DE60127103T2

DE60127103T2 - Zusammensetzung zur männlichen kontrazeption, norethisteron und testosteron undecanoat enthaltend

Info

Publication number: DE60127103T2
Application number: DE60127103T
Authority: DE
Inventors: Eberhard Nieschlag; Axel Kamischke; Michael Oettel; Alexander Ruebig; Ekkerhard Schillinger; Ursula-Friederike Habenicht
Original assignee: Bayer Schering Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2000-02-15
Filing date: 2001-02-15
Publication date: 2007-11-22
Anticipated expiration: 2021-02-16
Also published as: DK1267885T3; HK1049442A1; EP1267885A1; RU2002124602A; EP1267885B1; DE60127103D1; CN1423560A; HUP0300128A2; EP1666044A1; MXPA02007675A; KR20020086905A; NO20023607L; AU2001230447A1; PT1267885E; ATE355844T1; CA2398063A1; SI1267885T1; IL151219A0; DE60142647D1; ATE474580T1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft eine Formulierung eines Verhütungsmittels für Männer und umfasst sowohl ein Progestin als auch ein Verhütungsmittel für Männer, welches Progestine nutzt. Darüber hinaus betrifft die Erfindung eine Formulierung, die ferner ein Androgen als auch Verfahren, die Formulierungen, umfassend ein Progestin und ein Androgen zur Unterdrückung der Spermatogenese, umfasst.
ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK.
Verhütungsmittel für Männer gelten in der weltweiten Reproduktionsmedizin als wesentlicher Bestandteil (Nieschlag und Behre; Testosterone: action, deficiency, substitution, 1998, Springer, Berlin, S. 514). Hormonelle Verhütungsmethoden für den Mann bieten die Vorteile hoher Reversibilität und Wirksamkeit. Bei hormoneller Verhütung für Männer wird das Unterdrücken der Spermatogenese durch die Unterdrückung der Gonadotropine Luteinisierendes Hormon (LH) und Follikelreifungshormon (FSH) angestrebt, auf nicht nachweisbare Mengen innerhalb des des endokrinen Rückkopplungsmechanismus zwischen Hypophyse und Hypothalamus. Dies hat den Nachteil, dass die Unterdrückung dieser Gonadotropine Symptome in Zusammenhang mit einem Androgenmangel induziert (Nieschlag und Behre; 1998, S. 513-528).
Verhütungsmethoden für Männer sollen FSH und LH unterdrücken, was eine Depletion intratestikulären Testosterons und den Abbruch der Spermatogenese mit sich bringt, während peripheres Testosteron durch ein anderes Androgen substituiert wird. Dieses Androgen ist üblicherweise Testosteron selbst und liefert die endokrine, androgene Funktion des Testosterons, wie die Erhaltung der Libido, der männlichen Geschlechts merkmale, des Proteinanabolismus, der Hämatopoiese und anderer. Kurz gesagt, das Ziel ist die Verringerung von Testosteron in den Hoden und gleichzeitig das Aufrechterhalten der Menge im allgemeinen Kreislauf.
Die Unterdrückung der Spermatogenese nur durch die Verabreichung des Testosterons ist zur Erzeugung von Azoospermie unwirksam. Durch die Verabreichung von Gonadotropin-Releasing-Hormon-Antagonisten (GnRH-Antagonisten) wurde teilweise das Problem mit der alleinigen Verabreichung hoher Testosteronmengen umgangen, aber GnRH-Antagonisten sind für den klinischen Gebrauch in aktuellen Präparaten uninteressant und sind generell teuer in der Herstellung.
Die Verwendung der Progestine Cyproteronacetat oder Levonorgestrel war entweder unwirksam bei der Unterdrückung der Spermatogenese oder führte in höheren Dosen zu erheblicher Verringerung der Zahl der roten Blutkörperchen (Merrigiola et al, 1998; Merrigiola et al, 1997; Merrigiola et al, 1996; Bebb et al, 1996).
Die Anwendung einer Mischung von zwei Verbindungen, von denen die eine ein Androgen und die andere ein Estrogen war, in Kombinatioj ist in US 4,210,644 beschrieben.
Es ist ein Verfahren zur Hemmung der Spermatogenese im Mann durch die perkutane oder orale Verabreichung von Testosteron und die orale Verabreichung des Progestins Norethisteronacetat beschrieben worden (Guerin und Rollet, 1988). Jedoch sind relativ zu den von der vorliegenden Erfindung erforderlichen Mengen hohe Mengen jeder Verbindung erforderlich, um eine Azoospermie zu erreichen.
DE 2714420 offenbart ein Verhütungssystem für Männer und Frauen, wobei dem männlichen Partner Norethisteron und Testosteron verabreicht wird.
Somit sind derzeit keine wirksamen und effizienten Verhütungsmethoden für Männer durch Anwendung einer Verhütungsformulierung für Männer verfügbar.
KURZE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die hierin offenbarte Erfindung löst dieses Problem, indem sie Folgendes bereitstellt
In einem ersten Aspekt eine Verhütungsformulierung für Männer, die eine wirksame Menge eines Progestins umfasst, wobei das Progestin sowohl androgene als auch estrogene Eigenschaften besitzt. Vorzugsweise umfasst diese Formulierung das Progestin Norethisteronenanthat. Ferner kann die Formulierung Norethisteron (NET) oder Derivate davon und ein Androgen umfassen, wobei das Androgen Testosteronundecanoat ist.
In ähnlicher Weise ist hierin die Anwendung einer Kombination von NET oder Derivaten davon und eines Androgens zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung als Verhütungsmittel bei Männern definiert. Darüber hinaus die Anwendung einer Kombination von NET-Enanthat oder NET-Acetat und Testosteronundecanoat für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Anwendung als Verhütungsmittel für Männer.
Die Anwendung einer Kombination von NET-Estern und Testosteron oder Derivaten davon zur Herstellung einer Verhütungsformulierung für Männer wird ebenfalls hierin beschrieben.
Ein dritter Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bereitstellung von Verhütungsmitteln für Männer, das die Verabreichung von NET oder Derivaten davon in ausreichender Menge, um die Spermatogenese zu unter drücken, an ein Individuum umfasst.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In der vorliegenden Anmeldung werden einige Begriffe verwendet, die im pharmazeutischen Bereich gebräuchlich sind. Im Folgenden werden einige spezielle Begriffe und Konzepte erläutert, die für die vorliegende Erfindung relevant sind:
estrogen

– Der Begriff estrogen, allein oder in Zusammenhang mit dem Begriff Eigenschaften angewandt, soll die Merkmale von Verbindungen beinhalten, die estrogenähnliche Wirkungsweise nachweisen, wie in in vitro-Rezeptorbindungassays, Transaktivierungsassays oder in vivo-Assays wie in Beispiel 2 beschrieben definiert ist.

androgen

– Der Begriff androgen, allein oder in Zusammenhang mit dem Begriff Eigenschaften angewandt, soll die Merkmale von Verbindungen beinhalten, die androgen-ähnliche Wirkungsweise nachweisen, wie in in vitro-Antiproliferationsassays, Transfektionsassays oder in vivo-Assays wie in Beispiel 3 beschrieben definiert ist.

Spermatogenese

– Der Begriff Spermatogenese soll den gesamten Prozess der Gametogenese beim Mann bedeuten. Die Spermatogenese findet in den Samenkanälchen statt und wird direkt durch die Menge des Follikelreifungshormons und des Androgens an der Peripherie des Samenkanälchens, teilweise über die Sertoli-Zellen, reguliert.

Azoospermie

– Der Begriff Azoospermie steht für ein Spermagehalt in Spermaproben von unter 1 Million je ml (mill/ml) mit einem Spermagehalt von annähernd null und ist das Ergebnis der Unterdrückung der Spermatogenese.

Oligozoospermie

– Der Begriff Oligozoospermie steht für ein Spermagehalt in Sperma von 20 bis eine Million je ml (mill/ml) und ist das Ergebnis einer unterdrückten Spermatogenese.

Pearl-Index

– Der Begriff Pearl-Index soll die Anzahl von Schwangerschaften in 1200 Monaten zeigen.

NET-Derivate

– Der Begriff Derivate, angewandt im Zusammenhang mit dem Begriff NET, soll Derivate von 19-Norethisteron bedeuten, das unter einer Vielfalt von Namen, einschließlich 17-Hydroxy-19-norpreg-4-en-20-yn-3-on, bekannt ist. NET-Derivate sollen eine Modifizierung der 17-Hydroxyl-Gruppe darstellen, ohne die Oxidationsstufe des Kohlenstoffs 17 der Verbindung, wie in Formel A dargestellt, zu verändern. So kann R aus einer beliebigen Anzahl chemischer Gruppen ausgewählt werden. Diese beinhalten Gruppen zur Bildung von Ether, Carbonester, Silyl, Phosphat, Sulfonat und

Der Begriff Ether soll anzeigen, dass R aus der Gruppe ausgewählt wurde, die wahlweise substituiertes C_1-18-Alkyl, C_2-18-Alkenyl, C_2-18-Alkynyl, C_3-8-Cycloalkyl, Heterocyclyl und Aryl umfasst. Im vorliegenden Kontext bezeichnet der Begriff „C_1-18-Alkyl", alleine oder als Teil einer anderen Gruppe angewandt, eine lineare oder verzweigte, gesättigte Hydrocarbon-Gruppe mit einem bis achtzehn Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, N-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, N-Butyl, Isobutyl, Sec-Butyl, Tert-Butyl, Cyclobutyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl, Pivalyl, Undecanyl, Dodecanyl, Myristyl (Tetradecanyl), Palmityl (Hexadecanyl) und Stearyl (Octadecanyl). Im vorliegenden Kontext soll der Begriff „C_2-18-Alkenyl" eine lineare oder verzweigte Hydrocarbon-Gruppe mit zwei bis achtzehn Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren Doppelbindungen darstellen. Beispiele von C_2-18-Alkenyl-Gruppen umfassen Olefine wie Allyl, Homo-Allyl, Vinyl, Crotyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl und Octenyl. Beispiele von C₂_₈-Alkenyl-Gruppen mit mehr als einer Doppelbindung enthalten Butadienyl-, Pentadienyl-, Hexadienyl-, Heptadienyl-, Hexatrienyl-, Heptatrienyl- und Octatrienylgruppen sowie verzweigte Formen davon. Im vorliegenden Kontext soll der Begriff „C_2-18-Alkynyl" lineare oder verzweigte Hydrocarbon-Gruppen mit zwei bis 18 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren Dreifachbindungen darstellen. Beispiele der C_2-18-Alkynyl-Gruppe umfassen Acetylen-, Propynyl-, Butynyl-, Pentynyl-, Hexynyl-, Heptynyl- und Octynylgruppen sowie verzweigte Formen davon. Im vorliegenden Kontext soll der Begriff „C_3-8-Cycloalkyl" drei-, vier-, fünf-, sechs-, sieben- und achtgliedrige Ringe abdecken, welche nur Kohlenstoffatome aufweisen, wobei der Begriff „Heterocyclyl" drei-, vier-, fünf-, sechs, sieben- und achtgliedrige Ringe darstellen soll, worin Kohlenstoffatome zusammen mit 1 bis 3 Heteroatomen besagten Ring bilden. Die Heteroatome werden unabhängig vom Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt. Solche C_3-8-Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Ringe können keine ungesättigten Bindungen enthalten oder können eine oder mehrere ungesättigte Bindungen enthalten; falls jedoch vorhanden, sind sie derart positioniert, dass kein aromatisches π-Elektronensystem entsteht.
Beispiele für „C_3-8-Cycloalkyle" sind Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclopenten, Cyclopentadien, Cyclohexan, Cyclohexen, 1,3-Cyclohexadien, 1,4-Cyclohexadien, Cycloheptan, Cyclohepten, 1,2-Cycloheptadien, 1,3-Cycloheptadien, 1,4-Cycloheptadien und 1,3,5-Cycloheptatrien.
Beispiele für „Heterocyclyle" sind 2H-Thipyran, 3H-Thipyran, 4H-Thipyran, Tetrahydrothiopyran, 2H-Pyran, 4H-Pyran, Tetrahydropyran, Piperidin, 1,2-Dithiin, 1,2-Dithian, 1,3-Dithiin, 1,3-Dithian, 1,4-Dithiin, 1,4-Dithian, 1,2-Dioxin, 1,2-Dioxan, 1,3-Dioxin, 1,3-Dioxan, 1,4-Dioxin, 1,4-Dioxan, Piperazin, 1,2-Oxathiin, 1,2-Oxathian, 4H-1,3-Oxathiin, 1,3-Oxathian, 1,4-Oxathiin, 1,4-Oxathian, 2H-1,2-Thiazin, Tetrahydro-1,2-Thiazin, 2H-1,3-Thiazin, 4H-1,3-Thiazin, 5,6-Dihydro-4H-Thiazin, 4H-1,4-Thiazin, Tetrahydro-l,4-Thiazin, 2H-1,2-Oxazin, 4H-1,2-Oxazin, 6H-1,2-Oxazin, 2H1,3-Oxazin, 4H-1,3-Oxazin, 4H-1,4-Oxazin, Morpholin, Trioxan, 4H-1,2,3-Trithiin, 1,2,3-Trithian, 1,3,5-Trithian, Hexahydro-1,3,5-Triazin, Tetrahydrothiophen, Tetrahydrofuran, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrrolidon, Pyrrolidion, Pyrazolin, Pyrazolidin, Imidazolin, Imidazolidin, 1,2-Dioxol, 1,2-Dioxolan, 1,3-Dioxol, 1,3-Dioxolan, 3H-1,2-Dithiol, 1,2-Dithiolan, 1,3-Dithiol, 1,3-Dithiolan, Isoxazolin, Isoxazolidin, Oxazolin, Oxazolidin, Thiazolin, Thiozolidin, 3H-1,2-Oxathiol, 1,2-Oxathiolan, 5H-1,2-Oxathiol, 1,3-Oxathiol, 1,3-Oxathiolan, 1,2,3-Trithiol, 1,2,3-Trithiolan, 1,2,4-Trithiolan, 1,2,3-Trioxol, 1,2,3-Trioxolan, 1,2,4-Trioxolan, 1,2,3-Triazolin und 1,2,3-Triazolidin.
Der Begriff „Aryl" soll Heteroaryl und fusionierte Arylsysteme umfassen. Bei Verwendung derselben oder wenn als substituiert oder wahlweise substituiert beschrieben, sollen sie die Klasse zyklischer Verbindungen beschreiben, in der sie selbst oder Teile davon chemische Aromatizität besitzen. Aryle umfassen Radikale von wahlweise mono-, di-, tri-, oder tetra-substituiertem Phenyl. Im vorliegenden Kontext soll der Begriff „Aryl" allein oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet ein aromatisches System bedeuten. Der Begriff „Heteroaryl" soll eine Arylgruppe bedeuten, wobei eines oder mehrere Kohlenstoffatome durch Heteroatome wie Stickstoff, Schwefel und/oder Sauerstoffatome, substituiert wurden. Diese enthalten. ein Monoradikal, ausgewählt aus der Gruppe, das aus der Gruppe ausgewählt ist, welche ein wahlweise substituiertes, beispielsweise mono-, di-, tri-, oder tetra-substituiertes Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Phenoxazonyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Furazanyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Piperidinyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl und Triazinyl umfasst. „Fusionierte Aryle" umfassen im Allgemeinen fusionierte Ringsysteme zwischen mindestens zwei Arylen, mindestens ein Aryl fusioniert mit mindestens einem Heteroaryl, zwei Heteroarylen, mindestens einem Aryl, fusioniert mit C_3-8-Cycloalkyl, mindestens einem Aryl, fusioniert mit Heterocyclyl, mindestens einem Heteroaryl, fusioniert mit einem Heterocyclyl oder mindestens einem Heteroaryl, fusioniert mit einem C_3-8-Cycloalkyl. Fusionierte Ringsysteme, entweder zwischen aromatischen Systemen oder zwischen einem aromatischen System und einem nicht aromatischen Ringsystem, sollen bedeuten, dass mindestens zwei Ringe mindestens eine chemische Bindung teilen. Beispiele für fusionierte Aryle umfassen Naphthalenyl, Phenantherenyl, Anthracenyl, Acenaphthylenyl, Flurorenyl, Indenyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Benzopyrazolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Purinyl, Quinolizinyl, Quinolinyl, Isoquinolinyl, Cinnolinyl, Coumaranyl, Coumarinyl, Phthalazinyl, Quinazolinyl, Quinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Chromanyl, Isochromanyl, Thienofuranyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Thianthrenyl und Azulenyl.
Der Begriff Carbonester in Bezug auf NET soll die Carbonsäurederivate von NET bedeuten, wobei R das Monoradikal-C(=O)-R' ist. R' kann wahlweise substituiert werden durch C_1-18-Alkyl, C_2-18-Alkenyl, C_2-18-Alkynyl, C_3-8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, und Aryl, wie oben beschrieben ist. Spezielle Beispiele von Carbonsäurederivaten von NET sind solche, bei denen die Carbonsäure oder Carbonsäurederivate, die zur Kondensation von NET benutzt werden, aus wahlweise substituierter Essigsäure, Propionsäure, Butansäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure, Octansäure (um Enanthat zu erhalten), Undecansäure, Benzoesäure, Toluolsäure, Salicylsäure, 3-(Cyclopentyl)-propionsäure (um Cypionat zu erhalten), Cyclohexancarbonsäure, und 4-(Butyl)-cyclohexancarbonsäure (um das Buciclat zu erhalten), Pivalinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Acrylsäure, Ölsäure und Nikotinsäure ausgewählt ist.
Die Begriffe Silyl, Sulfonat und Sulfat sollen anzeigen dass R ein Radikal von respektive -SiR'R''R''', -SO-R', -SO₂-R' ist, wobei R', R'' und R''' unabhängig aus der Gruppe C_1-18-Alkyl, C_2-18-Alkenyl, C_2-18-Alkynyl, C_3-8-Cycloalkyl, Heterocyclyl ausgewählt wurden, und Aryl wie oben beschrieben ist. Der Begriff Phosphat soll bedeuten, dass R das Radikal von -P(0)(OR')(OR'')(OR''') ist, wobei R', R'' und R''' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus C_1-18-Alkyl, C_2-18-Alkenyl, C_2-18-Alkynyl, C_3-8-Cycloalkyl, Heterocyclyl und Aryl wie oben beschrieben oder Wasserstoff besteht.
Progestin

– Der Begriff Progestin ist dem Begriff Progestagen gleichzusetzen und umfasst eine Klasse von Hormonen, die im Körper von Natur aus vorhanden sind, sowie synthetische und halb synthetische Derivate davon.

Ein spezieller Ansatz der hierin offenbarten Verhütungsformulierung ist der einer wirksamen Menge eines einzelnen Progestins, das sowohl androgene als auch estrogene Eigenschaften besitzt.
In einer Verhütungsformulierung für Männer unterdrückt die Anwendung einer Verbindung mit stark androgener Aktivität die testikuläre Spermatogenese und minimiert mögliche Nebenwirkungen in Bezug auf einen Mangel an Androgen, während das LH und FSH des Hypothalamus und der Hypophyse über Rückkopplung reguliert werden. Die bekannte estrogene Wirkung zur Unterdrückung der Gonadotropinsekretion erreicht eine überraschend schnelle und gründliche Unterdrückung des LH und FSH. Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass die Anwendung einer einzigen Verbindung mit estrogenen und androgenen Eigenschaften ein wirksames Mittel zur Unterdrückung der Spermatogenese ist. Eine Formulierung, die eine einzige Verbindung, die estrogene und androgene Eigenschaften besitzt, umfasst, erwies sich bei der Verhütung für Männer als wirksam.
Die in dieser Erfindung beschriebene Formulierung besitzt sowohl estrogene als auch androgene Wirkung. Das Progestin Norethisteron (NET) besitzt diese beiden Eigenschaften und ist deshalb eine besonders bevorzugte Wahl eines Progestins. Norethisteronderivate eignen sich ebenso, um die Doppelrolle des Progestins zu erfüllen. Besonders Carbonester der 17-Hydroxygruppe sind bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung. Norethisteronacetat (NET-A) und Norethisteronenanthat (NET-EN) gelten als besonders attraktive Ausführungsformen.
In einer besonders interessanten Ausführungsform umfasst die Formulierung weiter ein Androgen, wobei das Androgen Testosteronundecanoat ist.
Es ist bevorzugt, dass in der Formulierung, die ein Progestin und ein Androgen umfasst, das Progestin aus NET oder seinen Derivaten, wie seinem Carbonester, ausgewählt ist. Es ist besonders bevorzugt, dass in diesen Fällen das Progestin NET-Enanthat oder NET-Acetat ist, insbesondere NET-Enanthat. Eine dieser bevorzugten Formulierungen umfasst Testosteronundecanoat und Norethisteronenanthat.
Die Anwendung einer Verbindung wie einem NET-Derivat mit starken androgenen Eigenschaften und estrogenen Eigenschaften, hat den Vorteil, dass diese stark androgene Aktivität die möglichen Nebenwirkungen hinsichtlich eines Mangels an Androgen minimiert. Andererseits unterdrückt die estrogene Aktivität von NET die Gonadotropinsekretion. Eine Formulierung, die ein Progestin und ein Androgen umfasst, unterdrückt in Versuchsreihen wirksam und schnell die Spermatogenese. Ohne auf einen bestimmten Mechanismus beschränkt zu sein, wird die These aufgestellt, dass die Schnelligkeit der Unterdrückung, verglichen mit Versuchen unter Anwendung von Progestinen, die nicht stark androgen und estrogen, sondern anti-androgen oder nur schwach androgen sind, nicht ausschließlich auf die anti-gonadotropine Aktivität von NET zurückzuführen ist, sondern auch auf eine zusätzliche, direkte und starke Wirkung auf die Hoden. Diese direkte, testikuläre Wirkung wird wahrscheinlich durch die androgene und estrogene Aktivität von NET herbeigeführt.
Dosen
Vorzugsweise umfasst die Formulierung eine Dosis von NET oder des NET-Derivats, die einer täglichen Abgabe von NET-Derivat im Bereich zwischen 1 und 10 mg, wie z. B. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 mg, entspricht.
Entsprechend sollte die Dosis des NET-Derivats im Bereich zwischen 100 und 500 mg für eine 6-wöchige Verabreichung liegen, insbesondere zwischen 200 und 400 mg für eine 6-wöchige Verabreichung oder etwa 200 mg für eine 6-wöchige Verabreichung.
Die Mengen an Progestin, wie z. B. NET oder seine Derivate, reichen aus, um die Spermatogenese zu unterdrücken. Im Allgemeinen sollten die Mengen an Progestin ausreichen, um eine Oligozoospermie oder Azoospermie hervorzurufen. Bei Männern, deren Sperma, entweder als Ergebnis einer Verhütungsmethode oder anderer Behandlungen oder von Natur aus, weniger als die normale Befruchtungsfähigkeit hat, dürfte für eine wirksame Verhütung keine komplette Azoospermie erforderlich sein. In solchen Fällen bedarf es lediglich einer ausreichenden Menge an Progestin, wie z. B. NET, um eine Oligozoospermie hervorzurufen.
Entsprechend kann die Formulierung Progestin in ausreichender Menge umfassen, um die Spermakonzentration auf nicht mehr als 3 Millionen/ml Sperma, wie z. B. nicht mehr als 2 Millionen/ml, 1 Million/ml, 0,5 Millionen/ml, 0,25 Millionen/ml oder 0,1 Millionen/ml, zu verringern. Es ist jedoch bevorzugt, dass Progestin in ausreichender Menge vorliegt, um die Spermakonzentration auf nicht weniger als 0,1 Millionen/ml zu verringern.
Außerdem können die Mengen an Progestin in der Formulierung derart sein, dass bei Befolgen eines hierin offenbarten Verfahrens der Pearl-Index nicht über 1,4 liegt, z. B. nicht über 1,2, 1,0, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 oder nicht über 0,1.
Wirksame Mengen an Progestin sollten vorzugsweise für nicht weniger als eine Woche im Kreislauf aufrechterhalten werden. Die Formulierung und/oder daraus folgende Verabreichungsverfahren sind vorzugsweise derart angelegt, dass wirksame Mengen an Progestin so lange wie vom Mann gewünscht aufrecht erhalten werden, z. B. nicht weniger als 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen.
Wie bereits zuvor in Zusammenhang mit den Ausführungsformen der Formulierung erwähnt, die weiter kein Androgen aufweisen, muss die Formulierung, die eine Kombination von NET oder Derivaten davon und das Androgen umfasst, ebenfalls in ausreichender Menge vorhanden sein, um die Spermatogenese zu unterdrücken.
Vorzugsweise umfasst die Formulierung, die NET und ein Androgen umfasst, eine Dosis von NET oder NET-Derivat, welche einer täglichen Abgabe des NET-Derivates im Bereich zwischen 1 und 10 mg, wie z. B. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 mg, entspricht. Entsprechend sollte die Dosis des NET-Derivates im Bereich zwischen 100 und 500 mg für eine 6-wöchige Verabreichung betragen, insbesondere im Bereich zwischen 200 und 400 mg für eine 6-wöchige Verabreichung oder etwa 200 mg für eine 6-wöchige Verabreichung.
In Formulierungen, die das Progestin und ein Androgen umfassen, sollte die Dosis des Letzteren einer täglichen Abgabe des Testosteronderivates entsprechen, welche einer täglichen Abgabe der Testosteronmenge im Bereich zwischen 5 und 35 mg entspricht, was vorzugsweise einer täglichen Dosis von Testosteron im Bereich zwischen 15 und 30 mg entspricht.
In solchen Ausführungsformen, die ein Androgen umfassen und worin das Androgen Testosteronundecanoat ist, wird von einer Dosis von Testosteronundecanoat im Bereich zwischen 800 und 1500 mg für eine 6-wöchige Verabreichung ausgegangen, z. B. einer Dosis von etwa 1000 mg für eine 6-wöchige Verabreichung.
In Formulierungen, die das Progestin und ein Androgen umfassen, wobei das Progestin NET-Enanthat oder NET-Acetat ist, sollte die Dosis des Letzteren einer täglichen Abgabe des NET-Ester im Bereich zwischen 1 und 10 mg entsprechen. Darüber hinaus liegt die Dosis des NET-Derivates vorzugsweise im Bereich zwischen 100 und 500 mg für eine 6-wöchige Verabreichung, beispielsweise zwischen 150 und 250 mg für eine 6-wöchige Verabreichung, beispielsweise der Dosis von NET-Acetat von etwa 200 mg für eine 6-wöchige Verabreichung entsprechend. In derselben Formulierung sollte die Dosis des Androgens einer täglichen Abgabe des Testosteronderivates entsprechen, was einer täglichen Abgabemenge des Testosterons im Bereich zwischen 5 und 35 mg entspricht, was beispielsweise vorzugsweise einer täglichen Dosis von Testosteron im Bereich zwischen 15 und 30 mg entspricht. Folglich sollte die Dosis des Testosteronderivates einer Testosterondosis zwischen 500 und 1200 mg für eine 6-wöchige Verabreichung entsprechen, beispielsweise einer Testosterondosis von etwa 1000, 800 oder 650 mg für eine 6-wöchige Verabreichung entsprechen. Vorzugsweise ist das Androgen Testosteronundecanoat.
Die Formulierung, welche NET oder Derivate davon und das Androgen umfasst, sollte vorzugsweise in ausreichenden Mengen vorhanden sein, um die Spermakonzentration auf nicht mehr als 3 Millionen/ml zu verringern, am besten auf Spermakonzentrationen von nicht mehr als 0,1 Millionen/ml.
Es ist eine Aufgabe der Erfindung, eine Formulierung bereitzustellen, die NET oder Derivate daraus und das Androgen in ausreichender Menge derart umfasst, dass der Pearl-Index auf nicht mehr als 1,4, beispielsweise auf nicht mehr als auf 1,2, 1,0, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 oder nicht mehr als auf 0,1 gesenkt wird.
Darüber hinaus ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, eine Formulierung bereitzustellen, wobei wirksame, zirkulierende Mengen der Kombination aus Progestin und Androgen für mindestens eine Woche aufrechterhalten bleiben. Vorzugsweise sind die Formulierung und folgende Verabreichungsverfahren derart, dass wirksame, zirkulierende Mengen der Kombination aus Progestin und Androgen für nicht weniger als 2 Wochen, beispielsweise nicht weniger als 4 Wochen, 6 Wochen, 8 Wochen, 10 Wochen oder 12 Wochen, aufrechterhalten bleiben.
Verabreichungsverfahren
Das Verabreichungsverfahren sollte vorzugsweise durch nicht-orale Mittel erfolgen, beispielsweise durch intramuskuläre Injektion, subkutanes Implantat, transdermales Kissen (Patch) oder perkutane Applikation. Demnach kann die Formulierung einer Verabreichung durch intramuskuläre Injektion, intravenöse Injektion, subkutane Implantation, subkutane Injektion oder transdermale Präparate angepasst werden.
Intramuskuläre Injektionen von NET-Derivaten führten zu überraschend wirksamen Serummengen in Bezug auf die Unterdrückung der Spermatogenese. Angesichts der Pharmakodynamik der NET-Derivate wird dieses Verabreichungsverfahren als besonders attraktive Ausführungsform betrachtet, um wirksame Mengen des Progestins im Blutstrom zu erzielen. Darüber hinaus werden durch das Umgehen des First-Pass der Leber geringere Dosen zur Erreichung wirksamer Mengen benötigt.
In Anbetracht dessen, dass jedoch das Verabreichungsverfahren ein Mittel zum Zweck ist, d. h., ein Verfahren zur Verabreichung des Progestins in der Formulierung in jeder seiner Ausführungsformen in wirksamer Menge, sind andere Verabreichungsverfahren vorstellbar. Die pharmazeutische Formulierung kann parenteral durch Injektion, Infusion oder Implantation (intravenös, intramuskulär, intraartikulär, subkutan oder auf ähnliche Weise) in Dosierungsformen, Formulierungen oder z. B. geeigneten Abgabevorrichtungen oder Implantaten verabreicht werden, die übliche, ungiftige, pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe und Adjuvanzien enthalten.
Die Formulierung und Herstellung solcher Zusammensetzungen ist einem Fachmann für pharmazeutische Formulierungen bestens bekannt. Spezielle Formulierungen können im Lehrbuch mit dem Titel „Remington's Pharmaceutical Sciences" gefunden werden.
Zusammensetzungen zur parenteralen Anwendung können in Einheitsdosierungsformen, z. B. in Ampullen oder in Fläschchen, die einzelne Dosen enthalten, und welchen ein geeignetes Konservierungsmittel beigefügt ist, angeboten werden. Die Zusammensetzung kann in Form einer Lösung, einer Suspension, einer Emulsion, einer Infusionsvorrichtung oder einer Abgabevorrichtung zur Implantation angeboten werden oder kann als ein Trockenpulver, das vor Gebrauch mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln rekonstituiert wird, angeboten werden. Es können auch eines oder mehrere zusätzliche Vehikel wie Ethanol verwendet werden. Abgesehen von dem Wirkstoff kann die Zusammensetzung geeignete, parenteral annehmbare Trägerstoffe und/oder Hilfsstoffe umfassen oder der Wirkstoff kann zur kontrollierten Ab gabe in Mikrokügelchen, Mikrokapseln, Nanopartikeln, Liposomen oder Ähnlichem aufgenommen werden. Darüber hinaus kann die Zusammensetzung zusätzlich in geeigneter Weise suspendierende, auflösende, stabilisierende, pH-regulierende Mittel und/oder Dispersionsmittel umfassen.
Wie oben angezeigt, kann die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung Wirkstoffe in Form einer sterilen Injektion umfassen. Um eine solche Zusammensetzung herzustellen, werden geeignete Wirkstoffe in einem parenteral annehmbaren, flüssigen Vehikel aufgelöst oder suspendiert. Zu den annehmbaren Vehikeln und Lösungen, die verwendet werden können, gehören Wasser, Wasser, das durch die Zugabe einer angemessenen Menge von Salzsäure auf einen geeigneten pH-Wert gebracht wird, Natriumhydroxid oder geeignete Puffer, 1,3-Butandiol, Ringer-Lösung und isotope Natriumchloridlösung. Die wasserhaltige Formulierung kann auch ein oder mehrere Konservierungsmittel enthalten, zum Beispiel Methyl, Ethyl oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat. In den Fällen, wo Progestin, das Androgen, oder beide nur schwer oder kaum in Wasser löslich sind, kann ein die Auflösung verbesserndes oder auflösendes Mittel zugefügt werden, oder das Lösungsmittel kann abgesehen von Wasser 10-60 % Propylenglykol oder dergleichen umfassen.
Wie erwähnt, kann eine kontrollierte Abgabe parenteraler Zusammensetzungen in Form von wasserhaltigen Suspensionen, Mikrokügelchen, Mikrokapseln, magnetischen Mikrokügelchen, Öllösungen, Ölsuspensionen, Emulsionen erfolgen, oder der Wirkstoff kann in einen oder mehrere biokompatible Trägerstoffe, Liposomen, Nanopartikel, Implantate oder Infusionsvorrichtungen eingebunden werden.
Materialien, die zur Herstellung von Mikrokügelchen und/oder Mikrokapseln verwendet werden, sind zum Beispiel biologisch abbaubare/biologisch erodierbare Polymere wie Polyglactin, Poly-(isobutylcyanoacrylat), Poly(2-hydroxyethyl-L-glutamin) und Poly(Milchsäure).
Biokompatible Trägerstoffe, welche bei der Formulierung einer parenteralen Formulierung mit kontrollierter Abgabe verwendet werden, sind zum Beispiel Kohlehydrate wie Dextrane, Proteine wie Albumin, Lipoproteine oder Antikörper.
Materialien, die in Implantaten verwendet werden, sind zum Beispiel nicht biologisch abbaubar wie zum Beispiel Polydimethylsiloxan oder biologisch abbaubar wie zum Beispiel Poly(caprolacton), Poly(milchsäure), Poly(glycolsäure) oder Poly(orthoester).
Es kann aus einer Fülle an geeigneten Typen der Abgabesysteme für transdermale Kissen ausgewählt werden, wie beschrieben und erwähnt in „Transdermal Drug Delivery; Developmental Issues and Research Initiatives" (Hadgraft und Guy, Marcel Dekker Inc., 1989), aus transdermalen Kissen des in US 4,743,249 , US 4,906,169 , US 5,198,223 , US 4,816,540 oder US 5,422,119 beschriebenen Typs, oder aus dem in US 5,023,084 offenbarten transdermalen Abgabeprozess oder aus jedem transdermalen Kissen, das Fachleuten bekannt ist. Darüber hinaus Resorptionsverstärker oder Verstärker zur Hautdurchdringung des in US 4,379,454 oder US 4,973,468 beschriebenen Typs oder die Verwendung von Verstärkern, die einem Fachmann bekannt sind. Transskrotale Kissen sind attraktive Ausführungsformen des Verabreichungsverfahrens. Transdermale, therapeutische Systeme, die das Progestin, das Androgen, oder beide Komponenten enthalten, können auf Iontophorese, Diffusion, oder einer Kombination diese beiden Wirkungsweisen basieren.
Abgabesysteme zur topischen Verabreichung der Formulierung auf der Haut zum Zweck der subkutanen Resorption in Dosierungseinheiten oder Formulierungen, die üblicherweise ungiftige, pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe und Hilfsstoffe, einschließlich Mikrokügelchen und Liposome, enthalten. Obwohl transdermale Kissen zu den bevorzugten Verfahren zur perkutanen Resorption sind, wird erwartet, dass die Formulierungen derart angepasst werden, dass sie zur Anwendung in Cremes, Salben, Lotionen, Einreibemitteln, Gelen, Hydrogelen, Lösungen, Suspensionen, Aufklebern, Sprays, Pasten, Pflastern und anderen Arten transdermaler Wirkstoffresorptionssysteme geeignet sind. Die pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffe oder Hilfsstoffe können Emulsionsmittel, Antioxidationsmittel, Puffermittel, Konservierungsstoffe, Befeuchtungsmittel, Verstärker zur Durchdringung, Chelatbildner, gelbildende Mittel, Salbenbasen, Parfüme und Hautschutzmittel enthalten.
Beispiele für Emulsionsmittel sind in der Natur vorkommende Gummis, zum Beispiel Akaziengummi oder Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, zum Beispiel Sojalezithin und Sorbitanmonooleatderivate.
Beispiele für Antioxidationsmittel sind Butylhydroxianisol (BHA), Ascorbinsäure und Derivate davon, Tocopherol und Derivate davon, Butylhydroxyanisol und Cystein.
Beispiele für Konservierungsmittel sind Parabene, wie Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat und Benzalkoniumchlorid.
Beispiele für Befeuchtungsmittel sind Glycerin, Propylenglycol, Sorbitol und Harnstoff.
Beispiele für Verstärker zur Durchdringung sind Propylenglycol, DMSO, Triethanolamin, N,N- Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid, 2-Pyrrolidon und Derivate davon, Tetrahydrofurfurylalkohol, Propylenglycol, Diethylenglycolmonoethyl- oder – monomethylether mit Propylenglycolmonolaurat oder – ethyllaurat, Eucalyptol, Lezithin, Transcutol^® und Azone^®.
Beispiele für Chelatbildner sind Natrium-EDTA, Zitronensäure und Phosphorsäure.
Beispiele für gelbildende Mittel sind Carbopol, Zellulose-Derivate, Bentonit, Alginate, Gelatine und Polyvinylpyrrolidon.
Subkutane Implantate sind dem Fachmann bestens bekannt, und die Mehrzahl solcher Implantate sind geeignete Verabreichungsverfahren. Subkutane Implantationsverfahren sind vorzugsweise nicht reizend und mechanisch unverwüstlich. Die Implantate können vom Matrixtyp, Behältertyp oder eine Mischform davon sein. Bei Matrixtypvorrichtungen kann das Trägermaterial gegenüber der aktiven Verbindung oder den aktiven Verbindungen porös oder nicht porös, fest oder halb fest und durchlässig oder undurchlässig sein. Das Trägermaterial kann nach Verabreichung biologisch abbaubar oder langsam erodierbar sein. In einigen Fällen ist die Matrix nicht abbaubar sondern beruht auf die Diffusion der aktiven Verbindung durch die Matrix, um das Trägermaterial abzubauen. Ein alternatives Verfahren beim subkutanen Implantat nutzt die Behältervorrichtung, wobei die aktive Verbindung oder die aktiven Verbindungen von einer geschwindigkeitskontrollierenden Membran umgeben sind, idealerweise von einer Membran, die unabhängig von der Konzentration der Komponenten ist (eine Kinetik nullter Ordnung besitzt). Vorrichtungen, die aus einer Matrix bestehen, welche von einer geschwindigkeitskontrollierenden Membran umgeben sind, sind Hybride, und sind voraussichtlich ein Verab reichungsverfahren, das wahlweise mechanisch betrieben werden könnte.
Sowohl die Behälter- als auch die Matrixtypvorrichtungen können Stoffe wie Polydimethylsiloxan, wie Silastic^TM, oder andere Silikongummis, umfassen. Unlösliches Polypropylen, Polyethylen, Polyvinylchlorid, Ethylvinylacetat, Polystyrol und Polymethacrylat sowie Glycerolester aus Glycerolpalmitostearat, Glycerolstearat und Glycerolbehenattyp können Matrixstoffe sein. Stoffe können hydrophobe oder hydrophile Polymere sein und wahlweise Lösungsmittel umfassen.
Im Allgemeinen können subkutane Implantate langsam abgebende Kapseln (Retardkapseln) sein, bestehend aus einem geeigneten Polymer, wie in US 5,035,891 und US 4,210,644 beschrieben, welches die erwarteten Eigenschaften verleiht, und können von der einem Fachmann bekannten Art sein.
Im Allgemeinen sind mindestens vier verschiedene Vorgehensweisen zur Bereitstellung einer Geschwindigkeitskontrolle über die Abgabe und transdermale Durchdringung einer Arzneimittelverbindung, anwendbar. Diese Vorgehensweisen sind: membrangesteuerte Systeme, anhaftende diffusionsgesteuerte Systeme, Matrix-Dispersionstyp-Systeme und Mikrobehältersysteme. Es wird geschätzt, dass eine kontrollierte Abgabe einer perkutanen und/oder topischen Verbindung durch die Anwendung einer geeigneten Mischung der oben erwähnten Vorgehensweisen erhalten wird.
In einem membrangesteuerten System befindet sich der Wirkstoff in einem Behälter, der vollkommen in einem flachen Abteil verkapselt ist, welches durch einen für Arzneimittel undurchlässigen Schichtstoff wie Metall-Plastik-Schichtstoff und eine geschwindigkeits kontrollierende polymere Membran wie beispielsweise eine mikroporöse oder nicht poröse polymere Membran, zum Beispiel Ethylenvinylacetatcopolymer, geformt wird. Der Wirkstoff darf nur durch die geschwindigkeitskontrollierende, polymere Membran abgegeben werden. Im Behälter für Arzneimittel kann der Wirkstoff entweder in eine feste, polymere Matrix abgegeben oder in einem dichten viskosen flüssigen Hilfsmittel wie Silikonflüssigkeit, aufgelöst werden. An der äußeren Oberfläche der polymeren Membrane ist eine dünne Lage anhaftenden Polymers angebracht, um einen engen Kontakt des transdermalen Systems mit der Hautoberfläche zu erzielen. Das anhaftende Polymer ist vorzugsweise ein Polymer, welches hypoallergen und mit dem Wirkstoff kompatibel ist.
In einem anhaftenden, diffusionsgesteuerten System wird ein Behälter des Wirkstoffes gebildet, indem der Wirkstoff direkt in ein anhaftendes Polymer ausströmt und dann – zum Beispiel durch Gießen des Lösungsmittels – das Haftmittel, das den Wirkstoff enthält, auf ein flaches Blatt einer im Wesentlichen arzneimittelundurchlässigen Metall-Plastik-Verstärkung zu verteilen, um eine dünne Lage als Arzneimittelbehälter zu bilden.
Ein Matrix-Dispersionstyp-System ist dadurch gekennzeichnet, dass ein Behälter des Wirkstoffs im Wesentlichen durch ein homogenes Ausströmen des Wirkstoffes in eine hydrophile oder lipophile polymere Matrix, gebildet wird, und dann das Arzneimittel enthaltende Polymer zu einer Scheibe geformt wird, deren Oberflächenbereich im Wesentlichen gut definiert und von einer kontrollierten Dichte ist. Das anhaftende Polymer wird entlang des Umfangs verteilt, um einen Streifen Haftmittel um die Scheibe zu bilden.
Ein Mikrobehältersystem kann als Kombination des Behälter- und des Matrix-Dispersionstyp-Systems betrachtet werden. In diesem Fall wird der Wirkstoffbehälter zuerst durch das Auflösen der Arzneimittelfeststoffe in einer wässrigen Lösung von wasserlöslichem Polymer und weiter durch das Verteilen der Arzneimittelsuspension in einem lipophilen Polymer, um eine Vielzahl dichter mikroskopischer Kügelchen des Arzneimittelbehälters zu bilden.
Bei Ausführungsformen, bei denen die Formulierung Progestin umfasst, sind vorstehend unbegrenzt viele Beispiele des Verabreichungsverfahrens beschrieben. Darüber hinaus wird erwartet, dass in Ausführungs- formen, bei denen ein Androgen weiter verabreicht wird, also eine Kombination von zwei Wirkstoffen, jede Komponente in verschiedenen Ampullen oder Vesikeln oder Ähnlichem vorliegen kann. Zum Beispiel können die Komponenten nicht identische Vehikel, Lösungsmittel, Puffer, parenteral annehmbare Trägerstoffe und/oder Hilfsstoffe nutzen oder der Wirkstoff kann, zur differenziell gesteuerten Abgabe, unabhängig in Mikrokügelchen, Mikrokapseln, Nanopartikeln, Liposomen oder Ähnlichem aufgenommen werden. Außerdem können die Zusammensetzungen zusätzlich in geeigneter Weise nicht identische suspendierende auflösende stabilisierende pH-regulierende Mittel und/oder Dispersionsmittel umfassen. Die nicht identischen Zusammensetzungen umfassen eine Formulierung in einer Packung.
In einer Ausführungsform der Erfindung umfasst die Formulierung sowohl Progestin als auch Androgen und wird durch nicht orale Mittel verabreicht, beispielsweise Verabreichungsverfahren, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche aus intramuskulärer Injektion, intravenöser Injektion, subkutaner Implantation, subkutaner Injektion und transdermalen Präparaten besteht.
In einer alternativen Adaptierung der Formulierung sind die Verabreichungsverfahren von Progestin aus einer Gruppe, bestehend aus intramuskulärer Injektion, intravenöser Injektion, subkutaner Implantation, subkutaner Injektion und transdermalen Präparaten ausgewählt und die Verabreichungsverfahren des Androgens sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus oraler Verabreichung, intramuskulärer Injektion, intravenöser Injektion, subkutaner Implantation, subkutaner Injektion und transdermalen Präparaten besteht. Das heißt, dass jeder aktive Bestandteil in der Formulierung in zwei separaten Dosierungsformen verabreicht wird, in zwei nicht identischen Zusammensetzungen und/oder durch zwei verschiedene Verabreichungsverfahren.
Die bevorzugten Verabreichungsverfahren sind solche, bei denen beide Verbindungen durch ein Verfahren verabreicht werden, das aus einer Gruppe ausgewählt ist, welche ein subkutanes Implantat, intramuskuläre Injektion und ein transdermales Kissen umfasst.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Anwendung von NET oder Derivaten daraus zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Anwendung als Verhütungsmittel für Männer. Vorzugsweise ist das NET-Derivat ein Carbonester, vor allem NET-Enanthat oder NET-Acetat, vorzugsweise NET-Enanthat.
Außerdem umfasst die Erfindung die Anwendung einer Kombination von NET oder Derivaten daraus und eines Androgens zur Herstellung einer Formulierung zur Verhütung für Männer. Folglich ist die Anwendung einer Kombination von NET, oder Derivaten davon, und eines Androgens zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Anwendung eines Verhütungsmittels für Männer, in der vorliegenden Erfindung definiert. Insbesondere umfasst eine Ausführungsform der Erfindung die Anwendung einer Kombination von NET-Estern und Testosteron oder Derivaten davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Anwendung als Verhütungsmittel für Männer. Vorzugsweise ist das NET-Derivat ein Carbonester, insbesondere NET-Enanthat oder NET-Acetat, vorzugsweise NET-Enanthat. Vorzugsweise ist das verwendete Testosteronderivat ein Testosteronester, insbesondere Testosteronpropionat, Testosteronundecanoat, Testosterondecanoat, Testosteronenanthat, Testosteroncypionat und Testosteronbuciclat, vorzugsweise Testosteronundecanoat.
Zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Anwendung als Verhütungsmittel für Männer wird die Anwendung von NET-Enanthat und Testosteronundecanoat am meisten bevorzugt.
Die Erfindung beinhaltet ferner ein Verfahren zur Bereitstellung eines Verhütungsmittels für Männer, das die Verabreichung von NET oder eines Derivats davon in ausreichender Menge an ein Individuum umfasst, um eine Spermatogenese zu unterdrücken, zum Beispiel durch Verabreichung einer nicht oralen Formulierung wie oben beschrieben.
Außerdem ist bevorzugt, dass ein Verfahren zur Bereitstellung eines Verhütungsmittels für Männer die Verabreichung einer Kombination von NET oder eines Derivats davon und eines Androgens als nicht orale Formulierung in ausreichender Menge an ein Individuum umfasst, um eine Spermatogenese zu unterdrücken.
Bei einem solchen verfahren ist das Androgen vorzugsweise Testosteron oder ein Derivat daraus, wie zum Beispiel ein Testosteronester, insbesondere Testosteronundecanoat.
Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens zur Bereitstellung eines Verhütungsmittels für Männer umfasst die Verabreichung einer Kombination von NET-Enanthat und Testosteronundecanoat als nicht orale Formulierung in ausreichender Menge an ein Individuum, um eine Spermatogenese zu unterdrücken, vor allem durch transdermale Kissen, intramuskuläre Injektion oder durch ein subkutanes Implantat.
Die vorliegende Erfindung ist ferner in den folgenden Beispielen beschrieben.
BEISPIELE
Beispiel 1
Design der klinischen Studie
In dem Design dieser Studie (Tabelle 1) folgen die drei Gruppen A, B und C verschiedenen Verabreichungsplänen. Gruppe A wird 200 mg NET-Enanthat intramuskulär alle sechs Wochen verabreicht, beginnend an Tag 0, und Testosteronundecanoat intramuskulär (1000 mg) in den Wochen zwei und sechs und nachfolgend alle sechs Wochen. Dieser Verabreichungsplan wird bis Woche 18 befolgt. Gruppe B wird 400 mg NET-Enanthat intramuskulär und Testosteronundecanoat intramuskulär (1000 mg) alle sechs Wochen verabreicht, beginnend an Tag 0. Dieser Verabreichungsplan wird bis Woche 18 befolgt. Gruppe C wird 10 mg NET-Acetat täglich p.o. und 1000 mg Testosteronundecanoat intramuskulär alle sechs Wochen, 18 Wochen lang, verabreicht.
Untersuchungen und Analysen wurden während des ganzen Verabreichungszeitraums durchgeführt, um die relative und absolute Wirksamkeit jedes verabreichungsplans festzulegen. Außerdem werden Untersuchungen und Analysen bis Woche 56 durchgeführt.
In Studien, bei denen NET und ein Androgen kombiniert werden, zeigt die Anwendung von TU in Versuchen zur Empfängnisverhütung bei Männern aufgrund seines günstigen Injektionsintervalls von 6 Wochen beachtliche Vorteile verglichen mit anderen Testosteronestern. Jedoch bietet die Anwendung anderer Testosteronester in vergleichbaren Dosen mit anderen Injektionsintervallen oder mit anderen Verabreichungsmitteln vergleichbare Verhütungsmittel, wenn sie in Kombination mit NET-Estern angewendet werden. Die Grundlage für die Vorteile der vorliegenden Erfindung liegt in der Anwendung von NET-Estern allein oder in Kombination mit einem Androgen vorzugsweise intramuskulär oder oral verabreicht.
Beispiel 2
Estrogene Eigenschaften
Rezeptorbindungsassays, Transaktivierungsassays und in vivo-Assays zur Herstellung estrogener Aktivität sind beschrieben im Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 135/II, Estrogens and Antiestrogens II, Pharmacology and Clinical Applications of Estrogens and Antiestrogens; M. Ottel und E. Schillinger (Herausgeber); K.-H. Fritzemeier und C. Hegele-Hartung, In Vitro and In Vivo Models to Characterise Estrogens and Antiestrogens; Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 1999.
Das grundlegende Prinzip der Rezeptorbindungsassays besteht darin, dass die Bindung von Substanzen an den Estrogenrezeptor eine Voraussetzung dafür ist, dass die Verbindung estrogenähnliche Aktivität aufweist. Bindungsaffinitäten oder Dissoziationskonstanten werden verwendet um zu messen, ob die Substanz an den Estrogenrezeptor bindet.
Transaktivierungsassays für den Nachweis estrogener Aktivität beruhen auf der Fähigkeit des Estrogenrezeptors, eine ligandenabhängige Genaktivierung zu bewirken. Die Bindung einer estrogenen Substanz resultiert in der ligandenaktivierten Bildung eines Rezeptordimers, das anschließend an eine bestimmte Nukleotidsequenz im Promotorabschnitt eines Zielgens bindet.
Es gibt eine Anzahl von Testsystemen und Verfahren zur in vivo-Charakterisierung estrogener Aktivität. Der Allen-Doisy-Assay ist ein solcher Assay, bei dem die vaginale Zytologie ovarektomierter Nagetiere untersucht wird. In Anbetracht dessen, dass estrogene Verbindungen Proliferation und Keratinisation des Vaginalepithel auslösen, sind mikroskopische Untersuchungen von vaginalen Abstrichen ovarektomierter Nagetiere zur Ermittlung epithelialer Dicke und der Verhornung ein verlässlicher Indikator estrogener Aktivität.
Andere in-vivo-Testsysteme, um die Estrogenizität in der Vagina zu testen, schließen die Bestimmung von Veränderungen des Mitose-Index im Vaginalepithel, der Abnahme vaginalen Tetrazoliums, der Vaginaöffnung bei nicht-erwachsenen Nagetieren und der vaginatrophischen Reaktion sowie das Messen der Sialinsäureproduktion bei ovarektomierten weiblichen Nagetieren ein.
Viele Assays bestehen aus der Bestimmung der Estrogenizität im Uterus von Nagetieren und Primaten und sind dem Fachmann bekannt.
Tests über den Einfluss von Estrogenen auf die Rückkopplungsmechanismen zwischen Hypothalamus, Hypophyse und Eierstöcken umfassen üblicherweise die Bestimmung der Änderung des Gonadengewichts ausgehend von dem Prinzip, dass die Verabreichung gonadaler Steroide zu verringertem Wachstum der Ovarien und Hoden führt. Alternativ kann die Verminderung der Spitzenkonzentrationen der Gonadotropine FSH/LH während der Präovulationsphase bei weiblichen Nagetieren gemessen werden.
Beispiel 3
Androgene Eigenschaften
Sowohl in vivo- als auch in vitro-Assays zur Herstellung androgener Aktivität, sind beschrieben in Androgens II and Anti-Androgens, F. Neuman, F. Baher, J. Brotherton, K.-J. Gräf, S.H. Hasan, H.J. Horn, A. Hughes, G.W. Oertel, H. Steinbeck, H.E. Voss, R.K. Wagner, Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 1974.
Rezeptortests auf Androgenizität entsprechen den Estrogenizitätstests und verwenden für die Tests auf androgene Rezeptoren im Allgemeinen Zytosol der Rattenprostata. Ein Transfektionsassay des Androgenrezeptors wurde von Fuhrmann, Bengston, Repenthin und Schillinger (J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 1992, 42(8), 787) etabliert. Es wurde ein Antiproliferationstest mit der humanen Prostatakarzinomzelllinie LCNaP entwickelt, welche den Androgenrezeptor exprimiert und deren Wachstum durch Androgene stimuliert werden kann. Sollte eine einmalige Verabreichung einer Testverbindung zur Anregung des Wachstums führen, lässt sich dies mit der androgenen Aktivität der Verbindung erklären.
Bezugsverweise

• E. Nieschlag and H. M. Behre; Testosterone in Male Contraception. In E. Nieschlag and H. M. Behre, eds. Testosterone: action, deficiency, substitution, 1998, Springer, Berlin, pp 513-528.
• M.C. Merrigiola, W.J.Bremner, A. Constantino, A. Pavani, M. Capelli and C. Flamigni; Low Dose of Cyproterone Acetate and Testosterone Enanthate for Contraception in Men., Hum Reprod., (1998) 13, 1225-1229.
• M.C. Merrigiola, W.J. Bremner, A. Constantino, A. Pavani, M. Capelii and C. Flamigni, An Oral Regimen of Cyproterone Acetate and Testosterone Undecanoate for Spermatogenic Suppression in Men, Fertil. Steril. (1997); 68, 84-850.
• M.C. Merrigiola, W.J. Bremner, C.A. Paulsen, A. Valdiserri, L. Incorvaia, R. Motta, A. Pavani, M. Capelli and C. Flamigni, A Combined Regimen of Cyproterone Acetate and Testosterone Enanthate as a Potentially Highty effective Male Contraceptive, J. Clin. Endocrinol. (1956); 81, 3018-3023.
• R.A. Bebb, B.D. Anawatt, R.B. Christensen, C.A. Paulsen, W.J. Bremner and A.M. Matsumato., Combined Administration of Levonorgestrel and Testosterone induces More Rapid and Effective Suppression of Spermatogenesis than Testosterone Alone: A Promising Contraceptive Approach., J. Clin Endocriniol. Metab., (1996) 81, 757-762.
• J.F. Guerin and J. Rollet, Intemational Journal of Andrology, 1988, 11, pp. 187-199.
• Hadgraft and Guy; Transdermal Drug Delivery; Developmental Issues and Research Initiatives, Marcel Dekker Inc., 1989.
M. Ottel and E. Schillingeer (editors). Handbook of Experimentat Pharmacology, Vol. 135/II, Androgens and Antiestrogens II, Pharmacology and Clinical Applications of Estrogens and Antiestrogens; K.-H. Fritzemeier and C. Hegele-Hartung, In Vitro and In Vivo Models to Characterise Estrogens and Antiestrogens; Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 1999.
• F. Neuman, F. Baher, J. Brotherton, K.-J. Gräf, S.H. Hasan, H.J. Horn, A. Hughes, G.W. Oertel, H. Steinbeck, H.E. Voss, R.K. Wagner, Androgens II and Anti-Androgens, Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 1974.
• Fuhrmann, Bengston, Repenthin, and Schillinger, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 1992, 42(8), 787).

Claims

Zusammensetzung in einer Form für die Verabreichung durch nicht orale Mittel, die eine wirksame Menge der Folgenden umfasst: ein Norethisteronderivat, das sowohl androgene als auch estrogene Eigenschaften besitzt, und Testosteronundecanoat.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die wirksame Menge des Norethisteronderivates und des Testosteronundecanoates derart sind, dass wirksame Mengen des Norethisteronderivates und des Testosteronundecanoates nach Verabreichung des Norethisteronderivates und des Testosteronundecanoates an ein männliches Individuum nicht länger als 6 Wochen im Kreislauf bleiben.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die wirksame Menge des Norethisteronderivates einer Dosis zwischen 100 und 500 mg für eine 6-wöchige Verabreichung entspricht.
Zusammensetzung nach einem beliebigen der vorherigen Ansprüche, wobei es sich bei dem Norethisteronderivat um einen Carbonsäureester der 17-Hydroxygruppe von Norethisteron handelt.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei es sich bei dem Carbonsäureester von Norethisteron um einen Norethisteronacetatester oder einen Norethisteronenanthatester handelt.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei es sich bei dem Carbonsäureester von Norethisteron um Norethisteronenanthat handelt.
Zusammensetzung nach einem beliebigen der vorherigen Ansprüche, wobei die wirksame Menge von Testosteronundecanoat im Bereich zwischen 500 und 1200 mg für eine 6-wöchige Verabreichung liegt.
Zusammensetzung nach einem beliebigen der vorherigen Ansprüche in einer Form für die Verabreichung durch intramuskuläre Injektion.
Kit, das Einheitsdosierungsformen umfasst, welche umfassen: Ein Norethisteronderivat, das sowohl androgene als auch estrogene Eigenschaften besitzt, und Testosteronundecanoat, wobei das Norethisteronderivat und das Testosteronundecanoat in gesonderten Dosierungseinheiten vorliegen und die Dosierungseinheiten in einer Form für die Verabreichung durch nicht orale Mittel vorliegen.
Kit nach Anspruch 9, wobei die wirksame Menge des Norethisteronderivats derart ist, dass wirksame Mengen des Norethisteronderivates nach Verabreichung des Norethisteronderivates an ein männliches Individuum nicht länger als 6 Wochen im Kreislauf bleiben.
Kit nach Anspruch 9 oder 10, wobei es sich bei dem Norethisteronderivat um einen Carbonsäureester der 17-Hydroxygruppe von Norethisteron handelt.
Kit nach Anspruch 11, wobei es sich bei dem Carbonsäureester von Norethisteron um einen Norethisteronacetatester oder einen Norethisteronenanthatester handelt.
Kit nach einem beliebigen der Ansprüche 9-12, wobei die Einheitsdosierungsformen in einer Form für die Verabreichung durch intramuskuläre Injektion vorliegen.