DE19918644A1 - Pharmazeutische Zusammensetzungen zur lokalen, intradermalen Applikation von Estrogenen - Google Patents

Pharmazeutische Zusammensetzungen zur lokalen, intradermalen Applikation von Estrogenen

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Abstract

Beschrieben werden pharmazeutische Zusammensetzungen zur lokalen, intradermalen Applikation von Estrogenen, enthaltend mindestens ein Estrogen in Kombination mit einem Strukturbildner in einer gemeinsamen Matrix. DOLLAR A Derartige Systeme in Form von Cremes, Salben, Emulsionen, Suspensionen, Gelen oder anderen halbfesten Systemen gewährleisten, daß die Hormone langanhaltend in hoher Konzentration in der Haut verbleiben und nicht systematisch verfügbar sind. DOLLAR A Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen dienen der Behandlung von Hautalterung und zur Faltenreduktion der Haut.

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen zur lokalen, intradermalen Applikation von Estrogenen.
Weibliche Sexualhormone können hinsichtlich ihrer estro­ genen Wirkung als stark und schwach wirksam unterschieden werden. Pharmakologisch gilt Estriol als schwach wirksa­ mes Estrogen, d. h. die systemische Wirksamkeit ist we­ sentlich geringer im Vergleich zu den anderen Estrogenen. Überraschenderweise wurde jedoch von Punnonen et. al. (Punnonen R., Vaajalahti P., Teisala K., Ann. Chir. Gy­ naecol. Suppl. 1987; 202: 39-41) gefunden, daß Estriol nach lokaler Applikation die Elastizität der Haut auf­ rechterhält. Dies geschieht durch die Erhöhung dicker, zueinander orientierter elastischer Fasern, wie auch durch Eingriff in die Kollagen-Synthese (Schmidt, J. B., Binder, M., Demschik, G., Bieglmayer C., Reiner, A., Int. J. Dermatol. 1996; 35: 669-74).
Wie Wendker et. al. (Arch. Derm. Res. 1976; 256: 67-74), bereits feststellten, ist das Penetrationsvermögen von Estriol gegenüber anderen Estrogenen sehr gering. Es gelingt also mit herkömmlichen galenischen Zubereitungen (Oleogele, Hydrogele, Emulsionssalben) nur unzureichend, Estriol in die menschliche Haut zu transportieren. Den­ noch gelangt ein erheblicher Teil des penetrierten Wirk­ stoffs in die Blutbahn.
Transdermale therapeutische Systeme sind dazu geeignet, den Wirkstoff insbesondere durch die Haut zu befördern, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme von Penetrations- und/oder Permeationspromotoren. Diese bewirken häufig ei­ ne vorübergehende Schädigung der oberen Hautschichten, welche deren Einsatz problematisch macht.
DE 196 35 883 A1 beschreibt ein transdermales therapeuti­ sches System einer Kombination von Estriol mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen, bevorzugt solchen, welche die unterstützende Wirkung von Estriol bei der Behandlung von Osteoporose, Arterosklerose und Herzinsuffizienzaus­ nutzen; dazu zählen beispielsweise Beta-Blocker und Ca- Antagonisten.
WO 95/22 322 beschreibt ein transdermales therapeutisches System zur Applikation von Sexualsteroiden, welches im Falle von Estriol Penetrationsverstärker und Kristallisa­ tionsinhibitoren enthält; diese Systeme sind für eine in­ tradermale Anwendung unbrauchbar, da das Ziel dieser Sy­ steme sein soll, den Wirkstoff systemisch verfügbar zu machen.
Dagegen beschreibt WO 93/18 774 die Verwendung von Estriol zur Herstellung eines transdermalen, den Wirkstoff konti­ nuierlich freisetzenden Arzneimittels zur Behandlung von klimakterischer Osteoporose. Hierbei wird eine galenische Formulierung offenbart, welche die vollständige systemi­ sche Verfügbarkeit von Estriol gewährleistet.
EP 0 765 663 A2 beschreibt die Verwendung von Dienogest oder eine Kombination von Dienogest und einem Estrogen, zur Behandlung von Acne vulgaris, Seborrhoe, Alopezie und Androgenisierungssymptomen der Frau mit einer pharmazeu­ tischen Zubereitung, die lokal den Wirkstoff verfügbar macht und systemische Nebenwirkungen verhindert. Ziel dieser Erfindung ist es jedoch, Dienogest lokal zur Ver­ fügung zu stellen, wobei das Estrogen, wenn nötig, ledig­ lich als unterstützendes Agens zugesetzt werden soll.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es eine pharmazeu­ tische Zusammensetzung zu schaffen, bei der die Hormone in den oberen Hautschichten gehalten werden und wobei die Hormone keine systemische Wirkung aufweisen.
Die Aufgabe wird dadurch gelöst, daß eine pharmazeutische Zusammensetzung zur lokalen, intradermalen Applikation von Estrogenen, enthaltend mindestens ein Estrogen in Kombination mit einem Strukturbildner in einer gemeinsa­ men Matrix geschaffen wird.
Besonders vorteilhaft ist es, wenn das Estrogen ein syn­ thetisches oder biogenes Estrogen oder eine Verbindung ist, welche eine der vorgenannten Verbindungen nach Ap­ plikation rasch abspaltet.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist es, daß das Estrogen Estri­ ol oder Estradiol ist.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist ferner dadurch gekennzeichnet, daß der Strukturbildner beispielsweise ausgewählt ist aus Saccharose, Lactose, Mannitol, Mannitose, Bernsteinsäure oder einer Mischung der vorgenannten Stoffe.
Besonders vorteilhaft ist es, daß die Matrix eine moleku­ lardisperse Verteilung des Estrogens in einem Struktur­ bildner ist, wobei der Strukturbildner beispielsweise ausgewählt ist aus Saccharose, Lactose, Mannitol, Manni­ tose, Bernsteinsäure oder einer Mischung der vorgenannten Stoffe.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist es ferner, daß die mole ku­ lardisperse Verteilung zusätzlich einen Hilfsstoff ent­ hält, welcher beispielsweise ausgewählt ist aus Polyethy­ lenglycolen, Polyvinylpyrrolidonen, Cellulosederivaten oder deren Mischungen.
Erfindungsgemäß ist es auch, daß die Matrix in einer für die intradermale Anwendung geeigneten Grundlage, wie bei­ spielsweise Cremes, Salben, Emulsionen, Suspensionen, Ge­ len oder anderen halbfesten Systemen gelöst, suspendiert oder emulgiert ist.
Ein weitere Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer erfindungsgemäßen pharmazeutische Zusam­ mensetzung zur Herstellung von Cremes, Salben, Emulsio­ nen, Suspensionen, Gelen oder anderen halbfesten Systemen zur Behandlung von Hautalterung und zur Faltenreduktion der Haut.
Es kommt also vor allem darauf an, die systemische Wir­ kung der Hormone (Estrogene) so gering wie möglich zu halten. Die systemische Verfügbarkeit ist in diesem Falle eine Wirkung, die für die lokale Anwendung in der Haut unerwünscht ist.
Im Gegensatz zu den Zubereitungen des Standes der Technik bewirkt die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammenset­ zung zwar die Permeation von Estrogenen durch die Haut hindurch, aber eine hohe systemische Verfügbarkeit und Wirkung tritt nicht auf.
Die vorliegende Erfindung löst somit in hervorragender Weise die Aufgabe eine pharmazeutische Zubereitung zur Verfügung zu stellen, welche Hormone, vorzugsweise Estri­ ol und Estradiol in ausreichendem Maße in die Haut ein­ dringen läßt (Penetration) und gleichzeitig das Hormon in den oberen Hautschichten als Depot fixiert, so daß die Hormone die Haut nicht vollständig durchdringen (Permeation). Dadurch ist es überraschenderweise möglich, Alterungserscheinungen der Haut bzw. Faltenbildung zu­ rückzudrängen oder den status quo zu bewahren.
Der Grundgedanke der Erfindung besteht darin, daß durch die pharmazeutische Zubereitung Wasser in den oberen Schichten der Haut angereichert wird, das als Depot für die Hormone dient. Dadurch scheint eine lokale Wirksam­ keit ermöglicht zu werden, jedoch gleichzeitig ein Durch­ dringen der Haut und damit eine systemische Wirkung aus­ geschlossen.
In einer Vielzahl systematischer Untersuchungen mit den für eine Beeinflussung des Hautdurchtritts bekannten Stoffen wurde gefunden, daß in jedem Falle der Anwendung dieser Stoffe sich auch der Hautdurchtritt und damit die systemische Verfügbarkeit gefördert wird. Überraschender­ weise zeigte sich, daß spezielle Strukturbildner geeignet sind, Hormone in der Haut anzureichern. Die Hormone wer­ den zunächst mit den Strukturbildnern in eine gemeinsame Matrix gebracht. Hierzu sind gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe erforderlich. Aus der Matrix aus Hormon und Strukturbildner und gegebenenfalls weiteren Hilfsstoffen wird mit einem geeigneten Dispersionsmittel die pharma­ zeutische Zubereitung hergestellt. Als pharmazeutische Zubereitung kommen Cremes, Salben, Emulsionen, Suspensio­ nen, Gele und ähnliche halbfeste Systeme in Frage. Zur Herstellung dieser Matrix werden an sich bekannte Techno­ logien wie Sprühtrocknung, oder Sprüheinbettung verwen­ det.
Es ist bekannt, daß Strukturbildner der Wasserstruktur, zu denen beispielsweise Saccharose, Lactose oder Mannitol gehören, nach Hüttenrauch und Fricke [Hüttenrauch et al., Pharmazie 40, H. 6, 1985] die Wasserstruktur dahingehend beeinflussen können, daß aufgrund der Erhöhung des Ord­ nungsgrades des Wassers dieses hydrophobisiert wird. Das hat zur Folge, daß in die Haut eindringendes Wasser durch diese Substanzen in den oberen lipophilen Hautschichten, speziell in den "intercellular spaces" gehalten werden kann. Dieses "Depot" führt zu einem Feuchthalten und gleichzeitigen Straffen der behandelten Haut.
Diese verstärkte Einlagerung von Wasser in die Haut kann mit hochauflösender NMR-Bildgebung nachgewiesen werden. Es gelang, nach Auftragen einer pharmazeutischen Zuberei­ tung, die eine Matrix aus Hormon und einem geeigneten Strukturbildner enthält, das Bild gemäß Fig. 1 zu erhal­ ten. Im Vergleich der Seiten des Fingers Links oben (L) und Rechts unten (R) zeigt Fig. 1, daß durch die erfin­ dungsgemäße Zubereitung in verstärktem Maße Wasser in die oberen Hautschichten eingelagert wird, wodurch hier ein Hormondepot entsteht. Die hellen Bereiche der dargestell­ ten Fingerkuppe (R) zeigen eine deutlich erhöhte Signal­ intensität der Protonenspindichten in den Hautarealen, die mit der Creme, die Strukturbildner enthält, behandelt wurden. Die dunklen Bereiche (L) zeigen eine Vergleicihs­ zubereitung ohne Strukturbildner, bei der die Wasserein­ lagerung nicht geschieht und das Hormon nicht gespeichert wird. Durch Bestimmung der Hormonkonzentration in der Blutbahn konnte gezeigt werden, daß im Falle der Ver­ gleichszubereitung (L) verstärkt Hormon die Haut durch­ dringt und damit systemisch verfügbar wird. Bei der Zube­ reitung mit Strukturbildner (R) liegen die Hormonkonzen­ trationen unter der Nachweisgrenze, das heißt hier ver­ bleibt das Hormon im Hautdepot.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß also dadurch gelöst, daß Hormone, vorzugsweise Estrogene wie Estriol oder Estra­ diol mit einem Strukturbildner der Wasserstruktur in eine Matrix eingebracht werden. Dies kann in Form einer festen Dispersion, eines gesprühten Prämixes (Vormischung) oder einer Mischung beider Substanzen erfolgen.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele nä­ her erläutert.
Beispiel 1 Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung mit Estri­ ol a) Herstellung der Matrix
Mittels Sprühtrocknung wird eine Matrix folgender Zusam­ mensetzung hergestellt:
Estriol 2 Masseteile
Lactose 8 Masseteile
Im Sprühprodukt ist Estriol gegenüber der Ausgangssub­ stanz partiell amorphisiert und hat eine Teilchengröße kleiner 8 µm (50%).
b) Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung
Matrix 1,500 g
Dequaliniumchlorid 0,025 g
Docusat-Natrium 0,200 g
Propylenglycol 2,000 g
Dimeticon 350 2,000 g
selbstemulgierendes Glycerolmonostearat 5,000 g
mittelkettige Triglyceride 5,000 g
Softisan 601 35,000 g
Nicotinamid 6,100 g
Aqua 43,175 g
Beispiel 2 Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung mit Estra­ diol a) Herstellung der Matrix
Mittels Sprühtrocknung wird eine Matrix folgender Zusam­ mensetzung hergestellt:
Estradiol 3 Masseteile
Mannitol 7 Masseteile
Im Sprühprodukt ist Estradiol gegenüber der Ausgangssub­ stanz partiell amorphisiert und hat eine Teilchengröße kleiner 8 µm (50%).
b) Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung
Matrix 1,25 g
Polyacrylsäure 0,50 g
Triethanolamin 0,50 g
Ethanol 96% 10,00 g
Aqua ad 100,00 g
Beispiel 3 Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung mit Estri­ ol a) Herstellung der Matrix
Mittels Sprühtrocknung wird eine Matrix folgender Zusam­ mensetzung hergestellt:
Estriol 1 Masseteil
Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat 60/40 1 Masseteil
Lactose 8 Masseteile
Im Sprühprodukt ist Estriol gegenüber der Ausgangssub­ stanz amorphisiert und hat eine Teilchengröße kleiner 8 µm (50%).
b) Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung
Matrix 5,00 g
Wollwachsalkoholsalbe ad 100,00 g
Beispiel 4
Pharmakokinetik von Estriol nach Applikation einer phar­ mazeutischen Zubereitung gemäß Beispiel 1.
Die Fig. 2 zeigt die Pharmakokinetik von Estriol aus ei­ ner pharmazeutischen Zubereitung gemäß Beispiel 1.
Die in Fig. 2 dargestellten Blutspiegel zeigen deutlich, daß das systemisch verfügbare freie Estriol nach Anwen­ dung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß Beispiel 1 im subtherapeutischen Bereich von nur bis zu 10 pg/ml liegt. Die Permeation ist somit sehr schwach ausgeprägt.
Beispiel 5
In vitro Bestimmung des Gehalts an Estriol in exzidierter Rindereuterhaut nach Applikation einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß Beispiel 1.
Auf die exzidierte Rindereuterhaut (Dicke: ca. 1,0 mm, Fläche: 1,77 cm2) wurde eine pharmazeutischen Zubereitung gemäß Beispiel 1 aufgetragen, die 1% Estriol enthält. Es wurde die transdermale Permeation mittels gesamtpermeier­ te Masse Estriol in 48 Stunden und die Penetration mit­ tels Gehalt an Estriol im behandelten Hautareal bestimmt. Die Ergebnisse sind in Fig. 3 dargestellt.
Fig. 3 ist eine Darstellung der permeierten und pene­ trierten Masse Estriol.
Die Masse Estriol, die in die Haut penetriert ist, ist nach 48 Stunden 50fach höher als diejenige, welche durch die Haut permeiert ist.

Claims (8)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur lokalen, intra­ dermalen Applikation von Estrogenen, enthaltend min­ destens ein Estrogen in Kombination mit einem Struk­ turbildner in einer gemeinsamen Matrix.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, da­ durch gekennzeichnet, daß das Estrogen ein syntheti­ sches oder biogenes Estrogen oder eine Verbindung ist, welche eine der vorgenannten Verbindungen nach Applikation rasch abspaltet.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, da­ durch gekennzeichnet, daß das Estrogen Estriol oder Estradiol ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der vor­ anstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Strukturbildner ausgewählt ist aus Saccharose, Lactose, Mannitol, Mannitose, Bernsteinsäure oder ei­ ner Mischung der vorgenannten Stoffe.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der vor­ anstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix eine molekulardisperse Verteilung des Estrogens in einem Strukturbildner ist, wobei der Strukturbildner ausgewählt ist aus Saccharose, Lacto­ se, Mannitol, Mannitose, Bernsteinsäure oder einer Mischung der vorgenannten Stoffe.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der vor­ anstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die molekulardisperse Verteilung zusätzlich einen Hilfsstoff enthält, welcher ausgewählt ist aus Polye­ thylenglycolen, Polyvinylpyrrolidonen, Cellulosederi­ vaten oder deren Mischungen.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der vor­ anstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix in einer für die intradermalen Anwendung geeigneten Grundlage, nämlich Cremes, Salben, Emul­ sionen, Suspensionen, Gelen oder anderen halbfesten Systemen gelöst, suspendiert oder emulgiert ist.
8. Verwendung einer pharmazeutische Zusammensetzung ge­ mäß einem der voranstehenden Ansprüche zur Herstel­ lung von Cremes, Salben, Emulsionen, Suspensionen, Gelen oder anderen halbfesten Systemen zur Behandlung von Hautalterung und zur Faltenreduktion der Haut.
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