JPH04210610A - 皮膚外用剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は皮膚外用剤組成物、更に詳しくは皮膚の加齢あ
るいは日光暴露等による変化を予防、改善する作用に優
れ、また安全性の高い皮膚外用剤組成物に関する。

［従来の技術］ 皮膚外用剤組成物には種々の薬効成分が配合されている
。その中で皮膚の加齢あるいは日光暴露等による変化を
予防、改善する効果も薬効の−ってあり、これらを目的
とする化粧料等の皮膚外用剤組成物が求められていた。

こうした中で従来は、天然物から抽出した各種原料、た
とえばタンパク質、多糖、抽出エキス、天然高分子等が
その使用効果が特徴的であるため皮膚外用剤に配合され
てきた。

［発明が解決しようとする課題］ しかしながら、その効果は十分ではなく、より優れた効
果のある薬効剤の開発が待望されていた。

近年エストロゲンまたはそれらの誘導体の中から選ばれ
る一種または二種以上を配合し、皮膚の加齢あるいは日
光暴露により減少した、真皮のヒアルロン酸生合成能を
高め、皮膚の変化あるいは障害を防止、改善する方法、
あるいはエストロゲンとヒアルロン酸をはじめとしたグ
リコサミノグリカンとを組合せて問題点を解決する方法
が開示されている（特開昭５９−２５３１１）。また表
皮のヒアルロン酸を高める方法としてビタミンＡ酸を配
合する化粧料（特表昭６４−５００３５５）あるいは表
皮と真皮″のヒアルロン酸の生合成能を高める方法とし
てとタミＸ／Ａ酸とエストロゲンを併用する方法（特開
昭６４−４０４１２）が開示きれている。しかし外用塗
布したグリコサミノグリカンは皮膚浸透性、洗浄による
除去等の問題により十分な効果は期待できない。更に、
ビタミンＡ、ビタミンＡ酸は表皮細胞の分化を抑制する
作用および皮膚に対する刺激性や催奇形性能を有してお
り、安全性の面で問題がある。

一方　皮膚の構造および機能の恒常性を保つ上で、皮膚
には多くのプロテアーゼの存在が知られており、それら
の重要な役割が近年注目を浴でいる。

プロテアーゼまたは蛋白分解酵素は、ペプチド結合の加
水分解を触媒する酵素を総称した名称である。このプロ
テアーゼは、ペプチダーゼおよびプロテア−ゼに分類さ
れる。前者は、蛋白質またはペプチド鎖のアミノ基末端
やカルボキシル基末端の外側より、ペプチド結合を切り
離していく酵素で、後者のプロテア−ゼはペプチド鎖の
内部の特定の結合を切断する酵素である。また、このプ
ロテア−ゼは習慣的に広義の「プロテアーゼ」の名称で
呼ばれることが多く、さらにこれらはその活性部位の性
質により、１）セリレ系、２）チオール（システィン）
系、３）カルボキシル系および４）金属系プロテア−ゼ
の４種類に大別され、それぞれ特異的な阻害剤が存在し
ている。

発明の目的 本発明は前記従来技術の問題点に鑑みなされたものであ
り、その目的は皮膚の加齢あるいは日光暴露等による変
化を予防、改善する作用に優れ、また安全性の高い皮膚
外用剤組成物を提供することにある。

前記目的を達成するため、本発明者らは安全性に優れた
物質の中から、特に真皮におけるヒアルロン酸生合成能
を高め、且つ表皮の恒常性を維持向上させ、加齢あるい
は日光暴露による皮膚の変化を予防、改善する作用に優
れた物質を得るべく鋭意研究を重ねた結果、プロテアー
ゼ阻害剤の一種又は二種以上をエストロゲンおよびその
誘導体の一種または二種以上と共に配合することにより
、乾燥および落屑性の変化を伴う肌荒れを防止、改善し
、更に皮膚の加齢あるいは日光暴露等による変化を有効
に予防、改善することを見出した。

本発明者らは上記知見に基づいて本発明を完成するに至
った。

［課題を解決するための手段コ 即ち、本発明はプロテアーゼ阻害剤の中から選ばれる一
種または二種以上と、エストロゲンおよびその誘導体の
中から選ばれる一種または二種以上を含有することを特
徴とする皮膚外用剤組成物である。

以下本発明の構成について更に詳しく説明する。

本発明においてプロテアーゼ阻害剤とは、前記プロテア
ーゼまたは蛋白分解酵素の加水分解作用を、可逆的もし
くは不可逆的に阻害し得る全ての化学物質を意味する。

以下に主な物質を挙げる。

（１）動物または植物由来の化合物 好ましくはウシ膵塩基性トリプシンインヒビター、アプ
ロチニン、ダイズトリプシンインヒビター、リマ豆プロ
テアーゼインヒビター、トウモロコシプロテアーゼイン
ヒビター等がある。

（２）　ｆｆｉ生物由来の化合物 好ましくはアンチパイン、プラスミノストレプチン、ざ
らには下記の一般式で表わされるロイペプチンと総称さ
れる化合物等がある。

Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−
ＣＨ−ＮＨ２Ｉ　　　　　　　Ｉｆ ＣＨＯ”ＮＨ２ Ｒ１”ＣＨ３ＣＯ，ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ Ｒ２＝Ｌ−Ｌｅｕ、　Ｌ−１１ｅ、　Ｌ−ＶａｌＲ３”
Ｌ−Ｌｅｕ、　Ｌ−１１ｅ、　Ｌ−Ｖａｔ（Ｌｅｕ：０
インシ　　Ｔｉｅ：イソロイシン　　Ｖａｌ：バリシ）
（３）ベンザミジンおよびその誘導体 好ましくはベンザミジン、ｐ−アミノベンザミジン、ｍ
−アミノベンザミジン、フェニルグアノシン、（２Ｒ，
４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−　（３−メチル−１
，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル
）−Ｌ−アルギニル１−２−ピペリジンカルボキシリッ
ク　アシッドモノヒトレート、ダンジルアルギニンＮ−
（３−エチル−１，５−ベンタネジル）アミド等がある
。

（４）アセタミドおよびその誘導体 好ましくはアセタミド、２−フェニルアセタミド、シク
ロへキシルカイオキサミド等がある。

（５）グアニジンおよびその誘導体 好ましくはフェニルグアニジン、シクロへキシルグアニ
ジン等がある。

（６）ω−アミノ酸類 好ましくはトラネキサム酸、ｐ−アミノメチル安息香酸
、４−アミノメチルビシクロ（２，２゜２、）オクタン
−１−カルボン酸、５−［トランス−４（アミノメチル
）シクロヘキシル］テトラゾール、３−［トランス−４
（アミノメチル）シクロヘキシル−２−オキソプロピオ
ネート、トランス−４−（アミノメチル）シクロへキシ
ル　グリオキサル　モノヒトレート、トランス−４＝（
アミノメチル）シクロヘキサン　ヒドロキサミックアシ
ッドまたは下記一般式においてｎ＝１〜８の炭素鎖を示
す物質等がある。

Ｎ　Ｎ２（ＣＮ２）ｎＣＯＯＨ これらω−アミノ酸の中で、トラネキサム酸およびｐ−
アミノメチル安息香酸に特に優れた効果が認められる。

（７）フルオロリン酸およびその誘導体好ましくはジイ
ソプロピルフルオロリン酸がある。

（８）フルオロスルホン酸およびその誘導体好ましくは
フェニルメタンスルホニルフルオリト、［（ｐ−アミジ
ノフェニル）メタンスルホニルフルオリド等がある。

（９）グアニジノ安息香酸およびその誘導体好ましくは
ｐ−ニトロフェニル−ｐ゛−グアニジノ安息香酸、３’
、６’−ビス（４−グアニジノベンゾイロキシ）−５−
（Ｎ’−４−カルボキシフェニル）チオウレイドスピロ
［イソベンゾフラン−１（３８）、９’−（９Ｈ）キサ
ンゼン］−３−オン等がある。

（１０）リジンおよびその誘導体 好ましくは下記一般式で表わされる化合物等がある。

ＲＩ　ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ−ＣＯ−Ｒ２ＮＨ Ｒ＋＝Ｈ，Ｐｈｅ−Ａｌａ、　Ａｌａ−ＰｈｅＲ２”Ｏ
Ｈ，ＣＨ２Ｃｌ 本発明は、これらに限定されるものではないが、これら
リジンおよびその誘導体の中でＲ２”ＣＨ２Ｃｌが特に
好ましい。

（１１）アルギニンおよびその誘導体 好ましくは下記一般式で表ねされる化合物等がある。

Ｒ＋−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）　３−ＣＨ−Ｃｏ−Ｒ２
＋１　　　　１ ”ＮＮ２　　　　ＮＨ Ｒ，：ｌ（、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ、　Ｇｌｕ−Ｇｌｙ、
　ｌ１ｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ＋Ｐｒｏ−Ｐｈｅ、　Ａｌａ
−Ｐｈｅ Ｒ２”ＯＨ，ＣＨ２ＣＩ （Ｐｈｅ：フェニルアラニン　　Ｐｒｏニブａリン　　
Ｇｌｕ：グルタミン酸Ｇｌｙニゲリシン　　Ｉｌｅ：イ
ソロイシン　　Ａｌａ：アラニン）上記アルギニンおよ
びその誘導体の中でＲ２”ＣＨ２Ｃｌが特に好ましい。

以上の物質については、それぞれがプロテアーゼ阻害作
用を有していることが知られているが、加齢や日光暴露
およびその他の刺激による表皮に対する障害を有効に防
止し、更に改善する効果をもつことは勿論知られていな
い。

本発明においては上記プロテアーゼ阻害剤の中から一種
または二種以上と、エストロゲンおよびその誘導体から
選ばれる一種または二種以上を併用して用いることで加
齢または日光暴露による皮膚障害を防止、改善きせるこ
とができる。

本発明においてプロテアーゼ阻害剤の皮膚外用剤組成物
への配合量は、組成物全量中０．０００１〜１０．０（
重量％）が好ましく　、０．００１〜５．０（重量％）
がより好ましい。０．０００１　（重量％）未満では本
発明の効果が十分ではなく　、１０．０　（重量％）を
越えると製剤上好ましくなく、かつコスト的にも不利で
ある。

また本発明におけるエストロゲンまたはそれらの誘導体
としては、例えばエチニルエストラジオール、１７β−
エストラジオール、エストリオール、エストロン、ジエ
チルスチルベストロール等があり、これらの中から１種
または２種以上を任意に選択できる。配合量については
限定はしないが、０．００００１重量％〜１．０重量％
が好ましく、０．０００１重量％〜０．５重量％がより
好ましい。本発明の皮膚外用剤組成物は前記の必須成分
に加えて、必要に応じ、本発明の効果を損なわない範囲
内で、化粧料、医薬部外品、医薬品等に一般に用いられ
る各種成分、水性成分、保湿剤、増粘剤、紫外線吸収剤
、防腐剤、酸化防止剤、香料、色剤、薬剤、生薬、等を
配合することができる。

また本発明の皮膚外用剤組成物の剤型は任意であり、例
えば、化粧水等の可溶化系、乳液、クリーム等の乳化系
あるいは軟膏、粉末分散系、水−泊二層系、水−油一粉
末三層系等どのような剤型でもかまわない。

［実施例］ 次に実施例によって本発明をざらに詳細に説明する。尚
、本発明はこれによって限定きれるものではない。

実施例に先立ち、本発明で用いた試験法、評価法を説明
する。

［実使用試験］ 実施例１で得たローションと比較例１〜３を用いて人体
パネルで実使用試験を行なった。

即ち、女性健常人（顔面）の皮膚表面形態をミリスン樹
脂によるレプリカ法を用いて肌のレプリカを取り、顕微
鏡（１７倍）にて観察する。皮紋の状態及び角層の剥離
状態から表−３に示す基準に基づいて肌荒れ評価１〜３
と判断きれたもの（肌１れパネル）６０名を用い、顔面
左右半々に、実施例１で得たローションと比較例１〜３
を１日１回２週間塗布した。２週間後、再び上述のレプ
リカ法にて肌の状態を観察し、表−３の判定基準に従っ
て評価した。

本発明に係わる皮膚外用剤組成物の外皮適用による効果
を、肌の弾力性およびハリ、肌荒れ、肌のしっとり感に
対する改善率から評価した。

各判定基準は以下の通りとした。

゛　　ハ１ 著効：著しい改善を認めたもの 有効：改善を認めたもの やや有効：軽度の改善を認めたもの 無効：状態に変化を認めないもの 肌荒れに対する改善効果 著効：症状の消失したもの 肴効：症状が弱くなったもの やや有効：症状がやや弱くなったもの 無効：症状に変化を認めないもの 肌のしっとり感対する改善効果 著効：著しい改善を認めたもの 有効：改善を認めたもの やや有効：軽度の改善を認めたもの 無効：状態に変化を認めないもの （判定） ０：被験者が著効、有効およびやや有効を示す割合（有
効率）が８０％以上 ○：被験者が著効、有効およびやや有効を示す割合（有
効率）が５０％以上〜８０％未満へ：被験者が著効、有
効およびやや有効を示す割合（有効率）が３０％以上〜
５０％未満×：被験者が著効、有効およびやや有効を示
す割合（有効率）が３０％未満 表−１ 表−２から明らかなようにエストラジオールとトラネキ
サム酸を配合する本発明のローションは各比較例のロー
ションより、肌の弾力性およびハリ、肌荒れ、肌のしっ
とり感に対して優れた改善効果を示した。

表−４ 表−４から判るように、本発明のローションはブラシク
ロージョンと比較し、顕著な肌荒れ改善効果が認められ
た。

実施例２　　　　化粧水　　　　　　　重量％（１）ト
ラネキサム酸　　　　　　　　０．００１（２）グリセ
リン　　　　　　　　　　１．０（３）エストロン　　
　　　　　　　　０．０１（４）エタノール　　　　　
　　　　　７．０（５）ポリオキシエチレン　　　　　
　０．５（２０モル）オレイルアルコ゛−ル エーテル （６）メチルパラベン　　　　　　　　０．０５（７）
クエン酸　　　　　　　　　　　０．０１（８）クエン
酸ナトリウム　　　　　　０．１（９）香料　　　　　
　　　　　　　　０．０１（１０）精製水　　　　　　
　　　　　残余（製法） 精製水に（１）、（２）　、（７）　、（８）を溶解す
る。別にエタノールに　（３）、（５）　、（６）　、
（９）を溶解し、これを前記の精製水溶液に加えて溶解
し、濾過して化粧水を得た。

実施例３　　　　クリーム　　　　　　重量％（１）セ
トステアリルアルコール　　　３．５（２）スクワラン
　　　　　　　　　　３０．０（３）ミツロウ　　　　
　　　　　　　　３．０（４）還元ラノリン　　　　　
　　　　　５．０（５）エチルパラベン　　　　　　　
　０．３（６）ポリオキシエチレン　　　　　　　２．
０（２０モル）オレイルアルコール エーテル （７）ステアリン酸モノグリセリド　　　２．０（８）
リジン誘導体　（１）　　　　　　　　０．１（９）香
料　　　　　　　　　　　　　０．０３（１０）１７β
−エストラジオール　　０．００５（１１）グリセリン
　　　　　　　　１５．０（１２）精製水　　　　　　
　　　　　残余＊リジン誘導体　、１） Ｒ１−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ−Ｃｏ−Ｒ２ＮＨ （１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（
７）、（８）と（９）を加熱溶解し、７５℃に保ったも
のを、７５℃に加温した（１０）　（１１）と（１２）
に撹拌しながら加える。ホモミキサーで撹拌乳化しなが
ら冷却してクリームを得た。

実施例４　　　パック　　　　　　　　重量％（１）ト
ラネキサム酸　　　　　　　　５．０（２）ポリビニル
アルコール　　　　　１０．０（３）エチニルエストラ
ジオール　　　０．５（４）プロピレングリコール　　
　　　７．０（５）エタノール　　　　　　　　　　１
０，０（６）メチルパラベン　　　　　　　　　０．０
５（７）エリスリトール　　　　　　　　　５．０（８
）香料　　　　　　　　　　　　　０．０５（９）精製
水　　　　　　　　　　　　残余（９）に（４）　　（
６）　　（７）を加え撹拌溶解する。次に（２）を加え
加熱撹拌し、（８）および（３）を溶解した（５）およ
び（１）を加え撹拌溶解してパックを得た。

実施例５　　　　固型白粉　　　　　重量％（１）タル
ク　　　　　　　　　　　　８５４４（２）ステアリン
酸　　　　　　　　　１．５（３）ラノリン　　　　　
　　　　　　　５．０（４）スクワラン　　　　　　　
　　　　５．０（５）ソルビタンセスキ　　　　　　　
　２．０オレイン酸エステル （６）トリエタノールアミン　　　　　　１．０（７）
ジエチルスチルベストロール　　０．００５（８）アル
ギニン誘導体（１）　　　　　　　５．０（８）顔料　
　　　　　　　　　　　　適量（９）香料　　　　　　
　　　　　　　適量＊アルギニン誘導体（Ｉ Ｒ１−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２ン３−ＣＨ−ＣＤ−Ｒ２＋
１　　　　１ ＋ＮＨ２ＮＨ ■ （製法） タルク、顔料をニーダ−で十分混合する。（粉末部）ト
リエタノールアミンを　５０％相当量の精製水に加え７
０℃に保つ。（水相）香料を除く他の成分を混合し、加
熱溶解して７０℃に保つ。（油相）水相に油相を加えホ
モミキサーで均一に乳化し、これを粉末部に加えニーダ
−で練り合わせた後、水分を蒸発させ粉砕機で処理する
。ざらにこれをよくかきまぜながら香料を均一に噴霧し
圧縮成形する。

実施例６　　　　　口紅　　　　　　　重量％（１）マ
イクロクリスタリンワックス　１．０（２）ミツロウ　
　　　　　　　　　　　２．０（３）ラノリン　　　　
　　　　　　　　２．０（４）流動パラフィン　　　　
　　　　２０．０（５）スクワラン　　　　　　　　　
　１０．０（６）ソルビタンセスキ　　　　　　　　４
．０オレイン酸エステル （７）ポリオキシエチレン　　　　　　　４．０（２０
モル）ソルビタン モノオレイン酸エステル （８）１７β−エストラジオール グルクロン酸エステル　　　　　０．００２（９）ロイ
ペプチン　（１）　　　　　　　０．００１（１０）ト
ラネキサム酸　　　　　　　　１．０（１１）防腐剤・
酸化防止剤　　　　　適量（１２）香料　　　　　　　
　　　　　適量（１３）イオン交換水　　　　　　　　
残余＊ロイペプチン叫〉 Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−
ＣＨ−ＨＨ２ＣＨＤ　　　　　　　　”ＮＨ２ Ｒ＝ＣＨ３ＣＯ，Ｒ２＝Ｌ−Ｌｅｕ、Ｒ３”Ｌ−Ｌｅｕ
（Ｌｅｕ　：ｒｌイシン） （製法） 常法により乳化組成物を作成する。

実施例７　　　化粧水　　　　　　　重量％（１）９５
％エタノール　　　　　　　　２５．０（２）ポリオキ
シエチレン　　　　　　　４．０（４０モル）硬化ひま
し油 （３）防腐剤・酸化防止剤　　　　　　適量（４）香料
　　　　　　　　　　　　　適量（５）ジプロピレング
リコール　　　　１２．０（６）グリセリン　　　　　
　　　　　５，０（７）エストリオール　　　　　　　
　０．００２（８）ロイペプチン　（２）　　　　　　
　　０．１（９）　フルクトース　　　　　　　　　２
．０（１０）イオン交換水　　　　　　　　残余＊ロイ
ペプチン　（２） ＲＩ　Ｒ２−Ｒ３−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−
ＣＨ−ＮＨ２ＣＨＯ”ＮＨ２ Ｒ１”　ＣＨ３ＣＨ２ＣＣｌ　　Ｒ２＝Ｌ　Ｖａｌ　　
Ｒ３”　Ｌ４Ｉｅ（Ｉｌｅ：イソロイシ”ｔ　　　Ｖａ
ｌ：バリン）（製法） 水相、アルコール相を調節役可溶化する。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）エストロゲンまたはそれらの誘導体の中から選ば
   れる一種または二種以上と、プロテアーゼ阻害剤の中か
   ら選ばれる一種または二種以上を含有することを特徴と
   する皮膚外用剤組成物。
2. （２）プロテアーゼ阻害剤がトラネキサム酸、その誘導
   体、その塩類である請求項（１）記載の皮膚外用剤組成
   物。