JPH069389A - 経皮組成物 - Google Patents
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- JPH069389A JPH069389A JP5070026A JP7002693A JPH069389A JP H069389 A JPH069389 A JP H069389A JP 5070026 A JP5070026 A JP 5070026A JP 7002693 A JP7002693 A JP 7002693A JP H069389 A JPH069389 A JP H069389A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式
【化１】
（式中、ＲはＣＯＲ1であり、Ｒ1は低級アルキルであ
る）の抗アンドロゲン化合物と、代謝調節物質および極
性有機溶媒からなるビヒクルとから構成される医薬組成
物。 【効果】 上記抗アンドロゲン化合物の皮膚透過速度お
よび程度ならびに代謝的変換の度合の調節を可能にす
る。
る）の抗アンドロゲン化合物と、代謝調節物質および極
性有機溶媒からなるビヒクルとから構成される医薬組成
物。 【効果】 上記抗アンドロゲン化合物の皮膚透過速度お
よび程度ならびに代謝的変換の度合の調節を可能にす
る。
Description
【０００１】本発明は、式１
【化２】 （式中、ＲはＣＯＲ1であり、Ｒ1は低級アルキルであ
る）の抗アンドロゲン三環系化合物；ならびに代謝調節
物質および極性有機溶媒からなるビヒクルから構成され
る医薬組成物に関する。
る）の抗アンドロゲン三環系化合物；ならびに代謝調節
物質および極性有機溶媒からなるビヒクルから構成され
る医薬組成物に関する。
【０００２】哺乳動物の生体の最大臓器である皮膚は、
約２平方メートルあって、医薬の表面的、局所的および
全身的投与のために好条件の領域を提供する。皮膚に適
用されると、医薬は表面上および角質層、皮膚浸透にお
ける関門である角層に、表面作用を発揮する。この関門
を通過した医薬は、表皮内で局所作用を発揮し、さらに
皮膚を真皮へと浸透した医薬は微細循環に、最終的には
全身循環に入って全身作用を発揮する。所望の局所また
は全身作用を発現する薬剤の治療レベルを達成するため
にそれぞれ表皮または真皮への医薬の浸透を調節するこ
とは、一般的に、大部分の医薬の皮膚における劣悪な拡
散性により、また主として表皮における生体内変換によ
って前駆体に比べ薬理活性、毒性もしくは残留性が増大
もしくは減少した代謝物を生じることにより、妨害され
る。皮膚における医薬の拡散性を改善するために、膜透
過促進剤、たとえばアミド、ラクタムおよびスクロー
ス、ならびにグリセロールモノ脂肪酸エステルが、医薬
に混合して用いられたきた。これらの促進剤は、角質層
を横切る経皮輸送を促進し、それによって生存皮膚の表
皮／真皮領域への通過を容易にする。米国特許第４,８
０８,４１４号（１９８９年２月２５日発行）、米国特
許第３,９６９,５１６号（１９７６年７月１３日発
行）、および米国特許第４,７８８,０６２号（１９８８
年１１月２９日発行）には、それぞれ浸透促進剤として
のアミド、ラクタム、および脂肪酸エステルの役割が論
じられている。エタノール、２−プロパノール等のよう
なアルコールも、皮膚への医薬の投与用のビヒクルとし
て、各種疾患の全身治療のための高率での輸送を可能に
するために使用されてきた（１９８９年２月１４日発
行、米国特許第４,８０４,５４１号参照）。
約２平方メートルあって、医薬の表面的、局所的および
全身的投与のために好条件の領域を提供する。皮膚に適
用されると、医薬は表面上および角質層、皮膚浸透にお
ける関門である角層に、表面作用を発揮する。この関門
を通過した医薬は、表皮内で局所作用を発揮し、さらに
皮膚を真皮へと浸透した医薬は微細循環に、最終的には
全身循環に入って全身作用を発揮する。所望の局所また
は全身作用を発現する薬剤の治療レベルを達成するため
にそれぞれ表皮または真皮への医薬の浸透を調節するこ
とは、一般的に、大部分の医薬の皮膚における劣悪な拡
散性により、また主として表皮における生体内変換によ
って前駆体に比べ薬理活性、毒性もしくは残留性が増大
もしくは減少した代謝物を生じることにより、妨害され
る。皮膚における医薬の拡散性を改善するために、膜透
過促進剤、たとえばアミド、ラクタムおよびスクロー
ス、ならびにグリセロールモノ脂肪酸エステルが、医薬
に混合して用いられたきた。これらの促進剤は、角質層
を横切る経皮輸送を促進し、それによって生存皮膚の表
皮／真皮領域への通過を容易にする。米国特許第４,８
０８,４１４号（１９８９年２月２５日発行）、米国特
許第３,９６９,５１６号（１９７６年７月１３日発
行）、および米国特許第４,７８８,０６２号（１９８８
年１１月２９日発行）には、それぞれ浸透促進剤として
のアミド、ラクタム、および脂肪酸エステルの役割が論
じられている。エタノール、２−プロパノール等のよう
なアルコールも、皮膚への医薬の投与用のビヒクルとし
て、各種疾患の全身治療のための高率での輸送を可能に
するために使用されてきた（１９８９年２月１４日発
行、米国特許第４,８０４,５４１号参照）。
【０００３】皮膚における生体内変換、とくに皮膚の表
皮／真皮領域における酵素的加水分解を緩和するために
は、エステラーゼインヒビターが採用されてきた。医薬
例えばサリチル酸エステルの皮膚における酵素的加水分
解の制限に有効性が認められているこの種のインヒビタ
ーの１種、ジイソプロピルフルオロホスフェートは、高
い毒性を示すことが知られている(R.O. Pottsら: Pharm
acautical Research,6, 119, 1989参照）。
皮／真皮領域における酵素的加水分解を緩和するために
は、エステラーゼインヒビターが採用されてきた。医薬
例えばサリチル酸エステルの皮膚における酵素的加水分
解の制限に有効性が認められているこの種のインヒビタ
ーの１種、ジイソプロピルフルオロホスフェートは、高
い毒性を示すことが知られている(R.O. Pottsら: Pharm
acautical Research,6, 119, 1989参照）。
【０００４】本発明は、極性有機溶媒および代謝調節剤
からなる組成物が、式１
からなる組成物が、式１
【化３】 （式中、ＲはＣＯＲ1であり、Ｒ1は低級アルキルであ
る）の抗アンドロゲン三環系エステルの膜透過の速度お
よび程度ならびに代謝的変換の度合を、代謝性の調節お
よび哺乳動物皮膚、粘膜または他の透過性膜の透過性の
改変により、制御できるビヒクルを与えることを見出
し、完成されたものである。これによって、本発明の目
的、すなわち、三環系エステル１（式中、ＲはＣＯＲ1
であり、Ｒ1は低級アルキルである）の哺乳動物膜を通
しての経皮送達の促進および三環系エステル１（式中、
ＲはＣＯＲ1であり、Ｒ1は低級アルキルである）のＲが
水素である三環系アルコール１への代謝的変換の修飾、
すなわち、医薬の全身作用を減弱または消失させるよう
に、たとえば３β−アセトキシ−６−エチル−３αβ−
メチル−１,２,３,３ａ,４,５,８,９,９ａ,９ｂ−デカ
ヒドロ−７Ｈ−ベンズインデン−７−オン，イノコテロ
ンアセテート（式中、ＲはＣＯＲ1であり、Ｒ1はメチル
である）の、さらに活性の高い代謝物、６−エチル−３
αβ−メチル−１,２,３,３ａ,４,５,８,９,９ａ,９ｂ
−デカヒドロ−７Ｈ−ベンズインデン−３−オール−７
−オン，イノコテロン（式中、ＲはＣＯＲ1であり、Ｒ1
は水素である）へ皮膚生体内変換を制御すること、なら
びに表面的に適用された三環系エステル１（式中、Ｒは
ＣＯＲ1であり、Ｒ1は低級アルキルである）の透過速度
を調節することが達成される。
る）の抗アンドロゲン三環系エステルの膜透過の速度お
よび程度ならびに代謝的変換の度合を、代謝性の調節お
よび哺乳動物皮膚、粘膜または他の透過性膜の透過性の
改変により、制御できるビヒクルを与えることを見出
し、完成されたものである。これによって、本発明の目
的、すなわち、三環系エステル１（式中、ＲはＣＯＲ1
であり、Ｒ1は低級アルキルである）の哺乳動物膜を通
しての経皮送達の促進および三環系エステル１（式中、
ＲはＣＯＲ1であり、Ｒ1は低級アルキルである）のＲが
水素である三環系アルコール１への代謝的変換の修飾、
すなわち、医薬の全身作用を減弱または消失させるよう
に、たとえば３β−アセトキシ−６−エチル−３αβ−
メチル−１,２,３,３ａ,４,５,８,９,９ａ,９ｂ−デカ
ヒドロ−７Ｈ−ベンズインデン−７−オン，イノコテロ
ンアセテート（式中、ＲはＣＯＲ1であり、Ｒ1はメチル
である）の、さらに活性の高い代謝物、６−エチル−３
αβ−メチル−１,２,３,３ａ,４,５,８,９,９ａ,９ｂ
−デカヒドロ−７Ｈ−ベンズインデン−３−オール−７
−オン，イノコテロン（式中、ＲはＣＯＲ1であり、Ｒ1
は水素である）へ皮膚生体内変換を制御すること、なら
びに表面的に適用された三環系エステル１（式中、Ｒは
ＣＯＲ1であり、Ｒ1は低級アルキルである）の透過速度
を調節することが達成される。
【０００５】本明細書を通じて、特許請求の範囲でも使
用される「アルキル」の語は、不飽和結合を含まず、炭
素原子１〜８個を有する直鎖状または分岐状の炭化水素
を意味し、とくに他の指示がない限り、たとえばメチ
ル、エチル、１−、２−プロピル、ブチル、１−ペンチ
ル、３−ヘキシル、４−ヘプチル、２−オクチル等であ
る。それに適用される「低級」の語は６個までの炭素原
子を有する基を意味する。
用される「アルキル」の語は、不飽和結合を含まず、炭
素原子１〜８個を有する直鎖状または分岐状の炭化水素
を意味し、とくに他の指示がない限り、たとえばメチ
ル、エチル、１−、２−プロピル、ブチル、１−ペンチ
ル、３−ヘキシル、４−ヘプチル、２−オクチル等であ
る。それに適用される「低級」の語は６個までの炭素原
子を有する基を意味する。
【０００６】膜透過の速度および程度ならびに代謝的変
換の度合の制御は、適当な極性有機溶媒および代謝調節
物質からなるビヒクルの選択、ならびにビヒクル中の極
性有機溶媒および代謝調節物質の比率の変動によって達
成される。すなわち、膜透過の速度および程度ならびに
代謝的変換の度合の制御はたとえば、極性有機溶媒とし
て、式Ｒ2ＯＨ（式中、Ｒ2は、１〜１２個の炭素原子を
有するアルキル、たとえば上述のような１−ノニル、２
−デシル、３−ウンデシル、ドデシル等、もしくは３〜
１２個の炭素原子を有するアルケニル、たとえばプロペ
ニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニ
ル、３−ヘプテニル、４−オクテニル、４−ノネニル、
５−デセニル、５−ウンデセニル、６−ドデセニル等、
である）のカルビノール、または式Ｒ3Ｃ(Ｏ)Ｒ4（式
中、Ｒ3およびＲ4は独立に１〜４個の炭素原子を有する
アルキルである）のケトン、あるいはそれらの混合物、
ならびに代謝調節物質として、式Ｒ5ＣＯ2Ｒ6（式中、
Ｒ5およびＲ6は独立に計３〜３５個の炭素原子を有する
アルキルもしくはアルケニルである）の脂肪族モノカル
ボン酸のエステル、およびそれらの混合物、式Ｒ7(ＣＯ
2Ｒ6)2（式中、Ｒ6は上に定義した通りであり、Ｒ7は計
５〜４６個の炭素原子を有するアルキルもしくはアルケ
ニルである）の脂肪族ジカルボン酸のジエステル、また
はそれらの混合物、あるいは、式
換の度合の制御は、適当な極性有機溶媒および代謝調節
物質からなるビヒクルの選択、ならびにビヒクル中の極
性有機溶媒および代謝調節物質の比率の変動によって達
成される。すなわち、膜透過の速度および程度ならびに
代謝的変換の度合の制御はたとえば、極性有機溶媒とし
て、式Ｒ2ＯＨ（式中、Ｒ2は、１〜１２個の炭素原子を
有するアルキル、たとえば上述のような１−ノニル、２
−デシル、３−ウンデシル、ドデシル等、もしくは３〜
１２個の炭素原子を有するアルケニル、たとえばプロペ
ニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニ
ル、３−ヘプテニル、４−オクテニル、４−ノネニル、
５−デセニル、５−ウンデセニル、６−ドデセニル等、
である）のカルビノール、または式Ｒ3Ｃ(Ｏ)Ｒ4（式
中、Ｒ3およびＲ4は独立に１〜４個の炭素原子を有する
アルキルである）のケトン、あるいはそれらの混合物、
ならびに代謝調節物質として、式Ｒ5ＣＯ2Ｒ6（式中、
Ｒ5およびＲ6は独立に計３〜３５個の炭素原子を有する
アルキルもしくはアルケニルである）の脂肪族モノカル
ボン酸のエステル、およびそれらの混合物、式Ｒ7(ＣＯ
2Ｒ6)2（式中、Ｒ6は上に定義した通りであり、Ｒ7は計
５〜４６個の炭素原子を有するアルキルもしくはアルケ
ニルである）の脂肪族ジカルボン酸のジエステル、また
はそれらの混合物、あるいは、式
【０００７】ＣＨ2（ＯＣＯＲ8）ＣＨ（ＯＣＯＲ9）Ｃ
Ｈ２（ＯＣＯＲ10） （式中、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立に計３〜５４個の炭
素原子を有するアルキルまたはアルケニルである）のグ
リセロールのトリエステルを使用することによって達成
される。脂肪族モノカルボン酸のエステルには、酢酸エ
チル、酢酸セチル、酢酸ミリスチル、ラウリン酸エチ
ル、ラウリン酸プロピル、ラウリン酸ブチル、ミリスチ
ン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイ
ン酸エチル、オレイン酸デシル、リノール酸エチル、リ
ノレン酸エチル等が、脂肪族ジカルボン酸ジエステルに
は、コハク酸ジオクチル、アジピン酸ジブチル、アジピ
ン酸ジヘキシル、アジピン酸ジカプリル、セバチン酸ジ
エチル、セバチン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジブチ
ル、セバチン酸ジオクチル等が、グリセロールのトリエ
ステルには、グリセリルトリアセテート、グリセリルト
リラウレート、グリセリルトリミリステート、グリセリ
ルトリトリパルミテート、グリセリルトリオレエート、
グリセリルトリリノーレート等、ならびに８〜１０個の
炭素原子を有するココナッツ油脂肪酸のトリグリセリ
ド、たとえばDynamit Nobel of America, Inc. (105 St
onehurst Court, Northvale, New Jersey 07647）製の
RMiglyol 810および RMiglyol 820が包含される。好ま
しい脂肪族モノカルボン酸エステルには、ミリスチン酸
イソプロピル、ラウリン酸エチル、ラウリン酸プロピ
ル、ラウリン酸ブチル、パルミチン酸イソプロピルおよ
びオレイン酸エチルが包含され、ミリスチン酸イソプロ
ピルが最も好ましい。
Ｈ２（ＯＣＯＲ10） （式中、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立に計３〜５４個の炭
素原子を有するアルキルまたはアルケニルである）のグ
リセロールのトリエステルを使用することによって達成
される。脂肪族モノカルボン酸のエステルには、酢酸エ
チル、酢酸セチル、酢酸ミリスチル、ラウリン酸エチ
ル、ラウリン酸プロピル、ラウリン酸ブチル、ミリスチ
ン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイ
ン酸エチル、オレイン酸デシル、リノール酸エチル、リ
ノレン酸エチル等が、脂肪族ジカルボン酸ジエステルに
は、コハク酸ジオクチル、アジピン酸ジブチル、アジピ
ン酸ジヘキシル、アジピン酸ジカプリル、セバチン酸ジ
エチル、セバチン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジブチ
ル、セバチン酸ジオクチル等が、グリセロールのトリエ
ステルには、グリセリルトリアセテート、グリセリルト
リラウレート、グリセリルトリミリステート、グリセリ
ルトリトリパルミテート、グリセリルトリオレエート、
グリセリルトリリノーレート等、ならびに８〜１０個の
炭素原子を有するココナッツ油脂肪酸のトリグリセリ
ド、たとえばDynamit Nobel of America, Inc. (105 St
onehurst Court, Northvale, New Jersey 07647）製の
RMiglyol 810および RMiglyol 820が包含される。好ま
しい脂肪族モノカルボン酸エステルには、ミリスチン酸
イソプロピル、ラウリン酸エチル、ラウリン酸プロピ
ル、ラウリン酸ブチル、パルミチン酸イソプロピルおよ
びオレイン酸エチルが包含され、ミリスチン酸イソプロ
ピルが最も好ましい。
【０００８】カルビノールには、エタノール、１−およ
び２−プロパノール、１−ブタノール、２−ペンタノー
ル、３−ヘキサノール、１−ヘプタノール、２−オクタ
ノール、３−ノナノール、１−デカノール、１−ウンデ
カノール、１−ドデカノール等が包含される。
び２−プロパノール、１−ブタノール、２−ペンタノー
ル、３−ヘキサノール、１−ヘプタノール、２−オクタ
ノール、３−ノナノール、１−デカノール、１−ウンデ
カノール、１−ドデカノール等が包含される。
【０００９】ケトンには、アセトン、３−ペンタノン、
４−ヘプタノン、５−ノナノン等が包含される。９５％
エタノールを含めたエタノールおよび２−プロパノー
ル、ならびにアセトンは、それぞれ好ましいカルビノー
ルおよびケトンであり、エタノールが最も好ましい。
４−ヘプタノン、５−ノナノン等が包含される。９５％
エタノールを含めたエタノールおよび２−プロパノー
ル、ならびにアセトンは、それぞれ好ましいカルビノー
ルおよびケトンであり、エタノールが最も好ましい。
【００１０】本発明の目的を達成するためには、式１
（式中、ＲはＣＯＲ1であり、Ｒ1は低級アルキルであ
る）の三環系化合物を、代謝調節物質および極性有機溶
媒からなるビヒクル中に溶解し、この組成物を哺乳動物
の皮膚、粘膜、または他の膜組織に適用する。代謝調節
物質は一般的に、ビヒクルに対して約０.５〜約９９.５
重量％存在させ、極性溶媒は必要に応じて、ビヒクルに
対して約９９.５〜０.５重量％とする。代謝調節物質お
よび極性溶媒の量は上述の範囲内のかなり広い基準内に
あればよいが、上述の目的を達成するためには、調節物
質および溶媒の両者の存在が必要である。ビヒクルと混
合される抗アンドロゲン三環系エステル１（式中、Ｒは
ＣＯＲ1であり、Ｒ1は低級アルキルである）の量は、所
望の時間にわたって、所望の薬理作用、抗アンドロゲン
活性が達成される量である。一般的に、ビヒクルと混合
されるエステル１（式中、ＲはＣＯＲ1であり、Ｒ1は低
級アルキルである）の量は、ビヒクルの総重量に対して
約０.１〜約４０％の範囲内であり、最も好ましくはビ
ヒクルの総重量に対して約０.５〜約２０％である。
（式中、ＲはＣＯＲ1であり、Ｒ1は低級アルキルであ
る）の三環系化合物を、代謝調節物質および極性有機溶
媒からなるビヒクル中に溶解し、この組成物を哺乳動物
の皮膚、粘膜、または他の膜組織に適用する。代謝調節
物質は一般的に、ビヒクルに対して約０.５〜約９９.５
重量％存在させ、極性溶媒は必要に応じて、ビヒクルに
対して約９９.５〜０.５重量％とする。代謝調節物質お
よび極性溶媒の量は上述の範囲内のかなり広い基準内に
あればよいが、上述の目的を達成するためには、調節物
質および溶媒の両者の存在が必要である。ビヒクルと混
合される抗アンドロゲン三環系エステル１（式中、Ｒは
ＣＯＲ1であり、Ｒ1は低級アルキルである）の量は、所
望の時間にわたって、所望の薬理作用、抗アンドロゲン
活性が達成される量である。一般的に、ビヒクルと混合
されるエステル１（式中、ＲはＣＯＲ1であり、Ｒ1は低
級アルキルである）の量は、ビヒクルの総重量に対して
約０.１〜約４０％の範囲内であり、最も好ましくはビ
ヒクルの総重量に対して約０.５〜約２０％である。
【００１１】本発明の組成物は、そのまま膜組織に適用
してもよいし、また慣用の不活性賦形剤（担体）を用い
て、溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ローション、ゲ
ル、またはプラスチック中に導入してもよい。これらの
医薬組成物は、少なくとも０.１％の活性組成物を含有
するが、その量は、総重量の約０.１％〜約２０％の間
を変動させることができる。医薬処方中の活性組成物の
量は、適当な投与量が達成される量である。溶液の処方
には、本発明の組成物を、グリセリン、プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコールまたは他の合成溶媒に
溶解し、この溶液を直接皮膚に適用するか、または綿パ
ッド、滅菌ガーゼもしくは多孔性膜上に吸着させて局所
的に適用することができる。懸濁液、クリーム、ローシ
ョン、およびゲルには、乳化剤および／または可溶化
剤、たとえば、アラビアゴム、グリセリルモノステアレ
ート、レシチン、BASF Wyandotte Corporation (1609 B
iddleAvenue, Wyandotte, MI 48192）製のPoloxamerブ
ランドのポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレンブ
ロックコポリマー、ポリソルベート、ICI America Inc.
(Wilmington, DE 19899）製のSpansブランドのソルビタ
ンモノ−およびトリ−脂肪酸エステル等、懸濁剤および
／または増粘剤、たとえば寒天、アルギン酸、アルミニ
ウムモノステアレート、B.F.Goodrich Chemical Co. (6
100 Oak, TreeBlvd, Cleveland, OH 04431）製の RCarb
opol 940または RCarbomer 934Pブランドのポリアクリ
ル酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラゲ
ナン、デキストリン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒド
ロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ペクチ
ン、ポリエチレンオキシド、GAF Corporation (1361 Al
ps Road, Wayne, NJ 07470）製のProvidoneブランドの
ポリビニルピロリドン、プロピレングリコールアルギネ
ート、トラガントゴム等、軟膏基剤、たとえばラノリ
ン、ポリエチレングリコール、ペトロラタム、スクエレ
ン等、保湿剤、たとえばグリセリン、プロピレングリコ
ール、ソルビトール等を、処方の重量の約１〜約１０％
量を含有させることができる。
してもよいし、また慣用の不活性賦形剤（担体）を用い
て、溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ローション、ゲ
ル、またはプラスチック中に導入してもよい。これらの
医薬組成物は、少なくとも０.１％の活性組成物を含有
するが、その量は、総重量の約０.１％〜約２０％の間
を変動させることができる。医薬処方中の活性組成物の
量は、適当な投与量が達成される量である。溶液の処方
には、本発明の組成物を、グリセリン、プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコールまたは他の合成溶媒に
溶解し、この溶液を直接皮膚に適用するか、または綿パ
ッド、滅菌ガーゼもしくは多孔性膜上に吸着させて局所
的に適用することができる。懸濁液、クリーム、ローシ
ョン、およびゲルには、乳化剤および／または可溶化
剤、たとえば、アラビアゴム、グリセリルモノステアレ
ート、レシチン、BASF Wyandotte Corporation (1609 B
iddleAvenue, Wyandotte, MI 48192）製のPoloxamerブ
ランドのポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレンブ
ロックコポリマー、ポリソルベート、ICI America Inc.
(Wilmington, DE 19899）製のSpansブランドのソルビタ
ンモノ−およびトリ−脂肪酸エステル等、懸濁剤および
／または増粘剤、たとえば寒天、アルギン酸、アルミニ
ウムモノステアレート、B.F.Goodrich Chemical Co. (6
100 Oak, TreeBlvd, Cleveland, OH 04431）製の RCarb
opol 940または RCarbomer 934Pブランドのポリアクリ
ル酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラゲ
ナン、デキストリン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒド
ロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ペクチ
ン、ポリエチレンオキシド、GAF Corporation (1361 Al
ps Road, Wayne, NJ 07470）製のProvidoneブランドの
ポリビニルピロリドン、プロピレングリコールアルギネ
ート、トラガントゴム等、軟膏基剤、たとえばラノリ
ン、ポリエチレングリコール、ペトロラタム、スクエレ
ン等、保湿剤、たとえばグリセリン、プロピレングリコ
ール、ソルビトール等を、処方の重量の約１〜約１０％
量を含有させることができる。
【００１２】本発明の組成物の抗アンドロゲン化合物
は、米国特許第４,４６６,９７１号、第４,６０７,０５
４号および第４,８４９,４５４号（それぞれ１９８４年
８月２１日、１９８６年８月１９日および１９８９年７
月１８日発行）に記載の方法で製造され、にきび、多毛
症、脂漏、とくに、アンドロゲン過剰による疾患の処置
に有用であることが報告されている。
は、米国特許第４,４６６,９７１号、第４,６０７,０５
４号および第４,８４９,４５４号（それぞれ１９８４年
８月２１日、１９８６年８月１９日および１９８９年７
月１８日発行）に記載の方法で製造され、にきび、多毛
症、脂漏、とくに、アンドロゲン過剰による疾患の処置
に有用であることが報告されている。
【００１３】本発明をさらに以下の実施例により詳細に
例示するが、実施例は本発明の実施態様の特定の様式を
例示するものであり、特許請求の範囲の記載を限定する
ものではない。
例示するが、実施例は本発明の実施態様の特定の様式を
例示するものであり、特許請求の範囲の記載を限定する
ものではない。
【００１４】実施例１ In vitroにおける皮膚の透過および代謝の研究 新たに切除したヘアレスマウスの皮膚を、Chienらの二
コンパートメント拡散セル法(Drug Development and In
dustrial Pharmacy, 11, 1333〜1173, 1985）に使用し
た。ヘアレスマウス（ＨＲＳ／Ｊ株）は、実験の直前
に、頸椎脱臼により屠殺した。腹部皮膚の方形部分を外
科的に摘除し、２つの平行半セルの間に装着した。皮膚
の露出面積は約０.６４cm2であった。イノコテロンアセ
テートの１〜１０重量／容量（ｗ／ｖ）％溶液とビヒク
ルをドナーコンパートメントに加え、４０ｗ／ｖ％ポリ
エチレングリコール４００／正常食塩溶液をレセプター
コンパートメントに加えた。皮膚透過および生体内変換
の同時試験は、恒温拡散セル装置中、３７℃で実施し
た。適当な間隔でレセプターコンパートメントからサン
プルを採取し、イノコテロンアセテートおよびその代謝
物、イノコテロンを高圧液体クロマトグラフィーで分析
した。ブランクレセプター溶液中のイノコテロンアセテ
ートには、透過実験の経過中を通じて、有意な加水分解
は認められなかった。各実験は少なくとも３回重複して
行った。この方法は実施例３〜６において使用した。
コンパートメント拡散セル法(Drug Development and In
dustrial Pharmacy, 11, 1333〜1173, 1985）に使用し
た。ヘアレスマウス（ＨＲＳ／Ｊ株）は、実験の直前
に、頸椎脱臼により屠殺した。腹部皮膚の方形部分を外
科的に摘除し、２つの平行半セルの間に装着した。皮膚
の露出面積は約０.６４cm2であった。イノコテロンアセ
テートの１〜１０重量／容量（ｗ／ｖ）％溶液とビヒク
ルをドナーコンパートメントに加え、４０ｗ／ｖ％ポリ
エチレングリコール４００／正常食塩溶液をレセプター
コンパートメントに加えた。皮膚透過および生体内変換
の同時試験は、恒温拡散セル装置中、３７℃で実施し
た。適当な間隔でレセプターコンパートメントからサン
プルを採取し、イノコテロンアセテートおよびその代謝
物、イノコテロンを高圧液体クロマトグラフィーで分析
した。ブランクレセプター溶液中のイノコテロンアセテ
ートには、透過実験の経過中を通じて、有意な加水分解
は認められなかった。各実験は少なくとも３回重複して
行った。この方法は実施例３〜６において使用した。
【００１５】本発明の医薬組成物の評価には、新たに切
除したヘアレスマウスの皮膚を使用し、Franzの拡散セ
ル法（Current Problem in Dermatology, 7, 58〜68, 1
978）により、垂直位置、露出面積約１.８cm2で行っ
た。ビヒクル中既知濃度の医薬組成物をセルの上部コン
パートメントに加え、これを皮膚の角質層側に暴露さ
せ、下部コンパートメントには４０％ポリエチレングリ
コール４００／正常食塩溶液を加えた。透過および代謝
率は、恒温拡散セル中３７℃で、上述の分析方法を用い
て実施した。各実験は少なくとも３回重複して行った。
この方法は実施例７および１３において使用した。
除したヘアレスマウスの皮膚を使用し、Franzの拡散セ
ル法（Current Problem in Dermatology, 7, 58〜68, 1
978）により、垂直位置、露出面積約１.８cm2で行っ
た。ビヒクル中既知濃度の医薬組成物をセルの上部コン
パートメントに加え、これを皮膚の角質層側に暴露さ
せ、下部コンパートメントには４０％ポリエチレングリ
コール４００／正常食塩溶液を加えた。透過および代謝
率は、恒温拡散セル中３７℃で、上述の分析方法を用い
て実施した。各実験は少なくとも３回重複して行った。
この方法は実施例７および１３において使用した。
【００１６】実施例２ In vivoアンドロゲン活性試験−ラット 雄性ラット（正常または去勢）を、各種溶媒系中イノコ
テロンアセテート溶液の特定用量で、１〜１３週間の各
週の日１、２、３、６および７に、局所処置した。去勢
ラットには毎日、テストステロンプロピオネート（２５
０μｇ／日）を皮下注射した。最後の投与１日後に、動
物を屠殺し、皮膚のフラグメントと前立腺を摘除した。
皮膚フラグメントは、電子顕微鏡による滑面小胞体（Ｓ
ＥＲ）の容量密度の定量的測定用に調製し、前立腺は秤
量した。正常ラットおよびテストステロンプロピオネー
ト刺激去勢ラットを用いた研究では、イノコテロンアセ
テート０.２５〜２５mg／ラット／日の用量像で、ＳＥ
Ｒの容量密度の用量依存的低下が認められた。一方、前
立腺の重量には、いずれの用量でも、有意な影響は認め
られなかった。
テロンアセテート溶液の特定用量で、１〜１３週間の各
週の日１、２、３、６および７に、局所処置した。去勢
ラットには毎日、テストステロンプロピオネート（２５
０μｇ／日）を皮下注射した。最後の投与１日後に、動
物を屠殺し、皮膚のフラグメントと前立腺を摘除した。
皮膚フラグメントは、電子顕微鏡による滑面小胞体（Ｓ
ＥＲ）の容量密度の定量的測定用に調製し、前立腺は秤
量した。正常ラットおよびテストステロンプロピオネー
ト刺激去勢ラットを用いた研究では、イノコテロンアセ
テート０.２５〜２５mg／ラット／日の用量像で、ＳＥ
Ｒの容量密度の用量依存的低下が認められた。一方、前
立腺の重量には、いずれの用量でも、有意な影響は認め
られなかった。
【００１７】実施例３ ビヒクル溶液中１０ｗ／ｖ％イノコテロンアセテート組
成物を、ミリスチン酸イソプロピルと９５％エタノール
の容量百分率、それぞれ１００：０、９５：５、７０：
３０、６０：４０、５０：５０、４０：６０、３０：７
０、５：９５および０：１００の混合物１０ml中に医薬
１ｇを溶解することによって調製した。In vitro皮膚透
過および代謝率は、in vitro皮膚透過試験法として記述
した方法を用いて測定した。これらの測定結果は、透過
した未変化医薬およびその代謝物の５時間にわたる経時
的な累積量を、１cm2あたりのμmole量として図１に示
す。
成物を、ミリスチン酸イソプロピルと９５％エタノール
の容量百分率、それぞれ１００：０、９５：５、７０：
３０、６０：４０、５０：５０、４０：６０、３０：７
０、５：９５および０：１００の混合物１０ml中に医薬
１ｇを溶解することによって調製した。In vitro皮膚透
過および代謝率は、in vitro皮膚透過試験法として記述
した方法を用いて測定した。これらの測定結果は、透過
した未変化医薬およびその代謝物の５時間にわたる経時
的な累積量を、１cm2あたりのμmole量として図１に示
す。
【００１８】実施例３の操作を、ミリスチン酸イソプロ
ピルとアセトンの容量百分率、それぞれ１００：０、８
０：２０、５０：５０および２０：８０の混合物を使用
するほかは同様にして、反復した。これらの医薬溶液か
ら生じる皮膚透過および代謝率を実施例１に記載の方法
を用いて同時に測定した結果を、図２に示す。
ピルとアセトンの容量百分率、それぞれ１００：０、８
０：２０、５０：５０および２０：８０の混合物を使用
するほかは同様にして、反復した。これらの医薬溶液か
ら生じる皮膚透過および代謝率を実施例１に記載の方法
を用いて同時に測定した結果を、図２に示す。
【００１９】実施例４ 実施例３の操作を、ミリスチン酸イソプロピルとイソプ
ロピルアルコールの容量百分率、それぞれ１００：０、
８０：２０、５０：５０、２０：８０および１００：０
の混合物を使用するほかは同様にして、反復した。これ
らの医薬溶液から生じる皮膚透過および代謝率を実施例
１に記載の方法を用いて同時に測定した結果を、図３に
示す。
ロピルアルコールの容量百分率、それぞれ１００：０、
８０：２０、５０：５０、２０：８０および１００：０
の混合物を使用するほかは同様にして、反復した。これ
らの医薬溶液から生じる皮膚透過および代謝率を実施例
１に記載の方法を用いて同時に測定した結果を、図３に
示す。
【００２０】実施例５ この実施例では、代謝調節物質としてミリスチン酸イソ
プロピルを、様々の極性（誘電率）を有する極性有機溶
媒と容量百分率５０：５０の比で配合して使用し、イノ
コテロンアセテートの皮膚透過および代謝率を評価す
る。初期の５時間に透過した総薬剤に基づいて測定され
た代謝物百分率と溶媒混合物中の極性有機溶媒の誘電率
との間の関係を図４に示す。
プロピルを、様々の極性（誘電率）を有する極性有機溶
媒と容量百分率５０：５０の比で配合して使用し、イノ
コテロンアセテートの皮膚透過および代謝率を評価す
る。初期の５時間に透過した総薬剤に基づいて測定され
た代謝物百分率と溶媒混合物中の極性有機溶媒の誘電率
との間の関係を図４に示す。
【００２１】実施例６ この例では、極性溶媒としてのエタノールを、様々な脂
肪酸エステルと配合して使用し、イノコテロンアセテー
ト溶液の皮膚透過と代謝を同時に測定した結果を示す。
肪酸エステルと配合して使用し、イノコテロンアセテー
ト溶液の皮膚透過と代謝を同時に測定した結果を示す。
【００２２】
【表１】
【００２３】実施例７ イノコテロンアセテートの局所適用に適当な、ゲルの形
態の組成物を、以下の成分を以下の濃度で混合すること
により、製造する。 成 分 重量％ イノコテロンアセテート １〜１０ ラウリン酸ブチル ５〜２０ エタノール １０〜５０ ポリアクリル酸（RCarbopol 904） ０.５〜２ トリエタノールアミン（中和剤） 適宜 ソルビン酸（防腐剤） 適宜 脱イオン水 全量１００とする
態の組成物を、以下の成分を以下の濃度で混合すること
により、製造する。 成 分 重量％ イノコテロンアセテート １〜１０ ラウリン酸ブチル ５〜２０ エタノール １０〜５０ ポリアクリル酸（RCarbopol 904） ０.５〜２ トリエタノールアミン（中和剤） 適宜 ソルビン酸（防腐剤） 適宜 脱イオン水 全量１００とする
【００２４】実施例８ 実施例７におけるラウリン酸ブチルに代えて、ラウリン
酸エチル、ラウリン酸プロピル、ミリスチン酸イソプロ
ピル、パルミチン酸イソプロピル、セバチン酸ジオクチ
ル、オレイン酸エチル、ラウリン酸イソプロピル、セバ
チン酸ジイソプロピル等を用いて、イノコテロンアセテ
ートの局所送達に適当な局所用組成物が得られる。
酸エチル、ラウリン酸プロピル、ミリスチン酸イソプロ
ピル、パルミチン酸イソプロピル、セバチン酸ジオクチ
ル、オレイン酸エチル、ラウリン酸イソプロピル、セバ
チン酸ジイソプロピル等を用いて、イノコテロンアセテ
ートの局所送達に適当な局所用組成物が得られる。
【００２５】実施例９ 実施例７におけるエタノールに代えて、極性有機溶媒、
たとえばｎ−プロパノールまたはイソプロパノールを用
いて、イノコテロンアセテートの局所送達に適当な局所
用組成物が得られる。
たとえばｎ−プロパノールまたはイソプロパノールを用
いて、イノコテロンアセテートの局所送達に適当な局所
用組成物が得られる。
【００２６】実施例１０ 実施例７におけるトリエタノールアミンに代えて、中和
剤、たとえばトリエチレンアミン、水酸化ナトリウム、
REthomeen C／26ブランドのAkzo Chemical Co.(8201 We
st 47th Street, McCook, IL 60525）製の、ココナッツ
酸ポリエチレングリコールアミンを用いて、イノコテロ
ンアセテートの経皮送達に適当な局所用ゲル組成物が得
られる。
剤、たとえばトリエチレンアミン、水酸化ナトリウム、
REthomeen C／26ブランドのAkzo Chemical Co.(8201 We
st 47th Street, McCook, IL 60525）製の、ココナッツ
酸ポリエチレングリコールアミンを用いて、イノコテロ
ンアセテートの経皮送達に適当な局所用ゲル組成物が得
られる。
【００２７】実施例１１ セルロースゲルの形態の医薬組成物を、以下の成分を以
下の濃度で混合することにより、製造する。 成 分 重量％ イノコテロンアセテート １〜１０ ラウリン酸ブチル １０〜５０ エタノール ５〜２０ ソルビン酸（防腐剤） 適宜 ヒドロキシプロピルセルロース １〜５ 脱イオン水 全量１００とする
下の濃度で混合することにより、製造する。 成 分 重量％ イノコテロンアセテート １〜１０ ラウリン酸ブチル １０〜５０ エタノール ５〜２０ ソルビン酸（防腐剤） 適宜 ヒドロキシプロピルセルロース １〜５ 脱イオン水 全量１００とする
【００２８】実施例１２ 実施例１１におけるヒドロキシプロピルセルロースに代
えて、セルロース型のゲル化剤、たとえばヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムを用
いて、イノコテロンアセテートの経皮送達に適当な局所
用組成物が得られる。
えて、セルロース型のゲル化剤、たとえばヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムを用
いて、イノコテロンアセテートの経皮送達に適当な局所
用組成物が得られる。
【００２９】実施例１３ この実施例では、実施例７に記載の組成物を用いて処方
されたRCarbopol 940ゲル中に導入されたイノコテロン
アセテートの皮膚透過および代謝率を同時に測定した結
果を示す。
されたRCarbopol 940ゲル中に導入されたイノコテロン
アセテートの皮膚透過および代謝率を同時に測定した結
果を示す。
【００３０】
【表２】
【００３１】実施例１４ この実施例では、ラットの脂腺におけるイノコテロンア
セテートのin vivo効果について、エタノールおよび４
０％ミリスチン酸イソプロピル−６０％エタノール混合
物のビヒクル系の影響を比較した結果を示す。用量０.
５mg／cm2／日の医薬を、上述の溶媒系を用いて、テス
トステロンプロピオネート処置去勢ラットの皮膚５cm2
に５日間適用した。ミリスチン酸イソプロピル−エタノ
ール系では、イノコテロンアセテートは、ラット脂腺で
の中間細胞の滑面小胞体の容量密度におけるテストステ
ロン誘発増大を完全に阻害した。同用量のイノコテロン
アセテートを、溶媒としてエタノールを用いて適用した
場合には、脂腺におけるテストステロンの作用は６０％
阻害された。ミリスチン酸イソプロピル−エタノール混
合物とのこの医薬の局所投与は、前立腺の変化から明ら
かなように、全身的な抗アンドロゲン作用を生じた。ミ
リスチン酸イソプロピル−エタノール混合物中で適用し
た場合のイノコテロンアセテートの効果の増大は、実施
例３で認められた経皮透過の増大と一致する。
セテートのin vivo効果について、エタノールおよび４
０％ミリスチン酸イソプロピル−６０％エタノール混合
物のビヒクル系の影響を比較した結果を示す。用量０.
５mg／cm2／日の医薬を、上述の溶媒系を用いて、テス
トステロンプロピオネート処置去勢ラットの皮膚５cm2
に５日間適用した。ミリスチン酸イソプロピル−エタノ
ール系では、イノコテロンアセテートは、ラット脂腺で
の中間細胞の滑面小胞体の容量密度におけるテストステ
ロン誘発増大を完全に阻害した。同用量のイノコテロン
アセテートを、溶媒としてエタノールを用いて適用した
場合には、脂腺におけるテストステロンの作用は６０％
阻害された。ミリスチン酸イソプロピル−エタノール混
合物とのこの医薬の局所投与は、前立腺の変化から明ら
かなように、全身的な抗アンドロゲン作用を生じた。ミ
リスチン酸イソプロピル−エタノール混合物中で適用し
た場合のイノコテロンアセテートの効果の増大は、実施
例３で認められた経皮透過の増大と一致する。
【００３２】以上、本発明を詳細に説明したが、本発明
はさらに次の実施態様によってこれを要約して示すこと
ができる。 １） 式１
はさらに次の実施態様によってこれを要約して示すこと
ができる。 １） 式１
【化４】 （式中、ＲはＣＯＲ1であり、Ｒ1は低級アルキルであ
る）の抗アンドロゲン三環系化合物；代謝調節物質およ
び極性有機溶媒からなるビヒクル；ならびにそれらに対
する適当な担体から構成される医薬組成物。
る）の抗アンドロゲン三環系化合物；代謝調節物質およ
び極性有機溶媒からなるビヒクル；ならびにそれらに対
する適当な担体から構成される医薬組成物。
【００３３】２） 代謝調節物質は、式Ｒ5ＣＯ2Ｒ
6（式中、Ｒ5およびＲ6は独立に計３〜３５個の炭素原
子を有するアルキルまたはアルケニルである）によって
表される化合物；式Ｒ7(ＣＯ2Ｒ6)2（式中、Ｒ6は上に
定義した通りであり、Ｒ7は計５〜４６個の炭素原子を
有するアルキルまたはアルケニルである）によって表さ
れる化合物；または式ＣＨ2（ＯＣＯＲ8）ＣＨ（ＯＣＯ
Ｒ9）ＣＨ2（ＯＣＯＲ10）（式中、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10
は独立に計３〜５４個の炭素原子を有するアルキルまた
はアルケニルである）で表される化合物またはそれらの
混合物であり、極性有機化合物は式Ｒ2ＯＨ（式中、Ｒ2
は１〜１２個の炭素原子を有するアルキルまたは３〜１
２個の炭素原子を有するアルケニルである）で表される
化合物、もしくは、式Ｒ3Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4（式中、Ｒ3お
よびＲ4は独立に１〜６個の炭素原子を有するアルキル
である）で表される化合物、またはそれらの混合物であ
る前項１記載の医薬組成物。
6（式中、Ｒ5およびＲ6は独立に計３〜３５個の炭素原
子を有するアルキルまたはアルケニルである）によって
表される化合物；式Ｒ7(ＣＯ2Ｒ6)2（式中、Ｒ6は上に
定義した通りであり、Ｒ7は計５〜４６個の炭素原子を
有するアルキルまたはアルケニルである）によって表さ
れる化合物；または式ＣＨ2（ＯＣＯＲ8）ＣＨ（ＯＣＯ
Ｒ9）ＣＨ2（ＯＣＯＲ10）（式中、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10
は独立に計３〜５４個の炭素原子を有するアルキルまた
はアルケニルである）で表される化合物またはそれらの
混合物であり、極性有機化合物は式Ｒ2ＯＨ（式中、Ｒ2
は１〜１２個の炭素原子を有するアルキルまたは３〜１
２個の炭素原子を有するアルケニルである）で表される
化合物、もしくは、式Ｒ3Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4（式中、Ｒ3お
よびＲ4は独立に１〜６個の炭素原子を有するアルキル
である）で表される化合物、またはそれらの混合物であ
る前項１記載の医薬組成物。
【００３４】３） 式Ｒ5ＣＯ2Ｒ6の代謝調節物質は、
酢酸エチル、酢酸セチル、ラウリン酸エチル、酢酸ミリ
スチル、ラウリン酸エチル、ラウリン酸プロピル、ラウ
リン酸ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン
酸イソプロピル、オレイン酸エチル、オレイン酸デシ
ル、リノール酸エチル、およびリノレン酸エチルからな
る群より選ばれる前項２記載の医薬組成物。 ４） 式Ｒ7(ＣＯ2Ｒ6)2の代謝調節物質は、コハク酸ジ
オクチル、アジピン酸ジブチル、アジピン酸ジヘキシ
ル、アジピン酸ジカプリル、セバチン酸ジエチル、セバ
チン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジブチル、およびセ
バチン酸ジオクチルからなる群より選ばれる前項２記載
の医薬組成物。 ５） 式ＣＨ2（ＯＣＯＲ8）ＣＨ（ＯＣＯＲ9）ＣＨ
2（ＯＣＯＲ10）の代謝調節物質は RMiglyol 810および
RMiglyol 820からなる群より選ばれる前項２記載の医
薬組成物。
酢酸エチル、酢酸セチル、ラウリン酸エチル、酢酸ミリ
スチル、ラウリン酸エチル、ラウリン酸プロピル、ラウ
リン酸ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン
酸イソプロピル、オレイン酸エチル、オレイン酸デシ
ル、リノール酸エチル、およびリノレン酸エチルからな
る群より選ばれる前項２記載の医薬組成物。 ４） 式Ｒ7(ＣＯ2Ｒ6)2の代謝調節物質は、コハク酸ジ
オクチル、アジピン酸ジブチル、アジピン酸ジヘキシ
ル、アジピン酸ジカプリル、セバチン酸ジエチル、セバ
チン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジブチル、およびセ
バチン酸ジオクチルからなる群より選ばれる前項２記載
の医薬組成物。 ５） 式ＣＨ2（ＯＣＯＲ8）ＣＨ（ＯＣＯＲ9）ＣＨ
2（ＯＣＯＲ10）の代謝調節物質は RMiglyol 810および
RMiglyol 820からなる群より選ばれる前項２記載の医
薬組成物。
【００３５】６） 極性有機溶媒はエタノール、２−プ
ロパノールまたはアセトンである前項２記載の医薬組成
物。 ７） Ｒ1はメチル、代謝調節物質はミリスチン酸イソ
プロピル、極性溶媒はエタノールである前項１記載の医
薬組成物。 ８） 担体はゲル化剤である前項１記載の医薬組成物。 ９） 代謝調節物質の質量％はビヒクルの約０.５〜約
９９.５％である前項１記載の医薬組成物。 １０） 式１の化合物の重量％はビヒクルの約０.１〜
約４０％である前項１記載の医薬組成物。
ロパノールまたはアセトンである前項２記載の医薬組成
物。 ７） Ｒ1はメチル、代謝調節物質はミリスチン酸イソ
プロピル、極性溶媒はエタノールである前項１記載の医
薬組成物。 ８） 担体はゲル化剤である前項１記載の医薬組成物。 ９） 代謝調節物質の質量％はビヒクルの約０.５〜約
９９.５％である前項１記載の医薬組成物。 １０） 式１の化合物の重量％はビヒクルの約０.１〜
約４０％である前項１記載の医薬組成物。
【図１】実施例３に記載の方法により、ビヒクル、ミリ
スチン酸イソプロピル−エタノール混合物の容量百分率
組成を変化させた場合の、透過した未変化医薬（△）、
代謝物（○）および総医薬（□）の５時間にわたる経時
的累積量を、１cm2あたりのμmole量として示すグラ
フ。
スチン酸イソプロピル−エタノール混合物の容量百分率
組成を変化させた場合の、透過した未変化医薬（△）、
代謝物（○）および総医薬（□）の５時間にわたる経時
的累積量を、１cm2あたりのμmole量として示すグラ
フ。
【図２】実施例３後段に記載の方法により、ビヒクル、
ミリスチン酸イソプロピル−アセトン混合物の容量百分
率組成を変化させた場合の、透過した未変化医薬
（△）、代謝物（○）および総医薬（□）の５時間にわ
たる経時的累積量を、１cm2あたりのμmole量として示
すグラフ。
ミリスチン酸イソプロピル−アセトン混合物の容量百分
率組成を変化させた場合の、透過した未変化医薬
（△）、代謝物（○）および総医薬（□）の５時間にわ
たる経時的累積量を、１cm2あたりのμmole量として示
すグラフ。
【図３】実施例４に記載の方法により、ビヒクル、ミリ
スチン酸イソプロピル−イソプロパノール混合物の容量
百分率組成を変化させた場合の、透過した未変化医薬
（△）、代謝物（○）および総医薬（□）の５時間にわ
たる経時的累積量を、１cm 2あたりのμmole量として示
すグラフ。
スチン酸イソプロピル−イソプロパノール混合物の容量
百分率組成を変化させた場合の、透過した未変化医薬
（△）、代謝物（○）および総医薬（□）の５時間にわ
たる経時的累積量を、１cm 2あたりのμmole量として示
すグラフ。
【図４】実施例５に記載の方法により、代謝調節物質と
してミリスチン酸イソプロピルを、様々の極性（誘電
率）を有する極性有機溶媒と容量百分率５０：５０の比
で配合して使用した場合の、初期５時間における総薬剤
に対する皮膚透過代謝物質の百分率と、ビヒクル混合物
中の極性有機溶媒の誘電率との間の関係を示すグラフ。
してミリスチン酸イソプロピルを、様々の極性（誘電
率）を有する極性有機溶媒と容量百分率５０：５０の比
で配合して使用した場合の、初期５時間における総薬剤
に対する皮膚透過代謝物質の百分率と、ビヒクル混合物
中の極性有機溶媒の誘電率との間の関係を示すグラフ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クウオン・エイチ・キム アメリカ合衆国ニユージヤージー州08807. ブリツジウオーター．ミユアフイールドレ イン21 (72)発明者 バリー・コプロウイツツ アメリカ合衆国ニユージヤージー州08876. サマービル．カプリコーンドライブ176 (72)発明者 ノーマン・エル・ヘンダーソン アメリカ合衆国ニユージヤージー州07934. グラツドストーン．ペイトリオトロード６
Claims (3)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中、ＲはＣＯＲ1であり、Ｒ1は低級アルキルであ
る）の抗アンドロゲン三環系化合物；代謝調節物質およ
び極性有機溶媒からなるビヒクル；ならびにそれらに対
する適当な担体から構成される医薬組成物。 - 【請求項２】 代謝調節物質は、式Ｒ5ＣＯ2Ｒ6（式
中、Ｒ5およびＲ6は独立に計３〜３５個の炭素原子を有
するアルキルまたはアルケニルである）によって表され
る化合物；式Ｒ7(ＣＯ2Ｒ6)2（式中、Ｒ6は上に定義し
た通りであり、Ｒ7は計５〜４６個の炭素原子を有する
アルキルまたはアルケニルである）によって表される化
合物；または式ＣＨ2（ＯＣＯＲ8）ＣＨ（ＯＣＯＲ9）
ＣＨ2（ＯＣＯＲ10）（式中、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独
立に計３〜５４個の炭素原子を有するアルキルまたはア
ルケニルである）で表される化合物またはそれらの混合
物であり、極性有機化合物は式Ｒ2ＯＨ（式中、Ｒ2は１
〜１２個の炭素原子を有するアルキルまたは３〜１２個
の炭素原子を有するアルケニルである）で表される化合
物、もしくは、式Ｒ3Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4（式中、Ｒ3および
Ｒ4は独立に１〜６個の炭素原子を有するアルキルであ
る）で表される化合物、またはそれらの混合物である請
求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項３】 担体はゲル化剤である請求項１記載の医
薬組成物。
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