DE69721377T2

DE69721377T2 - Arzneimittel zur transdermalen Verabreichung von einem Östrogen oder Progestin oder einer Mischung davon

Info

Publication number: DE69721377T2
Application number: DE69721377T
Authority: DE
Inventors: Dario Hurlingham Carrara (1686)
Original assignee: Permatec NV
Current assignee: Antares Pharma NV
Priority date: 1996-06-06
Filing date: 1997-06-04
Publication date: 2004-04-01
Anticipated expiration: 2017-06-05
Also published as: NZ328021A; EP0811381A1; AR007530A1; AU2472997A; TW565462B; CA2207144A1; US5891462A; JP4293293B2; ZA974981B; DE69721377D1; AU712465B2; IT1283102B1; JPH1072351A; EP0811381B1; ATE238801T1; CA2207144C; ITMI961152A0; ES2198516T3; ITMI961152A1; DK0811381T3

Description

ART DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Zusammensetzung für die transdermale Verabreichung von einem Östrogen oder Progestin oder einer Mischung davon. Die Erfindung befasst sich mit einer pharmazeutischen Formulierung mit guten kosmetischen Eigenschaften und niedrigem Irritationspotenzial und ist hilfreich bei der Hormonersatztherapie (HRT = Hormone Replacement Therapy) mit transdermaler Verabreichung. Eine Formulierung, bei der 17-β-Östradiol und Norethindronacetat verabreicht werden mit einer Permeationsrate, die eine therapeutisch wirksame systemische Konzentration sicherstellt und die definierte Mengen an chemischen Substanzen enthält, die die Barrierecharakteristika der obersten Epidermisschicht minimieren und eine dauerhafte Permeationsrate aufrecht erhalten. Solche besagten chemischen Substanzen sind: Fettalkohole wie Laurylalkohol, n-Decanol, Oleylalkohol usw. und Diethylenglykolmonoethylether in einer ternären Vehikelzusammensetzung, bestehend aus Ethanol, Propylenglykol und Wasser.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Während bereits viele Patente und Publikationen verfügbar sind, die sich mit der transdermalen Verabreichung steroidaler Medikationen und dem Gebrauch von Penetrations-Enhancern befassen, ist dem Antragsteller keine Anmeldung bekannt, die sich auf den Enhancer (Verstärker) und die Vehikelzusammensetzung einer halbfesten Dosierungsform bezieht, wie sie hierin beschrieben wird und auch nicht der Einsatz einer solchen Mischung bei der transdermalen Verabreichung von Östrogen, Progestin oder einer Mischung der beiden Hormone.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neuartige Zusammensetzung basierend auf einer Enhancer-Kombination in einer Mischung aus Trägerstoffen für die transdermale Verabreichung von einem Steroidhormon allein oder einer Hormonkombination. Es handelt sich um eine Formulierung, die therapeutisch nützliche Konzentrationen von Steroidhormonen wie Östradiol und Norethindron zur Hormonersatztherapie verfügbar macht.
Wenn die Eierstöcke nicht mehr ordnungsgemäß arbeiten, beispielsweise altersbedingt, d. h. aufgrund der Menopause oder krankheitsbedingt oder weil sie entfernt werden mussten, kann das fehlende endogene Östradiol eine Reihe von Symptomen hervorrufen wie Hitzewallungen, Schmerzen und verstärkte Hypokalziämie, die schließlich zu Osteoporose führen kann.
Eine Möglichkeit diese Symptome zu verbessern, bietet die Hormonersatztherapie d. h. es werden der Patientin zum Ausgleich entsprechende Östrogenmengen verschrieben. Die zur klinischen Wirksamkeit erforderlichen Östradiolserumkonzentrationen wurden von M. S. Powers et al. in Am. J. Obstet. Gynecol., Vol 152n. 8 (1985), Seiten 1099– 106, nochmals überprüft und auf 40–60 pg/ml festgelegt. Dieser Konzentrationsbereich entspricht den physiologischen Konzentrationen von Frauen vor der Menopause während der frühen Follikelphase.
Mittlerweile werden zahlreiche Methoden zur Dosierungsform der Östradiolersatztherapie vorgeschlagen, z. B. Tabletten, Injektionslösungen, Implantate und transdermale Verabreichungsformen (Pflaster oder Gel) usw.
Die orale Therapie mit Tabletteneinnahme wird von den Patientinnen gut aufgenommen. Allerdings wird Östradiol während der ersten Passage durch die Leber inaktiviert und schnell verstoffwechselt, wobei Östron entsteht. Daher ist eine hohe Östradioldosis erforderlich, um einen entsprechenden Serumöstradiolspiegel zu erreichen und als Folge werden hohe Östronserumkonzentrationen erzeugt, die über den physiologischen Werten liegen. Die Aufnahme über den Gastrointestinaltrakt erhöht die Zufuhr von zirkulierendem Östrogen in die Leber, wo es größtenteils in inaktive Konjugate gespalten wird und anschließend nur eine ganz geringe Menge des aktiven Hormons in den Blutkreislauf gelangt. Die Leber reagiert auf diese erhöhte Zufuhr mit erhöhtem Protein- und Lipidstoffwechsel und diese Aktivitäten können potenzielle Risiken mit sich bringen. Beispiele für solche Veränderungen sind unter anderem die verstärkte hepatische Synthese von Reninsubstraten, Sexualhormonen-bindendem Globulin und Änderungen im Cholesterin- und Lipid-Lipoproteinstoffwechsel.
Der Gebrauch von parenteralen Injektionen und Implantaten oder Pellets, mit denen die erste Stoffwechselpassage umgangen wird, ist für die Patientinnen nicht so angenehm, weshalb diese Dosierungsformen auch nicht beliebt sind.
Die transdermale Verabreichung von Östradiol stellt das kutane Zulieferungssystem dar, wodurch Östradiol mit einer konstanten Dosierung über das Stratum corneum in den systemischen Blutkreislauf gelangt. Klinische Studien zeigen positive Effekte des transdermal verabreichten Östradiols auf das Plasma. Parameter wie Gonadotropinkonzentrationen, Reifung des Vaginalepithels, Stoffwechselparameter der Knochenresorption und Menopausen-Symptome (Hitzewallungen, Schlafstörungen und Missempfindungen im Umgenitalbereich, Stimmungsschwankungen) scheinen mit denen vergleichbar, die mit oral oder subkutan gegebenen Östrogenen auftreten, wohingegen die unerwünschten Effekte, die oral eingenommenes Östrogen auf den Leberstoffwechsel ausübt, vermieden werden (J. A. Balfour et al in DRUGS 40, n.4 (1990), Seiten 561–582).
Ärzte verschreiben postmenopausalen Frauen, die keiner Hysterektomie unterzogen wurden, üblicherweise Progestin in Kombination mit Östrogen. Östrogen ohne einen entsprechenden Antagonisten verursacht eine endometriale Hyperstimulation, die zu unregelmäßigen Vaginalblutungen, endometrialer Hyperplasie und Krebs führt. Nur durch die Zusatzgabe von Progestin kann das Endometrium geschützt werden, während gleichzeitig die günstigen Effekte des Östrogens auf die Symptome und das Knochenskelett beibehalten werden. Der Literatur ist zu entnehmen, dass die transdermale Dosis an Norethindronacetat, die erforderlich ist, um eine durch Östrogen verursachte Hyperstimulation des Endometriums zu verhindern, bei 200–300 μg/Tag liegt (M. J. Whitehead et al in „The Lance" 335 (1990), Seiten 310–311). Transdermales Östradiol muss kontinuierlich oder in einem 28-Tage-Zyklus verabreicht werden, wobei einer dreiwöchigen Behandlung eine behandlungsfreie Woche folgt (während dieser kann eine Vaginalblutung auftreten). Die kontinuierliche Therapie kann hierbei besonders für Frauen geeignet sein, die sich einer Hysterektomie unterzogen haben oder bei denen Symptome von Östrogenmangel während der behandlungsfreien Intervalle auftreten.
Eine zusätzliche Progestinbehandlung sollte von allen Patientinnen mit einem intakten Uterus in Anspruch genommen werden über einen Zeitraum von 10 bis 15 aufeinander folgenden Tagen eines jeden Monats. Blutungen, ausgelöst durch ein Absetzens von Progestin, werden gewöhnlich am Ende jeder Phase der Progestintherapie auftreten, unabhängig davon, ob die Östrogeneinnahme zyklisch oder kontinuierlich erfolgt.
Kontinuierliche/kombinierte Therapie (kontinuierliche Östrogenverabreichung mit kontinuierlicher Progestintherapie) hat den Vorteil, dass hierbei keine Blutungen aufgrund von Entzugserscheinungen auftreten. Die transdermale Verabreichung von Medikamenten bietet verschiedene therapeutische Vorteile als auch Vorteile bezüglich der Compliance gegenüber den eher traditionellen Verabreichungswegen. Ein wesentlicher Nachteil dieser Therapie ist allerdings die limitierte Menge an Substanzen, die auf diesem Weg durch die Haut aufgenommen werden kann. Diese Limitierung ergibt sich aus mehreren Faktoren. Da die Haut von Natur aus eine Schutzbarriere darstellt, ist die Transportgeschwindigkeit der meisten Verbindungen durch die Haut ziemlich langsam. Allgemein ist bekannt, dass eine Pflasteroberfläche von über 50–100 cm² zu Applikationsproblemen führt. Daher erhöht die Applikation einer transdermalen halbfesten Dosierungsform wie Gel, Creme, Salbe, Flüssigkeit usw. die Patientencompliance und ermöglicht eine Applikation über eine größere Oberfläche.
Um die Barriereeigenschaften des Stratum corneum zu überwinden und die perkutane Aufnahme des Wirkstoffes zu erleichtern, werden viele Komponenten, die von Mollgaard in „Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement" (Marcel Dekker, New York 1993, Seiten 229–242) als Penetrationsverstärker beschrieben wurden wie beispielsweise Azon, Glykol, Pyrrolidon, Fettsäurealkohol, Fettsäuren und Fettsäureester usw. eingesetzt.
Das Patent EPA 0 367 431 besagt, dass aliphatische Alkohole wie Isopropylalkohol und Isobutylalkohol, die häufig in topischen transdermalen Formulierungen vorkommen, die transdermale Transportgeschwindigkeit der Steroidmedikationen erhöhen.
Das Patent 0 573 133 erhebt Anspruch auf ein transdermales System, das Gestoden in einer Kombination mit einem oder mehreren Östrogenen enthält. Ebenso wird hierin die zusätzliche Verwendung von transdermalen Penetrationsverstärkern beschrieben.
Das Patent FR 2 518 879 erhebt Anspruch auf eine Medikation basierend auf Östradiol zur Behandlung von postmenopausalen Frauen. Diese einfache Medikation besteht aus einem hydroalkoholischen Gel, in dem Östradiol in den oben erwähnten Vehikeln gelöst ist, die dann das Hormon über die transdermale Route transportieren.
Das Patent EPA 0 279 977 beschreibt ein transdermales Applikationssystem zur Verabreichung von Progesteron und einem Östradiolester allein oder in Kombination unter Verwendung einer Polymermatrix, die den/die Wirkstoffe enthält und einen Penetrationsverstärker wie Saccharosemonococoat Glycerinmonooleat, Saccharosemonolaurat, Glycerinmonolaurat usw.
Das USP 5 023 084 beansprucht ein transdermales Östrogen/Progestin-System, bestehend aus einer Polymerschicht, aufgebaut aus einem Polymeradhäsiv wie Polyakryl-, Silikon- oder anderen geeigneten Polymeradhäsiven und Decylalkohol als Penetrationsverstärker.
Das Patent GB 2 208 147 A beschreibt ein transdermales Reservoir mit kontrollierter Membran zur Verabreichung von Östrogen und Progestin mit Ethanol als einem Agens zur Steigerung der perkutanen Aufnahme.
Das Patent WO 90/11 064 beschreibt eine Mischung aus Hautpenetrationsverstärkern für Östrogen und Progestin oder einer Mischung daraus. Die Mischung enthält Diethylenglykolmonoethyl- oder -monomethylether zusätzlich zu Propylenglykolmonolaurat, Ethyllaurat oder dergleichen.
Keine der oben erwähnten Erfindungen oder Publikationen berichtet von einer Studie über Laurylalkohol zusammen mit Diethylenglykolmonoethylether in einer ternären Vehikelzusammensetzung in einer halbfesten Dosierungsform, die dazu bestimmt ist, Östradiol oder Norethindronacetat gleichzeitig über die transdermale Route zu verabreichen.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine transdermale Formulierung herzustellen, die mit einer kontrollierten Geschwindigkeit sowohl Östrogen als auch Progestin kombiniert mit geeigneten Permeationsverstärkern liefert. Dies ist sehr wichtig, da sehr wohl bekannt ist, dass die transdermale Permeabilität hauptsächlich durch physikochemische Eigenschaften der Permeanten und durch die Interaktion der Permeanten mit den Enhancern beeinflusst wird. Aus diesem Grund könnte ein bestimmter Enhancer für ein Hormon sehr geeignet sein, würde aber gleichzeitig die Permeabilität für ein anderes Hormon nicht erhöhen. Diese Tatsache wurde von Chien in dem Kapitel zu „Development Concepts and Practice in Transdermal Therapeutic Systems" in Transdermal Therapeutic Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., New York 1989, Seiten 25–81, dargestellt. Er behauptet darin, dass ein Penetrationsverstärker die Permeation von verschiedenen Verbindungen in unterschiedlichem Maße verstärkt.
Bisher ist kein Verstärker oder eine Mischung aus Verstärkern bekannt, wodurch sich der transdermale Penetrationsverstärkereffekt für ein beliebiges aktives Agens oder einen Wirkstoff nachweisen lässt. Als Beispiel dafür können wir die Ergebnisse des Autors wie unten stehend angegeben, heranziehen:
Darüber hinaus lässt sich zugunsten unserer Position noch ein weiteres Argument anführen, wenn man die Ergebnisse von Chien analysiert. Chien publizierte in „Transdermal Threapeutic Systemic Medications" die Abhängigkeit des Verstärkungsfaktors für die Hautpermeation für Progesteron von der Alkylkettenlänge der gesättigten Fettsäure. Den besten Verstärkungseffekt fand er mit Capronsäure (C6), allerdings gibt derselbe Autor in USP 5 145 682 an, dass Decansäure(C10) für Östradiol der bessere Verstärker ist. Diese Ergebnisse führen uns zur selben Schlussfolgerung wie Chien in „Transdermal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker, New York 1987, Seiten 25–81, worin er schlussfolgert, dass die Effizienz eines Hautpenetrationsverstärkers für einen bestimmten Wirkstoff bestimmt wird durch seinen Funktionstyp, seine Konzentration und dadurch, wie der Penetrationsverstärker aus dem System freigesetzt wird.
Der hierin vorgestellte aktuelle Wissenstand belegt eindeutig, dass es zumindest für Steroidverbindungen, wie in der vorliegenden Erfindung angeführt, keine universelle Penetrationsverstärkerzusammensetzung gibt und dass eine geeignete Permeationsrate über die Haut nur durch Austesten verschiedener Typen von Verbindungen bei unterschiedlichen Konzentrationen erreicht werden kann. Obwohl der aktuelle Wissenstand für die theoretische Annäherung hilfreich war, stammen die Resultate allerdings aus sorgfältigen Untersuchungen multipler variabler Faktoren.
KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Überraschenderweise wurde festgestellt, dass es möglich ist, mithilfe neuer Mittel eine therapeutisch effektive, gleichbleibende und kontrollierte Penetrationsrate für Steroidhormone in die Haut zu erreichen.
Es wird Anspruch erhoben auf eine halbfeste Dosierungsform, die eine therapeutisch effektive transdermale Zufuhr an Östrogen oder synthetischem Progestin oder einer Mischung aus beiden ermöglicht.
Es wurde überraschenderweise entdeckt, dass die hierin beschriebene Formulierung unter nicht abgeschlossenen Bedingungen zu höheren Permeationsraten führt. Im Gegensatz dazu kommt es bei Einsatz von Oestrogel^® (Besins Iscovesco) in In-vitro-Studien unter abgeschlossenen Bedingungen zu höheren Permeationsraten.
Überraschend war auch, dass sich bei der Verabreichung von Norethindronacetat der Laurylalkohol als der geeignetste Verstärker herausstellte. Somit wird eine höhere Permeationsrate bei der Verabreichung von Norethindronacetat/Östradiol unter Zusatz von Laurylalkohol in der gleichen Konzentration wie das Verhältnis von Norethindronacetat/Östradiol erreicht.
Es stellte sich heraus, dass bei der Kombination von Norethindronacetat/Östradiol beim Permeationsprozess eine Interferenz zwischen den beiden Wirkstoffen auftritt.
Unerwartet ergab sich auch, dass Laurylacetat ein guter Penetrationsverstärker zu Beginn ist und Diethylenglykolmonoethylether zu einem späteren Zeitpunkt während der Applikationsdauer.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
In dem Diagramm in 1 sind die experimentell getesteten Werte der Östradiolserumkonzentration gegenüber der Zeit dargestellt, die der Tabelle VII entnommen sind und die mit dem Gebrauch der in Beispiel 1 beschriebenen transdermalen Formulierung erhalten wurden. In dem Diagramm in 2 sind die experimentell getesteten Werte der Norethindronserumkonzentration gegenüber der Zeit dargestellt, die der Tabelle VIII entnommen sind und die mit dem Gebrauch der in Beispiel 1 beschriebenen transdermalen Formulierung erhalten wurden.
3 zeigt einen Apparat „Hanson P/N 57-VC" (vertikale Diffusionszelle) in schematischer Übersicht, wobei wie folgt repräsentieren:
1 = Zellrezeptor
2 = Geber-Kammer (Dosierungsbereich)
3 = Abdeckplatte
4 = Dosierungs-Plättchen
5 = Klammer
6 = Membran
7 = Wassermantel
8 = Probenpunkt
9 = Drehhelix
10 = Magnetrührer
11 = Probenröhrchen
12 = Probensonde des Mikroette-Systems
13 = Füllstandslinie der Zelle
14 = Röhrchen für Medienaustausch
Typische Zellabmessungen sind: Öffnung: 15 mm, Volumen: 7 ml
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Ein Ziel dieser Erfindung ist es, eine Formulierung herzustellen, die einen adäquaten transdermalen Penetrationsverstärkungseffekt für viele Steroidverbindungen wie Östradiol, Norethindron oder für eine Mischung solcher Verbindungen zeigt.
Das Hauptziel dieser Erfindung ist es ein Gel herzustellen, das adäquate und effektive transdermale Penetrationsverstärkungen für Östradiol Norethindron oder für eine Mischung solcher Verbindungen zeigt.
Demgemäß ist es auch ein Ziel der vorliegenden Erfindung eine Hautpermeations-Enhancermischung herzustellen bestehend aus einer ersten Komponente, welche ein Fettsäurealkohol ist mit der Formel CH3-(CH2)n-CH2OH, wobei n eine Zahl von 8 bis 16 sein kann, vorzugsweise 8 bis 12, am besten 10 und einer zweiten Komponente, die ein Monoethylether von Diethylenglykol ist, vorzugsweise Diethylenglykolmonoethylether oder Diethylenglykolmonomethylether, am besten Diethylenglykolmonoethylether in einer Vehikel- oder Trägerstoffzusammensetzung, integriert durch ein Alkanol mit 2 bis 4 C-Atomen, vorzugsweise Ethanol, einem Polyalkohol, vorzugsweise Propylenglykol und Wasser.
Es stellte sich heraus, dass eine Östradiol und Norethindronacetat als Wirkstoffe enthaltende transdermale Formulierung mit Laurylalkohol und Diethylenglykolmonoethylether als Penetrationsverstärker in einer ternären Vehikelzusammensetzung bestehend aus Ethanol, Propylenglykol und Wasser unter Verwendung eines Polymers oder Copolymers der Akrylsäure, vorzugsweise Carbomer^® als Gelbildner therapeutisch effektive Serumkonzentrationen an beiden Hormonen über einen Zeitraum von 24 Stunden liefert. Dies ergab sich als Schlussfolgerung aus einer Studie mit freiwilligen postmenopausalen Frauen zur Bioverfügbarkeit der oben erwähnten Formulierung.
Obwohl der Mechanismus eines solchen Effektes der vorliegenden Erfindung auf das Stratum corneum wissenschaftlich noch nicht ganz geklärt ist, könnte er wie folgt abgeleitet werden:
Der Fettsäurealkohol wird hauptsächlich aufgrund der Lipophilität des Stratum corneum zu diesem transportiert und interagiert dort mit den Lipiden.
Der Diethylenglykolmonoethylether löst sowohl ein hydrophiles als auch ein lipophiles aktives Agens und erleichtert die Penetration der Wirkstoffe durch die Haut.
Ein niedriger einwertiger Alkohol wie Ethanol hat auch die Funktion, die Fluidität der Flüssigkeiten im Stratum corneum zu erhöhen oder die Funktion die Lipide aus dem Stratum corneum zu extrahieren.
Propylenglykol, ein weit verbreitetes pharmazeutisches Vehikel, agiert als Co-Lösungsmittel für die Medikation und erhöht somit die Löslichkeit des aktiven Agens in der Formulierung und löst das intrazelluläre Keratin des Stratum corneum wodurch die Medikamentenmobilität erhöht wird.
Wasser dient dazu, die Löslichkeit eines hydrophilen aktiven Agens in der Formulierung zu verbessern und beschleunigt die Freisetzung von lipophilem aktivem Agens aus der Formulierung zusätzlich zur Hauthydration.
Ein Polymer oder Copolymer der Akrylsäure, wie Carbomer^®, wirkt als Gelbildner und erleichtert die Freisetzung des lipophilen aktiven Agens und des Penetrationsverstärker. Ein tertiäres Amin wie Triethanolamin, hat die Funktion das System zu verdicken und zu neutralisieren.
Diese Erfindung bezieht sich auf eine neuartige Zusammensetzung für die transdermale Applikation beim Menschen und auf Methoden, um daraus eine kontrollierte Dosierung von Östradiol und Norethindronacetat bereitzustellen. Die neuartige Zusammensetzung beinhaltet Östradiol und Nerethindronacetat oder eine Mischung daraus in einer Geldosierungsform, die für die geeignete Permeationsrate optimiert wurde, so dass die Wirkstoffkonzentration im Blutserum der Patientin für eine optimale klinische Effizienz in den wünschenswerten Konzentrationsbereichen aufrecht erhalten wird.
Die therapeutisch effektive Tagesdosis liegt für Östrogen, basierend auf 17-β-Östradiol, bei etwa 40–50 μg/Tag und für Progestin, basierend auf Norethindronacetat, bei 200–250 μg/Tag und orientiert sich am aktuellen Wissensstand (Powers 1985 and Whitehead 1990).
Zu unserer Überraschung finden wir eine Interferenz im Permeationsprozess bei der Kombination von Östradiol und Norethindronacetat. Diese Interferenz wurde in den aktuellen Veröffentlichungen, die sich mit der kombinierten transdermalen Verabreichung von Östrogen und Progestin befassen, nicht berichtet.
Es ist keinesfalls offensichtlich, dass ein bestimmtes synthetisches Progestin mit oder ohne Penetrationsverstärker effektiv transdermal verabreicht werden kann und dazu noch in einer Konzentration, die der durch Östrogen bedingten endometrialen Hyperplasie entgegenwirkt.
Der Einsatz einer Kombination von zwei oder mehr der Hautpenetrationsverstärker resultiert häufig in weitaus größeren Wirkungen wie einer höheren transdermalen Resorption. Aber erst die vorliegende Erfindung zeigt, dass die Kombination von Penetrationsverstärkern zu einer kontrollierten und dauerhaften perkutanen Resorption der Hormone über 24 Stunden führte.
Die wissenschaftliche Literatur besagt, dass ein echter synergistischer Effekt dann erreicht wird, wenn die Kombination von Penetrationsverstärkern einen größeren Effekt hervorruft als die Einzelkomponenten allein.
Es stellte sich heraus, dass Laurylalkohol einen höheren Verstärkungsfaktor zu Beginn der Applikationszeit besitzt, wohingegen Diethylenglykolmonoethylether die Permeationsraten der Hormone im späteren Verlauf verstärkt. Darüber hinaus erlaubt die Mischung der oben erwähnten Penetrationsverstärker die Zufuhr von adäquaten und dauerhaften Hormonserumkonzentrationen über einen Zeitraum von 24 Stunden wie es die hierin angeführte Bioverfügbarkeitsstudie mit postmenopausalen Frauen zeigte.
In der bevorzugten Zubereitungsart der vorliegenden Erfindung werden Östradiol und Norethindronacetat in besagter Geldosierungsform als pharmakologisch aktive Agenzien gelöst und zwar in einer Konzentration von 0,02 bis 0,09% (w/w), vorzugsweise 0,04 bis 0,07% (w/w) und am besten von 0,06% (w/w) für Östradiol, und von 0,30 bis 1,50% (w/w), vorzugsweise von 0,60 bis 1,20% (w/w) und am besten von 1,20% (w/w) für Norethindronacetat. Der ausgewählte Fettsäurealkohol, Laurylalkohol, umfasst von 0,4 bis 6,00% (w/w), vorzugsweise von 1,00 bis 4,00% (w/w) und am besten 2,00% (w/w) und Diethylenglykolmonoethylether mit einem Anteil von 1,00 bis 15,00% (w/w), vorzugsweise von 2,50 bis 10,00% (w/w) und am besten 5,00% (w/w).
Die Wirkstoffe und die Verbindungen, die die Hormonpenetrationsrate erhöhen, werden in ternären Vehikelzusammensetzungen gelöst mit einem Alkohol als Vermittler, der 2– 4 C Atome umfasst, vorzugsweise Ethanol, einem Polyalkohol, vorzugsweise Propylenglykol und gereinigtem Wasser.
Somit beinhaltet die fertige Formulierung: Östradiol in einer Konzentration von 0,02 bis 0,09% (w/w), vorzugsweise 0,04 bis 0,07% (w/w) und am besten 0,06% (w/w), Norethindronacetat von 0,30 bis 1,50% (w/w) vorzugsweise von 0,60 bis 1,20% (w/w) und am besten 1,20% (w/w), Laurylalkohol von 0,40 bis 6,00% (w/w), vorzugsweise von 1,00 bis 4,00% und am besten 2,00% (w/w), Diethylenglykolmonoethylether von 1,00 bis 15,00% (w/w), vorzugsweise 2,50 bis 10,00% (w/w) und am besten 5,00% (w/w), Ethanol in einer Konzentration von 20,00 bis 65% (w/w), vorzugsweise von 30,00 bis 55,00% (w/w) und am besten 44,49% (w/w), Propylenglykol von 1,00 bis 12,00% (w/w), vorzugsweise von 3,00 bis 9,00% (w/w) und am besten 6,00% (w/w) und Wasser von 20,00 bis 65,00% (w/w), vorzugsweise von 30,00 bis 55,00% (w/w) und am besten 39,45% (w/w). Bei den anderen Komponenten, die die Formulierung vervollständigen, handelt es sich um Carbomer in einer Konzentration von 0,50 bis 4,00% (w/w), vorzugsweise von 1,00 bis 2,50% (w/w) und am besten 1,20% (w/w), Triethanolamin in einer Konzentration von 0,05 bis 1,00% (w/w), vorzugsweise von 0,10 bis 0,60% (w/w) und am besten 0,40% (w/w) und Aromastoffe in einer Konzentration von 0,05 bis 0,50% (w/w), vorzugsweise von 0,10 bis 0,30% (w/w) und am besten 0,20% (w/w).
Optional kann die Formulierung EDTA (Ethylendiaminotetraessigsäure) in einer Konzentration anteilsmäßig von bis zu 0,2 Gew.% am Gesamtgewicht der Formulierung als Antioxidans enthalten. Der Prozentsatz basiert auf dem Gesamtgewicht der besagten Geldosierungsform.
BEGRIFFSDEFINITIONEN
Die Begriffe „Penetrationsverstärker (Penetrations-Enhancer)" oder „Permeationsverstärker (Permeations-Enhancer)" wie sie hierin gebraucht werden, beziehen sich auf einen Anstieg in der Permeabilität der Haut für ein pharmakologisch aktives Agens, d. h. und bedeutet auch eine verstärkte Rate mit der die Substanz durch die Haut eindringt und in den Blutstrom gelangt. Diese verstärkte Permeation, die durch den Einsatz solcher Verstärker beeinflusst wird und zwar insbesondere durch den Einsatz von Verstärkermischungen wie in der vorliegenden Erfindung kann anhand der Bestimmung der Diffusionsrate des Wirkstoffs durch Tierhaut und menschliche Haut mithilfe des Diffusionszellapparates, wie im hierin gegebenen Beispiel beschrieben, bestimmt werden.
Ein „effektiver" oder ein „adäquater" Permeationsverstärker wie er hierin benutzt wurde, bedeutet ein Permeationsverstärker, der zu der gewünschten verstärkten Hautpermeabilität führt und entsprechend die gewünschte Penetrationstiefe, Verabreichungsrate und die Wirkstoffmenge erreicht.
Durch die „transdermale" Applikation beabsichtigen die Antragsteller sowohl die transdermale (oder „perkutane") als auch die transmukosale Verabreichung einzuschließen, d. h. Zufuhr durch Passage eines Wirkstoffes durch die Haut oder die Schleimhaut in den Blutstrom.
Die Begriffe „Trägerstoff" oder „Vehikel" wie hierin gebraucht, beziehen sich auf Trägermaterialien, die zur transdermalen Wirkstoffapplikation geeignet sind und beinhalten Materialien wie beispielsweise Flüssigkeiten, Gel, Lösungsmittel, flüssige Verdünnungsmittel, Lösungsvermittler oder ähnliche, die nicht toxisch sind und die nicht mit anderen Komponenten der Zusammensetzung auf schädliche Weise interagieren. Beispiele für geeignete Vehikel für den Gebrauch hierin umfassen Wasser, Alkohole, Polyalkohole und Glykole.
Der Begriff „pharmakologisch aktives Agens" oder „Wirkstoff", wie hierin benutzt, bedeutet eine chemische Substanz oder eine Verbindung, die geeignet ist für eine transdermale oder transmukosale Applikation, durch welche eine gewünschte systemische Wirkung hervorgerufen wird.
Mit der „therapeutisch wirksamen" Menge eines pharmakologisch aktiven Agens ist eine nicht toxische aber ausreichende Menge einer Substanz gemeint, die die gewünschte therapeutische Wirkung liefert.
Der Begriff „abgeschlossene Bedingung", der für die experimentellen Tests benutzt wird, die mit dem in 3 beschriebenen Apparat durchgeführt werden, bedeutet, dass die Geber-Kammer (2) der Diffusionszelle durch die Abdeckplatte (3) abgeschlossen ist d. h. nicht in Verbindung mit der externen Luft steht. Im Gegensatz dazu bedeutet der Begriff „nicht abgeschlossene Bedingung" dass die Abdeckplatte (3) ein Loch hat, welches eine freie Interaktion zwischen den zu testenden Formulierungen und der externen Luft ermöglicht, so dass die Verdunstung der flüchtigen Lösungsmittel gewährleistet ist.
BEISPIELE
Die folgenden Beispiele sind zur besseren Darstellung der Erfindung aufgeführt und nicht um deren Einschränkungen aufzuweisen.
BEISPIEL 1
Bei dem Hormon Östrogen handelt es sich vorzugsweise um das natürlich vorkommende Östrogen 17-β-Östradiol. Andere Östrogen ähnliche Steroidhormone können teilweise oder ganz anstelle von 17-β-Östradiol verwendet werden. Beispielsweise kann ein Ersatz durch einen Ester, der biologisch kompatibel ist und effektiv transdermal resorbiert werden kann, erfolgen. Die Östradiolester können beispielsweise sein: Östradiol-3,17-diacetat; Östradiol-3-acetat, Östradiol-17-acetat, Östradiol-3,17-divalerat; Östradiol-17-valerat, 3-mono-, 17-mono- und 3,17-Dipropionatester, entsprechendes Cypionat, Heptanoat, Benzoat und ähnliche Ester, Ethynil-Östradiol, Estron und andere Östrogen ähnliche Steroide und Derivate davon, die über die transdermale Route gegeben werden können. Kombinationen der oben erwähnten Steroide können eingesetzt werden.
Gegenwärtig wird Norethindronacetat als Progestin bevorzugt. Andere Progestine können eingesetzt werden in Form von Norethindron, Norgestimat, Medroxiprogesteron, Progesteron, Progesteronacetat, Norgestrel, Chlormadinon, Gestoden usw..
Laurylalkohol und Diethylenglykolmonoethylether sind die bevorzugten Permeations-Enhancerverbindungen.
Es können anstelle von Laurylalkohol andere Enhancer eingesetzt werden. Weitere geeignete Agenzien wie beispielsweise n-Decanol, Oleylalkohol usw. können für die Experten der hierin preisgegebenen Technik vorgeschlagen werden.
Ein Gel, das 0,06% (w/w) Östradiol, 1,20% (w/w) Norethindronacetat, (Verhältnis Norethindronacetat/Östradiol = 20 : 1), 2,00% (w/w) Laurylalkohol, 5,00% (w/w) Diethylenglykolmonoethylether, 44,53% (w/w) Ethanol, 5,99% (w/w) Propylenglykol, 39,43% (w/w) gereinigtes Wasser, 1,20% (w/w) Carbomer, 0,39% (w/w) Triethanolamin, 0,20% (w/w) Aromastoffe enthält, wurde in einem 250-ml-Gefäß hergestellt, wobei das Carbomer in der Gesamtmenge an gereinigtem Wasser unter Rühren bei Zimmertemperatur dispergiert wurde mithilfe eines Rührgerätes bei 300 rpm zur Vermeidung von Klumpenbildung und Luftblaseneinschlüssen. Das Carbomer wurde hierzu langsam in das Wasser eingestreut. Nach 1 Stunde wurde das Propylenglykol unter kontinuierlichem Rühren zugegeben bis eine homogene Lösung vorlag. Zwischenzeitlich wurde die ethanolische Phase in einem anderen Gefäß vorbereitet und Östradiol, Norethindronacetat, Laurylalkohol, Diethylenglykolmonoethylether und die Aromastoffe in der Gesamtmenge an Ethanol gelöst. Danach wurde die ethanolische Phase in die Wasserphase geschüttet und das Ganze bei 300 rpm gerührt bis eine homologe Lösung entstand. Schließlich wurde unter Rühren das Triethanolamin zugegeben.
BEISPIEL 3
Ein Gel, das 0,015% (w/w) Östradiol, 0,450% (w/w) Norethindronacetat (Verhältnis Norethindronacetat/Östradiol = 30 : 1), 1,00% (w/w) Laurinsäure, 5,07% (w/w) Diethylenglykolmonoethylether, 43,54% (w/w) Ethanol, 4,99% (w/w) Propylenglykol, 43,54% (w/w) gereinigtes Wasser, 1,20% (w/w) Carbomer, 0,20% (w/w) Triethanolamin enthält, wurde gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Technik hergestellt.
BEISPIEL 4
Ein Gel, das Laurylalkohol anstelle von Laurinsäure enthält und das sich zusammensetzt aus: 0,015% (w/w) Östradiol, 0,45% (w/w) Norethindronacetat (Verhältnis Norethindronacetat/Östradiol = 30 : 1), 1,00% (w/w) Laurylalkohol, 5,07% (w/w) Diethylenglykolmonoethylether, 43,52% (w/w) Ethanol, 4,99% (w/w) Propylenglykol, 43,52% (w/w) gereinigtem Wasser, 1,20% (w/w) Carbomer, 0,24% (w/w) Triethanolamin enthält, wurde gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Technik hergestellt.
BEISPIEL 5
Ein Gel, das 0,06% (w/w) Östradiol, 48,80% (w/w) Ethanol, 6,06% (w/w) Propylenglykol, 43,28% (w/w) gereinigtes Wasser, 1,20% (w/w) Carbomer, 0,40% (w/w) Triethanolamin, 0,20% (w/w) Aromastoffe enthält, wurde gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Technik hergestellt.
BEISPIEL 6
Ein Gel, das 1,20% (w/w) Norethindronacetat, 48,22% (w/w) Ethanol, 6,06% (w/w) Propylenglykol, 42,69% (w/w) gereinigtes Wasser, 1,20% (w/w) Carbomer, 0,43% (w/w) Triethanolamin und 0,20% (w/w) Aromastoffe enthält, wurde gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Technik hergestellt.
BEISPIEL 7
Ein Gel, das 0,06% (w/w) Östradiol, 1,20% (w/w) Norethindronacetat (Verhältnis Norethindronacetat/Östradiol = 20 : 1), 48,19% (w/w) Ethanol, 5,98% (w/w) Propylenglykol, 42,72% (w/w) gereinigtes Wasser, 1,20% (w/w) Carbomer, 0,43% (w/w) Triethanolamin, 0,22% (w/w) Aromastoffe enthält, wurde gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Technik hergestellt.
BEISPIEL 8
Ein Gel mit grundsätzlich der gleichen Formulierung wie in Beispiel 5, aber mit dem Zusatz von Laurylalkohol und Diethylenglykolmonoethylether als Penetrationsverstärker. Somit ist die Zusammensetzung wie folgt:
0,06% (w/w) Östradiol, 2,00% (w/w) Laurylalkohol, 5,00% (w/w) Diethylenglykolmonoethylether, 45,22% (w/w) Ethanol, 5,96% (w/w) Propylenglykol, 39,96% (w/w) gereinigtes Wasser, 1,20% (w/w) Carbomer, 0,40% (w/w) Triethanolamin und 0,20% (w/w) Aromastoffe. Es wurde gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Technik hergestellt.
BEISPIEL 9
Ein Gel mit grundsätzlich der gleichen Formulierung wie in Beispiel 6, aber mit dem Zusatz von Laurylalkohol und Diethylenglykolmonoethylether als Penetrationsverstärker. Die Zusammensetzung ist demnach wie folgt:
1,20% (w/w) Norethindronacetat, 2,01% (w/w) Laurylalkohol, 5,02% (w/w) Diethylenglykolmonoethylether, 44,52% (w/w) Ethanol, 6,00% (w/w) Propylenglykol, 39,46% (w/w) gereinigtes Wasser, 1,20% (w/w) Carbomer, 0,39% (w/w) Triethanolamin und 0,20% (w/w) Aromastoffe. Es wurde gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Technik hergestellt.
BEISPIEL 10
Ein Gel, das 0,06% (w/w) Östradiol, 1,20% (w/w) Norethindronacetat (Verhältnis Norethindronacetat/Östradiol = 20 : 1), 2,00% (w/w) Laurylalkohol, 50,32% (w/w) Ethanol, 44,61% (w/w) gereinigtes Wasser, 1,20% (w/w) Carbomer, 0,40% (w/w) Triethanolamin, 0,21% (w/w) Aromastoffe enthält, wurde gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Technik hergestellt.
BEISPIEL 11
Ein Gel, das 0,06% (w/w) Östradiol, 1,21% (w/w) Norethindronacetat (Verhältnis Norethindronacetat/Östradiol = 20 : 1), 5,02% (w/w) Diethylenglykolmonoethylether, 48,60% (w/w) Ethanol, 43,33% (w/w) gereinigtes Wasser, 1,20% (w/w) Carbomer, 0,38% (w/w) Triethanolamin, 0,20% (w/w) Aromastoffe enthält, wurde gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Technik hergestellt.
BEISPIEL 12
Ein Gel, das 0,03% (w/w) Östradiol, 0,60% (w/w) Norethindronacetat (Verhältnis Norethindronacetat/Östradiol = 20 : 1), 5,00% (w/w) Diethylenglykolmonoethylether, 45,83% (w/w) Ethanol, 6,11% (w/w) Propylenglykol, 40,63% (w/w) gereinigtes Wasser, 1,20% (w/w) Carbomer, 0,40% (w/w) Triethanolamin, 0,20% (w/w) Aromastoffe enthält, wurde gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Technik hergestellt.
BEISPIEL 13
Ein Gel mit grundsätzlich der gleichen Formulierung wie in Beispiel 12, aber mit dem Zusatz von n-Decanol (n-Decylalkohol) als Penetrationsverstärker. Die Zusammensetzung ist demnach wie folgt:
0,03% (w/w) Östradiol, 0,60% (w/w) Norethindronacetat (Verhältnis Norethindronacetat/Östradiol = 20 : 1), 1,00% (w/w) n-Decanol, 5,00% (w/w) Diethylenglykolmonoethylether, 45,35% (w/w) Ethanol, 6,03% (w/w) Propylenglykol, 40,21% (w/w) gereinigtes Wasser, 1,20% (w/w) Carbomer, 0,40% (w/w) Triethanolamin, 0,17% (w/w) Aromastoffe. Es wurde gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Technik hergestellt.
BEISPIEL 14
Ein Gel mit grundsätzlich der selben Formulierung wie in Beispiel 12, aber mit dem Zusatz von Oleylalkohol als Penetrationsverstärker. Die Zusammensetzung ist demnach wie folgt:
0,03% (w/w) Östradiol, 0,60% (w/w) Norethindronacetat (Verhältnis Norethindronacetat/Östradiol = 20 : 1), 1% (w/w) Oleylalkohol, 5,00% (w/w) Diethylenglykolmonoethylether, 45,95% (w/w) Ethanol, 5,01% (w/w) Propylenglykol, 40,77% (w/w) gereinigtes Wasser, 1,22% (w/w) Carbomer, 0,22% (w/w) Triethanolamin, 0,20% (w/w) Aromastoffe enthält, wurde gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Technik hergestellt.
BEISPIEL 15
Ein Gel mit grundsätzlich der gleichen Formulierung wie in Beispiel 12, aber mit dem Zusatz von Laurylalkohol als Penetrationsverstärker. Die Zusammensetzung ist demnach wie folgt:
0,03% (w/w) Östradiol, 0,60% (w/w) Norethindronacetat (Verhältnis Norethindronacetat/Östradiol = 20 : 1), 2,0% (w/w) Laurylalkohol, 5,00% (w/w) Diethylenglykolmonoethylether, 45,43% (w/w) Ethanol, 5,02% (w/w) Propylenglykol, 40,29% (w/w) gereinigtes Wasser, 1,20% (w/w) Carbomer, 0,20% (w/w) Triethanolamin und 0,21% (w/w) Aromastoffe. Es wurde gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Technik hergestellt.
BEISPIEL 16
Ein Gel, das 0,06% (w/w) Östradiol, 0,50% (w/w) Norethindronacetat (Verhältnis Norethindronacetat/Östradiol = 8,3 : 1), 1,99% (w/w) Laurylalkohol, 4,98% (w/w) Diethylenglykolmonoethylether, 44,75% (w/w) Ethanol, 6,31% (w/w) Propylenglykol, 39,62% (w/w) gereinigtes Wasser, 1,20% (w/w) Carbomer, 0,40% (w/w) Triethanolamin, 0,19% (w/w) Aromastoffe enthält, wurde gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Technik hergestellt.
BEISPIEL 17
Ein Gel, das 0,061 % (w/w) Östradiol, 0,297% (w/w) Medroxiprogesteronacetat (Verhältnis Medroxiprogesteronacetat/Östradiol etwa 4,8 : 1), 1,98% (w/w) Laurylalkohol, 5,10% (w/w) Diethylenglykolmonoethylether, 44,98% (w/w) Ethanol, 5,96% (w/w) Propylenglykol, 39,86% (w/w) gereinigtes Wasser, 1,20% (w/w) Carbomer, 0,39% (w/w) Triethanolamin, 0,18% (w/w) Aromastoffe enthält, wurde gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Technik hergestellt.
IN-VITRO-PERMEATIONSSTUDIEN
Für das In-vitro-Permeationsexperiment wurde Haut aus dem Abdominalbereich von Meerschweinchen genommen und das Experiment mithilfe der Diffusionskammer, die schematisch in 3 dargestellt ist, durchgeführt.
Weibliche Meerschweinchen im Alter von 8 bis 16 Monaten wurden 72 Stunden bevor sie durch Genickbruch getötet wurden im Abdominalbereich rasiert. Es wurden nur Tiere genommen, die keine Läsionen zeigten. Es wurde ein Bereich am Bauch mit vollständiger Hautdicke chirurgisch entfernt und zwischen den Sektionen der vertikalen Diffusionszelle mit einem Oberflächendurchmesser von 1,77 cm² eingebracht, wobei die Epidermis nach oben zu liegen kam. Eine bestimmte Menge von der angegebenen pharmazeutischen Formulierung wurde über die Epidermisschicht verteilt, während die Hautschicht in Kontakt mit einer Lösung aus Natriumlaurylsulfat (SDS) bei 34°C hatte. Das Auftreten der Hormone in der unteren Abteilung (Rezeptor-Phase) wurde anhand von Proben, die zu verschiedenen Zeiten genommen und später mittels einer Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographiemethode (HPLC) bestimmt wurden, überwacht.
Die Experimente wurden unter zwei verschiedenen Bedingungen durchgeführt: unter abgeschlossener Bedingung mit einem Glasstopfen, der das Verdunsten von flüchtigen Lösungsmittel verhindert und unter nicht abgeschlossener Bedingung, wobei der eingesetzte Glasstopfen die Verdunstung der flüchtigen Lösungsmittel zuließ.
Die nachfolgenden Tabellen zeigen die in vitro gewonnenen Permeationsergebnisse.
TABELLE II
In Tabelle II sind die Ergebnisse, die mit Laurylalkohol und Laurinsäure als Permeationsverstärker erzielt wurden, dargestellt.
Brian and Walters äußerten in „Pharmaceutical Skin Permeation Enhancement", Marcel Dekker, New York 1993, aufgrund der Ergebnisse für Naloxon die Vermutung, dass Laurinsäure ein besserer Verstärker sei als Laurylalkohol. Im Gegensatz dazu ergab sich in unserem Fall für beide oben erwähnten Enhancer der gleiche Faktor bei der Permeationsverstärkung für Östradiol, allerdings war überraschenderweise die Permeationsrate für Norethindronacetat mit Laurylalkohol zweimal höher. Diese Resultate bestätigen unsere Hypothese, dass es keinen universellen Verstärker gibt.
Ausgehend von diesen Ergebnissen konnten wir abschätzen, dass unsere Formulierung mit Laurylalkohol höhere in-vivo Permeationsraten für Norethindron im Vergleich zu Östradiol liefert bei demselben Norethindronacetat/Östradiol-Konzentrationsverhältnis.
TABELLE III
In Tabelle III sind die Ergebnisse der In-vitro-Permeation aufgeführt, die mit dem Beispiel 5 (nur Östradiol), dem Beispiel 6 (nur Norethindronacetat) und Beispiel 7 (Norethindronacetat und Östradiol), allen zuvor erwähnten Beispielen ohne Verstärker und dem Beispiel 8 (nur Östradiol), dem Beispiel 9 (nur Norethindronacetat) und Beispiel 1 (Norethindronacetat und Östradiol) mit Penetrationsverstärkern erzielt wurden.
Diese Ergebnisse deuten ganz klar auf eine Interferenz zwischen den Hormonen im Permeationsprozess hin, da das 17-β-Östradiol aus dem Kombinationsgel beträchtlich weniger stark penetriert als das 17-β-Östradiol aus dem Östradiolgel. Die Mengen an permeiertem Norethindronacetat aus dem Norethindronacetatgel und aus dem Kombinationsgel sind nicht signifikant unterschiedlich, wenn der Formulierung keine Verstärker beigesetzt sind. Überraschenderweise wurden aber signifikant höhere Norethindronacetat-Permeationswerte mit dem Kombinationsgel nachgewiesen, wenn die Formulierung auch Penetrations-Enhancer enthielt.
TABELLE IV
Tabelle N zeigt den Effekt einer Verstärkermischung. Laurylalkohol stellte sich als ein guter Penetrationsenhancer während der anfänglichen Applikationszeit (8 h) heraus und Diethylenglykolmonoethylether als ein ausgezeichneter Penetrationsverstärker nach einer längeren Applikationszeit (16, 24 h). Darüber hinaus liefert die Kombination von Laurylalkohol und Diethylenglykolmonoethylether, die in der vorliegenden Patentapplikation bevorzugt wird, einen dauerhaften Verstärkungsfaktor über einen Zeitraum von 24 Stunden.
TABELLE V
In Tabelle V sind die In-vitro-Permeationsergebnisse dargestellt, die sich mit vier Formulierungen ergaben, die in ihren Verstärkermischungen Diethylenglykolmonoethylether allein (Beispiel 12), Diethylenglykolmonoethylether und n-Decanol (Beispiel 13), Diethylenglykolmonoethylether und Oleylalkohol (Beispiel 14) und Diethylenglykolmonoethylether und Laurylalkohol (Beispiel 15) enthalten.
Beim Vergleich der Ergebnisse aus Beispiel 12 und 13, ergab sich, dass Diethylenglykolmonoethylether allein und Diethylenglykolmonoethylether mit einem Zusatz von n-Decanol den gleichen Verstärkungsfaktor für Östradiol erreichten, allerdings lag die mit Norethindronacetat erreichte Permeationsrate mit n-Decanol höher.
Beim Vergleich der Ergebnisse aus Beispiel 14 und 15 ergab sich, dass Diethylenglykolmonoethylether mit einem Zusatz von Oleylalkohol und Diethylenglykolmonoethylether mit einem Zusatz von Laurylalkohol denselben Permeationsfaktor für Östradiol erreicht. Allerdings lag die mit Norethindronacetat erreichte Permeationsrate mit Laurylalkohol höher.
Diese Ergebnisse unterstützen unsere frühere Hypothese, dass es keinen universellen Verstärker gibt.
Die mit den Beispielen 12, 13, 14 und 15 erhaltenen Resultate zeigen deutlich, dass Laurylalkohol den höchsten Verstärkungsfaktor für Norethindronacetat besitzt und Oleylalkohol in ähnlicher Weise den höchsten Verstärkungsfaktor für Östradiol erreicht.
TABELLE VI
In Tabelle VI sind die Ergebnisse der in-vitro-Permeation dargestellt, die mit den Beispielen 16 und 17 erzielt wurden. Bei diesen Beispielen wird Östradiol in Kombination mit Norethindron beziehungsweise Medroxiprogesteronacetat als Progestin eingesetzt.
BIOVERFÜGBARKEIT VON 17-β-ÖSTRADIOL UND NORETHINDRONACETAT BEI POSTMENOPAUSALEN FRAUEN
Die mit Östradiol und Norethindronacetat in dieser transdermalen Formulierung oder Zusammensetzung erreichte Permeationsrate wurde bewertet anhand von „in-vivo"-Bestimmungen der Östradiol- und Norethindronkonzentration im Serum von 8 postmenopausalen Frauen, wobei eine Tagesdosis von 5 Gramm der in Beispiel 1 beschriebenen transdermalen Formulierung auf die Arme, Unterarme und die Schultern appliziert wurde. Die Studiendauer betrug 3 Tage; somit wurden 3 Dosen appliziert. Blutproben wurden im Studienverlauf nach 0 (Eingangswert), 2, 6, 12, 24, 30, 36, 48, 54, 60 und 72 h entnommen. Die Serumkonzentrationen von Östradiol und Norethindronacetat wurden mithilfe von zeitabhängigem Fluoroimmunoassay beziehungsweise Enzymimmunoassay bestimmt.
Die Ergebnisse sind in den Tabellen VII und VIII und in den Grafiken der 1 und 2 dargestellt.
ERGEBNISSE DER BIOVERFÜGBARKEITSSTUDIE TABELLE VII
TABELLE VIII
Beschriftung Abbildung 1
Beschriftung Abbildung 2
TABELLE VIII

Claims

Eine pharmazeutische Formulierung in Form eines Gels, welches für die transdermale Verabreichung eines aktiven Wirkstoffes aus der Klasse der Östrogene oder der Progestine oder einer Mischung von Substanzen aus beiden Klassen geeignet ist und sich wie folgt zusammensetzt: – als Permeationsenhancer für die oben erwähnten aktiven Wirkstoffe ist eine Kombination enthalten, die im Wesentlichen aus einem aliphatischen Alkohol mit der allgemeinen Formel CH3(CH2)nCH2OH besteht, wobei n = 8 – 16 ist, und einem Monoalkylether von Diethylenglycol; – als Vehikel oder Träger ist eine Mischung aus einem Alkohol mit 2–4 C-Atomen, einem Glycol und Wasser zugefügt; – als Geliermittel dient ein Polymer oder Copolymer der Acrylsäure; – als Verdickungs- und Neutralisierungsagens ist ein tertiäres Amin enthalten.
Eine pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei den aktiven Wirkstoffen um 17-β-Östradiol und Norethindron handelt, die entweder einzeln oder in Kombination eingesetzt werden.
Eine pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei den aktiven Wirkstoffen um 17-β-Östradiol und Norethindronacetat handelt, die entweder einzeln oder in Kombination eingesetzt werden.
Eine pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei es sich bei dem aliphatischen Alkohol um Laurylalkohol und bei dem Monoalkylether von Diethylenglycol um den Monomethyl- oder den Monoethylether handelt; das Alkanol mit 2–4 C-Atomen ist Ethanol, das verwendete Glycol ist Propylenglycol und das tertiäre Amin ist Triethanolamin.
Eine pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1 mit einem Anteil zwischen 0,02 und 0,09 Gew.% 17-β-Östradiol, zwischen 0,30 und 1,50 Gew.% Norethindronacetat, zwischen 0,4 und 6,0 Gew.% Laurylalkohol, zwischen 1 und 15 Gew.% Diethylenglycolmonoethylether, zwischen 20 und 65 Gew.% Ethanol, zwischen 1 und 12 Gew.% Propylenglycol, zwischen 20 und 65 Gew.% Wasser, zwischen 0,5 und 4 Gew.% Polymer oder Copolymer der Acrylsäure und zwischen 0,05 und 1 Gew.% Triethanolamin.
Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1, die wie folgt enthält: 0,06 Gew.% 17-β-Östradiol, 1,20 Gew.% Norethindronacetat, 2,00 Gew.% Laurylalkohol, 5,00 Gew.% Diethylenglycolmonoethylether, 44,49 Gew.% Ethanol, 6,0 Gew.% Propylenglycol, 39,45 Gew.% Wasser, 1,20 Gew.% Polymer oder Copolymer der Acrylsäure, 0,40 Gew.% Triethanolamin, 0,20 Gew.% Geschmacksstoffe.
Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1, worin als aktive Wirkstoffe 17-β-Östradiol und Norethindronacetat in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 20 vorliegen.
Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1, worin der Permeationsenhancer aus einem n-Decanol mit einem Anteil von 1 Gew.% an der Gesamtformulierung besteht.
Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1, worin der Permeationsenhancer aus einem Oleylalkohol mit einem Anteil von 1 Gew.% an der Gesamtformulierung besteht.
Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1, worin als Wirkstoffe 17-β-Östradiol und Norethindron in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 8 vorliegen.
Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1, worin als Wirkstoffe 17-β-Östradiol und Medroxiprogesteronacetat in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 5 vorliegen.