CN114668719A - 双氢睾酮混悬剂与双氢睾酮冻干粉及其制备方法 - Google Patents

双氢睾酮混悬剂与双氢睾酮冻干粉及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种双氢睾酮混悬剂，其原料包括双氢睾酮、稳定剂、辅助稳定剂，所述双氢睾酮、所述稳定剂、所述辅助稳定剂的质量比为1:(0.2～1):(0.1～0.75)；所述稳定剂选自丙烯酸酸树脂聚合物E100、聚乙烯吡咯烷酮K30、羟丙基甲基纤维素E5、羧甲基纤维素钠中的至少一种；所述辅助稳定剂选自泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、卵磷脂、聚乙二醇400与吐温80中的至少一种。该双氢睾酮混悬剂具有良好的药物溶解度、溶出速率，有利于提高双氢睾酮的药物吸收速率，提高生物利用度。

Description

双氢睾酮混悬剂与双氢睾酮冻干粉及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种双氢睾酮混悬剂与双氢睾酮冻干粉及其制备方法。
背景技术
阴茎的发育主要依赖于由睾丸间质细胞分泌的雄激素——睾酮，睾酮在5α-还原酶作用下转化为双氢睾酮，再作用于雄激素受体使阴茎增长。在儿童发育过程中，如果出现睾酮分泌异常，便会影响阴茎的发育，产生临床所见的小阴茎。小阴茎在儿科临床上并不罕见，属于男性化不全的最常见体征，常伴有小睾丸、隐睾、小阴囊等其他外生殖器发育不良的症状。随着社会、经济的发展以及小青春期激素水平变化早期诊断技术的普及应用，人们对儿童的生殖发育状况越来越重视，对儿童小阴茎的治疗也日益迫切。
对于儿童小阴茎的治疗，我国多以睾酮及其衍生物制剂治疗，如睾酮贴剂、甲睾酮片、十一酸睾酮软胶囊、丙酸睾酮注射液，但睾酮及其衍生物制剂存在一个无法避免的缺陷：睾酮及其衍生物会在人体内转化成雌二醇，从而产生使男童乳房发育的副作用。
双氢睾酮，又名二氢睾酮、雄烷酮，能显示出比睾酮稍强的雄性激素作用，且双氢睾酮在人体内不会转化成雌二醇，便也不会促使男童乳房发育，因此，与睾酮及其衍生物制剂相比，双氢睾酮具有很大程度的优势。但与此同时，对双氢睾酮的药剂制备也存在困难：双氢睾酮的水溶性差、疏水性强、生物利用度低，传统技术制备出的双氢睾酮制剂载药量较低，通常需要多次给药，且经多次给药后双氢睾酮在人体内的血药浓度波动很大，会出现较大的峰谷波动。此外，传统技术制备出的双氢睾酮口服制剂会在人体肠胃道中迅速崩解溢出，从而对人体肠胃造成较大的刺激性。
发明内容
基于此，本发明提供了一种双氢睾酮混悬剂，该双氢睾酮混悬剂具有良好的药物溶解度、溶出速率与稳定性，有利于提高双氢睾酮的药物吸收速率与生物利用度，同时该双氢睾酮混悬剂还具有较大的载药量。
本发明通过如下技术方案实现。
一种双氢睾酮混悬剂，其原料包括双氢睾酮、稳定剂、辅助稳定剂和水，所述双氢睾酮、所述稳定剂与所述辅助稳定剂的质量比为1:(0.2～1):(0.1～0.75)；
所述稳定剂选自丙烯酸树脂共聚物E100、聚乙烯吡咯烷酮K30、羟丙基甲基纤维素E5与羧甲基纤维素钠中的至少一种；
所述辅助稳定剂选自泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、卵磷脂、聚乙二醇400与吐温80中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述稳定剂为丙烯酸树脂共聚物E100。
在其中一个实施例中，所述双氢睾酮、所述稳定剂与所述辅助稳定剂的质量比为1:(0.3～0.7):(0.2～0.5)。
在其中一个实施例中，所述双氢睾酮混悬剂中药物颗粒的粒径为1nm～1000nm。
本发明还提供一种如上所述的双氢睾酮混悬剂的制备方法，包括如下步骤：
将所述双氢睾酮与有机溶剂混合，制备有机相；
将所述稳定剂、所述辅助稳定剂与所述水混合，制备水相；
将所述有机相滴入所述水相中，并蒸馏去除所述有机溶剂，然后将获得的溶液进行均质处理。
在其中一个实施例中，均质处理的条件为：均质压力为500bar～2000bar，均质次数为5次～30次。
本发明还提供一种双氢睾酮冻干粉，其原料包括如上所述的双氢睾酮混悬剂与冻干保护剂。
在其中一个实施例中，所述冻干保护剂选自甘露醇、乳糖、麦芽糖与葡萄糖中的至少一种。
在其中一个实施例中，在所述双氢睾酮冻干粉中，所述冻干保护剂的质量占比为1％～10％。
在其中一个实施例中，在所述双氢睾酮冻干粉中，所述冻干保护剂的质量占比为7.5％～15％。
本发明还提供一种如上所述的双氢睾酮冻干粉的制备方法，包括如下步骤：将所述原料混合并冷冻干燥。
在其中一个实施例中，冷冻干燥的条件为：在-45℃以下保持11h～13h，然后在-28℃～-22℃温度下保持7h～9h，再在12℃～18℃温度下保持4h～6h。
与现有技术相比较，本发明的双氢睾酮混悬剂具有如下有益效果：
本发明人通过筛选出丙烯酸树脂共聚物E100、聚乙烯吡咯烷酮K30、羟丙基甲基纤维素E5与羧甲基纤维素钠中的至少一种作为稳定剂，并筛选泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、卵磷脂、聚乙二醇400与吐温80中的至少一种作为辅助稳定剂，与双氢睾酮、水以一定质量比复配，制得的双氢睾酮混悬剂具有良好的药物溶解度与溶出速率，有利于提高双氢睾酮的药物吸收速率、提高生物利用度；该双氢睾酮混悬剂中的药物颗粒为纳米级别的，且药剂体系中无需添加增溶载体辅料，从而在一定程度上提高了药剂的载药量，减少给药次数；同时双氢睾酮混悬剂作为一种注射剂型，避免了对人体肠胃造成刺激性。此外，该双氢睾酮混悬剂的药物稳定性与药效良好，还可以进一步制备成双氢睾酮冻干粉，以利于储存与运输。
进一步地，该双氢睾酮混悬剂的原料易得，工艺简单，重现性好，可实现放大工业化生产，具有广泛的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例提供的一种双氢睾酮混悬剂的粒径分布图；
图2为本发明实施例提供的一种双氢睾酮冻干粉加注射用水溶解后的粒径分布图；
图3为本发明实施例提供的一种原料药、物理混合物、纳米混悬剂与纳米混悬剂冻干粉的溶解度图；其中，1代表原料药组，2代表物理混合物组，3代表纳米混悬剂组，4代表纳米混悬剂冻干粉组；
图4为本发明实施例提供的一种原料药、物理混合物、纳米混悬剂与纳米混悬剂冻干粉的体外累积溶出曲线；其中，1代表原料药组，2代表物理混合物组，3代表纳米混悬剂组，4代表纳米混悬剂冻干粉组。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照实施例对本发明进行更全面的描述。实施例中给出了本发明的较佳实施方式。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明提供了一种双氢睾酮混悬剂，其原料包括双氢睾酮、稳定剂、辅助稳定剂和水，双氢睾酮、稳定剂与辅助稳定剂的质量比为1:(0.2～1):(0.1～0.75)；
稳定剂选自丙烯酸树脂共聚物E100、聚乙烯吡咯烷酮K30、羟丙基甲基纤维素E5与羧甲基纤维素钠中的至少一种；
辅助稳定剂选自泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、卵磷脂、聚乙二醇400与吐温80中的至少一种。
可以理解地，在本发明中，丙烯酸树脂共聚物E100又称为尤特奇E100，为甲基丙烯酸丁、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯(1:2:1)的共聚物。
优选地，稳定剂为丙烯酸树脂共聚物E100。
优选地，辅助稳定剂选自聚乙二醇400。
在一个具体的示例中，水为蒸馏水或注射用水。
优选地，水为注射用水。
在一个具体的示例中，双氢睾酮、稳定剂与辅助稳定剂的质量比为1:(0.3～0.7):(0.2～0.5)。
在一个具体的示例中，双氢睾酮混悬剂中药物颗粒的粒径为1nm～1000nm。优选地，双氢睾酮混悬剂中药物颗粒的粒径为50nm～500nm。
可以理解地，在本申请中，双氢睾酮混悬剂中药物颗粒的粒径包括但不限于50nm、70nm、90nm、110nm、130nm、150nm、170nm、190nm、210nm、220nm、230nm、240nm、250nm、260nm、270nm、271nm、272nm、273nm、274nm、275nm、276nm、277nm、278nm、279nm、280nm、290nm、300nm、320nm、340nm、360nm、380nm、400nm、420nm、440nm、460nm、480nm、500nm。
在一个具体的示例中，双氢睾酮混悬剂呈浅蓝色乳状。
本发明还提供一种上述双氢睾酮混悬剂的制备方法，包括如下步骤：
将双氢睾酮与有机溶剂混合，制备有机相；
将稳定剂、辅助稳定剂与水混合，制备水相；
将有机相滴入水相中，并蒸馏去除有机溶剂，然后将获得的溶液进行均质处理。
在本申请中，均质处理为高压均质化处理，高压均质化处理是指悬浊液状态的物料在超高压作用下发生物理、化学、结构性质等一系列变化最终达到均质效果的工艺。
在一个具体的示例中，有机溶剂为无水乙醇。
更具体地，每100mg双氢睾酮对应的无水乙醇的用量为8ml～50ml。
在一个具体的示例中，均质处理的条件为：均质压力为500bar～2000bar，均质次数为5次～30次。
可以理解地，在本申请中，均质压力包括但不限于500bar、501bar、502bar、503bar、504bar、505bar、506bar、507bar、508bar、509bar、510bar、520bar、530bar、550bar、600bar、700bar、800bar、900bar、950bar、970bar、980bar、990bar、995bar、1000bar、1005bar、1010bar、1050bar、1100bar、1200bar、1500bar、1800bar与2000bar。
可以理解地，在本申请中，均质次数包括但不限于5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、20次、25次与30次。
在一个具体的示例中，均质压力为500bar，均质次数为5次。
在一个具体的示例中，均质压力为1000bar，均质次数为15次。
本发明还提供一种双氢睾酮冻干粉，其原料包括上述双氢睾酮混悬剂与冻干保护剂。
在一个具体的示例中，冻干保护剂选自甘露醇、乳糖、麦芽糖与葡萄糖中的至少一种。
在一个具体的示例中，在双氢睾酮冻干粉中，冻干保护剂的质量占比为1％～10％。
在一个具体的示例中，在双氢睾酮冻干粉中，冻干保护剂的质量占比为7.5％～15％。
可以理解地，在本申请中，冻干保护剂的质量占比包括但不限于7.5％、7.6％、7.7％、7.8％、7.9％、8.0％、8.2％、8.4％、8.6％、8.8％、9.0％、9.5％与10％。
本发明还提供一种上述双氢睾酮冻干粉的制备方法，包括如下步骤：将原料混合并冷冻干燥。
在一个具体的示例中，冷冻干燥的条件为：在-45℃以下保持11h～13h，然后在-28℃～-22℃温度下保持7h～9h，再在12℃～18℃温度下保持4h～6h。
优选地，冷冻干燥的条件为：在-45℃以下预冻12h，然后在-25℃冻干8h，再在15℃干燥5h。
更具体地，在本申请中，-45℃以下指的是-80℃～-45℃。
在一个具体的示例中，双氢睾酮冻干粉呈白色疏松块状。
在一个具体的示例中，将双氢睾酮冻干粉加注射用水溶解后，获得的混悬液中药物颗粒的粒径为50nm～500nm。
在一个具体的示例中，双氢睾酮冻干粉适用于口服、外用或注射给药。
以下结合具体实施例对本发明的双氢睾酮混悬剂、双氢睾酮冻干粉及其制备方法做进一步详细的说明。以下实施例中所用的原料，如无特别说明，均为市售产品。
本发明实施例中具体使用的仪器与材料如下：
仪器：Agilent 1100HPLC(美国安捷伦公司)；AH-100D高压乳匀机(加拿大ATS公司)；Nano ZS-90型激光粒度仪(英国Malvern公司)；ZRS-8G型智能溶出试验仪(天津市天大天发科技有限公司)；JY92-2D超声波细胞粉碎机(宁波新芝生物科技有限公司)；SH23-2恒温磁力搅拌器(上海梅颖浦仪器仪表制造有限公司)。
试剂：双氢睾酮(山东铂源药业有限公司，含量>99.1％)；尤特奇E100(德国Rohm公司，PC≥92.6％)；聚乙二醇400、乳糖、甘露醇、葡萄糖(国药集团化学试剂有限公司)；双氢睾酮放免试剂盒(美国DSL公司)；睾酮放免试剂盒(天津德普生物技术有限公司)；其他制剂辅料均为药用级、试剂均为分析纯。
实验动物：wistar大鼠，雄性，体质量(250±20)g；wistar未成年大鼠，雄性，体质量(55±5)g；以上大鼠均由南方医科大学医学实验动物中心提供。
实施例1
本实施例提供一种双氢睾酮混悬剂及制备方法，具体如下：
称取双氢睾酮100mg溶于10mL无水乙醇中，得到有机相；称取丙烯酸树脂共聚物E100(Eudragit E100)50mg、聚乙二醇400(PEG-400)30mg溶解于50ml注射用水中，得到水相；搅拌条件下，将上述有机相缓慢滴注至水相中，减压旋转蒸发除去乙醇，得到粗混悬液；转移至高压匀质机，补足注射用水至总体积50ml，均质压力在500bar，均质次数5次，均质压力在1000bar，均质次数15次，制得双氢睾酮混悬剂。
采用动态光散射法测得平均粒径为186.215±3.861nm，粒径分布如图1所示，多分散性指数(PDI)为0.172±0.058。
实施例2
本实施例提供一种双氢睾酮混悬剂及制备方法，具体如下：
称取双氢睾酮100mg溶于10mL无水乙醇中，得到有机相；称取丙烯酸树脂共聚物E100(Eudragit E100)40mg、聚乙二醇400(PEG-400)35mg溶解于50ml注射用水中，得到水相；搅拌条件下，将上述有机相缓慢滴注至水相中，减压旋转蒸发除去乙醇，得到粗混悬液；转移至高压匀质机，补足注射用水至总体积50ml，均质压力在500bar，均质次数5次，均质压力在1000bar，均质次数15次，制得双氢睾酮混悬剂。
采用动态光散射法测得平均粒径为157.223±4.617nm，多分散性指数(PDI)为0.227±0.091。
实施例3
本实施例提供一种双氢睾酮混悬剂及制备方法，具体如下：
称取双氢睾酮100mg溶于10mL无水乙醇中，得到有机相；称取丙烯酸树脂共聚物E100(Eudragit E100)60mg、聚乙二醇400(PEG-400)25mg溶解于50ml注射用水中，得到水相；搅拌条件下，将上述有机相缓慢滴注至水相中，减压旋转蒸发除去乙醇，得到粗混悬液；转移至高压匀质机，补足注射用水至总体积50ml，均质压力在500bar，均质次数5次，均质压力在1000bar，均质次数15次，制得双氢睾酮混悬剂。
采用动态光散射法测得平均粒径为179.243±5.451nm，多分散性指数(PDI)为0.189±0.088。
实施例4
本实施例提供一种双氢睾酮冻干粉及制备方法，具体如下：
量取实施例1制备的双氢睾酮混悬剂50ml，加入冻干保护剂乳糖10g，搅拌溶解，按5ml/瓶灌装至西林瓶，半加盖；先在-45℃以下预冻12h，然后在-25℃冻干8h，最后在15℃进行二次干燥5h。得到外观白色，质地疏松，呈饼状的双氢睾酮纳米混悬剂冻干粉。
取一瓶双氢睾酮纳米混悬剂冻干粉成品，加入无菌注射用水5ml，振摇溶解，按动态光散射法测得平均粒径为215.406±9.025nm，粒径分布如图2所示，多分散性指数(PDI)为0.373±0.086。
实施例5
本实施例提供一种双氢睾酮冻干粉及制备方法，具体如下：
量取实施例2制备的双氢睾酮混悬剂50ml，加入冻干保护剂甘露醇8g，搅拌溶解，按5ml/瓶灌装至西林瓶，半加盖；先在-45℃以下预冻12h，然后在-25℃冻干8h，最后在15℃进行二次干燥5h。得到外观白色，质地疏松，呈饼状的双氢睾酮纳米混悬剂冻干粉。
取一瓶双氢睾酮纳米混悬剂冻干粉成品，加入无菌注射用水5ml，振摇溶解，按动态光散射法测得平均粒径为239.242±7.895nm，多分散性指数(PDI)为0.237±0.059。
实施例6
本实施例提供一种双氢睾酮冻干粉及制备方法，具体如下：
量取实施例3制备的双氢睾酮混悬剂50ml，加入冻干保护剂葡萄糖12g，搅拌溶解，按5ml/瓶灌装至西林瓶，半加盖；先在-45℃以下预冻12h，然后在-25℃冻干8h，最后在15℃进行二次干燥5h。得到外观白色，质地疏松，呈饼状的双氢睾酮纳米混悬剂冻干粉。
取一瓶双氢睾酮纳米混悬剂冻干粉成品，加入无菌注射用水5ml，振摇溶解，按动态光散射法测得平均粒径为238.523±8.468nm，多分散性指数(PDI)为0.208±0.042。
实施例7
本实施例提供一种双氢睾酮混悬剂及制备方法，具体如下：
称取双氢睾酮100mg溶于10mL无水乙醇中，得到有机相；称取聚乙烯吡咯烷酮K3060mg、吐温80 50mg溶解于50ml注射用水中，得到水相；搅拌条件下，将上述有机相缓慢滴注至水相中，减压旋转蒸发除去乙醇，得到粗混悬液；转移至高压匀质机，补足注射用水至总体积50ml，均质压力在800bar，均质次数5次，均质压力在1200bar，均质次数15次，制得双氢睾酮混悬剂。
采用动态光散射法测得平均粒径为321.458±5.725nm，多分散性指数(PDI)为0.353±0.126。
实施例8
本实施例提供一种双氢睾酮混悬剂及制备方法，具体如下：
称取双氢睾酮100mg溶于10mL无水乙醇中，得到有机相；称取羟丙基甲基纤维素E540mg、卵磷脂40mg溶解于50ml注射用水中，得到水相；搅拌条件下，将上述有机相缓慢滴注至水相中，减压旋转蒸发除去乙醇，得到粗混悬液；转移至高压匀质机，补足注射用水至总体积50ml，均质压力在600bar，均质次数5次，均质压力在1500bar，均质次数15次，制得双氢睾酮混悬剂。
采用动态光散射法测得平均粒径为390.304±6.513nm，多分散性指数(PDI)为0.445±0.096。
对比例1
本对比例提供一种双氢睾酮混悬剂及制备方法，具体如下：
称取双氢睾酮100mg溶于10mL无水乙醇中，得到有机相；称取低取代羟丙基纤维素(L-HPC)70mg、聚乙二醇400(PEG-400)40mg溶解于50ml注射用水中，得到水相；搅拌条件下，将上述有机相缓慢滴注至水相中，减压旋转蒸发除去乙醇，得到粗混悬液；转移至高压匀质机，补足注射用水至总体积50ml，均质压力在500bar，均质次数5次，均质压力在1000bar，均质次数15次，制得双氢睾酮混悬剂。
采用动态光散射法测得平均粒径为655.912±8.207nm，多分散性指数(PDI)为0.533±0.116。
对比例2
本对比例提供一种双氢睾酮混悬剂及制备方法，具体如下：
称取双氢睾酮100mg溶于10mL无水乙醇中，得到有机相；称取丙烯酸树脂共聚物E100(Eudragit E100)60mg、司盘80 20mg溶解于50ml注射用水中，得到水相；搅拌条件下，将上述有机相缓慢滴注至水相中，减压旋转蒸发除去乙醇，得到粗混悬液；转移至高压匀质机，补足注射用水至总体积50ml，均质压力在600bar，均质次数5次，均质压力在1500bar，均质次数15次，制得双氢睾酮混悬剂。
采用动态光散射法测得平均粒径为735.458±9.596nm，多分散性指数(PDI)为0.807±0.123。
对比例3
本对比例提供一种双氢睾酮混悬剂及制备方法，具体如下：
称取双氢睾酮100mg溶于10mL无水乙醇中，得到有机相；称取丙烯酸树脂共聚物E100(Eudragit E100)50mg溶解于50ml注射用水中，得到水相；搅拌条件下，将上述有机相缓慢滴注至水相中，减压旋转蒸发除去乙醇，得到粗混悬液；转移至高压匀质机，补足注射用水至总体积50ml，均质压力在500bar，均质次数5次，均质压力在1000bar，均质次数15次，制得双氢睾酮混悬剂。
采用动态光散射法测得平均粒径为721.662±6.465nm，多分散性指数(PDI)为0.623±0.116。
实施例12双氢睾酮混悬剂与冻干粉的质量与稳定性评价
移取实施例1、实施例2、实施例3制备的双氢睾酮混悬剂5ml至西林瓶，观察外观形状，密封保存。取实施例4、实施例5、实施例6制备的双氢睾酮冻干粉，观察外观形状，加入无菌注射用水5ml，振摇溶解，密封保存。将两者置于室温条件下，分别于第0、2、4、8、12周取样，测定样品粒径与多分散系统。双氢睾酮混悬剂与双氢睾酮冻干粉复溶液的质量与稳定性评价如表1、表2与表3所示：双氢睾酮混悬剂、双氢睾酮纳米冻干粉样品常温放置，在3个月内外观、粒径变化差异不显著，保持良好的稳定性。
表1实施例1双氢睾酮混悬剂与实施例4冻干粉的质量与稳定性评价
Figure BDA0003512135660000141
表2实施例2双氢睾酮混悬剂与实施例5冻干粉的质量与稳定性评价
Figure BDA0003512135660000142
表3实施例3双氢睾酮混悬剂与实施例6冻干粉的质量与稳定性评价
Figure BDA0003512135660000151
实施例13不同双氢睾酮混悬剂的质量与稳定性评价
移取实施例1、实施例7、实施例8、对比例1、对比例2、对比例3制备的双氢睾酮混悬剂5ml至西林瓶，观察外观形状，密封保存。6个样品置于室温条件下，分别于第0、2、6、12周取样，测定样品粒径与多分散系统。6个双氢睾酮混悬剂的质量与稳定性评价如表4所示：不同稳定剂、辅助稳定双氢睾酮混悬剂样品常温放置，在3个月内外观、粒径变化差异显著，稳定性随时间变化明显，说明双氢睾酮纳米混悬剂必须遵守严格的双氢睾酮、所述稳定剂、所述辅助稳定剂的质量比例及种类。
表4双氢睾酮混悬剂的质量与稳定性评价
Figure BDA0003512135660000161
实施例14双氢睾酮混悬剂与冻干粉的溶出度和体外溶出特性评价
一、实验样品的准备
原料药组：称取双氢睾酮100mg溶于10mL无水乙醇中，加注射用水至总体积50ml，搅拌均匀，制得双氢睾酮原料药混悬液；
物理混合物组：称取双氢睾酮100mg溶于10mL无水乙醇中，得到有机相；称取丙烯酸树脂共聚物E100(Eudragit E100)50mg、聚乙二醇400(PEG-400)30mg溶解于30ml注射用水中，得到水相；搅拌条件下，将上述有机相缓慢滴注至水相中，补足注射用水至总体积50ml，制得到双氢睾酮物理混合物混悬液；
纳米混悬剂(实施例1)组：取实施例1制备的双氢睾酮混悬剂；
纳米混悬剂冻干粉(实施例4)组：取实施例4制备的双氢睾酮冻干粉，加入无菌注射用水5ml，振摇溶解。
二、苯甲酰氯衍生化HPLC法测定双氢睾酮药物中双氢睾酮的含量
以吡啶—苯甲酰氯为衍生化试剂，对双氢睾酮分子中的羟基进行苯甲酰化后，采用RP-HPLC法测定。
(1)对照品溶液的配制
精密称取双氢睾酮原料10.30mg，加甲醇25mL溶解，得浓度为412.00μg/mL的双氢睾酮储备液。取双氢睾酮储备液加甲醇稀释，制得不同浓度的标准液。
(2)供试品溶液的配制
分别精密移取双氢睾酮物理混合物、双氢睾酮混悬剂、双氢睾酮冻干粉复溶液1ml，以乙酸乙酯30mL回流提取10h，挥尽乙酸乙酯后，再用乙醇回流提取12h，回收乙醇，残渣以少量蒸馏水转移至50mL分液漏斗中，用水饱和正丁醇萃取4次，每次10mL。合并正丁醇层，挥干，将残渣进行衍生化反应，衍生化反应具体为：将所得残渣置于25mL具塞圆底烧瓶中，用吡啶5mL溶解，在冰水浴温度下加入苯甲酰氯2.0g密闭，摇匀后室温放置24h，使反应完全，所得反应液用乙腈溶解，转移至25mL量瓶中，乙腈定容，用0.22μm微孔滤膜过滤，得供试品溶液。
(3)HPLC-UVD检测
取(2)中配制的供试品溶液20μL按如下色谱条件进样分析：
色谱柱：ZORBAX StableBond-C18柱(4.4mm×250mm，5μm)；流动相：甲醇-0.2％三乙胺水溶液(95∶5)；柱温：25℃；流速：1.0mL/min；检测波长：254nm；进样量：20μL。
在上述色谱条件下，对照品和样品中其他组分可基线分离，与相邻色谱峰的分离度均大于1.5，理论塔板数计算不低于3000。
(4)线性关系考察
双氢睾酮的对照品溶液以峰面积Y对质量浓度X(μg·mL-1)进行线性回归计算，得双氢睾酮的线性回归方程为：Y＝84517X-29.878，r＝0.9997。结果表明，双氢睾酮在4.12～82.40μg/mL的浓度范围内，其浓度与峰面积呈良好线性关系。
三、溶解度测定方法
分别取双氢睾酮原料药、物理混合物、纳米混悬剂、纳米混悬剂冻干粉适量，置于50ml容量瓶中，加入纯水定容，密封后，将容量瓶置于恒温震荡器(37℃，100rpm)震荡24h。静置，过0.45μm微孔滤膜，弃去初滤液，接收续滤液，采用高效液相色谱仪测定，药物溶解度结果见图3。
由图3可见，双氢睾酮制备成纳米混悬剂、纳米混悬剂冻干粉能显著提高药物溶解度，溶解度提高25倍以上，有利于改善双氢睾酮的吸收和生物利用度。
四、体外溶出度试验方法
利用透析袋释放法开展体外溶出度实验，溶出温度为(37±0.5)℃，转速为100r/min。称取适量双氢睾酮原料药放入透析袋中，置于1％SDS-Na的PBS溶液(pH＝7.4，20mL)中，另取相当于等量原料药的物理混合物组、纳米混悬剂、纳米混悬剂冻干粉复溶液放入透析袋中，置于含质量分数1％SDS-Na的PBS溶液(pH＝7.4，20mL)中。于0、5、10、15、20、30、45、60和75min时取样品1mL，取样后立即补充1mL等温新鲜介质。取样经0.45μm微孔滤膜滤过，再按取(2)中配制的供试品溶液20μL按色谱条件进样分析。
将四组样品不同时间测得的药物浓度对时间作图，结果如图4所示。本发明制得的双氢睾酮混悬剂、双氢睾酮冻干粉体外累计溶出度均为75％以上，远高于物理混合物与原料药，表明将双氢睾酮制备成混悬剂及其冻干粉能明显增加溶出速率。双氢睾酮混悬剂及其冻干粉的溶出曲线相近，进一步说明双氢睾酮制成混悬剂的增溶作用稳定，不会随冻干保护剂的固化而发生变化。
实施例15双氢睾酮混悬剂与冻干粉的大鼠体内药效学评价
采用去势雄性wistar大鼠模型，考察双氢睾酮混悬剂、双氢睾酮冻干粉对大鼠附属性器官、血清激素水平的影响。
一、实验样品的准备
纳米混悬剂(实施例1)组：取实施例1制备的双氢睾酮混悬剂；
纳米混悬剂冻干粉(实施例4)组：取实施例4制备的双氢睾酮冻干粉，加入无菌注射用水5ml，振摇溶解。
二、对去势wistar大鼠的药效学实验
将体质量50～60g的未成年雄性wistar大鼠，随机分成4组，分别为正常对照组、去势模型组、双氢睾酮混悬剂组、双氢睾酮冻干组，每组10只。除正常对照组外，各组动物经盐酸氯胺酮注射麻醉后，无菌切除双侧睾丸，经1周自然恢复后，开始给试药，纳米混悬剂组、纳米混悬剂冻干粉组经腹腔注射给药20mg/kg。每天1次，连续4周。
从开始给药后4h、7日(d)、21日(d)、28日(d)从大鼠眼眶后静脉丛取血2ml，分离血清，按血清睾酮放射免疫测定法操作步骤进行处理，用r-闪烁免疫计数器测定各样品中睾酮的浓度。
停药后第2日处死，剖取前列腺和精囊，用电子天平称量湿重，并换算为每100g体重的mg数。
三、对去势wistar大鼠附属性器官的影响
由表5结果可见，模型组的前列腺、储精囊重量较正常对照组明显减少，说明去势手术成功，模型构建成功。与模型组相比，给予双氢睾酮混悬剂、双氢睾酮冻干粉能明显促进去势大鼠萎缩了的前列腺和精囊的生长发育。与未去势的正常对照组相比，纳米混悬剂组与纳米混悬剂冻干粉组的前列腺、储精囊重量明显超过正常组，显示纳米混悬剂、纳米混悬剂冻干粉对去势大鼠附性器官的增长有明显促进作用。与纳米混悬剂组相比，纳米混悬剂冻干粉组无显著差别，说明纳米混悬剂、纳米混悬剂冻干粉的药效具有一致性。
表5对去势大鼠附性器官重量的影响(
Figure BDA0003512135660000201
n＝10)
Figure BDA0003512135660000202
注：与模型组比较，*P>0.05，**P<0.05，***P<0.01；与纳米混悬剂组比较，#P>0.05，##P<0.05，###P<0.01。
四、对wistar大鼠血清睾酮含量的影响
从表6可见，给药后4h时，纳米混悬剂组、纳米混悬剂冻干粉组血清中睾酮浓度较模型组明显提高，提示从给药局部已有大量吸收；7d后，模型组的睾酮含量较正常对照组明显减少，说明去势大鼠模型制备成功。随着时间延长，模型组睾酮含量的降低，各给药组睾酮含量回升更明显，明显超过正常对照组，说明双氢睾酮给药产生药效，使血清中睾酮含量持续稳定。纳米混悬剂组、纳米混悬剂冻干粉组血清中睾酮浓度相比，两者无显著差别，说明两者具有药效一致性。
表6对去势大鼠血清睾酮含量的影响(
Figure BDA0003512135660000211
n＝10)
Figure BDA0003512135660000212
注：与模型组比较，*P>0.05，**P<0.05，***P<0.01；与纳米混悬剂组比较，#P>0.05，##P<0.05，###P<0.01。
去势雄性大鼠模型实验结果显示，双氢睾酮混悬剂、双氢睾酮冻干粉对大鼠附属性器官前列腺、储精囊的生长发育，有明显的促进作用，可保持血清中睾酮含量较高水平，并持续稳定；此外，两者无显著差别，两者具有药效一致性。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (12)

1.一种双氢睾酮混悬剂，其特征在于，其原料包括双氢睾酮、稳定剂、辅助稳定剂和水，所述双氢睾酮、所述稳定剂与所述辅助稳定剂的质量比为1:(0.2～1):(0.1～0.75)；
所述稳定剂选自丙烯酸树脂共聚物E100、聚乙烯吡咯烷酮K30、羟丙基甲基纤维素E5与羧甲基纤维素钠中的至少一种；
所述辅助稳定剂选自泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、卵磷脂、聚乙二醇400与吐温80中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的双氢睾酮混悬剂，其特征在于，所述稳定剂为丙烯酸树脂共聚物E100。
3.根据权利要求1所述的双氢睾酮混悬剂，其特征在于，所述双氢睾酮、所述稳定剂与所述辅助稳定剂的质量比为1:(0.3～0.7):(0.2～0.5)。
4.根据权利要求1所述的双氢睾酮混悬剂，其特征在于，所述双氢睾酮混悬剂中药物颗粒的粒径为1nm～1000nm。
5.一种权利要求1～4任一项所述的双氢睾酮混悬剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将所述双氢睾酮与有机溶剂混合，制备有机相；
将所述稳定剂、所述辅助稳定剂与所述水混合，制备水相；
将所述有机相滴入所述水相中，并蒸馏去除所述有机溶剂，然后将获得的溶液进行均质处理。
6.根据权利要求5所述的双氢睾酮混悬剂的制备方法，其特征在于，均质处理的条件为：均质压力为500bar～2000bar，均质次数为5次～30次。
7.一种双氢睾酮冻干粉，其特征在于，其原料包括权利要求1～4任一项所述的双氢睾酮混悬剂与冻干保护剂。
8.根据权利要求7所述的双氢睾酮冻干粉，其特征在于，所述冻干保护剂选自甘露醇、乳糖、麦芽糖与葡萄糖中的至少一种。
9.根据权利要求7所述的双氢睾酮冻干粉，其特征在于，在所述双氢睾酮冻干粉中，所述冻干保护剂的质量占比为1％～10％。
10.根据权利要求9所述的双氢睾酮冻干粉，其特征在于，在所述双氢睾酮冻干粉中，所述冻干保护剂的质量占比为7.5％～15％。
11.一种权利要求7～10任一项所述的双氢睾酮冻干粉的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将所述原料混合并冷冻干燥。
12.根据权利要求11所述的双氢睾酮冻干粉的制备方法，其特征在于，冷冻干燥的条件为：在-45℃以下保持11h～13h，然后在-28℃～-22℃温度下保持7h～9h，再在12℃～18℃温度下保持4h～6h。
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