JP4014177B2 - プロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明はドクダミ科植物から選ばれる一種又は二種以上の植物の抽出物を配合したプロテアーゼ阻害剤に関し、さらに詳しくは、患部においてプロテアーゼの活性変化が認められる接触性皮膚炎、乾癬、尋常性天疱瘡、先天性水疱瘡、その他の肌荒れ、荒れ性等の皮膚疾患の改善、もしくは止血剤として利用可能なセリンプロテアーゼ阻害活性を有するプロテアーゼ阻害剤に関する。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
これまで種々の皮膚疾患や肌荒れに対して改善・予防効果を有する治療薬、皮膚外用剤、化粧料等の有効成分としては、抗炎症作用を有する、あるいは保湿効果の高いアミノ酸や多糖、脂質、抽出エキス等が、その使用効果が特徴的であるため用いられてきた。しかしながら、その効果は必ずしも十分ではなく、より優れた薬効剤の開発が期待されていた。
【0003】
一方、近年、種々の皮膚疾患の病像形成にはプロテアーゼが関与していることが明らかにされつつある。例えば炎症性異常角化性疾患の代表である乾癬では、その患部表皮において高いプラスミノーゲンアクチベーター(Plasminiogen activator:PA)活性が認められている。PAはセリンプロテアーゼの1つであるが、Hausteinは、乾癬表皮の特に錯角化部位に強いPA活性が存在することを報告し(Arch.Klin.Exp.Dermatol;234,1969)、FrakiとHopsu−Havuは、乾癬鱗屑から高濃度の塩溶液を用いてPA活性を抽出した(Arch.Dermatol.Res ;256,1976)。また、尋常性天疱瘡においては表皮細胞内で多量に合成されたPAが、細胞外に存在するプラスミノーゲン(Plasminiogen)をプラスミン(Plasmin )に転換し、これが細胞間結合物質を消化することにより細胞間に組織液が貯溜して表皮内水泡が形成されることが、インビトロ(in vitro)の実験系において明らかにされている(Morioka S.et al :J.Invest.Dermatol ;76,1981 )。
【0004】
また、プロテアーゼは、角質層形成など表皮の正常な角化過程においても重要な役割を果たしていると考えられており(Ogawa H.,Yoshiike T.:Int.J.Dermatol;23,1984 )、肌改善あるいは皮膚疾患の治療薬として、プロテアーゼ阻害剤を用いる試みがなされるようになってきている。
【0005】
そこで、本発明者等は以上のような現況に鑑み、広く種々の物質についてプロテアーゼ阻害活性を調べた結果、ドクダミ科植物から選ばれる植物の抽出物がプロテアーゼ阻害作用を有していることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【0006】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、ドクダミ科植物から選ばれる一種又は二種以上の植物の抽出物を含有し、前記ドクダミ科植物がドクダミ又はハンゲショウであることを特徴とする、プラスミン又はトリプシン阻害剤を提供するものである。
【0007】
また、本発明は、前記抽出物の含有量がプロテアーゼ阻害剤全量に対して0.005〜20.0重量%である請求項1記載のプラスミン又はトリプシン阻害剤を提供するものである。
【0009】
【発明の実施の態様】
以下、本発明の構成について詳述する。
本発明に用いられるドクダミ科植物は、日本各地で平地のやや湿ったところに生える多年生草木で、葉は互生し、全縁の単葉を持つ。花序は柄がある穂状花序で、花は小さく、両性で、花被はなく、小さい苞がある。雄ずいは6〜8個、雌3〜4個の心皮からなり、離生又は癒合する。果実はさく果又は液果状で、全草に独特の臭気がある。ドクダミ、ハンゲショウなど4属5種が知られる。本発明に用いられる抽出物は上記、葉、茎、根、花等、全草を抽出溶媒と共に浸漬または加熱還流した後、濾過し、濃縮して得られる。本発明に用いられる抽出溶媒は、通常抽出に用いられる溶媒であれば何でもよく、特にメタノール、エタノール等のアルコール類、含水アルコール類、アセトン、酢酸エチルエステル等の有機溶媒を単独あるいは組み合わせて用いることができる。
【0010】
本発明におけるドクダミ科植物から選ばれる一種又は二種以上の植物の抽出物は、プロテアーゼ阻害剤全量中、乾燥物として0.005〜20.0重量%、好ましくは0.01〜10.0重量%含有される。0.005重量%未満であると、本発明でいう効果が十分に発揮されず、20.0重量%を超えると製剤化が難しいので好ましくない。また、プロテアーゼ阻害剤全量中に、10.0重量%を越えて配合してもさほど大きな効果の向上はみられない。
【0011】
本発明において、プロテアーゼ阻害剤のプロテアーゼとは、ペプチド結合の加水分解を触媒する酵素の総称であり、このプロテアーゼはペプチダーゼおよびプロテイナーゼに分類される。前者はペプチド鎖のアミノ基末端やカルボキシル基末端の外側より、ペプチド結合を切り離していく酵素で、後者はペプチド鎖内部の特定の結合を切断する酵素である。後者プロテイナーゼは、その活性触媒基の種類により、さらにセリン系、システイン系、アスパラギン酸系、金属系の4つに大別され、それぞれに特異的な阻害剤が存在している。本発明におけるプロテアーゼ阻害剤とは、このうちの特にセリンプロテアーゼに対して阻害活性を示すことを特徴としている。
【0014】
【実施例】
次に実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。尚、本発明はこれにより限定されるものではない。配合量は重量%である。実施例に先立ち、本発明の植物抽出物のプロテアーゼ阻害効果に関する試験方法とその結果について説明する。代表的な2種類のセリンプロテアーゼとして、プラスミンとトリプシンに対する阻害活性を評価した。
【0015】
1.試料(プロテアーゼ阻害剤)の調製
ドクダミ及びハンゲショウの全草それぞれ50gを、室温で1週間エタノールに浸漬し、抽出液を濃縮し、エタノール抽出物それぞれ5.7g及び6.3gを得た。この抽出物をエタノールに1%溶かし、本発明のプロテアーゼ阻害剤を製造し、この溶液を希釈して濃度を調整し、これを用いて以下の実験を行った。
【0016】
2.プラスミン阻害活性の測定
フィブリン平板法にて阻害率%を求めた。すなわちAstrupら(Arch.B-iochem.;40,346,1952 )の方法にならいフィブリン平板を作成し、上記のように調製した試料を0.1%と0.01%にまでエタノールにて希釈して使用した。結果を「表1」に示した。
【0017】
3.トリプシン阻害活性の測定
カゼインを基質としたMuramatuら(J.Biochem.;58,214,1965 )の方法にならい阻害率を求めた。試料は同じく0.1%と0.01%にまでエタノールにて希釈したものを使用し、結果を「表1」に示した。
また、比較例として、すでに肌荒れに対する適用が知られている植物であるヨモギのエタノール抽出物についても上記と同様の試験を行った。その結果を併せて「表1」に示す。
【0018】
【表1】
【0019】
「表1」から分かるように、本発明のドクダミ科植物の抽出物をエタノール配合した実施例は、ヨモギ抽出物を配エタノールに配合した比較例と比較して、顕著なプロテアーゼ阻害効果が認められた。また、ドクダミとハンゲショウを併用することにより、プロテアーゼ阻害の相乗効果が認められた。
【0020】
「処方例1:肌荒れ改善クリーム」
(処方)
ステアリン酸 5.0 重量%
ステアリルアルコール 5.0
イソプロピルミリステート 20.0
グリセリンモノステアリン酸エステル 3.0
プロピレングリコール 8.0
ドクダミメタノール抽出物 0.05
苛性カリ 0.2
亜硫酸水素ナトリウム 0.01
防腐剤 適量
香料 適量
イオン交換水 残余
(製法)
イオン交換水にプロピレングリコールとドクダミメタノール抽出物と苛性カリを加え溶解し、加熱して70℃に保つ(水相)。他の成分を混合し加熱融解して70℃に保つ(油相)。水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその温度に保ち反応を起こさせる。その後、ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら30℃まで冷却する。
【0021】
「処方例2:肌荒れ改善クリーム」
(処方)
ステアリン酸 1.0 重量%
ステアリルアルコール 8.0
水添ラノリン 2.0
スクワラン 6.0
2−オクチルドデシルアルコール 7.0
ポリオキシエチレン(25モル)セチルアルコールエーテル 3.0
グリセリンモノステアリン酸エステル 2.0
プロピレングリコール 7.0
ハンゲショウエタノール抽出物 0.5
亜硫酸水素ナトリウム 0.03
エチルパラベン 0.3
香料 適 量
イオン交換水 残 余
(製法)
イオン交換水にプロピレングリコールを加え、加熱して70℃に保つ(水相)。他の成分を混合し加熱融解して70℃に保つ(油相)。水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら30℃まで冷却する。
【0022】
「処方例3:肌荒れ改善クリーム」
(処方)
固形パラフィン 5.0 重量%
ミツロウ 10.0
ワセリン 15.0
流動パラフィン 41.0
グリセリンモノステアリン酸エステル 2.0
ポリオキシエチレン(20モル)ソルビタン
モノラウリン酸エステル 2.0
石けん粉末 0.1
硼砂 0.2
ドクダミアセトン抽出物 1.0
亜硫酸水素ナトリウム 0.03
エチルパラベン 0.3
香料 適 量
イオン交換水 残 余
(製法)
イオン交換水に石けん粉末と硼砂を加え、加熱溶解して70℃に保つ(水相)。他の成分を混合し加熱融解して70℃に保つ(油相)。水相に油相をかきまぜながら徐々に加え反応を行う。反応終了後、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかきまぜながら30℃まで冷却する。
【0023】
「処方例4:肌荒れ改善乳液」
(処方)
ステアリン酸 2.5 重量%
セチルアルコール 1.5
ワセリン 5.0
流動パラフィン 10.0
ポリオキシエチレン(10モル)モノオレイン酸エステル 2.0
ポリエチレングリコール1500 3.0
トリエタノールアミン 1.0
カルボキシビニルポリマー 0.05
(商品名:カーボポール941 ,B.F.Goodrich Chemical company)
ドクダミエタノール抽出物 0.5
ハンゲショウ酢酸エチルエステル抽出物 0.01
亜硫酸水素ナトリウム 0.01
エチルパラベン 0.3
香料 適 量
イオン交換水 残 余
(製法)
少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマーを溶解する(A相)。残りのイオン交換水にポリエチレングリコール1500とトリエタノールアミンを加え、加熱溶解して70℃に保つ(水相)。他の成分を混合し加熱融解して70℃に保つ(油相)。水相に油相を加え予備乳化を行い、A相を加えホモミキサーで均一乳化し、乳化後よくかきまぜながら30℃まで冷却する。
【0024】
「処方例5:肌荒れ改善乳液」
(処方)
マイクロクリスタリンワックス 1.0 重量%
密ロウ 2.0
ラノリン 18.0
流動パラフィン 8.0
スクワラン 5.0
ソルビタンセスキオレイン酸エステル 4.0
ポリオキシエチレン(20モル)ソルビタン
モノオレイン酸エステル 1.0
プロピレングリコール 7.0
ドクダミアセトン抽出物 10.0
亜硫酸水素ナトリウム 0.01
エチルパラベン 0.3
香料 適 量
イオン交換水 残 余
(製法)
イオン交換水にプロピレングリコールを加え、加熱して70℃に保つ(水相)。他の成分を混合し、加熱融解して70℃に保つ(油相)。油相をかきまぜながらこれに水相を徐々に加え、ホモミキサーで均一に乳化する。乳化後よくかきまぜながら30℃まで冷却する。
【0025】
「処方例6:肌荒れ改善ゼリー」
(処方)
95%エチルアルコール 10.0 重量%
ジプロピレングリコール 15.0
ポリオキシエチレン(50モル)オレイル
アルコールエーテル 2.0
カルボキシビニルポリマー 1.0
(商品名:カーボポール940 ,B.F.Goodrich Chemical company)
苛性ソーダ 0.15
L−アルギニン 0.1
ハンゲショウ50%エタノール水溶液抽出物 7.0
2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾフェノン
スルホン酸ナトリウム 0.05
エチレンジアミンテトラアセテート・3ナトリウム・2水 0.05
メチルパラベン 0.2
香料 適 量
イオン交換水 残 余
(製法)
イオン交換水にカーボポール940を均一に溶解し、一方、95%エタノールにハンゲショウ50%エタノール水溶液抽出物、ポリオキシエチレン(50モル)オレイルアルコールエーテルを溶解し、水相に添加する。次いで、その他の成分を加えたのち苛性ソーダ、L−アルギニンで中和させ増粘する。
【0026】
「処方例7:肌荒れ改善美容液」
(処方)
(A相)
95%エチルアルコール 10.0 重量%
ポリオキシエチレン(20モル)オクチルドデカノール 1.0
パントテニールエチルエーテル 0.1
ドクダミメタノール抽出物 1.5
ハンゲショウメタノール抽出物 1.5
メチルパラベン 0.15
(B相)
水酸化カリウム 0.1
(C相)
グリセリン 5.0
ジプロピレングリコール 10.0
亜硫酸水素ナトリウム 0.03
カルボキシビニルポリマー 0.2
(商品名:カーボポール940 ,B.F.Goodrich Chemical company )
精製水 残 余
(製法)
A相、C相をそれぞれ均一に溶解し、C相にA相を加えて可溶化する。次いでB相を加える。
【0027】
「処方例8:肌荒れ改善パック」
(処方)
(A相)
ジプロピレングリコール 5.0 重量%
ポリオキシエチレン(60モル)硬化ヒマシ油 5.0
(B相)
ドクダミメタノール抽出物 0.01
オリーブ油 5.0
酢酸トコフェロール 0.2
エチルパラベン 0.2
香料 0.2
(C相)
亜硫酸水素ナトリウム 0.03
ポリビニルアルコール 13.0
(ケン化度90、重合度2,000)
エタノール 7.0
精製水 残 余
(製法)
A相、B相、C相をそれぞれ均一に溶解し、A相にB相を加えて可溶化する。次いでこれをC相に加えたのち充填を行う。
【0028】
「処方例9:肌荒れ改善固形ファンデーション 」
(処方)
タルク 43.1 重量%
カオリン 15.0
セリサイト 10.0
亜鉛華 7.0
二酸化チタン 3.8
黄色酸化鉄 2.9
黒色酸化鉄 0.2
スクワラン 8.0
イソステアリン酸 4.0
モノオレイン酸POEソルビタン 3.0
オクタン酸イソセチル 2.0
ドクダミエタノール抽出物 1.0
防腐剤 適 量
香料 適 量
(製法)
タルク〜黒色酸化鉄の粉末成分をブレンダーで十分混合し、これにスクワラン〜オクタン酸イソセチルの油性成分、ドクダミエタノール抽出物、防腐剤、香料を加え良く混練した後、容器に充填、成型する。
【0029】
「処方例10:肌荒れ改善乳化型ファンデーション(クリームタイプ)」
(処方)
(粉体部)
二酸化チタン 10.3 重量%
セリサイト 5.4
カオリン 3.0
黄色酸化鉄 0.8
ベンガラ 0.3
黒色酸化鉄 0.2
(油相)
デカメチルシクロペンタシロキサン 11.5
流動パラフィン 4.5
ハンゲショウエタノール抽出物 1.0
防腐剤 適 量
香料 適 量
(製法)
タルク〜黒色酸化鉄の粉末成分をブレンダーで十分混合し、これにスクワラン〜オクタン酸イソセチルの油性成分、ハンゲショウエタノール抽出物、防腐剤、香料を加え良く混練した後、容器に充填する。
【0030】
「処方例11:肌荒れ改善乳化型ファンデーション(クリームタイプ)」
(処方)
(粉体部)
二酸化チタン 10.3 重量%
セリサイト 5.4
カオリン 3.0
黄色酸化鉄 0.8
ベンガラ 0.3
黒色酸化鉄 0.2
(油相)
デカメチルシクロペンタシロキサン 11.5
流動パラフィン 4.5
ポリオキシエチレン変性ジメチルポリシロキサン 4.0
(水相)
精製水 50.0
1,3−ブチレングルコール 4.5
ドクダミエタノール抽出物 1.5
ソルビタンセスキオレイン酸エステル 3.0
防腐剤 適 量
香料 適 量
(製法)
水相を加熱攪拌後、十分に混合粉砕した粉体部を添加してホモミキサー処理する。更に加熱混合した油相を加えてホモミキサー処理した後、攪拌しながら香料を添加して室温まで冷却する。
【0031】
【発明の効果】
本発明のプロテアーゼ阻害剤は、プロテアーゼ阻害作用に優れ、種々の皮膚疾患、肌荒れ、荒れ性等の改善に優れた効果を有することが期待される。
Claims (2)
- ドクダミ科植物から選ばれる一種又は二種以上の植物の抽出物を含有し、前記ドクダミ科植物がドクダミ又はハンゲショウであることを特徴とする、プラスミン又はトリプシン阻害剤。
- 前記抽出物の含有量がプロテアーゼ阻害剤全量に対して0.005〜20.0重量%である請求項1記載のプラスミン又はトリプシン阻害剤。
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