NO873145L - Transdermal avlevering av legemidler. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører topisk, nasal, vaginal og andre administreringsmåter for fysiologisk aktive midler såsom legemidler til mennesker og dyr. Den vedrører spesielt systemer for avlevering av legemidler over kroppsmembraner og tilveiebringer en forøket hastighet for passasje over slike membraner.

Administrering av legemidler ved anvendelse av transdermale avleveringssystemer ervelkjent og dokumentert i både patent-litteraturen og den vitenskapelige litteraturen.

Administrering ved anvendelse av trasdermale avleveringssystemer har visse fordeler sammenlignet med konvensjonelle fremgangsmåter for oral og systemisk administrering. Disse fremgangsmåtene innbefatter: (1) minimalisering av legemid-deleksponeringen ved at en betydelig reduksjon i dosering tillates; (2) tilveiebringelse av langvarig behandling i en enkelt dose, derved forbedres pasientens samarbeidsvilje; (3) farene og ubehaget ved intravenøs eller intramuskulær behandling unngås; (4) det gjøres mulig å anvende legemidler med kort biologisk halveringstid; (5) øyeblikkelig termin-ering er 1egemiddelti 1 før sel en ved enkel fjernelse av materialet som inneholder legemidlet; og (6) man unngår den mulige inaktivering av et legemiddel når det først passerer gjennom leveren etter oral administrering.

Eksempler på legemidler som har vært administrert trans-dermalt innbefatter skopolamin, nitroglyserin, klonidin, esteradiol, antibiotika (f.eks. erytromycin, linkomycin o.l.), ant isoppmidl er og solskjermer. Mange av disse legemidlene, f.eks. klonidin, skopolamin og nitroglyserin er av slik kjemisk struktur at de kan trenge gjennom huden og andre kroppsmembraner og tilveiebringe tilstrekkelig høye terapeutiske doser for de fleste formål. Når imidlertid høyere terapeutiske nivåer er påkrevet, eller når legemidlet i seg selv, f.eks. estradioldiacetat, ikke trenger gjennom eller ikke i tilstrekkelig grad kan trenge gjennom huden for å tilveiebringe det ønskedenivåret av legemiddelkonsetrasjon, blir detnødvendig å anvende adjuvanser som øker hastigheten for penetrering av legemidlet. Generelt er adjuvanser påkrevet for transdermale preparater av de fleste legemidler.

Forbindelser som har vært benyttet som adjuvanser innbefatter dimetylsulfoksyd og homologer derav, 1-alkyl-azacykloheptan-oner (azon), N ,N-dimetyl -m-toluidin, langkjede alifatiske alkaner, alkoholer, karboksylsyrer og ester og substiruerte (f.eks. med halogen) derivater derav, cykloheksylalkanoler, fenylalkanoler, blandinger av siloksaner med enten amider eller ureader i vater, C^-i dioler og eter og estere derav, blandinger av 03.4dioler med overf lateakt i ve midler, eukalyptol, urea, en blanding av 2-pyrrolidon og dimetyl-formamid, 1,3-dimetyl-2imidazolidinon, dicykloheksylmetyl-aminoksyd, blandinger av heksan og etyleglykolmonometyleter, en blanding av ricinoleylalkohol og en etoksylert delvis glyserin av en C^_12metter fettsyre, N-substituerte-di-isopropylaminer, og forbindelser av formelen

hvori R<1>ogR2 er hydrogen, C^_ 25 alkyl,<C>2_25alkenyl, C±_ 2/} : alkylkarbonyl eller C2- 2^ 5 alkenylkarbonyl.

Selv om alle de ovenfor nevnte adjuvansene tjener til å fremme den transdermale absorpsjonen av legemidlene har de visse ulemper ved at (i) visse betraktes som toksiske (f.eks. dimetylsulfoksyd); (ii) noen irriterer huden (f.eks. over-flateaktive midler); (iii) noen har en fortynnende virkning på huden ved langvarig anvendelse (f.eks. oleinsyre); og (iv) noenendrer intaktheten av hudstrukturen, hvilket resulterer i en endring av diffunderbarheten av legemidlet (f.eks. azon). Det er følgelig et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangmsåte for å øke hastigheten for passasje av legemidler over kroppsmembraner.

Det er et annet formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe legemiddel-holdige preparater som har en forket hastighet for passasje over kroppsmembraner.

Det et ytterligere formål ved oppfinnelsen å tilveiebringe adjuvanser som, når de tilsettes til legemiddelpreparater, øker hastigheten for passasje av legemidlet over kroppsmembraner .

Det er nok et formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe adjuvanser som er ikke-toksiske og som ikke utøver noen fysiologisk virkninger i kroppen, bortsett fra å øke hastigheten for passasje av legemidler over kroppsmembraner.

Det er nok et formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe adjuvanser som har en minimal virkning på strukturen av huden etter langvarig anvendelse.

Andre formål vil fremgå av beskrivelsen som følger.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det funnet at addisjon til et preparat inneholdende en effektiv mengde av et legemiddel og en lakton, eller et cyklsk ketaon av formelen (I) eller et cyklisk anhydrid eller en ester av formelen (II) hvori m og n er heltall som har en verdi fra 1 til 20, under den forutsetning at m + n er minst 11 og ikke større enn 25, p er et helt tall som har en verdi på 0 eller 1, q er et helt tall som har en verdi på 0 eller 1, og R er hydrogen eller en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, som kan være rettkjedet eller forgrenet, vil øke hastigheten for passasje av legemidlene i nevnte preparater gjennom kroppsmembraner .

I det cykliske ketonet er m + n fortrinnsvis fra 11 til 15 og p er fortrinnsvis 0. Når R er alkyl kan den være metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, amyl, heksyl o.l. I de cykliske anhydridene (formel II) er m + n fortrinnsvis fra 11 til 15, x er fortrinnsvis 0, y er fortrinnsvis 0 eller 1 og z er fortrinnsvis 1. I cykliske estere er m + n fortrinnsvis fra 11 til 15, x er fra 1 til 20, y er fortrinnsvis 1, og z er fortrinnsvis 1. Legemiddelpreparatet som inneholder en effektiv mengde av det ønskede aktive midlet inneholder fra ca. 0,1 til ca. 30 vekt-$ av det valgte laktonet, det cykliske ketonet, de cykliske anhydridene eller esterne.

Legemiddelpreparatet, som kan administreres topisk, nasalt, bukalt, auralt, rektalt, okulært, oralt, vaginalt, eller gjennom navlen, kan foreligge i form av oppløsninger, kremer, lotions, aerosoler, supposi tor i er eller geleer; eller inkorporert i puter, filmer eller bandasjer.

Oppfinnelsen vil klarere fremgå av eksemplene som følger sett i sammenheng med tegningene. Disse eksemplene og tegningene illustrerer foretrukne utførelser av oppfinnelsen og skal ikke betraktes som begrensende.

Vurdereingen av preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse vedøkning av hastigheten for penetrering av legemidlet gjennom en kroppsmembran ble utført in vitro ved anvendelse av hudpreparater oppnådd fra homozygotisk Hr/Hr hårløsemus (KRS/J) stamme ved fremgangsmåten beskrevet av Chow, Kaka og Wang i J. Pharmaceut. Sei. 73 (12) 1794-1799 (1984) når det gjelder preparering, penetreringsundersøkelse og dataanalyse.

Dyr mellom 2 og 4 måneder ble valgt. Hos alle de valgte dyrene var huden stort sett normal og fri for bitt, skrammer eller sår. Musene ble avlivet ved COg-inhalering og huden ble fjernet. Huden ble benyttet i full tykkelse for pene-treringsundersøkelsene.

Hudpreparatet ble montertmellom donor- og reseptorkammere av en Franz diffusjonscelle. Hornmlaget (stratum corneum - SC) ble eksponert mot de omgivende betingelsene og den dermale siden ble orientert mot en saltvann-fosfatbuffer, pH 7,4, for å simulere den fysiologiske pH-verdien på 7,3-7,4 på den dermale siden, i reseptorkammeret.

Oppløsningen i reseptorkammeret ble bragt I likevekt ved å sirkulere vann ved 32°C gjennom en mantel som omga kammeret, denne temperaturen ble valgt for å tilsvare temperaturen på SC, før påføringene av forsøksprøven. Blanding av opp-løsningen i reseptorkammeret ble oppnådd ved hjelp av magnetisk røring.

En kjent mengde av et radioisotop-merket legemiddel, fortynnet med ikke-radioaktivt (kaldt) legemiddel, med eller uten adjuvansen, ble påfært ved påsmøring på SC overfalten av den monterte huden. Porsjoner av saltvann-fosfatbuffere inneholdende eventuelt radioisotopt merket legemiddel som var penetrert gjennom huden inn i reseptorkammeret ble fjernet fra sidearmen av reseptorkammeret, og et volum av fersk saltvann-forsfatbuffer tilsvarende volumet av den fjernede porsjonen ble tilsatt til reseptorkammeret. Porsjoner ble fjernet hvert 30. minutt i løpet av de første 2 timene, hver time i løpet av de neste 10 timene, den samlede tiden for undersøkelsen var følgelig opp til 12 timer. Mengden av legemiddel som hadde passert gjennom huden ble målt ved hjelp av væskescintillasjonstelling av den fjernede porsjonen i "Aquasol-2".

Tegningen illustrerer penetreringsprofilen for legemidlene. Disse profilene ble konstruert ved å plotte mengden av legemidlet som hadde trengt gjennom huden som funksjon av tiden. Profiler for kontrollprøver (ingen adjuvans tilsatt) og for undersøkte prøver (inneholdende en adjuvans) ble avsatt i den samme figuren for sammenligningsformål. Numrene i figurene tilsvarer numrene av eksemplene som de illustrerer resultatene fra.

Permeab i 1 i t e t spar ame t r ene som er vist i tabellene ble beregnet ved fremgangsmåten ifølge Chow, Kaka og Wang som beskrevet på side 1795 i deres nevnte artikkel.

Eksempel 1

Til en propylenglykoloppløsning inneholdende 4,74 x IO-<2>mg/ml av tritiert triaminolonacetonid ble det tilsatt 2% vekt/volum av adjuvansen. De undersøkte adjuvansene var 3-metylcyklopentadekanon (I), cyklopentadekanon (II), cykloundekanon (III) og cyklodedekanon (IV). Hvert av disse cykliske ketonene er kommersielt tilgjengelig. Preparatene ble undersøkt ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor, og penetrasjonsprofilen for H^-triamcinolonacetonid ble forøket ved hjelp av hver av disse adjuvansene som vist i figur 1, hvor hver prøve representerer et gjennomsnitt av antallet forsøk, N, utført med hver adjuvans.

Basert på dataene presentert i figur 1 ble den samlede mengden av tritiert triamcinolonacetonid og hastighetene for penetrering (fluks) beregnet fra den lineære delen av kurven som vist i tabell 1.

Eksempel 2

Fremgangsmåten fra eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at den eneste adjuvansen som ble undersøkt var cyklopentadekanon ved konsentrasjoer på 0,5, 1, 2, 3, 5 og 10$ vekt/volum. Fra 0,2 til 0,9 ml metanol ble tilsatt til til 2,7 ml av oppløs-ningen for å bevirke oppløsning av ketonet i propylen-glyklokol ved høyere kosnentrasjoner. Nærværet av metanol endret ikke i betydelig grad permeabiliteten for huden, som demonstrert ved profilen oppnådd med kontrollprøven inneholdende metanol. Penetrasjonsprofilene er vist i figur 2, og det fremgår lett at den minimale effektive konsentrasjonen av adjuvansen var 2%.

Basert på dataene presentert i figur 2 er flukshastighetene beregnet fra den lineære delen av kurven angitt i tabell 2.

Eksempel 3

Fremgangsmåten fra eksempel 2 ble gjentatt, bortsett fra at 3-metyl-cyklopentadekanon ble benyttet som adjuvans og 0,1 tyll 0,3 ml etanol ble tilsatt til oppløsningen for full-stendig å oppløse adjuvansen. Denne mengden etanol endret ikke i betydelig grad permeabiliteten for huden som demonstrert ved profilene for kontrollprøvenemed og uten etanol. Penetrasjonsprofilene er vist i figur 3 og det fremgår lett at den minimalt effektive konsentrasjonen for adjuvansen er 2#.

Basert på dataene presentert i figur 3 er flukshastighetene beregnet fra de lineære delene av kurvene angitt i tabell 3.

Eksempel 4

Fremgangsmåten fraa eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at legemidlet var 8-metoksy-pforalen (MOP) med en konsentrasjon på 46 mg/ml anvendt som H^-MOP oppløst i propylenglykol, og de undersøkte adjuvansene var 3-metylcyklopentadekanon (I)

(0,4$ vekt/volum) og cykloundekanon (III) { 2% vekt/volum). Penetrasjonsprofilene er gjengitt i figur 4.

Basert pådataene presentert i figur 4 er flukshastighetene, beregnet fra de lineære delene av kurvene, gjengitt i tabell 4.

Eksempel 5

Fremgangsmåten fr eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at tritiert klonidin, fortynnet 1000 ganger med kald klonidin ble benyttet. Forsøkene ble utført med en propylenglykol inneholdende 37,4 mg/ml klonidin og 256 (vekt/volum) cyklopentadekanon. Penetrasjonsprofi lene er vist i figur 5. Basert på profilen var fluksen for preparater inneholdende adjuvansen 10,1 mg/cm<2>/t eller ekvivalent med 1,83 x 10^ dpm/cm<2>/t av det respektive radioisotopmerkede legemidlet.

Eksempel 6

Fremgangsmåten fr eksempel 5 ble gjentatt, bortsett fra at ^ C-diazepam, fortynnet 100 ganger med kald diazepam ble benytet. Forsøkene ble utført med en propylenglykolopp-løsning inneholdende 1,91 mg/ml diazepam og 2% (vekt/volum) cyklopentadekanon. Penetrasjonsprofilene er vist i figur 6.

Eksempel 7

Fremgangsmåten fra eksempel 6 ble gjentatt, bortsett fra at -1-4 C-diazepam fortynnet 1000 ganger med kald diazepam ble benyttet. Propylenglykoloppløsningen Inneholdt 18,9 mg/ml diazepam og 2% (vekt/volum) cyklopentadekanon. Penetrasjonsprofilene er vist i figur 7.

Eksempel 8

Fremgangsmåten fra eksempel 6 ble gjentatt, bortsett fra at<14>C-estradiol fortynnet 100 ganger med kald estradiol, ble benyttet. Forsøkene ble utført med en propylenglykol opp-løsning inneholdende 1,06 mg/ml estradiol og 2% (vekt/volum) cyklopentadekanon. Penetrasjonsprofilene er gjengitt i figur 8.

Eksempel 9

Fremgangsmåten fra eksempel 6 ble gjentatt, bortsett fra at tritiert propanolol fortynnet 100 ganger med kald propanolol ble benyttet. Forsøkene ble utført med en propylenglykolopp-løsning inneholdende 9,7 x IO"<3>mg/ml propanolol og 2%

(vekt/volum) cyklopentadekanon. Penetrajsonsprofilene er vist i figur 9.

Eksempel 10

Fremgangsmåten fra eksempel 6 ble gjentatt, bortsett fra at tritiert verapramil fortynnet 100 ganger med kald verapramil ble benyttet. Forsøkene ble utført med en propylenglykolopp-løsning inneholdende 1,54 x IO-<2>mg/ml verapramil og 2%

(vekt/volum) cyklopentadekanon. Penetraj sonsprof ilene er vist i figur 10.

Resultatene fra forsøkene beskrevet i eksemplene 1 til 10 viser tklart at de cykliske ketonene av formelen beskrevet ovenfor øker hastigheten for transdermal passasje av en lang rekke legemidler. Disse legemidlene innbefatter steroider (estradiol og tr i ameinolonacetat), antihypertens iver

(klonidin og verapramil), sedativer (diazepam) og anti-arytmimidler (propanolol). Andre typer legemidler hvis hastighet for transdermal passasje ville ha blitt øket innbefatter, men er ikke begrenset til, antibiotika, anti-soppmidler, CNS undertrykkelsesmidler og solfiltere.

Eksemplene 1 til 13 har vist oppløsninger inneholdende preparater som er egnede ved utførelsen av foreliggende oppfinnelse. Eksemplene 14 til 18 illustrerer andre typer preparater som også er egnede. I disse eksemplene er mengden angitt i vektprosent.

Undersøkerlser ble utført for å demonstrere at:

(1) de cykliske ketonene inneholdende mer enn 10 karbonatomer har uventede, ønskelige egenskaper som ikke finnes i de ketonene som har eet lavere karboninnhold; (2) andre makrocykl i ske forbindelser, såsom cyklopentadekanolid (som har har et oksygen i den makrocykliske ringen) og civeton (som har en dobbeltbinding i den makrocykliske ringen) har egenskaper som øker hudabsorps j onen av legemidler gjennom huden; og (3) nasalabsorpsjon av legemidler, spesielt terapeutiske proteiner og peptider, kan forøkes ved addi-sjonen av slike makrocykliske forbindelser. Disse under-søkelsene er beskrevet i eksemplene 11 til 13.

Eksempel 11

Sammenligning av forskjellige cykliske ketoner for forøkning av den perkutane absorpsjonen av legemidler gjennom hårløs musehud

I denne undersøkelsen ble seks forskjellige cykliske ketoner benyttet for sammenlignende undersøkelser av den perkutane absorpsjonen av tritierte hydrokorti soner gjennom hårlø musehud. Disse innbefattet cyklononanon (C9), cyklodekanon (CIO), cykloundekanon (Cll), cyklododekanon (C12), cyklotridekanon (C13) og cyklopentadekanon (C15). Fremstillingen, penetrasjonsundersøkelsen og dataanalysen ved forsøket fulgte fremgangsmåten angitt i eksempel 1. For hver forbindelse ble fem hudprøver benyttet for perkutan absorpsjonsundersøkelse. Konsentrasjonen av forbedringsmidlene som ble benyttet i donorkammeret var 2%. Varigheten av forsøket var 10 timer når stasjonær tilstand for penetrering av legemidler var oppnådd i minst flere timer. Figur 11 viser penetrasjons-profiler for hydrokortison fra perkutan absorpsjon forbedret ved hjelp av forskjellige cykliske ketoner gjennom hårløs musehud. Rekkefølgen for potensen av den forbedrede absorp-sjonsegenskepen for forskjellige cykliske ketoner er følgende: cyklopentadekanon > cyklotridekanon > cyklododekanon > cyklododekanon > cyklononanon > cykloundekanon > cyklodekanon (i avtagende rekkefølge). Stigningskoeffisi-entene for penetraj sonsprof ilene, som representerer permeeringshastigheten ved stasjonær tilstand for legemidler, ble beregnet og er vist i tabell 5. Forbedringsfaktoren for forskjellige cykliske ketoner ble beregnet bsert på kontrollgruppen som 100. Det forekom en svak reduksjon i permea-sjonshastigheten for hydrokortison gjennom hårløs musehud når cyklodekanon og cykloundekanon ble benyttet som respektive forbedringsmidler. Med andre ord inhiberer både cyklodekanon og cykloundekanon i svak grad den perkutane absorpsjonen av hydrokortison gjennom hårløs musehud. Det var en svak effekt i den perkutane absorpsjonen av hydrokortison gjennom hårløs musehud når cyklononanon ble benyttet. Det var en økning på 230$ i permeeringshastigheten for hydrokortison gjennom hårløs musehud når cyklododekanon ble benyttet i under-søkelsen. Imidlertid var det en økning på 524& og en økning på 590$ i perkutan absorpsjon av hydrokortison gjennom hårløs musehud når hhv. cyklotridekanon og cyklopentadekanon ble benyttet forbedringsmidler. I tillegg ble cyklopentadekanolid, en makrocyklisk forbindelse som har et oksygenatom i den makrocykliske ringen, benyttet i den samme under-søkelsen for sammenligningsformål. Det var en 17-gangers økning i den perkutane permeeringshastigheten for hydrokortison gjennom hårløs musehud.

Fra denne undersøkelsen ble det klart demonstrert at (1) de cykliske ketonene som inneholder mer enn 11 karbonatomer har uventede, ønskelige egeskaper som ikke vises av de ketonene som har et lavere karboninnhold, (2) jo høyere karbonantallet i den makrocykliske ringen er, jo høyere er den forbedrede permeeringshastigheten for hydrokortison gjennom hårløs musehud og (3) cyklopentadekanolid er overlegent de cykliske ketonene som ble undersøkt i dette forsøket.

1. Konsentrasjonen av kjemikaliet som ble benyttet i donorkammeret var 2%. 2. Permeeringshastigheter ble beregnet fra stigningen av permeeringsprofilen. 3. Forbedringsfaktoren ble beregnet basert på kontrollgruppen (uten kjemikalier) som 100.

Eksempel 12

Andre makricykliske forbindelser enn cykliske ketoner

A. Civeton, 9-cykloheptadecen-l-on.

Prøvepreparering, permeeringsundersøkelse og dataanalyse ble utført ved fremgangsmåten angitt I eksempel 1. Forbedringsmidlet som ble benyttet i denne undersøkelsen er civeton ved et nivå på 2% i oppløsningen i donorkammeret av diffusjons-cellen.

Figur 12 viser permeeringsprofilen for tritiert triamcinolonacetonid gjennom hårløs musehud med og uten civeton. Permeeringshastigheten I stasjonær tilstand, beregnet frastigningen av permeringsprofilen, var 8,36 x IO-<3>pg/cm x cm/t med civeton; mens den var bare 1,10 x 10~<3>jig/cm x cm/t uten civeton. Det var en økning på 760% I den perkutane permeeringshastigheten for triamcinolonacetonid når civeton ble benyttet som forbedringsmiddel ved et nivå på 2%.

B. Cyklopentadekanolid

Prøvepreparering, permeeringsundersøkelse og dataanalyse ble utført ved å anvende de samme fremgangsmåtene som i del A, ovenfor, bortsett fra at cyklopentadekanolid ble besnyttet Istedet for civeton.

Figur 13 viser permeeringsprofi lene for tritiert triamcinolonacetonid med cyklopentadekanolid. Uten tilsats av cyklopentadekanolid ble intet penetrert legemiddel detektert i reseptorkammeret. Når imidlertid cyklopentadekanolid ble benyttet ved et nivå på 2% penetrerte legemidlet, triamcinolonacetonid gjennom hårløs musehud. Fra permeeringsprofilen ble 4 permeer ingsparametre , dvs. f or sinkelsestid, permea-bi 1 i tetskoef f i sient for membranen (Kp), diffusjonskonstant inne i membranen (D) og fordelignskoeffisient mellom membran og bærer (Km) analysert og er angitt i tabell 6.

Eksempel 13

Nasal absorpsjon av insulin i hunder

A. Cyklopentadekanolid (eller oksacykloheksadekan-2-on)

Formålet med denne undersøkelsen var å demonstrere at nasal absorpsjon av terapeutiske proteiner og peptider, karbo-hydrater, nukleinsyrer, lipopropteiner, mukopropetiner og andre makromolekyler i levende dyr eller mennesker kan oppnås ved tilsats av forbedringsmidler, såsom cyklopentadekanolid.

Beagle-hunder med vekt 10 til 12 kg ble benyttet i denne undersøkelsen. Sammensetningen av nesesprayen besto av freon, insulin og cyklopentadekanolid forpakket i en nese-sprayinnretning med utmålingsenhet som er kommersielt tilgjengelig. Før tilføring av nesespray til hundene ble hundene bedøvet med Nembutal (eller pentabarbitol) ved en dose på 40-50 mg/kg. Femten minutter før tilføres ble blodprøver tatt. Deretter ble nesespray av insulin tilført ved hjelp av applikatoren. Blodprøver ble Igjen tatt etter 0, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120 og 180 minutter. Både blodglukose bestemt ved hjelp av YSI glukoseanalysator og seruminsul in-ni våer bestemt ved radioimmunoanalyse ble undersøkt. Begge fremgangsmåtene var vanlig praktisert i laboratoriet.

Tabell 7 viser blodglukose og seruminsulin-nivåene i hunder som fikk insulinnesespray inneholdende cyklopentadekanolid. Det fremgår tydelig at når nesespray av insulin med cyklopentadekanolid ble tilført (sprayet) i nesehulen hos hundene økte seruminsulin-ni våene brått til 71,2 jiU/ml i 10 minutter og holdt seg ved dette nivået i ca. 30 minutter, avtok deretter gradvis og flatet ut i løpet av 3 timer. På den annen side avtok blodglukosenivåer fra 83,6 mg/dl ved minutt 0 til 51,5 mg/dl etter 30 minutter etter som seruminsulin-nlvåene øket fra 2,7 pU/ml ved minutt 0 til 67,1 jjU/ml etter 30 minutter. Deretter holdt blodglukosenivåene seg tilnærmet konstante i ca. 80 minutter. Når endelig seruminsulinet avtok etter 120 minutter til 7,9 pU/ml ved 180 minutter steg blodglukosenivåene fra 45,8 mg/dl til 72,7 mg/dl i løpet av den samme tidsperioden.

Figur 14 viser tidsforløpet for både blodglukose- og seruminsulin-nivåer i hunder før og etter mottagelse av nesespray av insulin inneholdende cyklopentadekanolid.Disse mønstrene tilsvarte mønstrene for de som mottok insulin subkutant.

1. Tre hunder ble benyttet i undersøkelsen

2. Dataene ble uttrykt som middelverdi ± S.E.M.

3. Dosen av insulin benyttet i hver hund var

1 U/kg kroppsvekt

4. Konsentrasjonen av cyklopentadekanolid i freon-oppløsningen var 1%.

Kontrollforsøk Innbefattet følgende:

(1) Placebo uten insulin men inneholdende forbedringsmiddel, (2) fosfatbufferoppløsning, og (3) insulin selv. Når disse kontrollpreparatene ble spryet i nesehulen hos hunder ble det ikke funnet noen endringer i blodglukosenivå og seruminsulin.

B. 3-metylcyklopentadekanon

I en separat undersøkelse ble 3-metylcyklopentadekanon (muson) benyttet istedet for cyklopentadekanolid som forbedringsmiddel for nasal absorpsjon av insulin. Sammensetningen av nesesprayen var den samme som i det foregående eksemplet, bortsett fra det benyttede forbedringsmidlet. Prosedyrene og fremgangsmåtene for utførelse av forsøket var de samme som i det foregående eksemplet. Blodprøver ble analysert med henblikk på blodglukose- og seruminsulin-nivåer ved gitte tidsintervaller. To hunder ble benyttet i denne undersøkelsen. De gjennomsnittlige verdiene for blodglukose og seruminsulin er vist i tabell 8. Tidsforløpet for endringene av blodglukose- og seruminsulin-nivåer er vist I figur 15. Fra denne undersøkelsen kan det fastslås at virkningen av 3-metylcyklopentadekanon på neseabsorpsjonen av insulin i hunder var tilsvarende den for cyklopentadekanolid anvendt i nesespraypreparatet.

1. To hunder ble benyttet i denne undersøkelsen

2. Data ble uttrykt som middelverdi ± S.E.M.

3. Dosen av insulin benyttet i hver hund var

1 U/kg kroppsvekt

4. Konsentrasjonen av 3-metyklcyklopentadekanon i freon-oppløsning var 1%.

Eksemplene 1 til 13 har vist oppløsninger inneholdende preparater som er egnede ved utførelsen av oppfinnelsen. Spesielt illustrerer eksempel 13 anvendelsen av makrocykliske forbindelser i nesespray av insulinpreparater for behandling av diabetes. Utførelsen av foreliggende oppfinnelse er ikke begrenset til insulin alene, men er egnet for mange terapeutiske proteiner og peptider. For å nevne noen få andre kan det angis interferon for forkjølelse, kreft og virus-infeksjoner, lymfokiner for kreft og immunitetssykdommer, veksthormoner for dvergvekst, luteniserende hormon - fri-givende hormon (LHRH) analoger for fødselskontroll, enkefalin for lettelse av smerte osv. Eksemplene 14 til 18 illustrerer andre typer preparater som også er egnede. I disse eksemplene er mengdene angitt i vektprosent.

Eksempel 14

Det følgende lotionpreparatet inneholdende fra ca. 0,001 til 1 vekt-% estradiol kan fremstilles:

Eksempel 15

Følgende krempreparat inneholdende klotrimazol, et anti-soppmiddel, kan fremstilles:

Eksempel 16

Følgende suppositorie inneholdende et antiseptisk middel, benzetoniumklorid, kan fremstilles:

Eksempel 17

Følgende film inneholdende prokainhydroklorid kan fremstilles :

Eksempel 18

Vaginal absorpsjon av fluorogestonacetat for synkronisering av eggløsning i sauer.

Formålet med denne undersøkelsen var å demonstrere at vaginal absorpsjon av terapeutiske midler kan oppnås til ønskede terapeutiske nivåer ved addisjon av permeeringsforbedringsmidler, såsom cyklopentadekanolid. Polymer-svamper femstilt av polyuretan e.l. impregneres med 80% fuorogestonacetat og 20% cyklopentadekanolid. Svampen innføres i vagina på søyer i opptil 12 dager. Blodprøver ble tatt, og nivåene av f luorogestonacetat ble bestemt ved radioimmunoanalyse. Tabell 9 viser blodnivåene av fluorogestonacetat i søyer under tidsforløpet av behandlingen. Den siste fasen av behandlingen er den avgjørende indikatoren for synkronisering av eggløsning hos søyer. Resultatene indikerte klart at ved den siste fasen av behandlingen (på dager 6, 9 og 12) var blodnivåene i de søyene som hadde fått svamper inneholdende permeeringsforbedringsmidler, såsom cyklopentadekanolid, høyere enn de uten permeeringsforbedringsmidler.

Claims (30)

1. Fremgangsmåte for økning av absorpsjonshastigheten for et fysiologisk aktivt middel gjennom dyre- og menneskehud og kroppsmembraner, karakterisert ved at den innbefatter påføring på huden eller kroppsmembraner hos et dyr eller et menneske et preparat som Inneholder en effektiv mengde av det aktive midlet og fra ca. O.ltil ca. 30 vekt-% av et lakton eller et cykllsk keton av formelen (I), eller et cykllsk anhydrid eller en ester av formelen (II):

hvori m og n er heltall som har en verdi fra 1 til 20, under den forutsetning at m + n er minst 11 og ikke større enn 25, p er et helt tall som har en verdi fra 0 eller 1, q er et helt tall som har en verdi fra 0 eller 1, og R er hydrogen eller en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, og x er et helt tall som har en verdi fra 0 eller 1 til 20, y er et helt tall som har en verdi på 0 eller 1, og z er et helt tall som har en verdi på 0 eller 1.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at q er 0.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at p er 0.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at m + n er et helt tall som har en verdi fra 11 til 15.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at R er hydrogen.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved m + n er 11.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at m + n er 14.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at m + n er 14 og R er metyl.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at p er 1, m er 7 og n er 7.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at q er 1, p er 0 og ra + n er 15.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at m+ni formel II er 11, x er 2, y er 1 og z er 1.

12. Fremgangsmåte Ifølge krav 7, karakterisert ved at konsentrasjonen av det cykliske ketonet er minst ca. 0, 2%.

13. Preparat for administrering av et fysiologisk aktivt middel gjennom hud eller en kroppsmembran hos et dyr eller menneske, karakterisert ved at det inneholder er effektiv mengde av det aktive midlet og fra ca. 0,1 til ca.

30 vekt-% av et lakton eller en cykllsk keton av formelen(I), eller et cykllsk anydrid eller en ester av formelen (II)

hvori m og n er heltall som har en verdi fra 1 til 20, under den forutsetning at m + n er minst 11 og ikke større enn 25, p er et helt tall som har en verdi på 0 eller 1, q er et helt tall som har en verdi på 0 eller 1, og R er hydrogen eller en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, i formel II er x et helt tall som har en verdi på 0 eller 1 til 20, y er et helt tall som har en verdi på 0 eller 1, og z er et helt tall som har en verdi på 0 eller 1.

14. Preparat ifølge krav 10, karakterisert ved at det foreligger i form av en oppløsning.

15. Preparat ifølge krav 14, karakterisert ved at q er 0.

16. Preparat ifølge krav 14, karakterisert ved at p er 0.

17. Preparat ifølge krav 16, karakterisert ved at m + n er et helt tall som har en verdi fra 11 til 15.

18. Preparat ifølge krav 17, karakterisert ved at R er hydrogen.

19. Preparat ifølge krav 18, karakterisert ved at m + n er 11.

20. Preparat ifølge krav 16, karakterisert ved at m + n er 14.

21. Preparat ifølge krav 15, karakterisert ved at m + n er 14 og R er metyl.

22. Preparat ifølge krav 20, karakterisert ved at konsentrasjonen av det cykliske ketonet er minst ca. 2%.

23. Preparat ifølge krav 15, karakterisert ved at p er 1, m er 7 og n er 7.

24. Preparat ifølge krav 14, karakterisert ved at p er 0, q er 1 og m + n er 15.

25. Preparat ifølge krav 24, karakterisert ved at konsentrasjonen av det makrocykliske laktonet er minst ca.

0,5%.

26. Preparat ifølge krav 10, karakterisert ved at det er impregenert i form av en svamp.

27. Preparat ifølge krav 6, karakterisert ved at konsentrasjonen av det makrocykliske laktonet er minst ca.

0,1%.

28. Preparat ifølge krav 10, karakterisert ved at det foreligger i form av en aerosolspray.

29. Preparat ifølge krav 28, karakterisert ved at konsentrasjonen av det makrocykliske laktonet er minst ca.

0,1%.