JP2957694B2 - 皮膚外用剤組成物 - Google Patents

皮膚外用剤組成物

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【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野] 本発明は皮膚外用剤組成物、更に詳しくは皮膚の加齢
あるいは日光暴露等による変化を予防、改善する作用に
優れ、また安全性の高い皮膚外用剤組成物に関する。
[従来の技術] 皮膚外用剤組成物には種々の薬効成分が配合されてい
る。その中で皮膚の加齢あるいは日光暴露等による変化
を予防、改善する効果も薬効の一つであり、これらを目
的とする化粧科等の皮膚外用剤組成物が求められてい
た。
こうした中で従来は、天然物から抽出した各種原料、
たとえばタンパク質、多糖、抽出エキス、天然高分子等
がその使用効果が特徴的であるため皮膚外用剤に配合さ
れてきた。
[発明が解決しようとする課題] 従来技術の問題点 しかしながら、その効果は十分ではなく、より優れた
効果のある薬効剤の開発が待望されていた。
近年エストロゲンまたはそれらの誘導体の中から選ば
れる一種または二種以上を配合し、皮膚の加齢あるいは
日光暴露により減少した、真皮のヒアルロン酸生合成能
を高め、皮膚の変化あるいは障害を防止、改善する方
法、あるいはエストロゲンとヒアルロン酸をはじめとし
たグリコサミノグリカンとを組合せて問題点を解決する
方法が開示されている(特開昭59−25311)。また表皮
のヒアルロン酸を高める方法としてビタミンA酸を配合
する化粧科(特表昭64−500355)あるいは表皮と真皮の
ヒアルロン酸の生合成能を高める方法としてビタミンA
酸とエストロゲンを併用する方法(特開昭64−40412)
が開示されている。しかし外用塗布したグリコサミノグ
リカンは皮膚浸透性、洗浄による除去等の問題により十
分な効果は期待できない。更に、ビタミンA、ビタミン
A酸は表皮細胞の分化を抑制する作用および皮膚に対す
る刺激性や催奇形性能の有しており、安全性の面で問題
がある。
一方 皮膚の構造および機能と恒常性を保つ上で、皮
膚には多くのプロテアーゼの存在が知られており、それ
らの重要な役割が近年注目を浴ている。
プロテアーゼまたは蛋白分解酵素は、ペプチド結合の
加水分解を触媒する酵素を総称した名称である。このプ
ロテアーゼは、ペプチダーゼおよびプロテイナーゼに分
類される。前者は、蛋白質またはペプチド鎖のアミノ基
末端やカルボキシル基末端の外側より、ペプチド結合を
切り離していく酵素で、後者のプロテイナーゼはペプチ
ド鎖の内部の特定の結合を切断する酵素である。また、
このプロテイナーゼは習慣的に広義の『プロテアーゼ』
の名称で呼ばれることが多く、さらにこれらはその活性
部位の性質により、1)セリン系、2)チオール(シス
テイン)系、3)カルボキシル系および4)金属系プロ
テイナーゼの4種類の大別され、それぞれ特異的な阻害
剤が存在している。
発明の目的 本発明は前記従来技術の問題点に鑑みなされたもので
あり、その目的は皮膚の加齢あるいは日光暴露等による
変化を予防、改善する作用に優れ、また安全性の高い皮
膚外用剤組成物を提供することにある。
前記目的を達成するため、本発明者らは安全性に優れ
た物質の中から、特に真皮におけるヒアルロン酸生合成
能を高め、且つ表皮の恒常性を維持向上させ、加齢ある
いは日光暴露による皮膚の変化を予防、改善する作用に
優れた物質を得るべく鋭意研究を重ねた結果、プロテア
ーゼ阻害剤の一種又は二種以上をエストロゲンおよびそ
の誘導体の一種または二種以上と共に配合することによ
り、乾燥および落屑性の変化を伴う肌荒れを防止、改善
し、更に皮膚の加齢あるいは日光暴露等による変化を有
効に予防、改善することを見出した。
本発明者らは上記知見に基づいて本発明を完成するに
至った。
[課題を解決するための手段] 即ち、本発明はプロテアーゼ阻害剤の中から選ばれる
一種または二種以上と、エストロゲンおよびその誘導体
の中から選ばれる一種または二種以上を含有することを
特徴とする皮膚外用剤組成物である。
以下本発明の構成について更に詳しく説明する。
本発明においてプロテアーゼ阻害剤とは、前記プロテ
アーゼまたは蛋白分解酵素の加水分解作用を、可逆的も
しくは不可逆的に阻害し得る全ての化学物質を意味す
る。
以下に主な物質を挙げる。
(1)動物または植物由来の化合物 好ましくはウシ膵塩基性トリプシンインヒビター、ア
プロチニン、ダイズトリプシンインヒビター、リマ豆プ
ロテアーゼインヒビター、トウモロコシプロテアーゼイ
ンヒビター等がある。
(2)微生物由来の化合物 好ましくはアンチパイン、プラスミノストレプチン、
さらには下記の一般式で表わされるロイペプチンと総称
される化合物等がある。
R1=CH3CO,CH3CH2CO R2=L−Leu,L−Ile,L−Val R3=L−Leu,L−Ile,L−Val (Leu:ロイシン Ile:イソロイシン Val:バリン) (3)ベンザミジンおよびその誘導体 好ましくはベンザミジン、p−アミノベンザミジン、
m−アミノベンザミジン、フェニルグアノジン、(2R,4
R)−4−メチル−1−[N2−(3−メチル−1,2,3,4−
テトラヒドロ−8−キノリンスルホニル)−L−アルギ
ニル]−2−ピペリジンカルボキシリック アシッドモ
ノヒドレート、ダンシルアルギニンN−(3−エチル−
1,5−ペンタネジル)アミド等がある。
(4)アセタミドおよびその誘導体 好ましくはアセタミド、2−フェニルアセタミド、シ
クロヘキシルカイオキサミド等がある。
(5)グアニジンおよびその誘導体 好ましくはフェニルグアニジン、シクロヘキシルグア
ニジン等がある。
(6)ω−アミノ酸類 好ましくはトラネキサム酸、p−アミノメチル安息香
酸、4−アミノメチルビシクロ(2.2.2.)オクタン−1
−カルボン酸、5−[トランス−4(アミノメチル)シ
クロヘキシル]テトラゾール、3−[トランス−4(ア
ミノメチル)シクロヘキシル−2−オキソプロピオネー
ト、トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキシル
グリオキサル モノヒドレート、トランス−4−(アミ
ノメチル)シクロヘキサン ヒドロキサミックアシッド
または下記一般式においてn=1〜8の炭素鎖を示す物
質等がある。
NH2(CH2)nCOOH これらのω−アミノ酸の中で、トラネキサム酸および
p−アミノメチル安息香酸に特に優れた効果が認められ
る。
(7)フルオロリン酸およびその誘導体 好ましくはジイソプロピルフルオロリン酸がある。
(8)フルオロスルホン酸およびその誘導体 好ましくはフェニルメタンスルホニルフルオリド、
[(p−アミジノフェニル)メタンスルホニルフルオリ
ド等がある。
(9)グアニジノ安息香酸およびその誘導体 好ましくはp−ニトロフェニル−p′−グアニジノ安
息香酸、3′,6′−ビス(4−グアニジノベンゾイロキ
シ)−5−(N′−4−カルボキシフェニル)チオウレ
イドスピロ[イソベンゾフラン−1(3H),9′−(9H)
キサンゼン]−3−オン等がある。
(10)リジンおよびその誘導体 好ましくは下記一般式で表わされる化合物等がある。
R1=H,Phe−Ala,Ala−Phe R2=OH,CH2Cl (Phe:フェニルアラニン Ala:アラニン) 本発明は、これらに限定されるものではないが、これ
らリジンおよびその誘導体の中でR2=CH2Clが特に好ま
しい。
(11)アルギニンおよびその誘導体 好ましくは下記一般式で表わされる化合物等がある。
R1=H,D−Phe−Pro,Glu−Gly,Ile−Glu−Gly, Pro−Phe,Ala−Phe R2=OH,CH2Cl (Phe:フェニルアラニン Pro:プロリン Glu:グルタミ
ン酸 Gly:グリシン Ile:イソロイシン Ala:アラニ
ン) 上記アルギニンおよびその誘導体の中でR2=CH2Clが
特に好ましい。
以上の物質については、それぞれがプロテアーゼ阻害
作用を有していることが知られているが、加齢や日光暴
露およびその他の刺激による表皮に対する障害を有効に
防止し、更に改善する効果をもつことは勿論知られてい
ない。
本発明においては上記プロテアーゼ阻害剤の中から一
種または二種以上と、エストロゲンおよびその誘導体か
ら選ばれる一種または二種以上を併用して用いることで
加齢または日光暴露による皮膚障害を防止、改善させる
ことができる。
本発明においてプロテアーゼ阻害剤の皮膚外用剤組成
物への配合量は、組成物全量中0.0001〜10.0(重量%)
が好ましく、0.001〜5.0(重量%)がより好ましい。0.
0001(重量%)未満では本発明の効果が十分ではなく1
0.0(重量%)を越えると製剤上好ましくなく、かつコ
スト的にも不利である。
また本発明におけるエストロゲンまたはそれらの誘導
体としては、例えばエチニルエストラジオール、17β−
エストラジオール、エストリオール、エストロン、ジエ
チルスチルベストロール等があり、これらの中から1種
または2種以上を任意に選択できる。配合量については
限定はしないが、0.00001重量%〜1.0重量%が好まし
く、0.0001重量%〜0.5重量%がより好ましい。本発明
の皮膚外用剤組成物は前記の必須成分に加えて、必要に
応じ、本発明の効果を損なわない範囲内で、化粧科、医
薬部外品、医薬品等に一般に用いられる各種成分、水性
成分、保湿剤、増粘剤、紫外線吸収剤、防腐剤、酸化防
止剤、香料、色剤、薬剤、生薬、等を配合することがで
きる。
また本発明の皮膚外用剤組成物の剤型は任意であり、
例えば、化粧水等の可溶化系、乳液、クリーム等の乳化
系あるいは軟膏、粉末分散系、水−油二層系、水−油−
粉末三層系等どのような剤型でもかまわない。
[実施例] 次に実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。
尚、本発明はこれによって限定されるものではない。
実施例に先立ち、本発明で用いた試験法、評価法を説
明する。
[実使用試験] 実施例1で得たローションと比較例1〜3を用いて人
体パネルで実使用試験を行なった。
即ち、女性健常人(顔面)の皮膚表面形態をミリスン
樹脂によるレプリカ法を用いて肌のレプリカを取り、顕
微鏡(17倍)にて観察する。皮紋の状態及び各層の剥離
状態から表3に示す基準に基づいて肌荒れ評価1〜3と
判断されたもの(肌荒れパネル)60名を用い、顔面左右
半々に、実施例1で得たローションと比較例1〜3を1
日1回2週間塗布した。2週間後、再び上述のレプリカ
法にて肌の状態を観察し、表−3の判定基準に従って評
価した。
本発明に係わる皮膚外用剤組成物の外皮適用による効
果を、肌の弾力性およびハリ、肌荒れ、肌のしっとり感
に対する改善率から評価した。
各判定基準は以下の通りとした。
肌の弾力性およびハリ 著効:著しい改善が認めたもの 有効:改善を認めたもの やや有効:軽度の改善を認めたもの 無効:状態に変化を認めないもの 肌荒れに対する改善効果 著効:症状の消失したもの 有効:病状が弱くなったもの やや有効:病状がやや弱くなったもの 無効:病状に変化を認めないもの 肌のしっとり感対する改善効果 著効:著しい改善を認めたもの 有効:改善を認めたもの やや有効:軽度の改善を認めたもの 無効:状態に変化を認めないもの (判定) ◎:被験者が著効、有効およびやや有効を示す割合
(有効率)が80%以上 ○:被験者が著効、有効およびやや有効を示す割合
(有効率)が50%以上〜80%未満 △:被験者が著効、有効およびやや有効を示す割合
(有効率)が30%以上〜50%未満 ×:被験者が著効、有効およびやや有効を示す割合
(有効率)が30%未満 表−2から明らかなようにエストラジオールとトラネ
キサム酸を配合する本発明のローションは各比較例のロ
ーションより、肌の弾力性およびハリ、肌荒れ、肌のし
っとり感に対して優れた改善効果を示した。
表−4から判るように、本発明のローションはブラン
クローションと比較し、顕著な肌荒れ改善効果が認めら
れた。
実施例2 化粧水 重量% (1)トラネキサム酸 0.001 (2)グリセリン 1.0 (3)エストロン 0.01 (4)エタノール 7.0 (5)ポリオキシエチレン(20モル)オレイル アルコールエーテル 0.5 (6)メチルパラベン 0.05 (7)クエン酸 0.01 (8)クエン酸ナトリウム 0.1 (9)香料 0.01 (10)精制水 残余 (製法) 精製水に(1)、(2)、(7)、(8)を溶解す
る。別にエタノールに(3)、(5)、(6)、(9)
を溶解し、これを前記の精製水溶液に加えて溶解し、濾
過して化粧水を得た。
実施例3 クリーム 重量% (1)セトステアリルアルコール 3.5 (2)スクワラン 30.0 (3)ミツロウ 3.0 (4)還元ラノリン 5.0 (5)エチルパラベン 0.3 (6)ポリオキシエチレン(20モル)オレイル アルコールエーテル 2.0 (7)ステアリン酸モノグリセリド 2.0 (8)リジン誘導体(1) 0.1 (9)香料 0.03 (10)17β−エストラジオール 0.005 (11)グリセリン 15.0 (12)精製水 残余 *リジン誘導体(1) (1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、
(7)、(8)と(9)を加熱溶解し、75℃に保ったも
のを、75℃に加温した(10)(11)と(12)に撹拌しな
がら加える。ホモミキサーで撹拌乳化しながら冷却して
クリームを得た。
実施例4 パック 重量% (1)トラネキサム酸 5.0 (2)ポリビニルアルコール 10.0 (3)エチニルエストラジオール 0.5 (4)プロピレングリコール 7.0 (5)エタノール 10.0 (6)メチルパラベン 0.05 (7)エリスリトール 5.0 (8)香料 0.05 (9)精製水 残余 (9)に(4)(6)(7)を加え撹拌溶解する。次
に(2)を加え加熱撹拌し、(8)および(3)を溶解
した(5)および(1)を加え撹拌溶解してパックを得
た。
実施例5 固型白粉 重量% (1)タルク 85.4 (2)ステアリン酸 1.5 (3)ラノリン 5.0 (4)スクワラン 5.0 (5)ソルビタンセスキオレイン酸エステル 2.0 (6)トリエタノールアミン 1.0 (7)ジエチルスチルベストロール 0.005 (8)アルギニン誘導体(1) 5.0 (8)顔料 適量 (9)香料 適量 *アルギニン誘導体(1) (製法) タルク、顔料をニーダーで十分混合する。(粉末部)
トリエタノールアミンを50%相当量の精製水に加え70℃
に保つ。(水相)香料を除く他の成分を混合し、加熱溶
解して70℃に保つ。(油相)水相に油相を加えホモミキ
サーで均一に乳化し、これを粉末部に加えニーダーで練
り合わせた後、水分を蒸発させ粉砕機で処理する。さら
にこれをよくかきまぜながら香料を均一に噴霧し圧縮成
形する。
実施例6 口紅 重量% (1)マイクロクリスタリンワックス 1.0 (2)ミツロウ 2.0 (3)ラノリン 2.0 (4)流動パラフィン 20.0 (5)スクワラン 10.0 (6)ソルビタンセスキオレイン酸エステル 4.0 (7)ポリオキシエチレン(20モル)ソルビタ ンモノオレイン酸エステル 4.0 (8)17β−エストラジオールグルクロン酸 エステル 0.002 (9)ロイペプチン (1) 0.001 (10)トラネキサム酸 1.0 (11)防腐剤・酸化防止剤 適量 (12)香料 適量 (13)イオン交換水 残余 *ロイペプチン(1) R1=CH3CO,R2=L−Leu,R3=L−Leu (Leu:ロイシン) (製法) 常法により乳化組成物を作成する。
実施例7 化粧水 重量% (1)95%エタノール 25.0 (2)ポリオキシエチレン(40モル)硬化ひ まし油 4.0 (3)防腐剤・酸化防止剤 適量 (4)香料 適量 (5)ジプロピレングリコール 12.0 (6)グリセリン 5.0 (7)エストリオール 0.002 (8)ロイペプチン(2) 0.1 (9)フルクトース 2.0 (10)イオン交換水 残余 *ロイペプチン(2) R1=CH3CH2CO R2=L−Val R3=L−Ile (Ile:イソロイシン Val:バリン) (製法) 水相、アルコール相を調節後可溶化する。

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】エストロゲンまたはそれらの誘導体の中か
    ら選ばれる一種または二種以上と、プロテアーゼ阻害剤
    の中から選ばれる一種または二種以上を含有することを
    特徴とする皮膚外用剤組成物。
  2. 【請求項2】プロテアーゼ阻害剤がトラネキサム酸、そ
    の誘導体、その塩類である請求項(1)記載の皮膚外用
    剤組成物。
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