JPH0680554A

JPH0680554A - 皮膚外用組成物

Info

Publication number: JPH0680554A
Application number: JP26078892A
Authority: JP
Inventors: Kenji Kitamura; 謙二北村; Taiichi Nakayama; 泰一中山
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 1992-09-03
Filing date: 1992-09-03
Publication date: 1994-03-22

Abstract

(57)【要約】【構成】ビタミンＡ酸類の中から選ばれる一種または
二種以上と、プロテアーゼ阻害剤の中から選ばれる一種
または二種以上を含有することを特徴とする皮膚外用組
成物。【効果】ビタミンＡ酸類による表皮の障害を防止ある
いは改善し、あるいは、また加齢や日光暴露による皮膚
障害をより防止、改善させることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は皮膚外用組成物、特にビ
タミンＡ酸類を比較的高濃度で含む皮膚外用組成物の改
良に関する。

【０００２】

【従来の技術】加齢あるいは日光暴露等による皮膚変化
を予防、改善するため、各種皮膚外用組成物が検討され
ている。このような機能を有する皮膚外用組成物とし
て、従来は天然物から抽出した各種原料、たとえばタン
パク質、多糖、抽出エキス、天然高分子等が配合されて
きた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ところが、前記従来の
薬効成分を配合した皮膚外用組成物では、皮膚変化に対
する効果は十分ではなく、より優れた効果のある薬効剤
の開発が待望されていた。一方、近年ビタミンＡ酸およ
びその塩類またはその誘導体の中から選ばれる一種また
は二種以上を配合し、皮膚の加齢あるいは日光暴露によ
る変化あるいは障害を防止、改善する方法が開発されて
いる（特表昭６４−５００３５５）。しかしながら、ビ
タミンＡ酸は表皮細胞の分化を抑制する作用および皮膚
に対する刺激性や催奇形性能を有しており、安全性の面
での一層の改善が要望されている。本発明は前記従来技
術の課題に鑑みなされたものであり、その目的は皮膚の
加齢あるいは日光暴露等による変化を予防、改善する作
用に優れ、また安全性の高い皮膚外用組成物を提供する
ことにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】前記目的を達成するた
め、本発明者らは安全性に優れた物質の中から、特にビ
タミンＡ酸類による表皮の障害を防止し、かつその好ま
しい作用のみを発現させる効果に優れた物質を得るべく
鋭意研究を重ねた結果、プロテアーゼ阻害剤の一種又は
二種以上をビタミンＡ酸、類と共に配合することによ
り、増殖性の表皮肥厚、紅斑を伴う乾燥、落屑性の変化
を防止、改善し、更に皮膚の加齢あるいは日光暴露等に
よる変化を有効に予防、改善することを見出し、本発明
を完成するに至った。

【０００５】すなわち、本出願の請求項１記載の皮膚外
用組成物は、ビタミンＡ酸類中から選ばれる一種または
二種以上と、プロテアーゼ阻害剤の中から選ばれる一種
または二種以上を含有することを特徴とする。又、請求
項２記載の皮膚外用組成物は、ビタミンＡ酸類が、レチ
ノレイン酸およびその塩類、エステル類の中から選択さ
れる１種または２種以上であることを特徴とする。請求
項３記載の皮膚外用組成物は、プロテアーゼ阻害剤がト
ラネキサム酸であることを特徴とする。請求項４記載の
皮膚外用組成物は、ビタミンＡ酸類の配合量は、０．０
０１重量％以上であることを特徴とする。請求項５記載
の皮膚外用組成物は、プロテアーゼ阻害剤が、ビタミン
Ａ酸類の同重量％以上であることを特徴とする。以下本
発明の構成について更に詳しく説明する。

【０００６】本発明におけるビタミンＡ酸類とは、ビタ
ミンＡ酸およびその塩類またはその誘導体を意味し、特
にはレチノイン酸およびその塩類、エステル類等が好適
であり、これらの中から１種または２種以上を任意に選
択できる。ビタミンＡ酸類の配合量については、加齢或
いは日光暴露等による皮膚変化を予防、改善する効果を
十分に発揮させる観点から、組生物中０．００１重量％
以上が好ましく、特に０．０１重量％〜０．５重量％が
好ましい。一方、本発明におけるプロテアーゼ阻害剤と
は、プロテアーゼまたは蛋白分解酵素の加水分解作用
を、可逆的もしくは不可逆的に阻害し得る全ての化学物
質を意味する。

【０００７】すなわち、皮膚の構造および機能の恒常性
を保つ上で、皮膚には多くのプロテアーゼの存在が知ら
れており、それらの重要な役割が近年注目を浴びてい
る。ここで、プロテアーゼまたは蛋白分解酵素は、ペプ
チド結合の加水分解を触媒する酵素を総称した名称であ
る。このプロテアーゼは、ペプチダーゼおよびプロテイ
ナーゼに分類される。前者は、蛋白質またはペプチド鎖
のアミノ基末端やカルボキシル基末端の外側より、ペプ
チド結合を切り離していく酵素で、後者のプロテイナー
ゼはペプチド鎖の内部の特定の結合を切断する酵素であ
る。また、このプロテイナーゼは習慣的に広義の「プロ
テアーゼ」の名称で呼ばれることが多く、さらにこれら
はその活性部位の性質により、１）セリン系、２）チオ
ール（システイン）系、３）カルボキシル系および４）
金属系プロテイナーゼの４種類に大別され、それぞれ特
異的な阻害剤が存在している。

【０００８】以下に主なプロテアーゼ阻害剤を挙げる。（１）動物または植物由来の化合物好ましくはウシ膵塩基性トリプシンインヒビター、アプ
ロチニン、ダイズトリプシンインヒビター、リマ豆プロ
テアーゼインヒビター、トウモロコシプロテアーゼイン
ヒビター等がある。（２）微生物由来の化合物好ましくはアンチパイン、プラスミノストレプチン、さ
らに下記の一般式化１で表わされるロイペプチンと総称
される化合物等がある。

【０００９】

【化１】（３）ベンザミジンおよびその誘導体好ましくはベンザミジン、ｐ−アミノベンザミジン、ｍ
−アミノベンザミジン、フェニルグアノジン、（２Ｒ，
４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ²−（３−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）
−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボキシリック
アシッドモノヒドレート、ダンシルアルギニンＮ−
（３−エチル−１，５−ペンタネジル）アミド等があ
る。（４）アセタミドおよびその誘導体好ましくはアセタミド、２−フェニルアセタミド、シク
ロヘキシルカイオキサミド等がある。（５）グアニジンおよびその誘導体好ましくはフェニルグアニジン、シクロヘキシルグアニ
ジン等がある。（６）ω−アミノ酸類好ましくはトラネキサム酸、ｐ−アミノメチル安息香
酸、４−アミノメチルビシクロ（２，２，２，）オクタ
ン−１−カルボン酸、５−［トランス−４（アミノメチ
ル）シクロヘキシル］テトラゾール、３−［トランス−
４（アミノメチル）シクロヘキシル−２−オキソプロピ
オネート、トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキ
シルグリオキサルモノヒドレート、トランス−４−
（アミノメチル）シクロヘキサンヒドロキサミックア
シッドまたは下記一般式化２においてｎ＝１〜８炭素鎖
を示す物質等がある。

【００１０】

【化２】ＮＨ₂（ＣＨ₂）nＣＯＯＨこれらω−アミノ酸の中で、トラネキサム酸およびｐ−
アミノメチル安息香酸に特に優れた効果が認められる。（７）フルオロリン酸およびその誘導体好ましくはジイソプロピルフルオロリン酸がある。（８）フルオロスルホン酸およびその誘導体好ましくはフェニルメタンスルホニルフルオリド、
［（ｐ−アミジノフェニル）メタンスルホニルフルオリ
ド等がある。（９）グアニジノ安息香酸およびその誘導体好ましくはｐ−ニトロフェニル−ｐ’−グアニジノ安息
香酸、３’，６’−ビス（４−グアニジノベンゾイロキ
シ）−５−（Ｎ’−４−カルボキシフェニル）チオウレ
イドスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），９’−
（９Ｈ）キサンゼン］−３−オン等がある。（１０）リジンおよびその誘導体好ましくは下記一般式化３で表わされる化合物等があ
る。

【００１１】

【化３】本発明は、これらに限定されるものではないが、これら
リジンおよびその誘導体の中でR₂=CH₂Clが特に好まし
い。（１１）アルギニンおよびその誘導体好ましくは下記一般式化４で表わされる化合物等があ
る。

【００１２】

【化４】上記アルギニンおよびその誘導体の中でR₂=CH₂Clが特に
好ましい。本発明においてプロテアーゼ阻害剤の皮膚外
用組成物への配合量は、前記ビタミンＡ酸類と同量ない
しそれ以上が好ましく、組生物中０．００１〜５．０重
量％がより好ましい。ビタミンＡ酸類の配合量未満で
は、ビタミンＡ酸類による皮膚への副作用の抑制効果が
十分ではなく、また、５．０（重量％）を超えると製剤
上好ましくなく、かつコスト的にも不利である。本発明
の皮膚外用組成物は前記の必須成分に加えて、必要に応
じ、本発明の効果を損なわない範囲内で、化粧料、医薬
部外品、医薬品等に一般に用いられる各種成分、水性成
分、保湿剤、増粘剤、紫外線吸収剤、防腐剤、酸化防止
剤、香料、色剤、薬剤、生薬等を配合することができ
る。また本発明の皮膚外用組成物の剤型は任意であり、
例えば、化粧水等の可溶化系、乳液、クリーム等の乳化
系あるいは軟膏、粉末分散系、水−油二層系、水−油−
粉末三層系等どのような剤型でもかまわない。

【００１３】

【実施例】次に実施例によって本発明をさらに詳細に説
明する。尚、本発明はこれによって限定されるものでは
ない。実施例に先立ち、本発明で用いた試験法、評価法
を説明する。［実使用試験］各種配合のローションを用いて人体パネ
ルで実使用試験を行なった。即ち、女性健常人（顔面）
の皮膚表面形態をミリスン樹脂によるレプリカ法を用い
て肌のレプリカを取り、顕微鏡（１７倍）にて観察す
る。皮紋の状態および角層の剥離状態から表１に示す基
準に基づいて肌荒れ評価１〜３と判断された者（肌荒れ
パネル）６０名を用い、顔面左右半々に、被験品を１日
１回２週間塗布した。２週間後、再び上述のレプリカ法
にて肌の状態を観察し、表１の判定基準に従って評価し
た。

【００１４】

【表１】 ───────────────────────────── 評点評価備考 ───────────────────────────── １皮溝、皮丘の消失、太いしわ広範囲の角層のめくれ荒れ肌 ────────────────────── ２皮溝、皮丘が不鮮明角層のめくれ、小じわ ────────────────────── ３皮溝、皮丘は認められるが平坦 ───────────────────────────── ４皮溝、皮丘が鮮明美しい肌 ────────────────────── ５皮溝、皮丘が鮮明で整っている ───────────────────────────── また、本発明にかかる皮膚外用組成物の外皮適用による
効果を、肌の弾力性およびハリ、肌荒れ、肌のしっとり
感に対する改善率から評価した。各判定基準は以下の通
りとした。肌の弾力性およびハリ著効：著しい改善を認めたもの有効：改善を認めたものやや有効：軽度の改善を認めたもの無効：状態に変化を認めないもの肌荒れに対する改善効果著効：症状の消失したもの有効：症状が弱くなったものやや有効：症状がやや弱くなったもの無効：症状に変化を認めないもの肌のしっとり感に対する改善効果著効：著しい改善を認めたもの有効：改善を認めたものやや有効：軽度の改善を認めてたもの無効：状態に変化を認めないもの（判定） ◎：被験者が著効、有効およびやや有効を示す割合（有
効率）が８０％以上 ○：被験者が著効、有効およびやや有効を示す割合（有
効率）が５０％以上〜８０％未満 △：被験者が著効、有効およびやや有効を示す割合（有
効率）が３０％以上〜５０％未満 ×：被験者が著効、有効およびやや有効を示す割合（有
効率）が３０％未満［基本配合］グリセリン１０．０％ 1.3-ブチレングリコール４．０エタノール７．０ポリオキシエチレン（２０モル）オレイルアルコールエーテル０．５精製水残余そして、本発明においては前記基本配合に対してレチノ
イン酸（ビタミンＡ酸）及びトラネキサム酸を配合し、
それぞれ前記基準に従って、評価を行った。

【００１５】

【表２】トラネキサム酸０重量％ ──────────────────────────────────── レチノイン酸(w/w%)０．０１０^-4 １０^-3 １０^-2 １０^-1 １．０５．０ ──────────────────────────────────── 肌の弾力性およびハリの改善効果 × × △ ○ ◎ ◎ ◎ ──────────────────────────────────── 肌のしっとり感の改善効果 × △ ○ ○ ○ ○ ○ ──────────────────────────────────── 肌荒れ × × × × × × × ──────────────────────────────────── 表２から明らかなように、レチノイン酸には肌の弾力性
或いはハリの改善効果、肌のしっとり感の改善効果は認
められるものの、これらの改善効果が認められる１０^-2
重量％以上配合するとかえって肌荒れが認められる場合
があり、ビタミンＡ酸による副作用が存在することが示
唆される。そこで、次にプロテアーゼ阻害剤であるトラ
ネキサム酸を配合し、肌荒れ改善効果等を調べた。

【００１６】

【表３】トラネキサム酸１０^-4重量％ ──────────────────────────────────── レチノイン酸(w/w%)０．０１０^-4 １０^-3 １０^-2 １０^-1 １．０５．０ ──────────────────────────────────── 肌の弾力性およびハリの改善効果 × × △ ○ ◎ ◎ ◎ ──────────────────────────────────── 肌のしっとり感の改善効果 × △ ○ ○ ○ ○ ○ ──────────────────────────────────── 肌荒れ × × × × × × × ────────────────────────────────────

【００１７】

【表４】トラネキサム酸１０^-3重量％ ──────────────────────────────────── レチノイン酸(w/w%)０．０１０^-4 １０^-3 １０^-2 １０^-1 １．０５．０ ──────────────────────────────────── 肌の弾力性およびハリの改善効果 △ △ ○ ◎ ◎ ◎ ◎ ──────────────────────────────────── 肌のしっとり感の改善効果 △ △ ○ ◎ ◎ ◎ ◎ ──────────────────────────────────── 肌荒れ ○ ○ △ × × × × ────────────────────────────────────

【００１８】

【表５】トラネキサム酸１０^-2重量％ ──────────────────────────────────── レチノイン酸(w/w%)０．０１０^-4 １０^-3 １０^-2 １０^-1 １．０５．０ ──────────────────────────────────── 肌の弾力性およびハリの改善効果 △ △ ○ ◎ ◎ ◎ ◎ ──────────────────────────────────── 肌のしっとり感の改善効果 △ △ ○ ◎ ◎ ◎ ◎ ──────────────────────────────────── 肌荒れ ◎ ◎ ◎ ◎ ○ ○ △ ────────────────────────────────────

【００１９】

【表６】トラネキサム酸１０^-1重量％ ──────────────────────────────────── レチノイン酸(w/w%)０．０１０^-4 １０^-3 １０^-2 １０^-1 １．０５．０ ──────────────────────────────────── 肌の弾力性およびハリの改善効果 △ △ ○ ◎ ◎ ◎ ◎ ──────────────────────────────────── 肌のしっとり感の改善効果 ○ ○ ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ ──────────────────────────────────── 肌荒れ ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ ○ △ ────────────────────────────────────

【００２０】

【表７】トラネキサム酸１重量％ ──────────────────────────────────── レチノイン酸(w/w%)０．０１０^-4 １０^-3 １０^-2 １０^-1 １．０５．０ ──────────────────────────────────── 肌の弾力性およびハリの改善効果 △ △ ○ ◎ ◎ ◎ ◎ ──────────────────────────────────── 肌のしっとり感の改善効果 ○ ○ ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ ──────────────────────────────────── 肌荒れ ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ △ ────────────────────────────────────

【００２１】

【表８】トラネキサム酸５重量％ ──────────────────────────────────── レチノイン酸(w/w%)０．０１０^-4 １０^-3 １０^-2 １０^-1 １．０５．０ ──────────────────────────────────── 肌の弾力性およびハリの改善効果 △ △ ○ ◎ ◎ ◎ ◎ ──────────────────────────────────── 肌のしっとり感の改善効果 ○ ○ ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ ──────────────────────────────────── 肌荒れ ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ ──────────────────────────────────── 前記表３〜８より明らかなように、トラネキサム酸には
レチノイン酸による副作用の軽減、改善効果が認めら
れ、さらに肌のしっとり感の改善効果についてはトラネ
キサム酸とレチノイン酸の相乗効果が認められる。ま
た、レチノイン酸がその効果を効率的に発揮するために
は特に１０^-3重量％以上の配合を行うことが好ましい
が、その副作用を抑制するためには、レチノイン酸と同
量以上のトラネキサム酸を配合することが好適であるこ
とが理解される。

【００２２】以下、本発明の具体的な配合例について説
明する。各皮膚外用組成物とも優れた肌の弾力性、しっ
とり感の改善効果が得られる一方、肌荒れなど、ビタミ
ンＡ酸に由来する障害を生じることはなかった。実施例１クリーム重量％（１）セトステアリルアルコール３．５（２）スクワラン３０．５（３）ミツロウ３．０（４）還元ラノリン５．０（５）エチルパラベン０．３（６）ホ゜リオキシエチレン(20モル)オレイルアルコールエーテル２．０（７）ステアリン酸モノグリセリド２．０（８）リジン誘導体(1) ０．１（９）香料０．０３（１０）レチノイン酸０．０５（１１）グリセリン１５．０（１２）精製水残余＊リジン誘導体(1)

【００２３】

【化５】＜製法＞（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、
（６）、（７）、（８）と（９）を加熱溶解し、７５℃
に保ったものを、７５℃に加温した（１０）（１１）と
（１２）に撹拌しながら加える。ホモミキサーで撹拌乳
化しながら冷却してクリームを得た。実施例２固型白粉重量％（１）タルク８５．４（２）ステアリン酸１．５（３）ラノリン５．０（４）スクワラン５．０（５）ソルビタンセスキオレイン酸エステル２．０（６）トリエタノールアミン１．０（７）レチノイン酸グルクロン酸エステル０．００５（８）アルギニン誘導体(1) ０．１（９）顔料適量（１０）香料適量＊アルギニン誘導体(1)

【００２４】

【化６】＜製法＞タルク、顔料をニーダーで十分混合する（粉末
部）。トリエタノールアミンを５０％相当量の精製水に
加え７０℃に保つ（水相）。香料を除く他の成分を混合
し、加熱溶解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を
加えホモミキサーで均一に乳化し、これを粉末部に加え
ニーダーで練り合わせた後、水分を蒸発させ粉砕機で処
理する。さらにこれをよくかきまぜながら香料を均一に
噴霧し圧縮成形する。実施例４パック重量％（１）ロイペプチン(1) １．０（２）ポリビニルアルコール１４．０（３）レチノイン酸０．００５（４）プロピレングリコール７．０（５）エタノール１１．０（６）メチルパラベン０．１（７）エリスリトール３．５（８）香料０．０５（９）精製水残余＊ロイペプチン(1)

【００２５】

【化７】＜製法＞（９）に（４）、（６）、（７）を加え撹拌溶
解する。次に（２）を加え加熱撹拌し、（８）および
（３）を溶解した（５）および（１）を加え撹拌溶解し
てパックを得た。実施例５化粧水重量％（１）９５％エタノール２５．０（２）ポリオキシエチレン（40モル）硬化ひまし油４．０（３）防腐剤・酸化防止剤適量（４）香料適量（５）ジプロピレングリコール１２．０（６）グリセリン５．０（７）レチノイン酸０．００２（８）トラネキサム酸０．１（９）フルクトース２．０（１０）イオン交換水残余＜製法＞水相、アルコール相を調節後可溶化する。

【００２６】

【発明の効果】以上説明したように、本発明において
は、プロテアーゼ阻害剤の中から一種または二種以上
と、ビタミンＡ酸類から選ばれる一種または二種以上を
併用して用いていることで、これらによる表皮の障害を
防止あるいは改善し、あるいは、また加齢や日光暴露に
よる皮膚障害をより防止、改善させることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 7/40 7252−4Ｃ 31/155 9283−4Ｃ 31/16 9283−4Ｃ 31/19 ＡＤＡ 9283−4Ｃ 31/195 9283−4Ｃ 31/23 ＡＤＳ 9283−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ビタミンＡ酸類から選ばれる一種又は二
種以上と、プロテアーゼ阻害剤の中から選ばれる一種ま
たは二種以上を含有することを特徴とする皮膚外用組成
物。
【請求項２】請求項１記載の組成物において、ビタミ
ンＡ酸類、レチノレイン酸およびその塩類、エステル類
の中から選択される１種または２種以上であることを特
徴とする皮膚外用組成物。
【請求項３】請求項１又は２記載の組成物において、
プロテアーゼ阻害剤がトラネキサム酸であることを特徴
とする皮膚外用組成物。
【請求項４】請求項１〜３記載の組成物において、ビ
タミンＡ酸類の配合量は、組生物の０．００１重量％以
上であることを特徴とする皮膚外用組成物。
【請求項５】請求項１〜４記載の組成物において、プロ
テアーゼ阻害剤は、ビタミンＡ酸類の同重量％以上であ
ることを特徴とする皮膚外用組成物。