JPH04210611A - 皮膚外用剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は皮膚外用剤組成物に関する、さらに詳しくは肌
荒れを防止、改善し、また皮膚に対する美白効果に優れ
、安全性の高い皮膚外用剤組成物に関する。

［従来の技術］ 皮膚外用剤組成物には種々の薬効成分が配合されている
。その中で肌荒れ防止、肌荒れ改善効果および美白効果
も薬効の一つであり、これらを目的とする化粧料等の皮
膚外用剤組成物が求められていた。

こうした中で従来は、天然物から抽出した各種原料、た
とえばタンパク質、多糖、抽出エキス、天然高分子等が
その使用効果が特徴的であるため皮膚外用剤に配合され
てきた。

［発明が解決しようとする課題］ 従来技術の問題点 しかしながら、その効果は必ずしも十分ではなく、より
優れた効果のある薬効剤の開発が待望されていた。

一方　皮膚の構造および機能の恒常性を保つ上で、皮膚
には多くのプロテアーゼの存在が知られており、それら
の重要な役割が近年注目を浴でいる。

プロテアーゼまたは蛋白分解酵素は、ペプチド結合の加
水分解を触媒する酵素を総称した名称である。このプロ
テアーゼは、ペプチダーゼおよびプロテイナーゼに分類
される。前者は、蛋白質またはペプチド鎖のアミノ基末
端やカルボキシル基末端の外側より、ペプチド結合を切
り離していく酵素で、後者のプロテイナーゼはペプチド
鎖の内部の特定の結合を切断する酵素である。また、こ
のプロテイナーゼは習慣的に広義の「プロテアーゼｊの
名称で呼ばれることが多く、ざらにこれらはその活性部
位の性質により、１）セリン系、２）チオール（システ
ィン）系、３）カルボキシル系および４）金属系プロテ
ア−ゼの４種類に大別され、それぞれ特異的な阻害剤が
存在している。

発明の目的 本発明は前記従来技術の問題点に鑑みなされたものであ
り、その目的は肌荒れ防止、肌荒れ改善効果により優れ
、ざらに美白効果をも併せ持フた皮膚外用剤を提供する
ことにある。

前記目的を達成するため、本発明者らは安全性に優れた
物質の中から特に肌荒れを防止し、肌荒れを改善する効
果に優れ、ざらに美白効果をも有する物質を得るべく鋭
意研究を重ねた結果、プロテアーゼ阻害剤の一種又は二
種以上とヒアルロン酸を配合することにより、増殖性の
表皮肥厚、紅斑を伴う乾燥、落屑性の変化に対して極め
て有効であり、ざらに色素沈着をも有効に防止、改善す
ることを見出した。′ 本発明者らは上記知見に基づいて本発明を完成するに至
った。

［課題を解決するための手段］ すなわち、本発明は（１）プロテアーゼ阻害剤の中から
選ばれる一種または二種以上とヒアルロン酸あるいはそ
の塩類を含有することを特徴とする皮膚外用剤組成物（
２）プロテアーゼ阻害剤がトラネキサム酸あるいはその
誘導体およびその塩類である皮膚外用剤組成物（３）ヒ
アルロン酸あるいはその塩の平均分子量が８０万以上−
であることを特徴とする皮膚外用剤組成物に関するもの
である。

以下本発明の構成について更に詳しく説明する。

本発明におけるプロテアーゼ阻害剤とは、前記プロテア
ーゼまたは蛋白分解酵素の加水分解作用を、可逆的もし
くは不可逆的に阻害し得る全ての化学物質を意味する。

以下に主な物質を挙げる。

（１）動物または植物由来の化合物 好ましくはウシ膵塩基性トリプシンインヒビター、アプ
ロチニン、ダイズトリプシンーインヒビター、リマ豆プ
ロテアーゼインヒビター、トウモロコシプロテアーゼイ
ンヒビター等がある。

（２）微生物由来の化合物 好ましくはアンチパイン、プラスミノストレプチン、ざ
らには下記の一般式で表わされるロイペプチンと総称さ
れる化合物等がある。

Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｎ）ｌ−ＣＩ−（ＣＨ２）　３−Ｈ
Ｈ−ＣＨ−８８２ＣＨＯ＋ＮＨ２ ＲＩ＝ＣＨ３ＣＯ，ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ Ｒ２＝Ｌ−Ｌｅｕ、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｌ−ＶａｌＲ３＝Ｌ−
Ｌｅｕ、Ｌ−１１ｅ、Ｌ−Ｖａｔ＜Ｌｅｕ：ａイシン　
　Ｉｌｅ：イソロイシン　　Ｖａｌ：Ａリン）（３）ベ
ンザミジンおよびその誘導体 好−ましくはベンザミジン、ｐ−アミノベンザミジン、
ｍ−アミノベンザミジン、フェニルグアノシン、（２Ｒ
，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−’（３−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニ
ル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボキシリ
ック　アシッドモノヒトレート、ダンジルアルギニンＮ
−（３−エチル−１，５−ベンタネジル）アミド等があ
る。

（４）アセタミドおよびその誘導体 好ましくはアセタミド、２−フェニルアセタミド、シク
ロへキシルカイオキサミド等がある。

（５）グアニジンおよびその誘導体 好ましくはフェニルグアニジン、シクロへキシルグアニ
ジン等がある。

（６）ω−アミノ酸類 好ましくはトラネキサム酸、ｐ−アミノメチル安息香酸
、４−アミノメチルビシクロ（２，２゜２、）オクタン
−１−カルボン酸、５−［トランス−４（アミノメチル
）シクロへキシルコテトラゾール、３−［トランス−４
（アミノメチル）シクロへキシル−２−オキソプロピオ
ネート、トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシ
ル　グリオキサル　モノヒトレート、トランス−４−（
アミノメチル）シクロヘキサン　ヒドロキサミックアシ
ッドまたは下記一般式においてｎ＝１〜８の炭素鎖を示
す物質等がある。

Ｎ　Ｒ２（ＣＲ２）ｎＣＯＯＨ これらω−アミノ酸の中で、トラネキサム酸およびｐ−
アミノメチル安息香酸に特に優れた効果が認められる。

（７）フルオロリン酸およびその誘導体好ましくはジイ
ソプロピルフルオロリン酸がある。

（８）フルオロスルホン酸およびその誘導体好ましくは
フェニルーメタンスルホニルフルオリド、［（ｐ−アミ
ジノフェニル）メタンスルホニルフルオリド等がある。

（９）グアニジノ安息香酸およびその誘導体好ましくは
ｐ−ニトロフェニル−ｐ゛−グアニジノ安息香酸、３”
、６゛−ビス（４−グアニジノベンゾイロキシ）−５−
（Ｎ’−４−カルボキシフェニル）チオウレイドスピロ
［イソベンゾフラン−１（３Ｈ）、９’−（９Ｈ）キサ
ンゼン］−３−オン等がある。

（１０）リジンおよびその誘導体 好ましくは下記一般式で表わされる化合物等がある。

Ｒ１−１（Ｈ（Ｃ）１２）４−ＣＨ−ＣＯ−Ｒ２ＮＨ Ｒ＋＝ｆ１．Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ａｈａ−Ｐｈｅ本発明は
、これらに限定されるものではないが、これらリジンお
よびその誘導体の中でＲ２”ＣＨ２Ｃｌが特に好ましい
。

（１１）アルギニンおよびその誘導体 好ましくは下記一般式で表わされる化合物等がある。

ＲＩ　ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）３−ＣＨ−ＣＤ−Ｒ２”
ＮＲ２ＮＨ Ｒ＋＝［（、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ、　Ｇｌｕ−Ｇｌｙ、
　ｌ１ｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ。

Ｐｒｏ−Ｐｈｅ、　Ａｌａ−Ｐｈｅ Ｒ２”ＯＨ，ＣＲ２Ｃｌ （Ｐｈｅ：フェニルアラニν　　Ｐｒｏ　ニブロリン　
　Ｇｌｕ：グルタミン酸Ｇｌｙニゲリシン　　Ｉｌｅ：
イソロイシン　　Ａｌａ：アラニン）上記アルギニンお
よびその誘導体の中でＲ２”ＣＨ２Ｃｌが特に好ましい
。

以上の物質については、それぞれがプロテアーゼ阻害作
用を有していることが知られているが、肌荒れ防止、改
善効果および美白効果をもつことは勿論知られていない
。

本発明においては上記プロテアーゼ阻害剤の中から一種
または二種以上とヒアルロン酸あるいはその塩を併用し
て用いることで肌荒れ防止、改善効果および美白効果を
より向上させることができる。

本発明においてプロテアーゼ阻害剤の皮膚外用剤組成物
への配合量は、組成物全量中０．０００１〜１０．０（
重量％）が好ましく　、０．００１〜５．０（重量％）
がより好ましい。０．０００１　（重量％）未満では本
発明の効果が十分ではなく　、１０．０　（重量％）を
越えると製剤上好ましくなく、かつコスト的にも不利で
ある。また併用するヒアルロン酸あるいはその塩の配合
量は０．０００１〜１０．０　（重量％）が好走しく　
、０．００１〜５．０（重量％）がより好ましい。

本発明の皮膚外用剤組成物は前記の必須成分に加えて、
必要に応じ、本発明の効果を損なわない範囲内で、化粧
料、医薬部外品、医薬品等に一般に用いられる各種成分
、水性成分、保湿剤、増粘剤、紫外線吸収剤、防腐剤、
酸化防止剤、香料、色剤、薬剤、生薬、等を配合するこ
とができる。

また本発明の皮膚外用剤組成物の剤型は任意であり、例
えば、化粧水等の可溶化系、乳液、クリーム等の乳化系
あるいは軟膏、粉末分散系、水−油二層系、水−油一粉
末三層系等どのような剤型でもかまわない。

［実施例］ 次に実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。尚
、本発明はこれによって限定されるものではない。

実施例に先立ち、本発明で用いた試験法、評価法を説明
する。

実使用テスト 本発明に係わる皮膚外用剤組成物の外皮適用による効果
を、肌荒れ、カミソリまけおよび色素沈着に対する改善
率から評価した。

芒　　　　　１自 肌荒れあるいは日焼は後の肌のほてりの病状で悩む被験
者各６０名で実施し、表−１に示す組成のローションを
顔面に塗布し、２週間後肌状態を目視で判定した。また
カミソリまけする男性被験者６０名を対象に髭剃り直後
に表−１に示す組成のローションを塗布し、カミソリま
けに対する効果を判定した。各判定基準は以下の通りと
した。

肌荒れに対する改善効果 著効：症状の消失したもの 有効：症状が弱くなったもの やや有効：症状がやや弱くなったもの 無効：症状に変化を認めないもの カミソリまけに対する改善効果 著効：カミソリまけの消失したもの 有効：カミソリまけが非常に改善したものやや有効：カ
ミソリまけかやや改善したもの無効：カミソリまけに変
化を認めないもの（判定） ０：被験者が著効、有効およびやや有効を示す割合（有
効率）が８０％以上 Ｏ：被験者が著効、有効およびやや有効を示す割合（有
効率）が５０％以上〜８０％未満△：被験者が著効、有
効およびやや有効を示す割合（有効率）が３０％以上〜
５０％未満×：被験者が著効、有効およびやや有効を示
す割合（有効率）が３０％未満 表−１ 表−２ 表−２から明らかなようにトラネキサム酸とヒアルロン
酸を配合する本発明のローションは各比較例のローショ
ンより、肌荒れ、カミソリまけに対して優れた改善効果
を示した。

［肌荒れ改善効果試験］ 実施例１で得たローションと比較例１〜３を用いて人体
パネルで肌荒れ改善効果試験を行なった。

即ち、女性健常人（顔面）の皮膚表面形態をミリスン樹
脂によるレプリカ法を用いて肌のレプリカを取り、顕微
鏡（１７倍）にて観察する。皮紋の状態及び角層の剥離
状態から表−３に示す基準に基づいて肌荒れ評価１．２
と判断されたもの（肌荒れパネル）６０名を用い、顔面
左右半々に、実施例１で得たローションと比較例１〜３
を１日１回２週間塗布した。２週間後、再び上述のレプ
リカ法にて肌の状態を観察し、表−３の判定基準に従っ
て評価した。

表−４から判るように、本発明のローションは各比較例
のローションと比較し、顕著な肌荒れ改善効果が認めら
れた。

１、書 く薬理効果試験〉 抗色素沈着効果および副作用 ８Ｍ０Ｐ処理光毒性色素沈着Ｗｅｉｓｅｒ　Ｍａｐｌｅ
　ＧＰを用いて、毛刈りした背部に５０μｍのテストサ
ンプルを１日１回約４０ＩＩ２の範囲に８週間塗布し、
抗色素沈着効果および副作用としてあられれた色素増強
の程度を表−５に示した４点評価法（＋の評価点は脱色
効果、−の評価点は副作用）にて表した。

使用サンプルはアスコルビン酸水溶液とトラネキサム酸
とヒアルロン酸の混合水溶液を用いた。

表−５評点　　脱色効果及び色素沈着 表−６から明らかなように、アスコルビン酸は長期連用
により、副作用として色素沈着が起こるのに対し、トラ
ネキサム酸とヒアルロン酸の混合水溶液は脱色効果が優
れるとともに、長期連用による副作用を生じなかった。

く実使用試験〉 顔面に色素沈着症を有する被験者１００名をパネルとし
て、各々２５名には下記処方の実施例１〜３を、残りの
２５名には比較例１を１日に２〜３回顔面に使用させ、
３力月連続使用後、医師により肉眼で淡色化効果の判定
を行なった。

表−７の結果から明らかなように、トラネキサム酸とヒ
アルロン酸を配合した皮膚外用剤組成物は、雀卵斑、肝
斑、老人性色素斑等、多種の色素沈着症に著しい効果を
有することが示唆された。

実施例２　　　　化粧水　　　　　　　重量％（１）ト
ラネキサム酸　　　　　　　　０．５（２）グリセリン
　　　　　　　　　　１゜０（３）ヒアルロン酸　　　
　　　　　　０．５（４）エタノール　　　　　　　　
　　７６０（５）ポリオキシエチレン　　　　　　０．
５（２０モル）オレイルアルコール エーテル （６）メチルパラベン　　　　　　　　０．０５（７）
クエン酸　　　　　　　　　　　０．０１（８）クエン
酸ナトリウム　　　　　　０．１（９）香料　　　　　
　　　　　　　　０．０１（１０）精製水　　　　　　
　　　　　残余（製法） 精製水に（１）、（２）　、（３）　、（７）　、（８
）を溶解する。別にエタノールに（５）　、（６）　、
（９）を溶解し、これを前記の精製水溶液に加えて溶解
し、濾過して化粧水を得た。

実施例３　　　　クリーム　　　　　　重量％（１）セ
トステアリルアルコール　　　３．５（２）スクワラン
　　　　　　　　　　３０．０（３）ミツロウ　　　　
　　　　　　　　３．０（４）還元ラノリン　　　　　
　　　　　５．０（５）エチルパラベン　　　　　　　
　　０．３（６）ポリオキシエチレン　　　　　　　２
．０（２０モル）オレイルアルコール エーテル （７）ステアリン酸モノグリセリド　　２．０（８）ト
ラネキサム酸　　　　　　　　　０．１（９）香料　　
　　　　　　　　　　　０．０３（１０）ヒアルロン酸
　　　　　　　　　０．１（１１）グリセリン　　　　
　　　　１５．０（１２）精製水　　　　　　　　　　
　残余（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６
）、（７）、（８）と（９）を加熱溶解し、７５℃に保
ったものを、７５℃に加温した（１０）（１１）と（１
２）に撹拌しながら加える。ホモミキサーで撹拌乳化し
ながら冷却してクリームを得た。

実施例４　　　パック　　　　　　　　重量％（１）ト
ラネキサム酸　　　　　　　　７．０（２）ポリビニル
アルコール　　　　　１０．０（３）ヒアルロン酸　　
　　　　　　　　０．０５（４）プロピレングリコール
　　　　　７．０（５）エタノール　　　　　　　　　
　１０．０（６）メチルパラベン　　　　　　　　０．
０５（７）エリスリトール　　　　　　　　　５．０（
８）香料　　　　　　　　　　　　　０．０５（９）精
製水　　　　　　　　　　　　残余（９）に（３）　　
（４）　　（６）　　（７）を加え撹拌溶解する。次に
（２）を加え加熱撹拌し、（８）を溶解した（５）およ
び（１）を加え撹拌溶解してパックを得た。

実施例５　　　　　固型白粉　　　　　重量％（１）タ
ルク　　　　　　　　　　　　８５．４（２）ステアリ
ン酸　　　　　　　　　　１．５（３）ラノリン　　　
　　　　　　　　　５．０（４）スクワラン　　　　　
　　　　　　５．０（５）ソルビタンセスキ　　　　　
　　　２．０オレイン酸エステル （６）トリエタノールアミン　　　　　　１．０（７）
ヒアルロン酸　　　　　　　　　　５．０（８）リジン
誘導体（１＋　　　　　　　　　０．１（９）顔料　　
　　　　　　　　　　　適量（１０）香料　　　　　　
　　　　　　適量＊リジン誘導体〈１〉 Ｒ１−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ−ＣＯ−Ｒ２ＮＨ ■ （製法） タルク、顔料をニーダ−で十分混合する。（粉末部）ト
リエタノールアミンを　５０％相当量の精製水に加え７
０℃に保つ。（水相）香料を除く他の成分を混合し、加
熱溶解して７０℃に保つ。（油相）水相に油相を加えホ
モミキサーで均一に乳化し、これを粉末部に加えニーダ
−で練り合わせた後、水分を蒸発させ粉砕機で処理する
。ざらにこれをよくかきまぜながら香料を均一に噴霧し
圧縮成形する。

実施例６　　　　　口紅　　　　　　　重量％（１）マ
イクロクリスタリンワックス　１．０（２）ミツロウ　
　　　　　　　　　　　２．０（３）ラノリン　　　　
　　　　　　　　２．０（４）流動パラフィン　　　　
　　　　２０．０（５）スクワラン　　　　　　　　　
　１０．０（６）ソルビタンセスキ　　　　　　　４．
０オレイン酸エステル （７）ポリオキシエチレン　　　　　　　４．０（２０
モル）ソルビタン モノオレイン酸エステル （８）ヒアルロン酸ナトリウム　　　　　０．２（９）
ロイペプチン。、、　　　　　　　　　０．００１（１
０））−ラネキサム酸　　　　　　　１．０（１１）防
腐剤・酸化防止剤　　　　　適量（１２）香料　　　　
　　　　　　　　適量（１３）イオン交換水　　　　　
　　　残余＊ロイペプチン（１） Ｒｌ−Ｒ２−Ｒ３−Ｍｌ（−ＣＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ
−ＣＨ−ＮＨ２ＣＩ（０”ＮＨ２ Ｒ１”　ＣＩ（３ＣＨ２ＣＯＲ２＝Ｌ−Ｌｅｕ　　Ｒ３
”　Ｌ−Ｖａｌ（Ｌｅｕ　：ロイシン　　Ｖａｌ：バリ
ン）（製法） 常法により乳化組成物を作成する。

実施例７　　　化粧水　　　　　　　重量％（１）９５
％エタノール　　　　　　　　２５．０（２）ポリオキ
シエチレン　　　　　　　４．０（４０モル）硬化ひま
し油 （３）防腐剤・酸化防止剤　　　　　　適量（４）香料
　　　　　　　　　　　　　　適量（５）ジプロピレン
グリコール　　　　１２．０（６）グリセリン　　　　
　　　　　　５．０（７）アラビトール　　　　　　　
　　７．０（８）アルギニン誘導体、１．０．１ （９）　ヒアルロン酸　　　　　　　　　０．００５（
１０）イオン交換水　　　　　　　　残余＊アルギニン
誘導体＜１１ Ｒ１−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）３−ＣＨ−Ｃｏ−Ｒ２”
ＮＨ２ＮＨ ■ （製法） 水相、アルコール相を調節役可溶化する。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）プロテアーゼ阻害剤の中から選ばれる一種または
   二種以上とヒアルロン酸あるいはその塩類を含有するこ
   とを特徴とする皮膚外用剤組成物。
2. （２）プロテアーゼ阻害剤がトラネキサム酸、あるいは
   その誘導体およびその塩類である請求項（１）記載の皮
   膚外用剤組成物。
3. （３）ヒアルロン酸、あるいはその塩類の平均分子量が
   ８０万以上である請求項（１）記載の皮膚外用剤組成物
   。