CN102210654A - 一种作为喷雾剂的双氢睾酮组合物 - Google Patents

Abstract

本发明的目的是提供一种作为喷雾剂剂型的双氢睾酮组合物，及所述双氢睾酮组合物在制备进行小阴茎手术术前阴茎增长制剂的应用。所述作为喷雾剂的双氢睾酮组合物为每30ml双氢睾酮组合中由质量百分比0.05%～0.5%双氢睾酮，体积百分比11-35%的促透剂及余量为浓度为50～70%的乙醇水溶剂组成。其中促透剂按体积百分比由1～10％薄荷脑及10～20％丙二醇，或1～5%月桂氮卓酮、1～10％薄荷脑及10～20％丙二醇组成。此喷雾剂制作简单，成本低，对皮肤无刺激，含药量少，主要用于术前需使小阴茎在短时间内增长的尿道下裂手术或其他手术。

Description

一种作为喷雾剂的双氢睾酮组合物

技术领域

本发明涉及一种治疗小阴茎的双氢睾酮喷雾剂，主要用于尿道下裂手术或其他手术术前需使小阴茎在短时间内增长。

背景技术

小阴茎的发病原因：小阴茎是指外观正常但阴茎伸展长度小于相同年龄或相同性发育正常状态人群阴茎长度平均值2.5个标准差以上者。阴茎的发育主要依赖于由睾丸间质细胞分泌睾酮（T），在5a-还原酶2作用下转化为双氢睾酮（DHT），再作用于雄激素受体并使阴茎增长。妊娠前15周胎盘分泌的人绒毛膜促性腺激素（HCG）刺激睾丸间质细胞分化并分泌T。15周后胎儿下丘脑、垂体发育成熟，再由下丘脑产生的促性腺激素释放激素（GnRH）刺激垂体前叶分泌促性腺激素，包括黄体生成素（LH）和促卵泡刺激素（FSH），与HCG共同作用，刺激睾丸间质细胞分泌T，并转化为DHT后与靶细胞的受体结合，刺激阴茎发育成熟。因此，下丘脑-垂体-性腺轴及雄激素合成和转化的任何一个环节出现异常，激素受体及其后信号传导系统的异常，均可影响阴茎的发育，并产生临床常见的小阴茎。

尿道下裂患儿的小阴茎的治疗：尿道下裂是小儿泌尿系统中常见的先天性畸形，发病率为1/300，近年发病率有所提高。患有尿道下裂的孩子出生时外生殖器与正常婴儿不同：阴茎短小并向腹侧弯曲；尿道开口不在阴茎头儿而在阴茎上，畸形严重的开口于会阴部。

外科手术仍是目前治疗尿道下裂唯一有效的方法，但治疗效果尚不令人满意，术后并发症很多，包括尿瘘、尿道狭窄、尿道憩室状扩张等，大多需二次手术。由于尿道下裂患儿常伴有不同程度阴茎发育不全，因此，为使手术成功率提高避免二次手术，尽量增长手术前小儿阴茎长度是关键。目前增长小阴茎仍以内分泌治疗为主，所用药物主要有2种类型：①促进T产生的促性腺激素，如HCG、GnRH；②T替代物。促进T产生的促性腺激素目前应用最为广泛。因为它既可以对下丘脑、垂体病变有效，也可促进睾丸发育异常者睾丸产生T，但存在抑制下丘脑-垂体-性腺轴、内分泌系统紊乱、骨骺过早愈合等副作用。有人报告使用HCG后不仅可使阴茎明显长大，而且可使伴有全身内分泌功能缺陷者体重增加，全身状况改善，因此主张阴茎发育不良者首选HCG治疗，但也有如下缺点：①某些尿道下裂患儿的睾丸对HCG刺激反应差，特别是小于2岁者更常见，因此部分病例可无效；②使用HCG后可出现血清睾酮水平明显升高，有可能因此导致正常发育儿童提前发育；③血源性睾酮升高有可能产生下丘脑-垂体-睾丸轴的负反馈作用，从而不利于睾丸的正常发育。

T替代物目前使用的主要有睾酮、丙酸睾酮及其他类似物。使用方法包括直接肌肉注射和外用两种。虽有人证实肌肉注射睾酮后，不仅可使尿道下裂患儿之阴茎明显增长变粗，而且发现阴茎皮肤也明显增加，其质地柔软性、血循环也明显改善。但是全身用药仍有可因提高血清睾酮水平所致之上述弊端。研究表明，尿道下裂的患儿血清性激素水平大多正常，我们认为，尿道下裂或阴茎发育差者，术前使用性激素治疗时应以提高阴茎局部睾酮浓度为主，不宜全身用药来提高血清睾酮水平，可能更为合理和有效。为此，我们发明了双氢睾酮喷雾剂。

双氢睾酮是睾酮经5a-还原酶2催化的产物，当5a-还原酶2缺乏时睾酮就无法转换为可被雄激素受体结合而促进阴茎增长的双氢睾酮，因此对5a-还原酶2缺乏所致小阴茎只能用双氢睾酮治疗。双氢睾酮与睾酮的不同在于：①睾酮在性分化时，主要调控促性腺激素分泌，而双氢睾酮主要控制外阴部男性分化；②双氢睾酮对雄激素受体的亲和力远大于睾酮。双氢睾酮临床应用虽已有报道，但其剂型、剂量、给药途径、治疗方案尚无统一意见。

发明内容

本发明的目的是提供一种作为喷雾剂剂型的双氢睾酮组合物，及所述双氢睾酮喷雾剂在制备进行小阴茎手术术前阴茎增长制剂的应用。

所述作为喷雾剂的双氢睾酮组合物，其特征在于：每30ml双氢睾酮组合物中，由质量百分比为0.05%～0.5%的双氢睾酮、体积百分比为11-35%的促透剂，及余量为浓度是50～70%的乙醇水溶剂组成。

所述促透剂按体积百分比由1％～10％薄荷脑及10％～20％丙二醇，或1％～5%月桂氮卓酮、1～10％薄荷脑及10～20％丙二醇组成。

虽然用含更多激素重量的激素类外用制剂（除外用于婴幼儿期、青春前期及青春期），也是可以的但造成激素的浪费，而且易产生全身反应。而本发明喷雾剂制作简单，运输和使用安全方便，成本低，能有效的促进发育较差的阴茎在术前短时间内增长2～3cm，以利尿道下裂手术顺利进行。

阴茎的发育主要依赖于由睾丸间质细胞分泌睾酮，在5a-还原酶2作用下转化为双氢睾酮，再作用于雄激素受体并使阴茎增长。本发明对5a-还原酶2缺乏所致小阴茎也适用。

本发明所述的双氢睾酮喷雾剂适应症包括，但不限于以下病症：婴幼儿小阴茎、尿道下裂术前短期使用。

本发明将双氢睾酮制成局部外用制剂经皮吸收，减少肝脏首过效应，降低了不良反应，容易调整用药剂量，给药方便并可增加患者的顺应性。双氢睾酮外用克服了全身用药对患儿产生的不良反应，小剂量双氢睾酮利用透皮技术使小儿发育不良者阴茎增长，但无下丘脑-垂体-性腺轴抑制作用。喷雾剂定量准确，含药量小。使用方便，解决了小儿的用药依从性问题。

本发明中促透剂薄荷油与月桂氮卓酮联合使用，并且薄荷油的体积百分比不小于5%。

具体实施方式

通过以下实施例对本发明的双氢睾酮喷雾剂治疗小阴茎的应用进行描述，并与HCG、丙酸睾酮乳剂进行比较。需说明的是，下述实施例只是用来说明而非限制本发明。

实施例1：0.2%双氢睾酮喷雾剂和人绒毛膜促性腺激素HCG治疗小阴茎的临床疗效观察

（1）   病例和方法

婴幼儿期、青春前期及青春期发育较差的小阴茎患儿，共30例。

小阴茎的判断：在以阴茎短小为主诉的患儿中，首先除外可影响阴茎发育及大小判定的尿道下裂、隐睾、蹼状阴茎、隐匿阴茎、埋藏阴茎，两性畸形及肥胖等病例后，再用目前较为通用的Feldman方法[Feldman KW，et al. J Pediatr,1975；6(3)：395-398]对每例阴茎长度进行测定，并与常用的正常阴茎长度参考标准进行比较，小于相同年龄平均值2.5个标准差以上者即纳入本研究对象。

将30例小阴茎患儿随机分为2组，对照组15例，年龄1～13岁，平均(7.2±1.5)岁；身高75～145cm，平均(131.5±9.1)cm；体重10～30kg，平均(22.5±5.0)kg；采用HCG肌注治疗，每次1000IU，每周2次，连用6周。治疗组15例，年龄8个月～13岁，平均(5.9±1.6)岁；身高67～145cm，平均(131.2±9.0)cm；体重7～28kg，平均(22.1±5.8) kg；采用质量百分比为0.2%双氢睾酮喷雾剂外用治疗(0.2%双氢睾酮喷雾剂配制方法：称取双氢睾酮0.06g，加至约15ml 95%乙醇中使溶解，再加入促透剂组合物薄荷油1.5ml、月桂氮卓酮1ml、丙二醇5ml，搅拌，混匀，最后加水至30ml，混匀，灌装于喷雾剂装置中，盖上帽，即可。每天局部喷药1次（1次含双氢睾酮0.0015g），持续喷5天后，间隔2天不喷药，然后再每天一次喷5天，再间隔2天，如此用药6周。并于用药前及停药后15d，分别检测睾丸及阴茎大小、血清性激素水平 (FSH、LH、T)以及观察有无副作用发生等。

治疗后阴茎增长长度大于或等于2个标准差为显效，增长长度小于2个标准差但大于或等于1个标准差为有效，增长长度小于1个标准差为无效。

（2）   结果

阴茎长度：两组用药前后阴茎长度比较均有显著差异。对照组15例，其中6例显效、5例有效、4例无效，总有效率为73.3%。治疗组15例，其中7例显效，8例有效，总有效率100%。

睾丸体积：HCG组用药前后比较有显著差异，证实HCG不但能促使阴茎增长，也能刺激睾丸增长。而双氢睾酮组用药后睾丸体积稍有增长，但无统计学差异。

血清性激素水平：HCG组用药前后T水平比较有显著性差异，证实HCG能刺激睾丸间质细胞分泌T；双氢睾酮组用药前后两组用药前后T水平比较无显著性差异。两组血清LH、FSH比较均无显著差异。

结论：对于小阴茎的治疗，采用双氢睾酮喷雾剂其疗效与HCG相似或好于HCG，但双氢睾酮不存在抑制下丘脑-垂体-性腺轴、内分泌系统紊乱、骨骺过早愈合等副作用。

实施例2：尿道下裂患儿术前使用含0.2%双氢睾酮喷雾剂和1%丙酸睾酮乳剂的临床疗效观察

（1）   病例和方法

2009年5月～2010年4月，准备择期手术的尿道下裂患儿，共28例。对照组14例，术前使用丙酸睾酮乳剂（丙酸睾酮乳剂的配制方法是：使用前将供肌肉注射用的丙酸睾酮注射液400mg加入40g乳膏基质内搅拌而成），局部涂抹，早晚各1次。治疗组14例，术前使用双氢睾酮喷雾剂（制备方法同实施例1），局部喷药，每日1次；各组停药1周后，采用Feldman方法对每例阴茎长度进行测定。

治疗后阴茎增长长度大于或等于3cm为显效，增长长度小于3cm但大于或等于2cm为有效，增长长度小于2cm为无效。

（2）结果

阴茎长度：丙酸睾酮乳剂于用药1月后阴茎开始增长，至第6周阴茎增长约2cm，其中3例增长2.5cm，10例增长2cm，2例无效；双氢睾酮于用药1周后阴茎开始增长，至第3周阴茎增长约2.5cm，其中7例增长3cm，8例增长2cm。

血清T水平：丙酸睾酮组给药前后血清T水平有变化，双氢睾酮组给药前后血清T水平变化比对照组少。

结论：对于尿道下裂伴阴茎发育不良的患儿，术前需使小阴茎在短时间内增长以利手术顺利进行，采用双氢睾酮喷雾剂其疗效优于丙酸睾酮乳剂，且喷雾剂给药剂量准确，副作用小，患儿使用顺应性强。

本发明的有益效果是：将双氢睾酮制成阴茎外用喷雾剂，以局部提高阴茎睾酮浓度治疗小阴茎。定量准确，释药稳定，且无下丘脑-垂体-性腺轴抑制作用，由于采用透皮剂而易于被皮肤吸收，并可促进睾酮的经皮吸收。在应用时只需在用药部位的皮肤进行短暂喷涂，液体即消失，不会留类似凝胶剂、霜剂残留的薄膜。临床实践证明，本制剂可有效增长小儿阴茎2～3cm，且而无下丘脑-垂体-性腺轴抑制作用。适用于婴幼儿，能使小阴茎短时间内增长，可用于术前需使小阴茎增长的尿道下裂术或其他手术。

本发明所述的0.05%～0.5%双氢睾酮喷雾剂，经过临床实践检验不存在抑制下丘脑-垂体-性腺轴、内分泌系统紊乱、骨骺过早愈合等副作用。

双氢睾酮组合物喷雾剂的制备

称取双氢睾酮适量，加至少量95%乙醇的水溶剂中使溶解，再加入促透剂组合物、水，搅拌，混匀，灌装，分装于喷雾剂装置中，盖上帽，即可。密封、阴暗避光处保存。每支规格30ml，含双氢睾酮质量百分比为0.05%～0.5%。

Claims (4)

1.一种作为喷雾剂的双氢睾酮组合物，其特征在于：每30ml双氢睾酮组合物中，由质量百分比为0.05%～0.5%的双氢睾酮、体积百分比为11-35%的促透剂，及余量为浓度是50～70%的乙醇水溶剂组成。

2.根据权利要求1所述的一种作为喷雾剂的双氢睾酮组合物，其特征在于：所述促透剂按体积百分比由1％～10％薄荷脑及10％～20％丙二醇，或1％～5%月桂氮卓酮、1～10％薄荷脑及10～20％丙二醇组成。

3.权利要求1所述双氢睾酮组合物在制备进行小阴茎手术术前阴茎增长制剂的应用；使用时通过外用喷于手术部位。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征是所述小阴茎手术包括婴幼儿小阴茎手术及尿道下裂手术。