s ľudskou kožou, (b) prostriedok na udržiavanie spomínaného povrchu na lokalizovanej oblasti kože, na ktorý je spomínaný prípravok aplikovaný, (c) zásobný člen v tekutom kontakte so spomínaným povrchom, pričom spomínaný člen obsahuje nosič a aktívnu zložku DHEA a (d) prostriedky na prestup farmaceutického prostriedku zo spomínaného zásobného člena cez spomínaný povrch a do kontaktu so spomínanou lokalizovanou oblasťou kože.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázky 1 - 3 ukazujú zvýšenie hustoty kosti potkanov po deviatich mesiacoch pôsobenia DHEA (EM-760). Obrázok 1 ukazuje celkovú kostnú hmotnostnú hustotu tak intaktných, ako ovarektomizovaných potkanov, na ktoré bolo 9 mesiacov pôsobené DHEA, oproti kontrolnej skupine potkanov bez tohto pôsobenia. Obr. 2 ukazuje to isté porovnanie s meraním hmotnostnej hustoty lumbálnej chrbtice a obr. 3 ukazuje to isté porovnanie s meraním hmotnostnej hustoty stehnovej kosti. V každom prípade, ale s výnimkou intaktnej kontrolnej skupiny, sa meranie robilo 9 mesiacov po ovarektómii a/alebo perkutánnom podávaní DHEA. Tieto obrázky objasňujú hodnotu predkladaného vynálezu pri liečbe alebo prevencii osteoporózy.
Vynález je ďalej vysvetľovaný v nasledujúcom neobmedzenom opise výhodných uskutočnení.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady farmaceutických prostriedkov
V jednom ohľade predkladaný vynález zahŕňa aplikáciu prípravkov DHEA na kožu alebo iné epiteliálne tkanivá v priebehu časového úseku potrebného na to, aby sa umožnil prienik tejto zlúčeniny dostatočný k systémovému alebo miestnemu účinku, ako je žiaduce. Prostriedok môže byť aplikovaný ako gél, masť, krém, emulzia a podobne, a môže zahŕňať dodávací systém, ako je opísaný v U. S. patentoch č. 3 742 951, 3 797 494 alebo 4 568 343. Zariadenia, opísané v U. S. patentoch č. 5 064 654, 5 071 644 alebo 5 071 657, môžu byť tiež používané na uľahčenie absorpcie steroidu.
Všetky farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať patričné konzervačné látky, známe v odbore.
Nasledujúce neobmedzujúce príklady opisujú prípravu typických krémov, emulzií, gélov, resp. mastí. Navyše k týmto vehikulám môže ten, kto je v odbore zbehlý, vybrať iné vehikulá na prispôsobenie konkrétnym dermatologickým potrebám.
Príklad 1
Typická emulzia obsahuje (hmotn./hmotn.) 10 % DHEA, 15 % propylénglykolu, 70 % etanolu a 5 % vody.
Príklad 2
Typický gél obsahuje (hmotn./hmotn.) 10 % DHEA, 5 % propylénglykolu, 0,2 % Carbomer 940 (dostupného ako Carbopol 940Rod fy. B. F. Goodrich), 40 % vody, 0,2 % trietanolamínu, 2 % PPG-12-Buteh-16 (dostupného ako UconR fluid od fy. Union Carbide), 1 % hydroxypropylu a 41,6 % etanolu (95 % etanol, 5 % voda).
Príklad 3
Typická masť obsahuje (hmotn./hmotn.) 10 % DHEA, 13 % propylénglykolu, 74 % petrolatum, 2,9 % glycerylmonostearátu a 0,1 % polylparabénu.
Príklad 4
Typický krém obsahuje (hmotn./hmotn.) 10 % DHEA, 0,2 % propylparabénu, 5 % lanolŕnového oleja, 7,5 % sezamového oleja, 5 % cetylalkoholu, 2 % glycerylmonostearátu, 1 % trietanolamínu, 5 % propylénglykolu, 0,1 % Carbomer 940R a 64,2 % vody.
V každom z predchádzajúcich príkladov môže byť pridaný progestín a/alebo estrogén. Napríklad môže byť pridané 0,005 až 0,02 17B-estradiolu a/alebo 0,2 až 2 % medroxyprogesterónacetátu so zodpovedajúcimi zníženiami obsahu vody alebo etanolu, alebo vazelíny. Permeabilita DHEA môže byť zvýšená rôznymi technikami, aby sa znížila používaná dávka. Spôsoby a prostriedky na zvýšenie permeability aktívnych zlúčenín môžu byť nájdené napríklad v U. S. patentoch č. 5 051 260, 4 006 218, 3 551 554, 3 472 931, 4 568 343, 3 989 816 a 4 405 616.
I keď predkladaný vynález bol opísaný vo vzťahu k jeho zvláštnym realizáciám, mnohé iné variácie a modifikácie a iné použitia sa stanú zrejmými tým, čo sú zbehlí v odbore. Preto sa dáva prednosť tomu, aby predkladaný vynález bol obmedzený nie svojimi konkrétnymi zverejneniami, ale len pripojenými nárokmi.
Claims (4)
1. Použitie dehydroepiandrosterónu (DHEA) na prípravu liečiva poskytujúceho sérové hladiny DHEA u pacienta v rozsahu 4 až 10 mikrogramov na liter na prevenciu alebo liečenie zníženého libida alebo osteoporózy.
2. Použitie podľa nároku 1, v ktorom sérové hladiny DHEA u pacienta sú 4 až 7 mikrogramov na liter.
3. Použitie podľa nároku 1 na prevenciu alebo liečenie zníženého libida.
4. Použitie podľa nároku 1 na prevenciu alebo liečenie osteoporózy.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US561993A | 1993-01-19 | 1993-01-19 | |
| US08/180,361 US5776923A (en) | 1993-01-19 | 1994-01-18 | Method of treating or preventing osteoporosis by adminstering dehydropiandrosterone |
| PCT/CA1994/000022 WO1994016709A2 (en) | 1993-01-19 | 1994-01-19 | Therapeutic uses and delivery systems of dehydroepiandrosterone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK286664B6 true SK286664B6 (sk) | 2009-03-05 |
Family
ID=21716809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5103-2006A SK286664B6 (sk) | 1993-01-19 | 1994-01-19 | Použitie dehydroepiandrosterónu na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečenie zníženého libida alebo osteoporózy |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US5776923A (sk) |
| EP (1) | EP1382340B1 (sk) |
| CN (3) | CN101444519A (sk) |
| CA (1) | CA2154161C (sk) |
| DK (1) | DK1382340T3 (sk) |
| IL (5) | IL181016A0 (sk) |
| MY (2) | MY134585A (sk) |
| SK (1) | SK286664B6 (sk) |
| UA (1) | UA73911C2 (sk) |
| ZA (1) | ZA94372B (sk) |
Families Citing this family (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6228852B1 (en) * | 1996-07-12 | 2001-05-08 | Carolyn V. Shaak | Transdermal application of naturally occurring steroid hormones |
| US6117429A (en) * | 1997-08-11 | 2000-09-12 | Weider Nutrition International, Inc | Compositions and treatments for reducing potential unwanted side effects associated with long-term administration of androgenic testosterone precursors |
| US6465445B1 (en) | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| TR200102867T2 (sk) * | 1998-06-11 | 2002-06-21 | Endorecherchel@Inc | |
| US7005428B1 (en) | 1998-06-11 | 2006-02-28 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| KR100302372B1 (ko) * | 1998-07-24 | 2001-12-05 | 박상철 | 골다공증예방및치료제로서의디히드로에피안드로스테론유도체 |
| US6726673B1 (en) * | 1999-05-24 | 2004-04-27 | Zars, Inc. | Methods and apparatus for improved administration of testosterone pharmaceuticals |
| US20030083231A1 (en) * | 1998-11-24 | 2003-05-01 | Ahlem Clarence N. | Blood cell deficiency treatment method |
| US6667299B1 (en) * | 2000-03-16 | 2003-12-23 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and treatment methods |
| KR20010043716A (ko) | 1999-03-18 | 2001-05-25 | 프랭크 쿵; 멜린다 그리피스, 데자딘스 캐서린 엠 | Ｄｈｅａ 조성물 및 방법 |
| US7045513B1 (en) * | 1999-03-18 | 2006-05-16 | Genelabs Technologies, Inc. | DHEA composition and method |
| WO2000074684A1 (en) * | 1999-06-04 | 2000-12-14 | The General Hospital Corporation | Pharmaceutical formulations for treating postmenopausal and perimenopausal women, and their use |
| AU7736300A (en) | 1999-09-30 | 2001-04-30 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic treatment of androgen receptor driven conditions |
| FR2799645B1 (fr) * | 1999-10-13 | 2004-04-30 | Oreal | Utilisation de la dhea ou de ses precurseurs ou derives metaboliques comme depigmentant |
| US6846496B1 (en) | 1999-10-15 | 2005-01-25 | Orion Corporation | Treatment of osteoporosis |
| US6605591B1 (en) * | 1999-11-12 | 2003-08-12 | Genelabs Technologies, Inc. | Treatment of subnormal bone mineral density |
| FR2803519B1 (fr) * | 2000-01-12 | 2002-03-22 | Assist Publ Hopitaux De Paris | Utilisation par voie orale de la dehydroepiandrosterone, de ses precurseurs et de ses derives pour ameliorer l'aspect papyrace de la peau |
| RU2342145C2 (ru) * | 2000-01-28 | 2008-12-27 | Андорешерш, Инк. | Селективные модуляторы рецептора эстрогена в комбинации с эстрогенами |
| WO2001062259A1 (en) | 2000-02-25 | 2001-08-30 | Hollis Eden Pharmaceuticals | Method of treatment of prostate cancer |
| FR2807323A1 (fr) | 2000-04-10 | 2001-10-12 | Oreal | Composition, notamment cosmetique, renfermant un steroide et un 2-alkyl alcanol ou un ester |
| US7067557B2 (en) * | 2000-05-26 | 2006-06-27 | Harry Fisch | Methods of treating androgen deficiency in men using selective antiestrogens |
| JP2003534375A (ja) | 2000-05-26 | 2003-11-18 | フィッチ，ハリー | 選択性抗エストロゲン薬を用いた男性におけるアンドロゲン欠乏症の治療法 |
| US8980290B2 (en) | 2000-08-03 | 2015-03-17 | Antares Pharma Ipl Ag | Transdermal compositions for anticholinergic agents |
| US20040198706A1 (en) * | 2003-03-11 | 2004-10-07 | Carrara Dario Norberto R. | Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents |
| US20040092494A9 (en) * | 2000-08-30 | 2004-05-13 | Dudley Robert E. | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women |
| KR100861603B1 (ko) * | 2000-08-30 | 2008-10-07 | 유니메드 파마슈티칼스, 엘엘씨 | 발기부전의 치료 및 남성의 리비도를 증가시키는 방법 |
| DK1322336T3 (da) * | 2000-08-30 | 2013-07-15 | Unimed Pharmaceuticals Llc | Fremgangsmåde til forøgelse af testosteron og beslægtede steroidkoncentrationer hos kvinder |
| US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| US20020072509A1 (en) * | 2000-10-11 | 2002-06-13 | Stein Donald Gerald | Methods for the treatment of a traumatic central nervous system injury |
| DE50112206D1 (de) * | 2000-12-22 | 2007-04-26 | August Wolff Gmbh & Co Kg Arzn | Gelzusammensetzung auf alkoholischer basis zur behandlung von hypogonadismus durch transskrotale applikation |
| US20030119800A1 (en) * | 2001-06-18 | 2003-06-26 | Manolagas Stavros C. | Bone anabolic compounds and methods of use |
| CA2453337C (en) * | 2001-07-09 | 2012-08-28 | Zonagen, Inc. | Methods and materials for the treatment of testosterone deficiency in men |
| US7737185B2 (en) * | 2001-07-09 | 2010-06-15 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and compositions with trans-clomiphene |
| US7173064B2 (en) * | 2001-07-09 | 2007-02-06 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and compositions with trans-clomiphene for treating wasting and lipodystrophy |
| FR2827764B1 (fr) * | 2001-07-27 | 2005-08-19 | Oreal | Composition, notamment cosmetique, renfermant un steroide et un glycol |
| FR2828100B1 (fr) * | 2001-08-02 | 2004-09-24 | Galderma Res & Dev | Composition de type emulsion inverse contenant de la dhea et/ou ses precurseurs ou derives, et ses utilisations en cosmetique et en dermatologie |
| EP1350541A1 (de) * | 2002-04-04 | 2003-10-08 | Jenapharm GmbH & Co. KG | Verwendung von einem Dehydroepiandrosteron und einem Estradiol Derivat zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung klimakterischer Beschwerden in der Postmenopause |
| AU2003224561A1 (en) * | 2002-04-23 | 2003-11-10 | Sahltech I Goteborg Ab | Use of dhea for treatment of female hypopituitarism |
| KR100538386B1 (ko) * | 2002-08-26 | 2005-12-27 | 메타볼랩(주) | Ｉｌ-1 관련 질병 또는 질환의 치료용 약제학적 조성물 |
| US20060276539A1 (en) * | 2002-10-16 | 2006-12-07 | Dalton James T | Treating Androgen Decline in Aging Male (ADAM)- associated conditions with SARMS |
| CN1726020A (zh) * | 2002-10-16 | 2006-01-25 | Gtx公司 | 用sarm治疗老年男性雄激素缺乏(adam)相关的疾病 |
| US20040087564A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-06 | Wright D. Craig | Delivery composition and method |
| ES2377932T3 (es) | 2003-10-10 | 2012-04-03 | Ferring Bv | Formulación farmacéutica transdérmica para minimizar los residuos sobre la piel |
| US20050181057A1 (en) * | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Rosenberg Paul K. | Vaginal lubricant |
| US20050239826A1 (en) * | 2004-04-14 | 2005-10-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds |
| WO2006019916A1 (en) * | 2004-07-14 | 2006-02-23 | Repros Therapeutics Inc. | Trans-clomiphene for the treatment of benign prostate hypertrophy, prostate cancer, hypogonadism, elevated triglycerides and high cholesterol |
| WO2006042409A1 (en) | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Endorecherche, Inc. | Sex steroid precursors alone or in combination with a selective estrogen receptor modulator and/or with estrogens and/or a type 5 cgmp phosphodiesterase inhibitor for the prevention and treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in postmenopausal women |
| AU2006210481B2 (en) * | 2005-02-04 | 2011-12-08 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and materials with trans-clomiphene for the treatment of male infertility |
| CA2597700A1 (en) * | 2005-03-22 | 2006-09-28 | Repros Therapeutics Inc. | Dosing regimes for trans-clomiphene |
| US7473687B2 (en) * | 2005-03-24 | 2009-01-06 | Emory University | Methods for the treatment of a traumatic central nervous system injury |
| DK2030622T3 (da) * | 2005-03-24 | 2011-05-02 | Univ Emory | Doseringsangivelse af progesteron i behandlingen af en traumatisk hjerneskade |
| US20080058299A1 (en) * | 2005-04-12 | 2008-03-06 | Dudley Robert E | Method of treating or preventing bone deterioration or osteoporosis |
| WO2007124250A2 (en) | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Antares Pharma Ipl Ag | Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application |
| US8084446B2 (en) | 2005-04-26 | 2011-12-27 | Eric Marchewitz | Use of DHEA derivatives for enhancing physical performance |
| US8067399B2 (en) | 2005-05-27 | 2011-11-29 | Antares Pharma Ipl Ag | Method and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone |
| PL2450041T3 (pl) | 2005-10-12 | 2019-02-28 | Unimed Pharmaceuticals, Llc | Ulepszony żel zawierający testosteron do zastosowania do leczenia hipogonadyzmu |
| JP2009519926A (ja) * | 2005-12-16 | 2009-05-21 | ライル コーポレート ディベロップメント インコーポレーテッド | エストロゲンの非全身性膣投与による膣組織の再生 |
| US8268806B2 (en) | 2007-08-10 | 2012-09-18 | Endorecherche, Inc. | Pharmaceutical compositions |
| AU2012204083C1 (en) * | 2007-08-10 | 2015-02-05 | Myriel Pharmaceuticals, Llc | DHEA compositions for treating menopause |
| JP5558358B2 (ja) | 2007-10-16 | 2014-07-23 | レプロス セラピューティクス インコーポレイティド | メタボリック症候群用のｔｒａｎｓ−クロミフェン |
| US20100317635A1 (en) * | 2009-06-16 | 2010-12-16 | Endorecherche, Inc. | Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators |
| WO2013012430A1 (en) * | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Riepl Michael S | Dhea bioadhesive controlled release gel |
| UA113291C2 (xx) | 2011-08-04 | 2017-01-10 | Метаболіти транскломіфену і їх застосування | |
| US9320744B2 (en) | 2011-10-19 | 2016-04-26 | Dhea Llc | DHEA bioadhesive controlled release gel |
| EA027633B1 (ru) | 2011-12-29 | 2017-08-31 | Универсидад Де Чиле | Вагинальное кольцо, содержащее dhea или сульфат dhea и возможно агент, модулирующий высвобождение активного ингредиента, полезное для увеличения овариального резерва у женщин и для облегчения симптомов, связанных с менопаузой |
| CN102631677A (zh) * | 2012-04-19 | 2012-08-15 | 中国农业大学 | 一种预防和/或治疗动脉粥样硬化的药物组合物 |
| AU2013338311A1 (en) | 2012-11-02 | 2015-05-14 | Repros Therapeutics Inc. | Trans-clomiphene for use in cancer therapy |
| US20150313956A1 (en) * | 2014-05-05 | 2015-11-05 | Napier Consulting Llc | Compositions and methods for hair growth |
| CN115554403B (zh) * | 2022-08-16 | 2024-03-08 | 山东大学 | 类固醇激素dhea作为受体adgrg2激动剂配体的应用 |
Family Cites Families (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK122125B (da) * | 1967-10-04 | 1972-01-24 | Schering Ag | Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk aktive carboxylsyreestere af 3β-hydroxy-5-androstan-17-on(dehydroepiandrosteron) med 7-11 carbonatomer i esterresten. |
| US3551554A (en) * | 1968-08-16 | 1970-12-29 | Crown Zellerbach Corp | Enhancing tissue penetration of physiologically active agents with dmso |
| US3472931A (en) * | 1969-01-17 | 1969-10-14 | Foster Milburn Co | Percutaneous absorption with lower alkyl amides |
| US3797494A (en) * | 1969-04-01 | 1974-03-19 | Alza Corp | Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials |
| US3742951A (en) * | 1971-08-09 | 1973-07-03 | Alza Corp | Bandage for controlled release of vasodilators |
| JPS505372A (sk) * | 1973-05-30 | 1975-01-21 | ||
| US4006218A (en) * | 1974-07-08 | 1977-02-01 | Johnson & Johnson | Potentiated medicaments |
| US3989816A (en) * | 1975-06-19 | 1976-11-02 | Nelson Research & Development Company | Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones |
| US4405616A (en) * | 1975-06-19 | 1983-09-20 | Nelson Research & Development Company | Penetration enhancers for transdermal drug delivery of systemic agents |
| DE2534911C2 (de) * | 1975-08-01 | 1985-04-18 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 5-Androsten-17-on-Derivaten |
| US4213978A (en) * | 1978-12-05 | 1980-07-22 | Interx Research Corporation | Anti-acne and anti-seborrhea prodrug derivatives of progesterone |
| US4425339A (en) * | 1981-04-09 | 1984-01-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Treatment of menopausal symptoms |
| FR2518879A1 (fr) * | 1981-12-30 | 1983-07-01 | Besins Jean | Medicament a base d'oestradiol pour le traitement de la pathologie menopausique |
| US4542129A (en) * | 1982-08-16 | 1985-09-17 | Norman Orentreich | DHEA Formulations and methods for treating dry skin |
| US4496556A (en) * | 1982-08-16 | 1985-01-29 | Norman Orentreich | Topical applications for preventing dry skin |
| SE8303031D0 (sv) * | 1983-05-30 | 1983-05-30 | Leo Ab | Improved steroid esters preparation |
| US4518595A (en) * | 1983-07-19 | 1985-05-21 | The Jackson Laboratory | Method for treating diabetes using DHEA compounds |
| DE3333240A1 (de) * | 1983-09-12 | 1985-03-28 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mittel zur transdermalen applikation von arzneimittelwirkstoffen |
| US4725439A (en) * | 1984-06-29 | 1988-02-16 | Alza Corporation | Transdermal drug delivery device |
| US4624665A (en) * | 1984-10-01 | 1986-11-25 | Biotek, Inc. | Method of transdermal drug delivery |
| US4568343A (en) * | 1984-10-09 | 1986-02-04 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions |
| US4812447A (en) * | 1985-10-22 | 1989-03-14 | City Of Hope | Method for the treatment of nervous system degeneration |
| US4666441A (en) * | 1985-12-17 | 1987-05-19 | Ciba-Geigy Corporation | Multicompartmentalized transdermal patches |
| IE60941B1 (en) * | 1986-07-10 | 1994-09-07 | Elan Transdermal Ltd | Transdermal drug delivery device |
| US4816258A (en) * | 1987-02-26 | 1989-03-28 | Alza Corporation | Transdermal contraceptive formulations |
| NL194728C (nl) * | 1987-04-16 | 2003-01-07 | Hollis Eden Pharmaceuticals | Farmaceutisch preparaat geschikt voor de profylaxe of therapie van een retrovirale infectie of een complicatie of gevolg daarvan. |
| US4835147A (en) * | 1987-05-06 | 1989-05-30 | City Of Hope | Dehydroepiandrosterone therapy for ameleoration of prostate hypertrophy and sexual dysfunction |
| US5051260A (en) * | 1987-07-16 | 1991-09-24 | The Regents Of The University Of California | Method and composition for enhancing the cutaneous penetration of pharmacologically active agents |
| US5064654A (en) * | 1989-01-11 | 1991-11-12 | Ciba-Geigy Corporation | Mixed solvent mutually enhanced transdermal therapeutic system |
| US5162037A (en) * | 1988-04-01 | 1992-11-10 | Whitson Laboratories, Inc. | Magnetically influenced homeopathic pharmaceutical formulations, methods of their preparation and methods of their administration |
| US5047244A (en) * | 1988-06-03 | 1991-09-10 | Watson Laboratories, Inc. | Mucoadhesive carrier for delivery of therapeutical agent |
| WO1990006120A1 (en) * | 1988-12-01 | 1990-06-14 | Schering Corporation | Compositions for transdermal delivery of estradiol |
| WO1990010462A1 (en) * | 1989-03-10 | 1990-09-20 | Endorecherche Inc. | Combination therapy for treatment of estrogen sensitive diseases |
| US4978532A (en) * | 1989-08-11 | 1990-12-18 | Pharmedic Co. | Dosage form for administration of dehydroepiandrosterone |
| US5116828A (en) * | 1989-10-26 | 1992-05-26 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis |
| US5071644A (en) * | 1990-08-07 | 1991-12-10 | Mediventures, Inc. | Topical drug delivery with thermo-irreversible gels |
| ZA924811B (en) * | 1991-06-28 | 1993-12-29 | Endorecherche Inc | Controlled release systems and low dose androgens |
| HU222501B1 (hu) * | 1991-06-28 | 2003-07-28 | Endorecherche Inc. | MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására |
-
1994
- 1994-01-18 US US08/180,361 patent/US5776923A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-19 DK DK03019149T patent/DK1382340T3/da active
- 1994-01-19 IL IL181016A patent/IL181016A0/en unknown
- 1994-01-19 EP EP03019149A patent/EP1382340B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-19 SK SK5103-2006A patent/SK286664B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-01-19 CN CNA2008101680721A patent/CN101444519A/zh active Pending
- 1994-01-19 CN CN2011101909338A patent/CN102357247A/zh active Pending
- 1994-01-19 IL IL181017A patent/IL181017A0/en unknown
- 1994-01-19 ZA ZA94372A patent/ZA94372B/xx unknown
- 1994-01-19 IL IL181015A patent/IL181015A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-01-19 MY MYPI94000149A patent/MY134585A/en unknown
- 1994-01-19 CN CNA2006100956345A patent/CN1954804A/zh active Pending
- 1994-01-19 IL IL181018A patent/IL181018A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-01-19 IL IL181019A patent/IL181019A0/en unknown
- 1994-01-19 CA CA002154161A patent/CA2154161C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-19 MY MYPI20064307A patent/MY157883A/en unknown
- 1994-01-19 UA UA95073333A patent/UA73911C2/uk unknown
-
1995
- 1995-06-07 US US08/480,591 patent/US5728688A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/488,391 patent/US5922700A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 US US08/488,392 patent/US5780460A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/480,592 patent/US5824671A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-11-13 US US08/969,197 patent/US5955455A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL181018A0 (en) | 2007-07-04 |
| CN1954804A (zh) | 2007-05-02 |
| IL181018A (en) | 2012-07-31 |
| DK1382340T3 (da) | 2006-08-14 |
| ZA94372B (en) | 1995-07-19 |
| US5776923A (en) | 1998-07-07 |
| IL181015A0 (en) | 2007-07-04 |
| MY134585A (en) | 2007-12-31 |
| US5728688A (en) | 1998-03-17 |
| IL181015A (en) | 2012-12-31 |
| CA2154161A1 (en) | 1994-08-04 |
| US5922700A (en) | 1999-07-13 |
| EP1382340B1 (en) | 2006-04-05 |
| IL181016A0 (en) | 2007-07-04 |
| CN102357247A (zh) | 2012-02-22 |
| US5955455A (en) | 1999-09-21 |
| CN101444519A (zh) | 2009-06-03 |
| US5780460A (en) | 1998-07-14 |
| US5824671A (en) | 1998-10-20 |
| IL181017A0 (en) | 2007-07-04 |
| CA2154161C (en) | 2006-12-12 |
| IL181019A0 (en) | 2007-07-04 |
| MY157883A (en) | 2016-08-01 |
| EP1382340A1 (en) | 2004-01-21 |
| UA73911C2 (en) | 2005-10-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1382340B1 (en) | Therapeutic uses of dehydroepiandrosterone for treating diminished libido and osteoporosis | |
| US5837700A (en) | Therapeutic methods and delivery systems utilizing sex steroid precursors | |
| KR100679735B1 (ko) | 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올을 포함하는 약학 조성물및 그 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20140119 |