PT1267885E - Formulação contraceptiva masculina compreendendo noretisterona - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "FORMULAÇÃO CONTRACEPTIVA MASCULINA COMPREENDENDO NORETISTERONA"

ÁREA DA INVENÇÃO A invenção refere-se a uma formulação de um contraceptivo masculino compreendendo uma progestina, bem como a métodos de contracepção masculina utilizando progestinas. Além disso, a invenção refere-se a formulações compreendendo suplementarmente um androgénio, bem como a métodos que utilizam formulações compreendendo uma progestina e um androgénio para suprimir a espermatogénese.

CONTEXTO GERAL Métodos contraceptivos para homens são considerados um componente essencial da saúde reprodutiva à escala mundial (Nieschlag e Behre; "Testosterone: action, deficiency, substitution", 1998, Springer, Berlim, página 514). Os métodos hormonais de contracepção masculina oferecem as vantagens de elevada reversibilidade e eficácia. Na contracepção hormonal masculina, procura-se a supressão da espermatogénese através da supressão das gonadotropinas hormona luteinizante (LH) e hormona estimulante do folículo (FSH) para níveis indetectáveis no mecanismo de retorno endócrino que opera entre a glândula pituitária e o hipotálamo. Desvantajosamente, a supressão destas gonadotropinas também induz sintomas relacionados com deficiência em androgénios (Nieschlag e Behre; 1998, páginas 513-528) . 2

Os métodos contraceptivos masculinos procuram suprimir a FSH e a LH, resultando numa depleção da testosterona intra-testicular e cessação da espermatogénese, enquanto substitui testosterona periférica por outro androgénio. Tipicamente, este androgénio tem sido a própria testosterona e desempenha o papel androgénico endócrino da testosterona de modo a manter a libido, características sexuais masculinas, anabolismo de proteínas, hematopoiese e outros. Em resumo, o objectivo consiste na depleção dos testículos de testosterona enquanto são mantidos níveis na circulação geral. A supressão da espermatogénese por administração de testosteronas isoladamente tem sido ineficaz na indução de azoospermia. A administração de antagonistas de hormonas de libertação de gonadotropinas (antagonistas de GnRH) tem ultrapassado parte do problema com a administração de níveis elevados de testosterona isoladamente, mas antagonistas de GnRH não são atractivos para utilização clínica nas suas preparações correntes e, em geral, a sua preparação é dispendiosa. A utilização de qualquer uma das progestinas acetato de ciproterona ou levonorgestrel ou foi ineficaz na supressão da espermatogénese ou então, em doses mais elevadas, conduziu a decréscimos significativos na contagem de glóbulos vermelhos (Merrigiola et al., 1998; Merrigiola et al., 1997; Merrigiola et al., 1996; Bebb et ai., 1996). A utilização de uma mistura de dois compostos, um sendo um androgénio e outro sendo um estrogénio, em combinação é revelada em US 4 210 644. 3

Foi revelado um método para a inibição da espermatogénese em homens por administração de testosterona percutaneamente ou oralmente e da progestina acetato de noretisterona oralmente (Guerin e Rollet, 1988). No entanto, para atingir azoospermia, foram necessárias doses elevadas de cada componente relativamente às quantidades requeridas pela presente invenção. A patente DE 27 14 420 revela um sistema para contracepção masculina/feminina em que se administra oralmente ao parceiro masculino noretisterona e undecanoato de testosterona.

Assim, não estão correntemente disponíveis métodos eficazes e eficientes de contraceptivos masculinos por utilização de uma formulação contraceptiva masculina.

DESCRIÇÃO BREVE DA INVENÇÃO A invenção revelada aqui resolve este problema ao fornecer: num primeiro aspecto, uma formulação contraceptiva masculina compreendendo uma quantidade eficaz de uma progestina, em que a referida progestina possui propriedades androgénicas e estrogénicas. Ainda mais preferivelmente, a formulação compreende a progestina enantato de noretisterona. Suplementarmente, a formulação pode compreender noretisterona (NET), ou respectivos derivados, e um androgénio, em que o androgénio é undecanoato de testosterona.

De modo semelhante, é definida aqui a utilização de uma combinação de NET, ou respectivos derivados, e um 4 androgénio para a preparação de uma composição farmacêutica destinada a ser utilizada como contraceptivo masculino. Suplementarmente, a utilização de uma combinação de enantato de NET ou acetato de NET e undecanoato de testosterona para a preparação de uma composição farmacêutica destinada a ser utilizada como contraceptivo masculino.

Também é aqui definida a utilização de uma combinação de ésteres de NET e testosterona, ou respectivos derivados, para a preparação de uma formulação contraceptiva masculina.

Um terceiro aspecto da invenção refere-se a um método para conferir contracepção masculina compreendendo administrar a um indivíduo NET, ou respectivo derivado, numa quantidade suficiente para suprimir a espermatogénese.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Na presente candidatura utilizam-se alguns termos que são habitualmente utilizados na área farmacêutica. Apresenta-se nos itens seguintes uma explicação de alguns dos termos e conceitos especiais relevantes para a presente: estrogénico - Pretende-se que o termo estrogénico, quando utilizado isoladamente ou quando aplicado ao termo propriedades, implique as características de compostos que exibem actividades do tipo estrogénio, como definidas por ensaios de ligação de receptores in vitro, ensaios de trans-activação ou ensaios in vivo como descritos no Exemplo 2. 5 androgénico - Pretende-se que o termo androgénico, quando utilizado isoladamente ou quando aplicado ao termo propriedades, implique as caracteristicas de compostos que exibem actividades do tipo androgénio, como definidas por ensaios anti-proliferação in vitro, ensaios de transfecção ou ensaios in vivo como descritos no Exemplo 3. espermatogénese - Pretende-se que o termo espermatogénese signifique o processo global da gametogénese no indivíduo do sexo masculino. A espermatogénese ocorre nos túbulos seminíferos e é directamente regulada por níveis da hormona estimuladora do folículo e androgénios na periferia dos túbulos seminíferos, particularmente nas células de Sertoli. azoospermia - 0 termo azoospermia representa um teor de esperma numa amostra de sémen inferior a 1 milhão por ml (milhão/ml), aproximando-se de níveis nulos do teor de esperma e resultantes da supressão da espermatogénese. oligozoospermía - 0 termo oligozoospermía representa um teor de esperma no sémen entre 20 e um milhão por ml (milhão/ml) e resulta de níveis inibidos da espermatogénese. índice de Pearl - Pretende-se que o termo índice de Pearl indique o número de gravidezes por 1200 meses.

Derivados de NET 6 - Pretende-se que o termo derivados, quando aplicado ao termo NET, signifique derivados da 19-noretisterona, conhecidos com uma variedade de nomes, incluindo 17-Hidroxi-19-norpreg-4-en-20-in-3-ona. Pretende-se que derivados de NET signifique qualquer modificação do grupo 17-hidroxilo sem alteração do estado de oxidação do carbono 17 do composto representado na fórmula A. Assim, R pode ser seleccionado entre qualquer número de grupos químicos. Estes incluem grupos de modo a formar éter, éster carboxílico, sililo, fosfato, sulfonato e sulfato.

OR

Pretende-se que o termo éter indique que R é seleccionado do grupo compreendido por Ci-is-alquilo, C2-is-alcenilo, C2-18-alcinilo, C3-8-cicloalquilo, heterociclilo e arilo opcionalmente substituídos. No presente contexto, o termo "Ci-i8-alquilo", utilizado isoladamente ou como parte de outro grupo, designa um grupo hidrocarboneto saturado linear ou ramificado possuindo desde um até dezoito átomos de carbono, como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, ciclobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclo-hexilo, pivalilo, undecanilo, dodecanilo, miristilo (tetradecanilo), palmitilo (hexadecanilo) e estearilo (octadecanilo). No presente contexto, pretende-se que o termo "C2-i8-alcenilo" signifique um grupo 7 hidrocarboneto linear ou ramificado possuindo desde dois até dezoito átomos de carbono e contendo uma ou mais ligações duplas. Exemplos de grupos C2-i8-alcenilo incluem olefinas como alilo, homo-alilo, vinilo, crotilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo e octenilo. Exemplos de grupos C2-8-alcenilo com mais do que uma ligação dupla incluem grupos butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, heptadienilo, hexatrienilo, heptatrienilo e octatrienilo, bem como formas ramificadas destes. No presente contexto, pretende-se que o termo "C2-i8-alcinilo" signifique grupos hidrocarbonetos lineares ou ramificados contendo desde dois até dezoito átomos de carbono e contendo uma ou mais ligações triplas. Exemplos de grupos C2-is-alcinilo incluem grupos acetileno, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo e octinilo, bem como formas ramificadas destes. No presente contexto, pretende-se que o termo "C3-8-cicloalquilo" abranja anéis com três, quatro, cinco, seis, sete e oito membros compreendendo apenas átomos de carbono, ao passo que se pretende que o termo "heterociclilo" signifique anéis com três, quatro, cinco, seis, sete e oito membros em que átomos de carbono juntamente com 1 até 3 heteroátomos constituem o referido anel. Os heteroátomos são independentemente seleccionados entre oxigénio, enxofre e azoto. Esses anéis C3-8-cicloalquilo e o termo heterociclilo podem não conter ligações insaturadas ou podem conter uma ou mais ligações insaturadas; no entanto, se estiverem presentes, estarão situadas de um modo tal que não surja um sistema aromático de electrões π. ciclo-hepteno, 1,2-ciclo-

Exemplos de "C3-8-cicloalquilos" são ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclopentadieno, ciclo-hexano, ciclo-hexeno, 1,3-ciclo-hexadieno, 1,4-ciclo-hexadieno, ciclo-heptano, heptadieno, 1,3-ciclo-heptadieno, 1,4-ciclo-heptadieno e 1.3.5- ciclo-heptatrieno.

Exemplos de "heterociclilos" são 2tf-tiopirano, 3H- tiopirano, 4/í-tiopirano, tetra-hidrotiopirano, 2fí-pirano, 4/í-pirano, tetra-hidropirano, piperidina, 1,2-ditiina, 1,2-ditiano, 1,3-ditiina, 1,3-ditiano, 1,4-ditiina, 1,4- ditiano, 1,2-dioxina, 1,2-dioxano, 1,3-dioxina, 1,3- dioxano, 1,4-dioxina, 1,4-dioxano, piperazina, 1,2- oxatiina, 1,2-oxatiano, 4H-1,3-oxatiina, 1,3-oxatiano, 1,4-oxatiina, 1,4-oxatiano, 2H-1,2-tiazina, tetra-hidro-1,2-tiazina, 2H-1,3-tiazina, 4i?-l, 3-tiazina, 5,6-di-hidro-4ií-tiazina, 4ff-l,4-tiazina, tetra-hidro-1,4-tiazina, 2H-1,2-oxazina, 4H-1,2-oxazina, 6H-1,2-oxazina, 2H-1,3-oxazina, 4H-1,3-oxazina, 4H-1,4-oxazina, morfolina, trioxano, 4H-1,2,3-tritiina, 1,2,3-tritiano, 1,3,5-tritiano, hexa-hidro- 1.3.5- triazina, tetra-hidrotiofeno, tetra-hidrofurano, pirrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1,2-dioxolo, 1,2-dioxolano, 1,3-dioxolo, 1,3-dioxolano, 3H-1,2-ditiolo, 1,2-ditiolano, 1,3-ditiolo, 1,3-ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, tiazolina, tiozolidina, 3H-1,2-oxatiolo, 1,2-oxatiolano, 5H-1,2-oxatiolo, 1,3-oxatiolo, 1,3-oxatiolano, 1,2,3-tritiolo, 1,2,3-tritiolano, 1,2,4-tritiolano, 1,2,3-trioxolo, 1,2,3-trioxolano, 1,2,4-trioxolano, 1,2,3-triazolina e 1,2,3-triazolidina.

Pretende-se que o termo "arilo" compreenda sistemas heteroarilo e arilo fundido. Quando utilizados por si próprios ou quando descritos como estando substituídos ou opcionalmente substituídos, pretende-se que signifiquem a classe de compostos cíclicos que, por eles próprios ou 9 respectivas fracções, possui aromaticidade química. Arilos são compreendidos por radicais de fenilo opcionalmente mono-, di-, tri- ou tetra-substituído. No presente contexto, pretende-se que o termo "arilo", utilizado isoladamente ou como parte de outro grupo, signifique um sistema aromático. Pretende-se que o termo "heteroarilo" signifique um grupo arilo em que um ou mais átomos de carbono foram substituídos por heteroátomos, como átomos de azoto, enxofre e/ou oxigénio. Estes incluem um mono-radical seleccionado do grupo compreendendo um furanilo, tiofenilo, pirrolilo, fenoxazonilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, triazolilo, tiadiazolilo, piperidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo e triazinilo opcionalmente substituídos, como mono-, di-, tri ou tetra-substituídos. "Arilos fundidos" compreendem geralmente sistemas de anéis fundidos entre pelo menos dois arilos, pelo menos um arilo fundido a pelo menos um heteroarilo, dois heteroarilos, pelo menos um arilo fundido a um C3-8-cicloalquilo, pelo menos um arilo fundido a um heterociclilo, pelo menos um heteroarilo fundido a um heterociclilo ou pelo menos um heteroarilo fundido a um C3_ 8-cicloalquilo. Pretende-se que sistemas de anéis fundidos, seja entre sistemas aromáticos ou entre um sistema aromático e um sistema em anel não aromático, signifiquem quando pelo menos dois anéis partilham pelo menos uma ligação química. Exemplos de arilos fundidos compreendem naftalenilo, fenantrenilo, antracenilo, acenaftilenilo, flurorenilo, indenilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzopirazolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, coumaranilo, 10 coumarinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, cromanilo, isocromanilo, tienofuranilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tiantrenilo e azulenilo.

Pretende-se que o termo éster carboxílico, quando aplicado a NET, signifique os derivados ácido carboxílico de NET em que R é o mono-radical -C(=0)-R'. R' pode ser Ci-is-alquilo, C2-i8-alcenilo, C2-is-alcinilo, C3-8-cicloalquilo, heterociclilo e arilo opcionalmente substituídos como definidos supra. Exemplos específicos de derivados ácido carboxílico de NET são aqueles em que o ácido carboxílico ou derivado de ácido carboxílico utilizado na condensação de NET são seleccionados entre ácido acético, ácido propiónico, ácido butanóico, ácido pentanóico, ácido hexanóico, ácido heptanóico, ácido octanóico (para originar o enantato), ácido undecanóico, ácido benzóico, ácido toluico, ácido salicílico, ácido 3-(ciclopentil)propiónico (para originar o cipionato), ácido ciclo-hexanocarboxílico e ácido 4-(butil)-ciclo-hexanocarboxílico (para originar o buciclato), ácido piválico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido acrílico, ácido oleico e ácido nicotínico opcionalmente substituídos.

Pretende-se que os termos sililo, sulfonato e sulfato indiquem que R é o radical de -SiR'R"R"', -SO-R'-, -SO2-R', respectivamente, em que R', R" e R"' são independentemente seleccionados do grupo de Ci-is-alquilo, C2-i8-alcenilo, C2-18-alcinilo, C3-s-cicloalquilo, heterociclilo e arilo como definidos supra. Pretende-se que 0 termo fosfato indique que R é 0 radical de -P(0)(0R')(OR")(0R"), em que R', R" e R"' são independentemente seleccionados do grupo de Ci_i8- 11 alquilo, C2-i8-alcenilo, C2-i8-alcinilo, C3-8-cicloalquilo, heterociclilo e arilo como definidos supra ou hidrogénio.

Progestina - 0 termo progestina é sinónimo do termo progestagénio e compreende uma classe de hormonas naturalmente presentes no corpo, bem como respectivos derivados sintéticos e semi-sintéticos.

Uma abordagem única de uma formulação contraceptiva aqui revelada é a de uma quantidade eficaz de uma única progestina possuindo propriedades androgénicas e estrogénicas.

Numa formulação contraceptiva masculina, a utilização de um composto com forte actividade androgénica suprime a espermatogénese testicular e minimiza o potencial de efeitos secundários associados a deficiência em androgénios, enquanto regula o retorno da LH e FSH a partir do hipotálamo e glândula pituitária. 0 conhecido efeito estrogénico para suprimir a secreção de gonadotropinas resulta numa supressão surpreendentemente rápida e profunda da LH e FSH. Foi surpreendentemente descoberto que a utilização de um único composto com propriedades estrogénicas e androgénicas é um meio eficaz para suprimir a espermatogénese. Verificou-se que uma formulação compreendendo um único composto possuindo propriedades estrogénicas e androgénicas é eficaz na contracepção masculina. A formulação definida pela invenção tem efeitos estrogénicos e androgénicos. A progestina noretisterona (NET) possui estas duas propriedades e, em consequência, é 12 uma escolha de progestina particularmente preferida. Igualmente, derivados da noretisterona são adequados para desempenhar o papel dual da progestina. Em particular, ésteres carboxilicos do grupo 17-hidroxi são especificações especialmente preferidas da invenção. Considera-se que o acetato de noretisterona (NET-A) e enantato de noretisterona (NET-EN) são especificações particularmente atractivas.

Numa especificação particularmente interessante, a formulação compreende suplementarmente um androgénio, em que o androgénio é undecanoato de testosterona. É preferido que, nas formulações compreendendo uma progestina e um androgénio, a progestina seja seleccionada entre NET ou seus derivados, como os seus ésteres carboxilicos. Particularmente, é preferido que, nestes casos, a progestina seja enantato de NET ou acetato de NET, o mais em particular enantato de NET. Uma dessas formulações preferidas compreende undecanoato de testosterona e enantato de noretisterona. A utilização de um composto, como um derivado de NET, possuindo fortes propriedades androgénicas e propriedades estrogénicas é vantajosa, por esta forte actividade androgénica minimizar o potencial de efeitos secundários relacionados com deficiência em androgénios. Por outro lado, a actividade estrogénica da NET suprime a secreção de gonadotropinas. Uma formulação compreendendo uma progestina e um androgénio suprime eficazmente e rapidamente a espermatogénese em estudos de teste. Sem pretender ficar limitado a um mecanismo particular, teoriza-se que a rapidez da supressão, em comparação com ensaios utilizando 13 progestinas que nao sao fortemente androgénicas e estrogénicas mas que, ao invés, sao anti-androgénicas ou apenas fracamente androgénicas, se deve não apenas à actividade anti-gonadotropinas da NET mas também se deve a um efeito directo e forte adicional sobre os testículos. É provável que este efeito testicular directo seja mediado pela actividade androgénica e estrogénica da NET.

Doses

Preferivelmente, a formulação compreende uma dose de NET ou do derivado de NET correspondente a uma libertação diária do derivado de NET variando entre 1 e 10 mg, tal como 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 mg.

Correspondentemente, a dose do derivado de NET deve variar entre 100 e 500 mg para cada administração de 6 semanas, particularmente entre 200 e 400 mg para cada administração de 6 semanas ou cerca de 200 mg para cada administração de 6 semanas.

Os níveis da progestina, como NET ou seus derivados, devem ser suficientes para suprimir a espermatogénese. Em geral, os níveis da progestina devem ser suficientes para induzir oligozoospermia ou azoospermia. Em homens cujo esperma tenha uma capacidade de fertilização inferior à normal, em resultado do método contraceptivo, de outros tratamentos ou naturalmente, pode não ser necessária azoospermia completa para uma contracepção eficaz. Nesses casos, os níveis da progestina, como NET, necessitam apenas de ser suficientes para induzir oligozoospermia. 14

Em conformidade, a formulação pode compreender progestina em quantidades suficientes para diminuir a concentração do esperma para não mais de 3 milhões/ml de sémen, tal como não mais de 2 milhões/ml, 1 milhão/ml, 0,5 milhões/ml, 0,25 milhões/ml ou 0,1 milhões/ml. No entanto, é preferido que a progestina esteja presente em quantidades suficientes para diminuir a concentração do esperma para não mais de 0,1 milhões/ml.

Suplementarmente, os níveis de progestina na formulação podem ser tais que, depois de seguir um método aqui revelado, o índice de Pearl não seja superior a 1,4, tal como não superior a 1,2, 1,0, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, ou não superior a 0,1.

Os níveis eficazes de progestina na circulação devem prolongar-se, preferivelmente, por não menos de 1 semana. A formulação e/ou método consequente de administração são preferivelmente concebidos de modo a manterem níveis eficazes de progestina no sistema durante tanto tempo quanto o desejado pelo homem, tal como durante não menos de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 semanas.

Tal como afirmado antes relativamente às especificações da formulação não compreendendo suplementarmente um androgénio, a formulação compreendendo uma combinação de NET, ou respectivos derivados, e o androgénio também deve estar presente em quantidades suficientes para suprimir a espermatogénese.

Preferivelmente, a formulação compreendendo NET e um androgénio compreende uma dose de NET, ou do derivado de NET, correspondente a uma libertação diária do derivado de 15 NET que varia entre 1 e 10 mg, tal como 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 mg. Correspondentemente, a dose do derivado de NET deve variar entre 100 e 500 mg para cada administração de 6 semanas, particularmente entre 200 e 400 mg para cada administração de 6 semanas ou cerca de 200 mg para cada administração de 6 semanas.

Em formulações compreendendo a progestina e um androgénio, a dose do último deve corresponder a uma libertação diária do derivado da testosterona correspondente a uma libertação diária de testosterona em quantidades que variam entre 5 e 35 mg, tal como correspondendo preferivelmente a uma dose diária de testosterona variando entre 15 e 30 mg.

Nessas especificações compreendendo um androgénio e em que o androgénio é undecanoato de testosterona, antecipa-se uma dose de undecanoato de testosterona variando entre 800 e 1500 mg para cada administração de 6 semanas, tal como uma dose de cerca de 1000 mg para cada administração de 6 semanas.

Em formulações compreendendo a progestina e um androgénio, em que a progestina é enantato de NET ou acetato de NET, a dose do último deve corresponder a uma libertação diária do éster de NET variando entre 1 e 10 mg. Além disso, a dose do derivado de NET varia preferivelmente entre 100 e 500 mg para cada administração de 6 semanas, tal como entre 150 e 250 mg para cada administração de 6 semanas, tal como a correspondente à dose de acetato de NET de cerca de 200 mg para cada administração de 6 semanas. Nesta mesma formulação, a dose do androgénio pode corresponder a uma libertação diária do derivado da testosterona correspondente a uma libertação diária de testosterona em 16 quantidades que variam entre 5 e 35 mg, tal como correspondendo preferivelmente a uma dose diária de testosterona que varia entre 15 e 30 mg. Em conformidade, a dose do derivado da testosterona pode corresponder a uma dose de testosterona entre 500 e 1200 mg para cada administração de 6 semanas, tal como correspondendo a uma dose de testosterona de cerca de 1000, 800 ou 650 mg para cada administração de 6 semanas. Preferivelmente, o androgénio é undecanoato de testosterona. A formulação compreendendo NET, ou respectivos derivados, e o androgénio deve estar preferivelmente presente em guantidades suficientes para diminuir a concentração do esperma para não mais do que 3 milhões/ml, ainda mais preferivelmente para concentrações do esperma não superiores a 0,1 milhões/ml.

Um objectivo da invenção consiste em fornecer uma formulação compreendendo NET, ou respectivos derivados, e o androgénio em quantidades suficientes para que o índice de Pearl seja diminuído para não mais de 1,4, tal como não mais de 1,2, 1,0, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, ou não mais de 0,1.

Além disso, um objectivo suplementar da invenção consiste em fornecer uma formulação em que os níveis eficazes na circulação da combinação de progestina e androgénio se prolonguem por não menos de 1 semana. Preferivelmente, a formulação e consequente método de administração são tais que níveis eficazes na circulação da combinação de progestina e androgénio se prolongam por não menos de 2 semanas, tal como não menos de 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 10 semanas ou 12 semanas. 17 Métodos de Administração 0 método de administração deve consistir preferivelmente em meios não orais, tal como por injecção intramuscular, implante subcutâneo, emplastro transdérmico ou aplicação percutânea. Assim, a formulação pode ser adaptada para ser administrada via injecção intramuscular, injecção intravenosa, implantação subcutânea, injecção subcutânea ou preparação transdérmica. A aplicação de injecções intramusculares de derivados de NET conduziu a níveis no soro surpreendentemente eficazes relativamente à supressão da espermatogénese. Dada a fármacodinâmica de derivados de NET, este método de administração é considerado uma especificação particularmente atractiva para obter quantidades eficazes da progestina na corrente sanguínea. Além disso, ao evitar a primeira passagem hepática, são necessárias doses mais baixas para obter quantidades eficazes.

No entanto, uma vez que o método de administração é um meio para atingir um fim, por outras palavras, é um método para distribuir a progestina presente na formulação, em qualquer uma das suas especificações, a um nível eficaz, antecipam-se outros métodos de administração. A formulação farmacêutica pode ser administrada parentericamente por injecção, infusão ou implantação (intravenosa, intramuscular, intra-articular, subcutânea ou afins) em formas galénicas, formulações ou, por exemplo, dispositivos de distribuição ou implantes adequados contendo transportadores e adjuvantes convencionais, não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis. 18 A formulação e preparação dessas composições são bem conhecidas dos experimentados na área da formulação farmacêutica. Podem encontrar-se formulações específicas no manual intitulado "Remington's Pharmaceutical Sciences".

Composições para utilização parentérica podem ser apresentadas em formas galénicas unitárias, por exemplo, em ampolas, ou em frascos contendo várias doses, e aos quais se pode adicionar um conservante adequado. A composição pode tomar a forma de uma solução, uma suspensão, uma emulsão, um dispositivo de infusão ou um dispositivo de distribuição para implantação, ou pode ser apresentada como um pó seco a ser reconstituído com água, ou outro veículo adequado, antes da utilização. Também podem empregar-se um ou mais co-veículos, como etanol. Para além da substância-fármaco activa, as composições podem compreender transportadores e/ou excipientes adequados parentericamente aceitáveis, ou a substância-fármaco activa pode ser incorporada em microesferas, microcápsulas, nanopartículas, lipossomas ou afins para libertação controlada. Suplementarmente e adicionalmente, a composição pode compreender convenientemente agentes de suspensão, solubilização, estabilização, de ajuste do pH e/ou agentes dispersantes.

Como indicado acima, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem compreender as substâncias-fármaco activas na forma de uma injecção esterilizada. Para preparar essa composição, as substâncias-fármaco activas adequadas são dissolvidas ou suspensas num veículo líquido parentericamente aceitável. Entre veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues contam-se água, água 19 ajustada para um pH adequado por adição de uma quantidade apropriada de ácido clorídrico, hidróxido de sódio ou um tampão adequado, 1,3-butanodiol, solução de Ringer e solução isotónica de cloreto de sódio. A formulação aquosa também pode conter um ou mais conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de metilo, etilo ou n-propilo. Nos casos em que a progestina, o androgénio ou ambos sejam apenas escassamente ou ligeiramente solúveis em água, pode adicionar-se um agente intensificador da dissolução ou solubilizador, ou o solvente pode compreende, para além de água, 10-60% p/p de propilenoglicol ou afins.

Como mencionado, composições parentéricas de libertação controlada podem tomar a forma de suspensões aquosas, microesferas, microcápsulas, microesferas magnéticas, soluções em óleo, suspensões em óleo, emulsões, ou a substância-fármaco activa pode ser incorporada em transportador(es) biocompatível(biocompatíveis), lipossomas, nanopartículas, implantes ou dispositivos de infusão.

Materiais para utilização na preparação de microesferas e/ou microcápsulas são, por exemplo, polímeros biodegradáveis/aptos a sofrer bioerosão, como poliglactina, poli(cianoacrilato de isobutilo), poli(2-hidroxietil-L-glutamina) e poli(ácido láctico).

Transportadores biocompatíveis que podem ser utilizados quando se formula uma formulação parentérica de libertação controlada são, por exemplo, hidratos de carbono como dextranos, proteínas como albumina, lipoproteínas ou anticorpos. 20

Materiais para utilização em implantes são, por exemplo, não biodegradáveis, tais como, por exemplo, polidimetil-siloxano, ou biodegradáveis, tais como, por exemplo, poli(caprolactona), poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico) ou poli(ortoésteres) .

Uma pletora de emplastros transdérmicos adequados como sistemas de distribuição pode ser seleccionada entre os tipos descritos ou aludidos em "Transdermal Drug Delivery; Developmental Issues and Research Initiatives" (Hadgraft e Guy, Mareei Dekker Inc., 1989), por emplastros transdérmicos do tipo revelado em US 4 743 249, US 4 906 169, US 5 198 223, US 4 816 540 ou US 5 422 119, ou pelo processo de distribuição transdérmica revelado em US 5 023 084, ou por qualquer emplastro transdérmico conhecido do experimentado na área. Além disso, intensificadores da absorção ou intensificadores da permeação na pele do tipo revelado em US 4 379 454 ou US 4 973 468, ou utilizando quaisquer desses intensificadores conhecidos do experimentado na área. Emplastros trans-escroto são especificações atractivas do método de administração. Sistemas terapêuticos transdérmicos, contendo a progestina, o androgénio ou ambos os componentes, podem basear-se em iontoforese, difusão ou uma combinação destes dois efeitos.

Sistemas de distribuição em que a formulação é administrada topicamente na pele, para absorção percutânea, em formas galénicas ou formulações contendo transportadores e excipientes convencionalmente não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis, incluindo microesferas e lipossomas. Apesar dos emplastros transdérmicos serem um dos métodos preferidos de absorção percutânea, antecipa-se que as formulações podem ser adaptadas para serem adequadas 21 para utilização na forma de cremes, unguentos, loções, linimentos, géis, hidrogéis, soluções, suspensões, batons, pulverizações, pastas, gessos e outros tipos de sistemas de distribuição transdérmica de fármacos. Os transportadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem incluir agentes emulsionantes, anti-oxidantes, agentes de tamponamento, conservantes, humidificadores, intensificadores da penetração, agentes quelantes, agentes formadores de gel, bases de unguento, perfumes e agentes protectores da pele.

Exemplos de agentes emulsionantes são gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma de acácia ou goma de tragacanto, fosfatidos de ocorrência natural, por exemplo, lecitina de soja e derivados de mono-oleato de sorbitano.

Exemplos de antioxidantes são hidroxianisolo butilado (BHA), ácido ascórbico e respectivos derivados, tocoferol e respectivos derivados, hidroxianisolo butilado e cisteina.

Exemplos de conservantes são parabenos, como p-hidroxibenzoato de metilo ou propilo e cloreto de benzalcónio.

Exemplos de humidificadores são glicerina, propilenoglicol, sorbitol e ureia.

Exemplos de intensificadores da penetração são propilenoglicol, DMSO, trietanolamina, N, N-dimetilacetamida, N, N-dimetilformamida, 2-pirrolidona e respectivos derivados, álcool tetra-hidrofurfurilico, propilenoglicol, éter de monoetilo ou monometilo de dietilenoglicol com monolaurato 22 ou metil-laurato de propilenoglicol, eucaliptol, lecitina, Transcutol® e Azone®.

Exemplos de agentes quelantes são EDTA de sódio, ácido cítrico e ácido fosfórico.

Exemplos de agentes formadores de gel são Carbopol, derivados da celulose, bentonite, alginatos, gelatina e polivinilpirrolidona.

Implantes subcutâneos são bem conhecidos do experimentado na área e uma pluralidade desses implantes são métodos de administração adequados. Os métodos de implantação subcutânea são preferivelmente não irritantes e mecanicamente elásticos. Os implantes podem ser do tipo matriz, do tipo reservatório ou híbridos destes. Em dispositivos do tipo matriz, o material transportador pode ser poroso ou não poroso, sólido ou semi-sólido e permeável ou impermeável ao composto ou compostos activos. 0 material transportador pode ser biodegradável ou pode sofrer erosão lentamente após a administração. Em alguns casos, a matriz não é degradável; ao invés, baseia-se na difusão do composto activo através da matriz para o material transportador se degradar. Um método alternativo de implante subcutâneo utiliza dispositivos de reservatório nos quais o composto ou compostos activos estão envolvidos por uma membrana controladora da velocidade, idealmente uma membrana independente da concentração de componentes (possuindo cinética de ordem zero). Dispositivos consistindo numa matriz rodeada por uma membrana controladora da velocidade são híbridos também antecipados como método de administração e, opcionalmente, podem ser operados mecanicamente. 23

Ambos os dispositivos do tipo reservatório e matriz podem ser compreendidos por materiais como polidimetilsiloxano, como Silastic™, ou outras borrachas de silicone. Os materiais da matriz podem ser polipropileno, polietileno, cloreto de polivinilo, acetato de etilvinilo, poliestireno e polimetacrilato insolúveis, bem como ésteres de glicerol do tipo palmitoestearato de glicerol, estearato de glicerol e beenato de glicerol. Os materiais podem ser polímeros hidrófobos ou hidrófilos e, opcionalmente, serem compreendidos por agentes solubilizadores.

Em geral, antecipam-se dispositivos de implante subcutâneo que podem ser cápsulas de libertação lenta feitas de qualquer polímero adequado, como descrito em US 5 035 891 e US 4 210 644, conferindo essas propriedades, podendo ser do tipo conhecido do experimentado na área.

Em geral, são aplicáveis pelo menos quatro abordagens diferentes para conferir controlo da velocidade durante a libertação e permeação transdérmica de um composto fármaco. Estas abordagens são: sistemas moderados por membranas, sistemas adesivos controlados por difusão, sistemas de matriz do tipo dispersão e sistemas de micro-reservatórios. É apreciado que se pode obter uma composição percutânea e/ou tópica de libertação controlada utilizando uma mistura adequada das abordagens acima mencionadas.

Num sistema moderado por membranas, a substância-fármaco activa está presente num reservatório totalmente encapsulado num compartimento estreito moldado a partir de um laminado impermeável ao fármaco, tal como um laminado de plástico metálico, e uma membrana polimérica controladora 24 da velocidade, tal como uma membrana polimérica microporosa ou não porosa, por exemplo, copolímero de etileno-acetato de vinilo. Só é permitido à substância-fármaco activa ser libertada através da membrana polimérica controladora da velocidade. No reservatório de fármaco, a substância-fármaco activa pode estar dispersa numa matriz polimérica sólida ou pode estar suspensa num meio líquido viscoso que não permite fuqas, como fluido de silicone. Na superfície externa da membrana polimérica aplica-se uma camada fina de um polímero adesivo, para obter um contacto intimo do sistema transdérmico com a superfície da pele. Preferivelmente, o polímero adesivo é um polímero hipoalergénico e compatível com a substância-fármaco activa.

Num sistema adesivo controlado por difusão, forma-se um reservatório da substância-fármaco activa dispersando directamente a substância-fármaco activa num polímero adesivo e depois - por exemplo, por moldagem do solvente -espalhando o adesivo contendo a substância-fármaco activa numa folha plana de suporte de plástico metálico substancialmente impermeável ao fármaco, para formar uma camada fina de reservatório de fármaco.

Um sistema de matriz do tipo dispersão é caracterizado por se formar um reservatório da substância-fármaco activa dispersando de forma substancialmente homogénea a substância-fármaco activa numa matriz polimérica hidrófila ou lipófila e, depois, o polímero contendo o fármaco é moldado em forma de disco com uma área superficial substancialmente bem definida e espessura controlada. 0 polímero adesivo é espalhado ao longo da circunferência, para formar uma tira de adesivo em redor do disco. 25

Um sistema de micro-reservatórios pode ser considerado uma combinação dos sistemas de tipo reservatório e dispersão de matriz. Neste caso, forma-se o reservatório da substância activa suspendendo primeiramente os sólidos do fármaco numa solução aquosa de polímero solúvel em água e depois dispersando a suspensão de fármaco num polímero lipófilo, para formar uma multiplicidade de esferas de reservatórios de fármaco microscópicas e que não permitem fugas.

Em especificações em que a formulação compreende progestina, exemplos não limitativos de métodos de administração estão indicados acima. Além disso, antecipa-se que em especificações em que um androgénio é suplementarmente administrado, o mesmo é dizer uma combinação de duas substâncias de componentes activos, antecipa-se que cada componente pode estar em frascos ou vesículas, ou afins, separados. Por exemplo, os componentes podem utilizar veículos, solventes, tampões, transportadores e/ou excipientes parentericamente aceitáveis não idênticos, ou a substância-fármaco activa pode ser independentemente incorporada em microesferas, microcápsulas, nanopartículas, lipossomas ou afins para libertação controlada diferencial. Suplementarmente, as composições podem convenientemente compreender, adicionalmente, agentes de suspensão, solubilização, estabilizadores, de ajuste do pH e/ou agentes dispersantes não idênticos. As composições não idênticas compreendem uma formulação num empacotamento.

Numa especificação da invenção, a formulação compreendendo progestina e androgénio é administrada por meios não orais, tais como métodos de administração seleccionados do grupo 26 que consiste em injecção intramuscular, injecção intravenosa, implantação subcutânea, injecção subcutânea e preparações transdérmicas.

Numa adaptação alternativa da formulação, os métodos de administração da progestina são seleccionados do grupo que consiste em injecção intramuscular, injecção intravenosa, implantação subcutânea, injecção subcutânea e preparações transdérmicas, e os métodos de administração do androgénio são seleccionados do grupo que consiste em administração oral, injecção intramuscular, injecção intravenosa, implantação subcutânea, injecção subcutânea e preparações transdérmicas. Por outras palavras, cada componente activo da formulação é administrado em duas formas galénicas separadas, em duas composições não idênticas e/ou por dois métodos diferentes de administração.

Os métodos de administração preferidos são aqueles em que ambos os compostos são administrados por um método seleccionado do grupo que compreende implante subcutâneo, injecção intramuscular e emplastro transdérmico.

Um aspecto suplementar da invenção refere-se à utilização de NET, ou respectivos derivados, para a preparação de uma composição farmacêutica destinada a ser utilizada como contraceptivo masculino. Preferivelmente, o derivado de NET é um éster carboxilico, particularmente enantato de NET ou acetato de NET, preferivelmente enantato de NET.

Além disso, a invenção abrange a utilização de uma combinação de NET, ou respectivos derivados, e um androgénio para a preparação de uma formulação contraceptiva masculina. Assim, é definida pela presente 27 invenção a utilização de uma combinação de NET, ou respectivos derivados, e um androgénio para a preparação de uma composição farmacêutica destinada a ser utilizada como contraceptivo masculino. Em particular, uma especificação da invenção abrange a utilização de uma combinação de ésteres de NET e testosterona, ou respectivos derivados, para a preparação de uma composição farmacêutica destinada a ser utilizada como contraceptivo masculino. Preferivelmente, o derivado de NET é um éster carboxilico, particularmente enantato de NET ou acetato de NET, preferivelmente enantato de NET. Preferivelmente, o derivado da testosterona utilizado é um éster de testosterona, particularmente propionato de testosterona, undecanoato de testosterona, decanoato de testosterona, enantato de testosterona, cipionato de testosterona e buciclato de testosterona, preferivelmente undecanoato de testosterona. É muito preferido que o enantato de NET e undecanoato de testosterona sejam utilizados para a preparação de uma composição farmacêutica destinada a ser utilizada como contraceptivo masculino. A invenção abrange suplementarmente um método para conferir contracepção masculina compreendendo administrar a um indivíduo NET, ou um respectivo derivado, numa quantidade suficiente para suprimir a espermatogénese, tal como por administração de uma formulação não oral como definida supra.

Suplementarmente, é preferido que um método para conferir contracepção masculina compreenda administrar a um indivíduo uma combinação de NET, ou respectivo derivado, e 28 um androgénio, na forma de uma formulação nao oral, numa quantidade suficiente para suprimir a espermatogénese. É preferido que, nesse método, o androgénio seja testosterona ou um respectivo derivado, como um éster de testosterona, particularmente undecanoato de testosterona.

Uma especificação preferida do método para conferir contracepção masculina compreende administrar a um indivíduo uma combinação de enantato de NET e undecanoato de testosterona, na forma de uma formulação não oral, numa quantidade suficiente para suprimir a espermatogénese, particularmente por intermédio de um emplastro transdérmico, injecção intramuscular ou por um implante subcutâneo. A presente invenção é suplementarmente descrita nos exemplos seguintes.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Concepção de Estudo Clínico

Nesta concepção de estudo (Tabela 1), os três grupos A, B e C seguem regimes separados. Ao Grupo A administram-se 200 mg de enantato de NET intramuscularmente todas as seis semanas começando no dia 0, e undecanoato de testosterona intramuscularmente (1000 mg) nas semanas 2 e seis e todas as seis semanas seguintes. Este regime é seguido até à semana 18. Ao grupo B administram-se 400 mg de enantato de NET intramuscularmente e undecanoato de testosterona 29 intramuscularmente (1000 mg) todas as seis semanas começando no dia 0. Este regime foi seguido até à semana 18. Ao grupo C administram-se 10 mg de acetato de NET diariamente p.o. e 1000 mg de undecanoato de testosterona intramuscularmente todas as seis semanas durante 18 semanas.

Fazem-se exames e análises em membros do grupo ao longo do período de administração, para estabelecer a eficácia relativa e absoluta de cada um dos regimes. Além disso, fazem-se exames e análises até à semana 56.

Em estudos combinando NET e um androgénio, a utilização de TU em ensaios de contracepção masculina oferece vantagens consideráveis, em comparação com outros ésteres de testosterona, devido ao seu intervalo de injecção favorável de 6 semanas. No entanto, a utilização de outros ésteres de testosterona, em doses comparáveis, com outros intervalos de injecção ou por outros meios de administração oferece meios contraceptivos comparáveis quando utilizados em combinação com ésteres de NET. A base das vantagens da presente invenção reside na utilização de ésteres de NET, isoladamente ou em combinação com um androgénio, preferivelmente por administração intramuscular ou oral. 30

Tabela 1 1.1.1 Tabela de fluxo do estudo

Rastreio Início Tratamento Observação Visita 1 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Avaliação A B1 dia 0Z no3 Sz S4 S6 S8 S12 S16 S18 S20 S24 S28 Ξ3 6 S44 S56 Grupo A Administração de NET-EN (mg) Administração de ID (mg) 200 .............. 200 ΎοοΓ 200 "TÕÕÕ ' 200 Tò¥" Grupo B Administração de NET-EN (mg) Administração de TU (mg) 400 TÕÕO"" 400 'ΤοοΓ 400 "TÕÕÕ ' 400 Grupo C Administração de NET-A (mg) Distribuição de frascos 10 mg diariamente p.o. V 1/2 V3/4 V5/6/7 Administração de TU (mg) 1000 1000 1000 1000 Consentimento informado/Demografia ABC Verificação de Inclusão/Exclusão ABC ABC Distribuído por aleatorização/agenda ABC Historial médico/androl./medicação ABC ABC ABC Sinais vitais ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC Exame físico ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC Exame andrológico ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC Análise do sémen ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC Laboratório geral ABC ABC ABC ABC ABC Hormonas ABC ABC A ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC Exame/Ultrassonografia da próstata ABC ABC ABC ABC ABC Ultrassonografia dos testículos ABC ABC ABC ABC ABC Retorno de agenda/frascos, se disponíveis C c c c C c c C c AEs/medicação concomitante A ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC Questionário ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC 1Pelo menos 7 dias após a visita 1 2Não mais de 8 semanas após a visita 1 3Será tolerado um desvio de í 5 dias 31

Exemplo 2

Propriedades Estrogénicas

Ensaios de ligação de receptores, ensaios de trans-activação e ensaios in vivo para estabelecer a actividade estrogénica estão descritos em "Handbook of experimental Pharmacology", Volume 135/11, "Estrogens and Antiestrogens II, Pharmacology and Clinicai Applications of Estrogens and Antiestrogens"; M. Ottel e E. Schillinger (editores); K.-H. Fritzemeier e C. Hegele-Hartung, "In Vitro and In Vivo Models to Characterise Estrogens and Antiestrogens"; Springer-Verlag, Berlim, Heidelberg, 1999. 0 principio básico por detrás de ensaios de ligação de receptores reside no facto da ligação de substâncias ao receptor de estrogénios ser um pré-requisito para o composto exibir actividade do tipo estrogénio. Utilizam-se afinidades de ligação ou constantes de dissociação como medida da ligação da substância ao receptor de estrogénios.

Os ensaios de trans-activação para a detecção de actividade estrogénica baseiam-se na capacidade do receptor de estrogénios para causar activação de genes de um modo dependente de ligandos. A ligação de uma substância estrogénica resulta em formação activada por ligandos de um dimero receptor que depois se liga a uma sequência de nucleótidos especifica no segmento promotor de um gene-alvo .

Alguns sistemas de teste e métodos para a caracterização in vivo de actividade estrogénica. 0 Ensaio Allen-Doisy é um desses ensaios em que se examina a citologia vaginal de 32 roedores ovariectomizados. Certos compostos estrogénicos induzem proliferação e queratinização do epitélio vaginal; o exame microscópico de manchas vaginais de roedores ovariectomizados para a avaliação da espessura e cornificação epiteliais é um indicador fiável de actividade estrogénica.

Outros sistemas de teste in vivo para testar a estrogenicidade na vagina incluem a determinação de alterações do índice mitótico epitelial vaginal, de uma redução do tetrazólio vaginal, da abertura vaginal em roedores imaturos e da reacção de atrofia da vagina, bem como pela medição da produção de ácido siálico em roedores fêmeas ovariectomizados.

Muitos ensaios consistindo na determinação da estrogenicidade no útero de roedores e primatas são conhecidos do experimentado na área.

Testes referentes à influência de estrogénios no retorno hipotalâmico-pituitária-ovariano compreendem tipicamente a determinação da alteração do peso gonadal, dado o princípio de que a administração de esteróides gonadais conduz a crescimento reduzido dos ovários e testículos. Alternativamente, pode medir-se a redução dos níveis máximos das gonadotropinas FSH/LH durante a fase de pré-ovulação em roedores fêmeas.

Exemplo 3

Propriedades Androgénicas 33

Ensaios, in vivo e in vitro, para estabelecer a actividade androgénica estão descritos em "Androgens II and Anti-Androgens", F. Neuman, F. Baher, J. Brotherton, K.-J. Grãf, S.H. Hasan, H.J. Horn, A. Hughes, G.W. Oertel, H. Steinbeck, H.E. Voss, R.K. Wagner, Springer-Verlag, Berlim, Heidelberg, 1974.

Testes de receptores para androgenicidade são análogos a testes de estrogenicidade e utilizam geralmente citosol da próstata de rato para testes em receptores de androgénios. Um ensaio de transfecção do receptor de androgénios foi estabelecido por Fuhrmann, Bengston, Repenthin e Schillinger (J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 1992, 42(8), 787) . Foi desenvolvido um teste de anti-proliferação com a linha de células de cancro da próstata humano LCNaP, que expressa o receptor de androgénios e o seu crescimento pode ser estimulado por androgénios. Se uma única administração de um composto de teste conduzir a estimulação do crescimento, isto pode ser explicado pela actividade androgénica do composto.

Referências • E. Nieschlag e Η. M. Behre; "Testosterone in Male Contraception". Em E. Nieschlag e Η. M. Behre, editores "Testosterone: action, deficiency, substitution", 1998, Springer, Berlim, páginas 513-528. • M.C. Merrigiola, W.J.Bremner, A. Constantino, A.

Pavani, M. Capelli e C. Flamigni; "Low Dose of

Cyproterone Acetate and Testosterone Enanthate for Contraception in Men", Hum. Reprod., (1998) 13, 1225- 1229. M.C. Merrigiola, W.J. Bremner, A. Constantino, A. Pavani, M. Capelli e C. Flamigni; "An Oral Regímen of Cyproterone Acetate and Testosterone Undecanoate for Spermatogenic Suppression in Men,", Fértil. Steril. (1997); 68, 84-850. M.C. Merrigiola, W.J. Bremner, C.A. Paulsen, A.

Valdiserri, L. Incorvaia, R. Motta, A. Pavani, Capelli e C. Flamigni; "A Combined Regímen

Cyproterone Acetate and Testosterone Enanthate as a Potentially Highly effective Male Contraceptive", J. Clín. Endocrinol. (1996); 81, 3018-3023. R.A. Bebb, B.D. Anawalt, R.B. Christensen, C.A. Paulsen, W.J. Bremner e A.M. Matsumoto., "Combined Administration of Levonorgestrel and Testosterone Induces More Rapid and Effective Suppression of Spermatogenesis than Testosterone Alone: A Promising Contraceptive Approach"; J. Clin Endocriniol. Metab., (1996) 81, 757-762. J.F. Guerin e Rollet, International Journal of Andrology, 1988, 11, pp. 187-199.

Hadgraft e Guy; "Transdermal Drug Delivery; Developmental Issues and Research Initiatives", Mareei Dekker Inc., 1989. M. Ottel e E. Schillingeer (editores), "Handbook of Experimental Pharmacology", Volume 135/11, "Androgens and Antiestrogens II, Pharmacology and Clinicai Applications of Estrogens and Antiestrogens"; K.-H. Fritzemeier e C. Hegele-Hartung, "In Vitro and In Vivo Models to Characterise Estrogens and Antiestrogens"; Springer-Verlag, Berlim, Heidelberg, 1999. F. Neuman, F. Baher, J. Brotherton, K.-J. Gráf, S.H. Hasan, H.J. Horn, A. Hughes, G.W. Oertel, H. Steinbeck, 35 H.E. Voss, R.K. Wagner, "Androgens II and Anti-Androgens", Springer-Verlag, Berlim, Heidelberg, 1974. • Fuhrmann, Bengston, Repenthin, e Schillinger, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 1992, 42(8), 787).

Lisboa, 31 de Maio de 2007

Claims (3)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição numa forma para administração por meios não orais compreendendo uma quantidade eficaz de: Um derivado da noretisterona possuindo propriedades androgénicas e estrogénicas, e undecanoato de testosterona. 2. Composição de acordo com a Reivindicação 1, em que quantidadq, eficazt do derivado da noretisterona e do undecanoato de testosterona são tais que níveis eficazes do derivado da noretisterona e do undecanoato de testosterona se jnantêm na circulação por não menos de 6 semanas após a administração a um indivíduo do sexo masculino do derivado da noretisterona e undecanoato de testosterona. I Eliminado: < i Eliminado: s i Eliminado: es | Eliminado: prolongam

3. Composição de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, em que* a quantidade eficaz do derivado da noretisterona corresponde a uma dose entre 100 e 500 mg para uma administração de β semanas *v Composição de acordo com qualquer uma das*', reivindicações /interiores, em que o derivado da noretisterona é um éster do ácido carboxílico do grupo 17-hidroxi da noretisterona. Composição de acordo com a Reivindicação 7, em que o*' éster do ácido carboxílico da noretisterona é um éster acetato de noretisterona ou um éster enantato de noretisterona. ' ~ Formatadas: Marcas e numeração \ Eliminado: n Eliminado: <#>Composição de acordo com a Reivindicação 3, em que a quantidade eficaz do derivado da noretisterona corresponde a uma dose entre 200 e 400 mg para x uma administração de 6 ' semanas. 11 Formatadas: Marcas e ' numeração > Eliminado: precedentes Formatadas: Marcas e numeração 1 Eliminado: 5 V...................................... 2 2 ·>..................................... Formatadas: Marcas e numeração „ . - , , *. .· Ί Eliminado: 6 2.:_Composição de acordo com a Reivindicação .., em que o çv. éster do ácido carboxílico da noretisterona é enantato de noretisterona. Formatadas: Marcas e numeração Composição de acordo com qualquer uma das* reivindicações anterior es^, em que a quantidade eficaz {Eliminado: precedentes de undecanoato de testosterona varia entre 500 e 1200 mg para uma administração de 6 semanas. _ - - ' Formatadas: Marcas e numeração Eliminado: precedentes . [ Eliminado: ϊ 8 ! Eliminado: ϊ | <#>Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a I referida composição ΐ 5 está na forma de uma i i solução.Ϊ | <#>n l I <#>Forma galénica ' · unitária compreendendo ' | uma composição como i 5 definida em qualquer ' \ uma das reivindicações ( 5 precedentes.Ϊ i I 11 ' í <#>Forma galénica , ! unitária de acordo com ' j a Reivindicação 11, em ' S que a referida forma ιί galénica unitária está '1 na forma de uma ampola. 1 '>-------------------------------------------, Formatadas: Marcas e numeração ~ ~ " Formatadas: Marcas e numeração Eliminado: 13 \ Eliminado: se prolongam Composição de acordo com qualquer uma das* reivindicações anteriores, numa forma para administração por injecção intramuscular Estojo compreendendo formas galénicas unitárias*1, compreendendo: Um derivado da noretisterona possuindo propriedades androgénicas e estrogénicas, e undecanoato de testosterona, em que o referido derivado da noretisterona e o referido undecanoato de testosterona estão em unidades galénicas separadas e as unidades galénicas estão numa forma para administração por meios não orais. Estojo de acordo com a Reivindicação 9^ em que a* quantidade eficaz do derivado da noretisterona é tal que níveis eficazes do derivado da noretisterona ^sâo mantidos na circulação por não menos de 6 semanas após a administração a um indivíduo do sexo masculino do referido derivado da noretisterona. Formatadas: Marcas e numeração Eliminado: 13 | Eliminado: 4 il^Estojo de acordo com a Reivindicação % ou 1(^, em que o*' derivado da noretisterona é um éster do ácido carboxílico do grupo 17-hidroxi da noretisterona.

12. Estojo de acordo com a Reivindicação 1^ em que o éster*'', de ácido carboxilico da noretisterona é um éster acetato de noretisterona ou um éster enantato de noretisterona ¥............... . .. __ _______________________ .. ..........- -........ .. .. .. __________________________________ 13, Estojo de acordo com qualquer uma das Reivindicações J3-A 12, em que av forma^ galénicav unitárias estáv numa forma \ para administração por injecção intramuscular. I Formatadas: Marcas e numeração Eliminado: 1 Eliminado: <#>Estojo de acordo com a Reivindicação 16, em que o éster de ácido carboxilico da noretisterona é enantato de noretisterona. 11 Formatadas: Marcas e numeração Lisboa, de Maio de 2007 Eliminado: 13-Π j Eliminado:] Eliminado: v.v.v.v.v.v.v.v.v.v.v.v.·/ ·: Eliminado:; q.ssss^xxxxxxxxxxxxxxxxísss.xxxxxxxxxxxxxxxxvw.’ : Eliminado:; | Eliminado: ão ^mxxxxxxxxxxxxxxxxxvuuum.xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx] Eliminado: <#>Estojo de S acordo com qualquer uma s das Reivindicações 13-j 17, em que a forma j galénica unitária | compreendendo o 5 derivado da I noretisterona é uma 5 preparação transdérmica • e em que a forma 5 galénica unitária S compreendendo o ! undecanoato de í testosterona está numa S forma para 5 administração por 5 injecção intramuscular.1 | 11 S <#>Estojo de acordo com ί a Reivindicação 19, em S que a referida j preparação transdérmica é um emplastro | transdérmico. 11 ; ώ ' Ώ Ώ ; ώ Eliminado: 3