CN101332174A

CN101332174A - 二氢睾酮外用制剂及其药物用途

Info

Publication number: CN101332174A
Application number: CNA2008100392924A
Authority: CN
Inventors: 秦继红
Original assignee: SHANGHAI HUILUN TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: SHANGHAI HUILUN TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2008-06-20
Filing date: 2008-06-20
Publication date: 2008-12-31

Abstract

本发明提供了一种二氢睾酮外用制剂，该制剂在其可药用载体内均匀的含有重量百分比为0.01－5％的二氢睾酮，其中可药用载体选自溶液、悬浮液、乳液、凝胶、软膏、膏霜剂、糊剂和贴剂。此制剂可治疗原发性、继发性和老年的性腺功能减退，前列腺增生，男性乳房发育症，硬化萎缩性苔藓。用药部位可以是手臂、肩臂、大腿内侧、胸部、腹部及生殖器。

Description

二氢睾酮外用制剂及其药物用途

技术领域：

本发明涉及一种二氢睾酮外用制剂及其药物用途。

背景技术：

二氢睾酮是睾酮的代谢产物，在性器官(如前列腺和精囊)中睾酮被5-α还原酶代谢成二氢睾酮，在体内发挥作用。二氢睾酮属于雄性激素，主要用于治疗雄性激素分泌过少而引起的男性性腺功能减退及其并发症。由于肝脏的“首过效应”二氢睾酮口服给药无效；而注射给药最初会造成血液里二氢睾酮的浓度超过生理上限浓度，随后逐渐降低，继而又低于生理下限浓度；将二氢睾酮制备成适合的外用制剂，缓慢释放二氢睾酮使其透皮吸收进入血液，避免了“首过效应”，浓度一直持续稳定，可起到全身给药的作用。目前只有睾酮制剂，尚无二氢睾酮制剂产品上市。

发明内容：

本发明涉及用于需要补充二氢睾酮的人们提供有效量二氢睾酮的途径和方法，所述需补充二氢睾酮人们是指那些因自然衰老或因生殖器损伤等引起的总血清二氢睾酮水平或游离二氢睾酮水平低于最佳水平或明显低于正常生理水平的人们。

本发明还涉及一种向需补充二氢睾酮的人们渐进地提供有效量的二氢睾酮的方法，该方式是通过：首先将存在于可药用载体中的有效量的二氢睾酮涂敷在手臂、肩臂、大腿内侧、胸部和腹部等可涂抹部位，并且涂敷的时间足以使二氢睾酮水平达到生理范围内，该二氢睾酮水平是根据血清血浓度测出(“二氢睾酮总水平”)，或是由未与性激素结合球蛋白键合的游离二氢睾酮测出(“游离二氢睾酮”)。

由血液或其他体液测出的血清或全血的二氢睾酮或游离二氢睾酮通常是指天然二氢睾酮，基于对上述剂量以及二氢睾酮生理范围的了解，所属领域专业人员可以很容易地判断出二氢睾酮的给药量。二氢睾酮的剂量必须在无需施用很大的剂量就足以克服被监测或被治疗的二氢睾酮缺乏。本发明的目的是提供一种使接受给药的患者中的二氢睾酮水平处于正常生理水平范围内的治疗二氢睾酮缺乏症的方法。

本发明的目的在于提供一种二氢睾酮外用制剂。该制剂在其可药用载体内均匀的含有重量百分比为0.01-5％的二氢睾酮，优选0.7％所用载体可以是使用于二氢睾酮的溶解，或二氢睾酮可以均匀溶解或悬浮在其中的赋形剂。

所述“可药用载体”是指二氢睾酮、任何其他组分(例如透皮促进剂和/或溶剂)以及其他添加剂可在其中共同成为单一或相分离的液态的赋形剂或载体。所述“液态”是指非固体的但可以以不同粘度水平或状态存在的组合物。载体本身可以作为溶剂，也可加入溶剂或助溶剂。载体可以是基于水或有机物质的，并且可以含有适当胶凝或增稠的液体或溶剂的混合物。换言之，所述载体可以包括但不限于：溶液、悬浮液、乳液、凝胶、软膏、膏霜剂、糊剂或其他允许二氢睾酮及任何透皮促进剂、溶剂或其他所需添加剂向外扩散的类似状态形成连续相的载体可以介于亲水性和疏水性间，这取决于预定的混合。除水以外的典型惰性组分包括但不限于：聚丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯醇类化合物、矿脂、聚乙烯吡咯烷酮、矿物油、硅油、乙烯乙酸乙烯酯聚合物或其他低分子量可溶于水的聚合物、C₂-C₈低级醇类或适当的溶剂。

除载体以外，所述制剂可以含有一种溶剂(或多种溶剂)和一种透皮吸收促进剂(或多种促进剂)。任选地，该制剂还可以含有防腐剂、香料和/或稳定剂。

使用的透皮促进剂包括那些本领域常用的透皮促进剂。这些透皮促进剂的代表是C₈-C₁₈脂肪酸类化合物、C₈-C₁₈脂肪酸的C₁-C₈酯、C₈-C₁₈脂肪醇、山梨酸酯类化合物及其盐、脂肪酸甘油酯类化合物、α-羟基酸的C₇-C₂₂脂肪酸酯及其混合物。透皮促进剂可以以任意的功能量存在，并且一般的含量在约0.01-25％(重量)。

此外，某些溶剂可以作为溶剂兼透皮促进剂。其代表物是C₂-C₇醇类、C₃-C₄二醇类化合物、乙氧二甘醇、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、1-正-十二烷基-环氮杂庚-2-酮、N-甲基-吡咯烷酮、N-(2-羟乙基)吡咯烷酮等。就透皮促进剂而言，所有溶剂可以以任何功能两存在。事实上由于某些溶剂起载体赋形剂的作用，所以除了可以采用所述的“有效量”以外，实际上溶剂的量并未限定在任何数量范围内。

所述制剂还可以混合有其他添加剂，例如增稠剂、树胶、香料、稳定剂、用于提高二氢睾酮溶解度的试剂(例如环糊精类等)。

通过确保皮肤的摄取，一种或多种透皮吸收促进剂很容易使二氢睾酮更有效。

通常，局部用制剂含有约0.01％-5％二氢睾酮，并且包括该范围内任何适于产生预期作用的浓度。优选制剂含有0.7％二氢睾酮。

本发明还提供此外用制剂的用途和用法。

1、一种治疗原发性、继发性和老年的性腺功能减退的方法，该方法包括：将在可药用载体内含有约0.01-约5％的二氢睾酮的制剂涂敷在皮肤上，一般为手臂、肩臂、大腿内侧、胸部和腹部。所述的可药用载体选自溶液、悬浮液、乳液、凝胶、软膏、膏霜剂、糊剂和贴剂。

2、一种治疗前列腺增生的方法，该方法包括：将在可药用载体内含有约0.2-约5％的二氢睾酮的制剂涂敷在皮肤上，一般为手臂、肩臂、大腿内侧、胸部和腹部。所述的可药用载体选自溶液、悬浮液、乳液、凝胶、软膏、膏霜剂、糊剂和贴剂。

3、一种治疗男性乳房发育症的方法，该方法包括：将在可药用载体内含有约0.2-约5％的二氢睾酮的制剂涂敷在皮肤上，一般为手臂、肩臂、大腿内侧、胸部和腹部。所述的可药用载体选自溶液、悬浮液、乳液、凝胶、软膏、膏霜剂、糊剂和贴剂。

4、一种治疗硬化萎缩性苔藓的方法，该方法包括：将在可药用载体内含有约0.2-约5％的二氢睾酮的制剂局部涂敷在患病部位。所述的可药用载体选自溶液、悬浮液、乳液、凝胶、软膏、膏霜剂、糊剂和贴剂。

具体实施方式：

下述实施例以进一步说明本发明，但并不由此限制本发明的范围。

实施例1

患者A，男，22岁，未婚。自幼阴茎较小，至青春发育期后，比同龄人更小。至2006年12月始就诊。偶有夜间勃起，从小无遗精，有性欲，但不敢与女性接近。

通过体查、X线检查、生殖激素检查、兴奋试验等检查，诊断为性腺机能低下症。

治疗：采用局部用0.7％二氢睾酮凝胶治疗给患者A，早晚各一次将5g的该凝胶涂敷在大腿内侧，一周后，患者A勃起增加，3周后，偶有遗精。说明病情有改善。

实施例2

患者B，男，20岁，因青春期男性第二性征不发育6年于2006年入院。患者6年前始出现胸部逐渐增大，男性第二性征一直未出现，身高落后于其父母，智力一般，T、FSH、LH、DHT水平低下。

治疗：采用局部用0.7％二氢睾酮膏霜治疗患者B，早晚各一次将5g的该膏霜涂敷在手臂上，3个月后，DHT水平恢复，9个月后，第二性征开始发育。病情减轻。

实施例3

患者C，男，53岁，随着年龄的增长，出现了血清睾酮水平降低(低于低限3ng/ml)，导致血清二氢睾酮水平降低，症状出现体力下降，性欲降低，勃起功能障碍和心情抑郁等症状。患“中老年男性雄激素部分缺乏症”。

治疗：采用局部用0.7％二氢睾酮乳膏治疗患者C，早晚各一次将5g的该膏霜涂敷在手臂上，1个月后，DHT水平恢复，3个月后，体力恢复，性欲增强，心情愉快。

实施例4

患者D，男，38岁，出现性欲下降，心情抑郁，于是使用睾酮凝胶治疗，但在治疗中，出现了前列腺增生的症状，于是停止使用睾酮凝胶。

治疗：采用局部用0.7％二氢睾酮凝胶剂治疗患者D，晚上沐浴后将5g的该凝胶涂敷在肩臂上，2周后，前列腺增生有缓解，3个月后前列腺增生治愈，性欲增强，心情愉悦。

实施例5

患者E，男，42岁，患硬化萎缩性苔藓，病程6个月，皮损发生在右股外侧，皮肤颜色变淡，有轻微痒感，随病情发展，皮肤均变为淡白色，且局部有紧绷感，皮损为大片羊皮纸样萎缩性瓷白色斑片，中央萎缩明显，但可用手捏起。

治疗：采用局部用0.7％二氢睾酮溶液剂治疗患者E，早晚各一次用溶液剂清洗患病部位。2个月后，皮损稳定，病情得到缓解。

实施例6

二氢睾酮凝胶剂体外透皮吸收试验。

1、二氢睾酮凝胶剂处方：

卡波姆 0.5％

三乙醇胺 0.5％

二氢睾酮 0.7％

乙醇 66％

十四(烷)酸异丙酯 0.7％

纯净水补足100％

制备：将卡波姆加入纯化水中自然溶涨24小时，备用；将二氢睾酮加入乙醇中溶解，加入十四(烷)酸异丙酯，搅拌均匀，将乙醇溶液缓慢的滴加到溶胀好的卡波姆中，边加边搅拌均匀，加入三乙醇胺调节pH值，搅拌均匀，补加纯化水至100g，搅拌均匀，脱气，灌装，包装即得。

2、皮肤预处理：取体重200g-220g的大鼠，处死后，脱去腹部的毛，取下腹部的皮肤，剥离皮下脂肪组织及粘液组织，用生理盐水洗净后，置于盛有少量生理盐水的培养皿中，置-20℃下低温保存，试验前隔日取出融冻(0-5℃)，用生理盐水反复淋洗至洗液澄清，滤纸吸干后即覆于给药室并固定，使角质层面向给药室。

实验装置及方法：RYJ-B型药物透皮扩散试验仪，模拟Franz扩散池，由上下两个杯状玻璃组件对合而成。皮肤夹在中间形成上下两室，上室为给药室，下室为接收室。在接收室的上侧有一个供采样、补充接收液或排除气泡使用的取样口。主体外有恒温水，实验时通过恒温水控制接收液温度，接收液底部放置磁力搅拌。将试验用皮固定于扩散池的给药室和接受室之间，角质层面向给药室，于室中加入0.2g二氢睾酮凝胶剂与皮肤均匀接触，接收室中加入6ml 40％乙醇水溶液，以(32±0.5)℃水浴保温，调整电磁搅拌速度。在预定时间(1、2、3、4、5、6、8、12h)从接收室取样0.1ml，取样后立即补充同体积40％乙醇溶液。样品用高效液相测定，计算累计释药量，

含量测定方法高效液相色谱法，条件如下：

仪器：岛津10Avp-plus；柱子：C-18柱；流动相：乙腈∶水＝50∶50；检测波长：200nm；流速：1ml/min；柱温：25℃

标准曲线绘制：称取25mg二氢睾酮于250ml容量瓶中，用乙腈溶解，得储备液(100μg/ml)，精密吸取储备液0.5ml，1ml，2ml，4ml，6ml，8ml分别到10ml容量瓶中，用乙腈定容。各20μl进样。浓度为横坐标，峰面积为纵坐标绘制曲线，得到y＝3041x+737，r＝0.9995。

实验结果见表1

表1二氧睾酮凝胶剂经皮吸收实验结果：累计释放药量(x±s，n＝5)

由实验可见，二氢睾酮可通过皮肤，缓慢释放，持续稳步增长。

Claims

1、一种局部涂敷用二氢睾酮制剂，其特征在于：该制剂在其可药用载体内均匀的含有重量百分比为0.01-5％的二氢睾酮。

2、如权利要求1所述的二氢睾酮制剂，其中可药用载体选自溶液、悬浮液、乳液、凝胶、软膏、膏霜剂、糊剂和贴剂。

3、根据权利要求2所述的二氢睾酮制剂，其特征在于：含有至少一种选自透皮促进剂和溶剂。

4、根据权利要求3所述的二氢睾酮制剂，其特征在于：同时含有透皮促进剂和溶剂。

5、根据权利要求4所述的二氢睾酮制剂，其特征在于：所述的透皮促进剂选自C₈-C₁₈脂肪酸类化合物、脂肪酸的C₁-C₈酯、C₈-C₁₈脂肪醇、山梨酸酯类化合物及其盐、脂肪酸甘油酯类化合物、α-羟基酸的C₇-C₂₂脂肪酸酯及其混合物。

6、根据权利要求4所述的二氢睾酮制剂，其特征在于：所述的溶剂是指C₂-C₇醇、C₃-C₄二元醇、乙氧基二甘醇、DMSO、DMF、DMA、1-正-十二烷基环氮杂庚-2-酮、N-甲基-吡咯烷酮，N-(2-羟乙基)吡咯烷酮及其混合物。

7、根据权利要求6所述的二氢睾酮制剂，其特征在于：所述的溶剂是指在制备外用制剂时可以溶解主要活性物质二氢睾酮和透皮促进剂，并且在涂抹后能很快挥干。

8、根据权利要求7所述的二氢睾酮制剂，其特征在于：优选含有重量百分比为0.7％的二氢睾酮。

9、一种治疗原发性、继发性和老年的性腺功能减退的方法，该方法包括：将在可药用载体内含有约0.01-约5％的二氢睾酮的制剂涂敷在皮肤上，一般为手臂、肩臂和大腿内侧。

10、根据权利要求9所述的方法，其中所述的可药用载体选自溶液、悬浮液、乳液、凝胶、软膏、膏霜剂、糊剂和贴剂。

11、一种治疗前列腺增生的方法，该方法包括：将在可药用载体内含有约0.01-约5％的二氢睾酮的制剂涂敷在皮肤上，一般为手臂、肩臂和大腿内侧。

12、根据权利要求11所述的方法，其中所述的可药用载体选自溶液、悬浮液、乳液、凝胶、软膏、膏霜剂、糊剂和贴剂。

13、一种治疗男性乳房发育症的方法，该方法包括：将在可药用载体内含有约0.01-约5％的二氢睾酮的制剂涂敷在皮肤上，一般为手臂、肩臂和大腿内侧。

14、根据权利要求13所述的方法，其中所述的可药用载体选自溶液、悬浮液、乳液、凝胶、软膏、膏霜剂、糊剂和贴剂。

15、一种治疗硬化萎缩性苔藓的方法，该方法包括：将在可药用载体内含有约0.01-约5％的二氢睾酮的制剂局部涂敷在患病部位。

16、根据权利要求15所述的方法，其中所述的可药用载体选自溶液、悬浮液、乳液、凝胶、软膏、膏霜剂、糊剂和贴剂。