KR20120048811A - 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20120048811A
KR20120048811A KR1020100110186A KR20100110186A KR20120048811A KR 20120048811 A KR20120048811 A KR 20120048811A KR 1020100110186 A KR1020100110186 A KR 1020100110186A KR 20100110186 A KR20100110186 A KR 20100110186A KR 20120048811 A KR20120048811 A KR 20120048811A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
water
solvent
organic solvent
anastrozole
composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
KR1020100110186A
Other languages
English (en)
Inventor
사홍기
김홍기
이규호
홍석현
이윤정
오준교
엄기안
이봉용
황용연
윤선규
Original Assignee
에스케이케미칼주식회사
이화여자대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에스케이케미칼주식회사, 이화여자대학교 산학협력단 filed Critical 에스케이케미칼주식회사
Priority to KR1020100110186A priority Critical patent/KR20120048811A/ko
Priority to PCT/KR2011/008469 priority patent/WO2012064087A2/ko
Publication of KR20120048811A publication Critical patent/KR20120048811A/ko
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 구체적으로는 고분자 화합물, 아나스트로졸 및 수불용성 유기용매를 혼합하여 분산상을 만드는 단계, 분산상을 분산용매에 혼합하여 유제를 제조하는 단계, 유제에 염기 또는 산을 첨가하여 유제에서 수불용성 유기용매를 제거하는 단계 및 수불용성 유기용매가 제거된 고분자 미립구를 수득하여 가온된 분산용매에 재분산하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 포함하는 암 치료 또는 예방용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 기존의 용매증발 또는 용매추출 공정을 거치지 아니하며 제조시 적은 양의 물을 사용하여 폐수발생이 최소화 되며 고분자 미립구 내의 잔류용매의 농도가 낮다. 또한 아니스트로졸의 체내 방출 속도를 조절할 수 있어 지속 방출형 아나스트로졸 함유 의약품 제조에 효과적이다.

Description

아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물{Pharmaceutical composition containing microspheres loaded with anastrozole as an active ingredient}
본 발명은 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 구체적으로는 고분자 화합물, 아나스트로졸 및 수불용성 유기용매를 혼합하여 분산상을 만드는 단계, 분산상을 분산용매에 혼합하여 유제를 제조하는 단계, 유제에 염기 또는 산을 첨가하여 유제에서 수불용성 유기용매를 제거하는 단계 및 수불용성 유기용매가 제거된 고분자 미립구를 수득하여 가온된 분산용매에 재분산하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 포함하는 암 치료 또는 예방용 약학적 조성물에 관한 것이다.
아나스트로졸은 아드레날 안드로겐을 에스트로겐으로 전환시키는, 유효하고 선택적인 아로마타제(에스트로겐 합성 효소)의 비스테로이드성 억제제이다. 아나스트로졸은, 타목시펜 치료에 따라 질병이 진행되는, 폐경기 여성들의 진행성 유방암의 치료에 사용된다. 아나스트로졸은 또한 호르몬 수용체 양성 혹은 호르몬 수용체 미지의, 국소적으로 진행된 혹은 전이성 유방암을 갖는 폐경기 여성의 치료를 위해 인식되고 승인되어 있으며, 또한 호르몬 수용체 양성의 조기 유방암을 갖는 폐경기 여성의 아주반트 치료를 위해 인식되고 승인되어 있다. 이러한 약제는 AstraZeneca사의 경구 투여제 ARIMIDEX로 시판되고 있다.
아나스트로졸은 현재 경구투여로 매일 1mg을 투여받게 되어 있다. 약효을 최상으로 유지하기 위하여서는 환자는 아나스트로졸을 매일 복용해야 한다.
그러나 치료 기간이 장기간 또는 평생인 경우에 환자가 이러한 처방을 완벽히 지키기는 어려운 실정이다. 또한 한번에 1일 분량의 아나스트로졸을 투여하여 모두 또는 거의 소진하는 기존 방식에 의하면 체내 아나스트로졸의 농도가 1일 단위로 반복적으로 증가/감소하여 일정하게 유지되지 않아 바람직하지 않다. 무엇보다 약을 복용할 때마다 자신이 암환자임을 상기할 수밖에 없는 환자에게 매일 복용해야하는 형태의 제제는 바람직하지 않다.
따라서 환자의 편의 및 치료의 효율성 및 환자의 삶의 질 향상을 위하여 아나스트로졸의 서방형 제제의 개발이 필요한 실정이다.
수액제, 현탁제 및 유제와 같은 종래 주사제형들은 근육이나 피하 투여 후 재빨리 체내에서 제거되기 때문에 만성질환 치료시에는 빈번한 주사투여가 필수적이었다. 이러한 문제점을 해결하고자 고안된 마이크로캅셀화(microencapsulation)는 고분자 화합물로 구성된 미립구(microsphere, 이하의 서술에서 미립구는 초미립구(nanosphere)를 포함함) 제형에 약물을 봉입시키는 제조공정을 지칭하는데, 미립구는 보통 ㎛ 단위의 크기를 지니므로 인체나 동물에 근육 또는 피하주사로 투여 가능하며, 다양한 약물 방출속도를 지니도록 제조할 수 있어 약물 전달기간을 제어할 수 있다. 그러므로 단 한 번의 투여만으로도 장시간 동안 유효한 치료약물농도를 유지할 수 있어 치료에 필요한 약물 총 투여량을 극소화시킬 수 있으며, 환자의 약물치료 순응도를 향상시킬 수 있어, 현재 유수한 전 세계 제약회사에서 약물 함유 고분자 미립구 제조에 지대한 관심을 보이고 있다.
마이크로캅셀화를 통해 고분자 미립구를 제조하는 데에 폴리-d,l-락타이드-코-글리콜라이드(poly-d,l-lactide-co-glycolide, PLGA)가 고분자 화합물로서 가장 널리 사용된다. PLGA는 생체 내에서 가수분해되어 무독성의 락트산(lactic acid)과 글리콜산(glycolic acid)으로 변환되는 생체친화적인 고분자 화합물이다. 그러므로 제약 산업계는 PLGA를 사용한 의약품 제형의 개발에 많은 노력을 기울이고 있는데, 현재 시판되는 PLGA로 만든 미립구 제품의 예로서 리스퍼달 콘스타(Risperdal Consta), 산도스타틴(Sandostatin) LAR, 비비트롤(Vivitrol), 그리고 루프론 데포트(Lupron Depot) 등을 들 수 있다. 이들 각각은, 환자에게 1회 주사 투여되어 리스페리돈(risperidone), 옥트레오타이드 아세테이트(octreotide acetate), 날트렉손(naltrexone) 및 루프롤라이드 아세테이트(leuprolide acetate)의 방출을 2주에서 4개월까지 조절한다.
이러한 약물 함유 고분자 미립구는 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트와 같은 유기용매를 사용하는 용매증발법 또는 용매추출법에 의해 통상적으로 제조된다.
먼저, 용매증발법에 대하여 간략히 설명하자면(미국 특허 제6,471,996호, 제5,985,309호 및 제5,271,945호 참조), 고분자 화합물을 녹인 유기용매 상에 약물을 분산 또는 녹인 후, 물과 같은 분산매에 유화시켜 수중유형(O/W, oil-in-water) 유제를 제조한 다음, 유제에 있는 유기용매를 분산매로 확산시켜 공기/물 계면을 통하여 유기용매를 증발시킴으로써 약물 함유 고분자 미립구를 형성한다. 이때, 유기용매의 분산매로의 확산을 촉진하기 위하여 감압, 온도 상승, 과량의 물을 사용한 유기용매 추출 등의 기법을 활용한다. PLGA 고분자 화합물을 녹이기 위해 일반적으로 사용되는 분산유기용매는 메틸렌 클로라이드로서, 이 메틸렌 클로라이드가 다양한 분자량과 락타이드: 글리콜라이드 비를 지닌 PLGA 공중합체를 잘 녹일 수 있고, 물 용해도가 1.32 중량%로 낮아 물과 잘 섞이지 않으므로 수중유형 형태의 유제를 만들기에 적합하기 때문이다. 그리고 39.8℃의 낮은 끓는점(비점)에 기인하여 유제 액체방울로부터 물로 확산한 소량의 메틸렌 클로라이드 분자들이 물과 공기 계면을 통하여 잘 증발된다. 이러한 과정이 지속적으로 반복되면 유제방울로부터 메틸렌 클로라이드가 제거됨에 따라 미립구가 만들어진다. 마지막으로, 낮은 비점 덕분에 미립구에 존재하는 잔류 메틸렌 클로라이드를 건조하여 제거하는 것이 매우 손쉽다는 장점을 갖는다.
이처럼, 메틸렌 클로라이드는 강한 휘발성을 지니고 물과 잘 섞이지 않으며 물 보다 훨씬 낮은 비점을 갖는 등유제를 만들기 위한 최적의 유기용매임에도 불구하고, 다음과 같은 심각한 문제점들을 갖는다: (a) 실험적으로 확인된 발암물질이다; (b) 대기의 오존층을 파괴시켜 환경독성을 야기하며, 이러한 결과로 인체 피부암 발생을 증가시킨다. (c) 미국 보건복지부 소속의 독성 물질 및 질병 담당 부서(Agency for Toxic Substances and Disease Registry)에서 규정하고 있는 가장 위험한 38가지 독성 유해물질 중의 하나에 속한다. (d) 물용해도가 약 1.32 중량%로 낮아 사용된 총량의 메틸렌 클로라이드 중 극히 일부만이 물에 용해되어 증발되므로 유제방울에 있는 메틸렌 클로라이드가 완전히 제거되려면 상당한 시간이 소요된다. 예로서, 미국 특허 제6,884,435호에서는 유제로부터 메틸렌 클로라이드를 제거하기 위하여 밤새 유제를 교반하고 있으며, 미립구 제조시간을 단축하기 위해 반응조(reactor)의 온도를 상승시키거나 또는 감압조건을 도입하기도 한다(미국 특허 제3,691,090호, 제3,891,570호, 제6,270,700호 및 제6,572,894호 참조).
한편, 약물 함유 고분자 미립구의 제조에 사용되는 용매추출법은 유제방울에 있는 유기용매를 대량의 가용화 용매를 사용하여 효과적으로 추출하는 방법이다. 유기용매가 유제방울로부터 추출되면, 녹아있던 고분자 화합물이 경화되어 유제방울이 미립구로 전환된다. 일반적으로 사용되는 가용화 용매는 물인데, 유기용매의 물 용해도 정도가 필요로 되는 물의 양에 큰 영향을 미친다. 예를 들면, 메틸렌 클로라이드의 경우 물용해도가 1.32 중량%이므로 매우 많은 양의 물을 사용해야만 유제에 있는 메틸렌 클로라이드를 추출할 수가 있다. 하지만, 이 경우 메틸렌 클로라이드를 함유하는 폐수가 다량 생성되어 이러한 폐수의 처리가 또한 문제가 되므로, 용매추출법에는 메틸렌 클로라이드에 비하여 물용해도가 높은 에틸 아세테이트가 주로 사용된다. 에틸 아세테이트는 물용해도가 8.7 중량% 에 달하여 메틸렌 클로라이드에 비하여 상대적으로 적은 양의 물로도 추출이 가능하며, 또한 비할로겐화 유기용매라는 장점을 갖는다. 하지만, 에틸 아세테이트의 비점은 77℃로서 메틸렌 클로라이드의 비점인 39.8℃보다 훨씬 높아 건조시 잔류용매를 제거하는 것이 상대적으로 힘들다는 단점을 갖는다. 또한, 특정 분자량과 락타이드: 글리콜라이드 비를 지닌 PLGA 고분자화합물이 에틸 아세테이트에 잘 녹지 않는 물성을 나타낸다.
이에, 미국 특허 제4,389,840호, 제4,530,840호, 제6,544,559호, 제6,368,632호 및 제6,572,894호 등은 용매증발법과 용매추출법을 동시에 활용하는 기술을 개시한다. 즉, 유제를 만든 후 일부 유기용매는 증발과정을 통하여 제거하고 잔존하는 유기용매는 용매추출법을 사용하여 제거한다. 예를 들면, 미국 특허 제4,389,840호의 경우, 약물과 PLGA 고분자 화합물을 메틸렌 클로라이드에 녹인 후 물에 유화시켜 수중유형 유제를 제조한 다음, 40 내지 60 중량%의 메틸렌 클로라이드를 증발과정을 통해 제거하고 잔존하는 메틸렌 클로라이드를 다량의 물로 추출함으로써 미립구를 제조하는 방법을 개시하고 있다.
그러나 이들 기존의 방법은 모두 사용된 유기용매의 물용해도가 충분히 높지 않기 때문에 아주 과량의 물(유기용매의 물용해도 × 10배 이상)을 사용해야 한다. 따라서 이를 위해 매우 큰 용량의 반응조가 필요하고, 유기용매를 함유하는 폐수가 다량 생성되어 폐수 처리를 위한 부대비용이 증가하는 비효율성 문제에 직면하게 된다. 또한, 미립구 내에 잔존하는 유기용매를 효과적으로 제거하기도 어렵다는 문제점을 갖는다.
아나스트로졸은 분자량이 293.4이며, 물용해도가 0.53mg/ml로 비교적 잘 녹는 물질로서 지속방출형 제제로 만들기에 어려움이 있다. 특히 고분자 미립구 형태의 서방형 제제로 만드는 경우 기존의 방법에 의하면 장시간 수상에 노출되어 미립구 내의 아나스트로졸 함량이 낮아지고 봉입율이 떨어지게 된다.
본 발명자들은 대한민국 등록특허 제10-0918092호에서는 암모니아 용액을 첨가하여 수불용성 유기용매를 수용성 유기용매로 변환시키는 단계를 포함하는 약물함유 고분자 미립구 제조방법을 개시하였다. 상기 방법에 의하여 폐수 발생을 최소화하면서 간편하고 신속하게 고분자 미립구를 제조할 수 있다. 그러나 이러한 방법에 의하는 경우에도 고분자 미립구 내의 잔존 유기용매의 양이 1% 이상을 차지하고 있는 문제가 있다.
미립구에 현저한 양의 유기용매가 잔류하는 경우 건조 도중 발생하는 미립구간의 응집 현상이 두드러진다. 그러므로 건조 후 미립구가 개별적으로 분산되지 않아 주사과정에 문제가 발생할 소지가 커지고, 약물방출 재현성이 떨어지며, 또한 잔류용매 양이 허가 한계치를 초과하여 규제당국으로부터 제품허가를 받기가 어려워지는 문제점이 발생한다.
따라서 고분자 미립구 제조 과정에서 유기용매의 제거 시간을 단축시켜 고분자 미립구가 경화되기 전 수상과의 접촉시간을 줄여 약물의 사전 방출을 최소화 하고, 최종 제제의 균질성과 안정성을 보장하며, 제조된 고분자 미립구 내 잔존 유기용매의 양도 극소화된, 효과적으로 아나스트로졸의 방출을 지연시킬 수 있는 형태의 제제 개발이 시급한 실정이다.
이에 본 발명자들은 수불용성 유기용매를 산이나 염기를 이용하여 제거하는 고분자 미립구 제조방법에 의하여 제조된 아나스트로졸 함유 고분자 미립구의 잔류 용매의 양을 줄이는 방법에 관하여 연구하던 중 고분자 미립구를 가온된 분산용매에 재분산하는 경우 제조된 고분자 미립구의 잔류 유기용매의 농도가 줄어드는 것을 발견하였다. 또한 분산상을 혼합하여 유제를 제조할 분산용매에 미리 수불용성 유기용매를 혼합하는 경우 잔류 용매의 농도가 더욱 줄어드는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 고분자 화합물, 아나스트로졸 및 수불용성 유기용매를 혼합하여 분산상을 만드는 단계, 분산상을 분산용매에 혼합하여 O/W(oil-in-water)형, O/O(oil-in-oil)형 또는 W/O/W(water-in oil-in-water)형 유제를 제조하는 단계, 제조한 유제에 염기 또는 산을 첨가하여 유제에서 수불용성 유기용매를 제거하는 단계 및 수불용성 유기용매가 제거된 고분자 미립구를 수득하여 가온된 분산용매에 재분산하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 포함하는 암 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 다른 목적은 상기 약학적 조성물을 포함하는 약학적 제제를 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 고분자 화합물, 아나스트로졸 및 수불용성 유기용매를 혼합하여 분산상을 만드는 단계, 분산상을 분산용매에 혼합하여 O/W(oil-in-water)형, O/O(oil-in-oil)형 또는 W/O/W(water-in oil-in-water)형 유제를 제조하는 단계, 제조한 유제에 염기 또는 산을 첨가하여 유제에서 수불용성 유기용매를 제거하는 단계 및 수불용성 유기용매가 제거된 고분자 미립구를 수득하여 가온된 분산용매에 재분산하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 포함하는 암 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 포함하는 약학적 제제를 제공한다.
이하 본 발명의 내용을 보다 상세히 설명하기로 한다.
본 발명의 약학적 조성물은
(a) 고분자 화합물, 아나스트로졸 및 수불용성 유기용매를 혼합하여 분산상을 만드는 단계;
(b) 상기 (a)단계의 분산상을 분산용매에 혼합하여 O/W(oil-in-water)형, O/O(oil-in-oil)형 또는 W/O/W(water-in oil-in-water)형 유제를 제조하는 단계;
(c) 상기 (b)단계에서 제조한 유제에 염기 또는 산을 첨가하여 유제에서 수불용성 유기용매를 제거하는 단계; 및
(d) 상기 (c) 단계에서 제조한 수불용성 유기용매가 제거된 고분자 미립구를 수득하여 가온된 분산용매에 재분산하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 단계를 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
(a) 단계에서는 고분자 화합물, 아나스트로졸 및 수불용성 유기용매를 혼합하여 분산상을 만든다.
본 발명의 ‘분산상’은 고분자 화합물 및 약물이 수불용성 유기용매에 녹아 혼합되어 있는 것을 말한다.
아나스트로졸(anastrozole)은 화학적으로 알려진 물질인 2,2'-[5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-페닐렌]디(2-메틸프로피오니트릴)에 대한 일반명이며 효소 아로마타아제의 작용을 저해하는 선택적이고 강력한 비-스테로이드성 약물이다. 본 발명의 아나스트로졸은 하기 <화학식 1>의 구조를 가지며 천연으로부터 분리 정제하거나, 상업적으로 구입하여 사용하거나 또는 당 업계에 공지된 화학적 합성법으로 제조할 수 있다.
<화학식 1>
Figure pat00001

본 발명의 수불용성 유기용매는 당업계에 공지되어 있는 고분자 미립구의 제조를 위하여 사용되는 고분자 화합물을 녹일 수 있으며, 산이나 염기에 의해 가수분해 되며, 가수분해 산물이 모두 물에 잘 녹는 성분이면 제한 없이 사용될 수 있다. 일반적으로 아미드(amide), 에스테르(ester), 안하이드라이드(anhydride) 및 할로겐 산(halogen acid) 구조를 가진 화합물은 산/염기에 의해 가수분해 되는 것으로 잘 알려져 있다. 안하이드라이드 구조를 가진 화합물은 가수분해 반응을 거쳐 수용성인 카르복시산이 생성되며, 에스테르 구조를 가진 화합물은 수용성인 카르복시산과 알코올로 가수분해된다. 할로겐산 구조를 가진 화합물은 수용성인 카르복시산과 할로겐산(HF, HCl, HBr, HI 등)으로 가수분해된다. 아미드 구조를 가진 화합물의 경우 카르복시산과 아민으로 가수분해되므로 이때 생성되는 아민이 물에 용해되는 산물인 경우 상기 아미드는 본 발명의 수불용성 유기용매에 포함된다.
본 발명에서의 수불용성 유기용매는 할로겐산(acid halogen) 구조를 지닌 화합물, 안하이드라이드(anhydride) 구조를 지닌 화합물, 포스포릭 안하이드라이드(phosphoric anhydride) 화합물, 에스테르 구조를 지닌 화합물, 카르복실 에스테르(carboxylic esters) 화합물, 포스포릭 에스테르(phosphoric esters) 화합물, 황산 에스테르 화합물, 질산 에스테르 화합물, 붕산 에스테르 화합물, 아미드(amide) 구조를 지닌 화합물 및 카르복실 아미드(carboxylic amides) 화합물일 수 있으며, 바람직하게는 메틸 아세테이트(methyl acetate), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 프로필 아세테이트(propyl acetate), 이소프로필 아세테이트(isopropyl acetate), 부틸 아세테이트(butyl acetate), 메틸 포르메이트(methyl formate), 에틸 포르메이트(ethyl formate), 이소프로필 포르메이트(isopropyl formate), 프로필 포르메이트(propyl formate), 부틸 포르메이트(butyl formate), 메틸 다이클로로아세테이트(methyl dichloroacetate), 메틸 클로로아세테이트(methyl chloroacetate), 에틸 클로로아세테이트(ethyl chloroacetate), 에틸 다이클로로아세테이트(ethyl dichloroacetate), 메틸 플루로아세테이트(methyl fluoroacetate), 메틸 다이플루로아세테이트(methyl difluoroacetate), 에틸 플루로아세테이트(ethyl fluoroacetate), 에틸 다이플루로아세테이트(ethyl difluoroacetate), 말레익 안하이드라이드(maleic anhydride), 아세트 안하이드라이드(acetic anhydride), 프로피오닉 안하이드라이드(propionic anhydride), 포스포릭 안하이드라이드(phosphoric anhydride), 아세트아마이드(acetamide), 프로피온아마이드(propionamide), 부틸아마이드(butylamide) 및 카르복실 아마이드(carboxyl amide) 일 수 있다.
더 바람직하게는 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 메틸 아세테이트(methyl acetate), 메틸 포르메이트(methyl formate), 에틸 포르메이트(ethyl formate), 이소프로필 포르메이트(isopropyl formate), 프로필 포르메이트(propyl formate), 아세트 안하이드라이드(acetic anhydride) 또는 프로피오닉 안하이드라이드(propionic anhydride) 일 수 있다.
.
(a) 단계의 수불용성 유기용매는 필요에 따라 1종 이상의 다른 유기용매가 혼합된 공용매를 사용함으로써 미립구에 봉입하고자 하는 약물의 용해도를 조절하거나 유제방울의 경화속도를 원하는 바에 따라 제어할 수 있다.
본 발명에 사용되는 고분자 화합물은 당업계에 공지되어 있는 고분자 화합물이라면 제한 없이 사용할 수 있으나, 바람직하게는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 락트산과 카프로락톤의 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산, 락트산과 아미노산의 공중합체 및 이들의 혼합물일 수 있으며 더욱 바람직하게는 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA)일 수 있다.
또한 바람직하게는 본 발명에 사용되는 고분자 화합물은 말단이 산 또는 염기에 의한 가수분해가 일어나지 않도록 처리된 고분자 화합물일 수 있으며, 예를 들어 말단이 에스테르화 된 PLGA, 에스테르화 된 PCL(폴리카프로락톤), 에스테르화 된 폴리안하이드라이드 일 수 있다.
상기 고분자 화합물은 아나스트로졸 1 중량부를 기준으로 1 내지 500 중량부, 바람직하게는 1 내지 50 중량부의 양으로 사용할 수 있다.
(b)단계에서는 상기 (a)단계의 분산상을 분산용매에 혼합하여 O/W(oil-in-water)형, O/O(oil-in-oil)형 또는 W/O/W(water-in oil-in-water)형 유제를 제조한다.
본 발명에 사용되는 분산용매는 유화제를 함유하는 수성 분산용매 또는 비수성 분산용매를 포함하며, O/W형 및 W/O/W형 유제 제조시에는 수성 분산용매가, O/O형 유제 제조시에는 비수성 분산용매가 사용될 수 있다. 수성 분산용매로는 친수성 유화제, 예를 들어 폴리비닐 알코올 및 폴리소베이트(Polysorbate) 계열(예를 들면 폴리소베이트 20, 폴리소베이트 60, 폴리소베이트 65, 폴리소베이트 80, 폴리소베이트 85)과 같은 유화제를 함유하는 수용액 또는 이의 공용매를 사용할 수 있다. 비수성 분산용매로는 친유성 유화제, 예를 들어 글리세린지방산에스터(Glycerin Esters of Fatty Acids), 레시틴(lecithin)과 같은 유화제를 함유하는 실리콘 오일, 야채 기름, 톨루엔 또는 자일렌을 사용할 수 있다. 상기 분산용매에 함유되어 있는 유화제의 농도는 0.05 내지 15 %(w/v)일 수 있다.
또한 본 발명의 분산용매는 수불용성 유기용매가 미리 첨가된 것일 수 있다. 수불용성 유기용매를 분산용매에 미리 첨가함으로서 제조된 고분자 미립구의 잔류 유기용매의 양을 더욱 감소시킬 수 있다.
분산용매에 미리 첨가되는 수불용성 유기용매는 바람직하게는 상기 (a) 단계의 수불용성 유기용매와 동일한 것일 수 있다.
분산용매에 미리 첨가되는 수불용성 유기용매의 양은 고분자 미립구 제조에 사용되는 고분자 화합물의 종류, 봉입되는 약물의 종류 및 분산용매의 종류에 따라 달라질 수 있으며 바람직하게는 수불용성 유기용매의 수용해도(water solubility) 이하로 첨가될 수 있다. 지나치게 적은 양을 섞는 경우 고분자 미립구 표면 구조가 다공성이 되어 약물의 초기 방출양이 증가하며, 수용해도 이상 첨가하는 경우 유기용매 제거가 어려워 잔류 유기용매의 농도가 증가된다.
유제의 제조는 O/W(oil-in-water)형 유제의 제조를 위하여서는 고분자 화합물, 아나스트로졸 및 수불용성 유기용매를 혼합하여 분산상을 만들고, 이를 수불용성 유기용매가 첨가된 분산용매에 혼합하여 제조할 수 있으며, O/O(oil in oil)형 유제의 제조를 위해서는 고분자화합물, 아나스트로졸 및 유기용매를 혼합하여 분산상을 만들고, 이를 앞서 사용한 유기용매와 혼합되지 않는 유기용매를 사용한 분산용매에 혼합하여 제조할 수 있으며, W/O/W(water-in-oil-in-water)형 유제의 제조를 위해서는 아나스트로졸이 녹아있는 수용액을 고분자 화합물이 녹아 있는 수불용성 유기용매에 유화시켜 W/O(water-in-oil)형 유제를 만든 후 이를 다시 수불용성 유기용매가 첨가된 분산용매에 혼합하여 W/O/W(water-in-oil-in-water)형 유제를 제조할 수 있다.
(b) 단계에서 혼합되는 분산상과, 수불용성 유기용매가 혼합된 분산용매의 부피비는 바람직하게는 1 : 3 내지 100일 수 있으며 가장 바람직하게는 1 : 4 내지 20 일 수 있다.
분산용매의 비율이 상기 범위보다 작으면 에멀젼 형성이 잘 일어나지 않으며, 상기 범위보다 크면 폐용액이 지나치게 증가하는 문제가 있다.
(c) 단계에서는 상기 (b)단계에서 제조한 유제에 염기 또는 산을 첨가하여 유제에서 수불용성 유기용매를 제거한다.
본 발명에서 염기 또는 산 용액을 첨가하여 유제에서 수불용성 유기용매를 제거하는 단계는 바람직하게는 가수분해 반응에 의하여 이루어진다. 가수분해 반응은 물이 첨가되어 2가지 물질로 분해되는 반응으로 에스테르 구조를 가진 화합물의 경우에는 카르복시산과 알코올로 가수분해되며, 안하이드라이드 구조를 가진 화합물의 경우에는 카르복시산으로 가수분해되며, 아마이드 구조를 가진 화합물의 경우에는 카르복시산과 아민으로 가수분해되며, 할로겐산 구조를 가진 화합물의 경우에는 카르복시산과 할로겐산(HF, HCl, HBr, HI 등)으로 가수분해되는 반응을 말한다. 이를 통해 하나의 층(예를 들어, 수층(water phase))에 소량으로 확산되어 있는(또는 녹아 있는) 상기 수불용성 유기용매를 물에 완전히 용해되는 수용성 유기용매로 변환시키고, 변환된 만큼 수불용성 유기용매가 수층으로 확산될 수 있도록 한다. 이러한 과정이 계속적으로 진행되어 유제 내에 수불용성 유기용매가 제거되어 유제방울을 미립구로 경화시킴으로써 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 제조할 수 있다. 상기에서 유제 내에서의 수불용성 유기용매의 제거는 수불용성 유기용매를 완전히 또는 실질적으로(검출되지 않는 수준으로) 없애는 것뿐만 아니라, 수불용성 유기용매를 산 또는 염기 투입전의 초기 수준에 비해 감소시키는 것을 포함한다. 이 때, 유제방울의 빠른 경화에 기인하여 유제방울 입자간의 상호작용이 억제되어 응집 없이 목적하는 고분자 미립구를 얻을 수 있다.
또한 고분자 미립구의 빠른 경화는 아나스트로졸이 수층에 용해되는 것을 최소화 하여 봉입량 및 봉입율을 증가시킬 수 있다.
이 때, 산은 상기 반응을 촉매하고 염기는 반응에 소모되며 일단 첨가되면 그 양이 수불용성 유기용매에 비해 적거나 많아도 상기 반응이 일어나는 데에는 크게 지장이 없다. 다만, 너무 많은 몰수의 산 또는 염기를 첨가하면 아나스트로졸과 고분자 화합물의 안정성에 문제가 있을 수 있어 적절한 양을 고려해야 한다.
바람직하게는 염기 용액은 수불용성 유기용매의 몰 수와 염기 용액의 몰 수 비가 1:0.1 내지 10 이 되도록 첨가될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 1:0.2 내지 5, 더 더욱 바람직하게는 1:0.3 내지 3, 가장 바람직하게는 1:0.5 내지 1.5가 되도록 첨가될 수 있다.
상기 (b) 단계 및 (c) 단계의 유제의 온도는 고분자 화합물, 수불용성 유기용매, 염기 또는 산의 종류에 따라 달라질 수 있으나 바람직하게는 0℃ 내지 35℃일 수 있다.
유제의 온도가 35℃를 초과하는 경우 고분자 화합물, 염기 또는 산의 종류에 따라 약물 및 고분자 화합물의 분해가 일어날 수 있으며, 0℃미만으로 내려가는 경우 수용성 분산용매가 얼게 되므로 유제 형성이 잘 되지 않을 수 있다.
염기는 바람직하게는 수산화나트륨(NaOH), 수산화리튬(LiOH), 수산화칼륨(KOH), 수산화암모늄(NH4OH), 수산화구리(Cu(OH)2), 및 수산화철(Fe(OH)3)일 수 있으며, 산은 바람직하게는 염산(HCl), 질산(HNO3), 황산(H2SO4), 아세트산(CH3COOH), 붕산(H3BO3) 및 탄산(H2CO3)일 수 있다.
(d) 단계에서는 상기 (c) 단계에서 제조한 수불용성 유기용매가 제거된 고분자 미립구를 수득하여 가온된 분산용매에 재분산한다.
본 발명의 재분산과정에 사용되는 분산용매는 유화제를 함유하는 수성 분산용매 또는 비수성 분산용매를 포함하며, O/W형 및 W/O/W형 유제 제조시에는 수성 분산용매가, O/O형 유제 제조시에는 비수성 분산용매가 사용될 수 있다. 수성 분산용매로는 친수성 유화제, 예를 들어 폴리비닐 알코올 및 폴리소베이트(Polysorbate) 계열(예를 들면 폴리소베이트 20, 폴리소베이트 60, 폴리소베이트 65, 폴리소베이트 80, 폴리소베이트 85)과 같은 유화제를 함유하는 수용액 또는 이의 공용매를 사용할 수 있다. 비수성 분산용매로는 친유성 유화제, 예를들어 글리세린지방산에스터(Glycerin Esters of Fatty Acids), 레시틴(lecithin)과 같은 유화제를 함유하는 실리콘 오일, 야채 기름, 톨루엔 또는 자일렌을 사용할 수 있다. 상기 재분산용매에 함유되어 있는 유화제의 농도는 0.05 내지 15%(w/v)일 수 있다.
가온된 분산용매의 온도는 수불용성 유기용매 및 고분자 화합물의 종류 및 양에 따라 달라질 수 있으나, 바람직하게는 20℃ 내지 80℃일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 30℃ 내지 50℃ 일 수 있으며 가장 바람직하게는 30℃내지 40℃일 수 있다. 상기 분산용매의 온도가 20℃ 미만으로 내려가면 잔류 유기용매의 양이 증가할 수 있으며, 80℃를 초과하는 경우 고분자 미립구의 변형이 일어날 수 있다.
가온된 분산용매에 고분자 미립구를 재분산하므로서 미립구 내의 유기용매 농도가 더욱 감소한다.
본 발명의 약학적 조성물에 유효성분으로 함유된 아나스트로졸 함유 고분자 미립구는 기존의 용매증발 또는 용매추출 공정을 필요로 하지 않고, 적은 양의 물을 사용하여 폐수 발생을 최소화하면서 빠른 시간 내에 간편하게 제조가능하며 제조된 고분자 미립구 내의 잔류 유기용매의 농도가 낮다. 또한 본 발명의 조성물은 아나스트로졸의 체내 방출 속도를 조절할 수 있어 잦은 약물 섭취 또는 주사에서 오는 불편함 및 불이익을 제거할 수 있다.
본 발명의 아나스트로졸(Anastrozole)은 말초 조직에서 아드레날 안드로겐을 에스트로겐으로 전환시키는, 유효하고 선택적인 아로마타제(에스트로겐 합성 효소)의 비스테로이드성 억제제이다. 아나스트로졸은 폐경후 여성의 진행성 또는 국소 진행성 유방암의 치료시 사용되고, 초기 유방암 보조 치료제로서 사용된다.
따라서 본 발명의 조성물은 암 치료 또는 예방의 효능이 있다. 상기 암은 바람직하게는 유방암일 수 있다.
또한 본 발명 조성물의 유효성분으로 함유된 아나스트로졸 함유 고분자 미립구는 기존의 용매증발 또는 용매추출 공정을 필요로 하지 않고, 적은 양의 물을 사용하여 폐수 발생을 최소화하면서 빠른 시간 내에 간편하게 제조가능하며 제조된 고분자 미립구 내의 잔류 유기용매의 농도가 매우 낮다. 또한 본 발명의 조성물은 아나스트로졸의 체내 방출 속도를 조절할 수 있어 잦은 약물 섭취 또는 주사에서 오는 불편함 및 불이익을 제거할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 바람직하게 본 발명의 조성물의 바람직한 전체 용량은 1일당 환자 체중 1㎏ 당 약 0.01㎍ 내지 500mg, 가장 바람직하게는 0.1㎍ 내지 100mg일 수 있다. 그러나 상기 조성물의 용량은 약학적 조성물의 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율 등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 상기 조성물을 치료제로서의 특정한 용도에 따른 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명에 의한 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다. 예컨대, 본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여될 수 있다. 비경구적인 투여방법으로는 이에 한정되지는 않으나, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있다.
따라서 본 발명은 본발명의 약학적 조성물을 포함하는 약학적 제제를 제공한다. 본 발명의 약학적 제제는 본 발명의 약학적 조성물을 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 약학적 제제는 본 발명에 의한 효과를 보이는 한 그 제형이 특별히 제한되지 아니한다.
경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 조성물은 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다.
바람직하게는 본 발명의 약학적 제제는 주사제 일 수 있다. 본 발명의 주사제는 바람직하게는 정맥, 피하 또는 근육 주사제일 수 있다. 주사제로 제형화하는 경우의 적합한 담체로는 당분야에 공지된 약학적으로 허용되는 등장제, 가용화제, 무통화제, 안정제, 완충물질 및 보존제 등을 사용할 수 있다. 상기 "약학적으로 허용되는"이란 생리학적으로 허용되고 사람이나 동물에 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 말한다. 적합한 안정제로는 나트륨 비설파이트, 나트륨 설파이트 및 아스코르브산 등이 있으며, 보존제로는 염화벤즈알코늄, 메틸 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올 등이 있다.
이들 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995)에 기재되어 있다.
본 발명의 일실시예에서는 다양한 종류의 고분자 화합물을 이용하여 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 제조하고 수율, 봉입양, 봉입율, 잔류용매농도, 고분자 화합물의 분자량 변화를 측정하였다.
그 결과 본 발명의 고분자 미립구의 경우 잔류용매는 낮은 수치로 고분자 화합물 종류에 상관없이 적합한 것을 확인하였다. 본 발명의 조성물의 고분자 미립구의 수득율 및 봉입율은 거의 80% 이상으로 PLGA 종류에 상관없이 적절하며, 평균 입자크기는 30 내지 70um 수준으로 적절한 것을 확인하였다. 또한 제조 전, 후 고분자 화합물의 분자량에도 변화가 없는 것을 확인하였다.(실시예 1 참조).
본 발명의 다른 일실시예에서는 유제의 온도를 33℃로 하여 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 제조하여 그 형상을 전자현미경으로 촬영하고 기본 특성 및 안정성을 평가하였다.
전자현미경 촬영 결과 본 발명의 고분자 미립구는 구형으로 잘 제조되었으며, 표면에 약물의 결정이 관찰되지 아니하고 잘 봉입되었음을 확인하였다. 또한 잔류 용매 농도도 매우 낮은 것을 확인하였으며, 안정성 평가 결과, 유연물질 수준도 양호하며 고분자 화합물 분해현상도 없는 것을 확인하였다(실시예 2 참조).
본 발명의 다른 일실시예에서는 수불용성 유기용매를 미리 첨가한 분산용매를 이용하여 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 제조하고 그 기본 특성, 안정성 및 약물 지속성을 측정하였다(실시예 3 참조).
그 결과 본 발명 조성물의 고분자 미립구는 잔류용매 농도가 매우 낮게 측정되었으며, 아나스트로졸 봉입율 및 고분자 미립구 수득율도 거의 80% 이상으로 PLGA의 종류에 관계 없이 양호한 것을 확인하였다. 또한 제조된 고분자 미립구를 전자현미경으로 촬영한 결과 PLGA의 종류에 관계 없이 전반적으로 매끈한 구형으로 잘 제조되었으며, 평균 입자크기도 30 내지 60um 수준으로 적절한 것을 확인하였다. 특히 약물 함량을 40%로 높인 경우에도 표면에 약물의 결정이 관찰되지 않아 잘 봉입되었음을 확인하였다(실시예 3-2 참조).
제조된 고분자 미립구의 겔투과분석(GPC)을 통해 분자량 변화를 측정한 결과 대부분의 경우 분자량의 변화가 없는 것을 확인하였다. 제조된 고분자 미립구 내의 유연물질을 분석하기 위하여 상기 제조된 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 대상으로 초고성능액체크로마토그래피(Ultra Performance Liquid Chromatography, UPLC) 분석을 실시하였다. 그 결과 본 발명의 고분자 미립구의 평균 유연물질은 0.17%로 상당히 낮은 것을 확인하였다. 또한 가혹조건에서 2달 까지 안정성 시험을 한 결과 유연물질 함량은 0.23% 미만이며 약물 함량 변화는 10% 미만으로 나타나 본 발명의 조성물에 포함된 고분자 미립구의 안정성이 우수한 것을 확인하였다(실시예 3-3 참조).
아나스트로졸 함유 고분자 미립구의 지속성 시험을 투석용 막(Dialysis membrane)에 본 발명의 고분자 미립구를 넣고 버퍼를 일정시간 마다 갈아주는 방법으로 측정한 결과 모든 제형의 고분자 미립구에서 잔류 약물이 거의 없이 방출되는 것을 확인하였다. 또한 사용되는 고분자 화합물의 종류에 따라 lactide의 비율이 높아질수록 약물이 서서히 방출되는 것을 확인하였으며, 약물 함량이 높아질수록 방출속도가 빨라지는 것을 확인하였다. 이로서 고분자 미립구 제조에 사용되는 고분자 화합물의 종류 및 봉입되는 약물의 양을 조절하여 방출속도 조절이 가능함을 확인하였다(실시예 3-4 참조).
본 발명의 다른 일실시예에서는 상기 제조된 고분자 미립구의 지속성 시험을 동물시험을 통하여 측정한 결과 본 발명의 고분자 미립구를 투여하는 경우 제조된 고분자 미립구의 종류에 따라 최고 120일까지 약물을 지속적으로 방출하는 것을 확인하였다(실시예 3-5 참조).
이상 살펴본 바와 같이, 본 발명은 고분자 화합물, 아나스트로졸 및 수불용성 유기용매를 혼합하여 분산상을 만드는 단계, 분산상을 분산용매에 혼합하여 유제를 제조하는 단계, 유제에 염기 또는 산을 첨가하여 유제에서 수불용성 유기용매를 제거하는 단계 및 수불용성 유기용매가 제거된 고분자 미립구를 수득하여 가온된 분산용매에 재분산하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 포함하는 암 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 기존의 용매증발 또는 용매추출 공정을 거치지 아니하며 제조시 적은 양의 물을 사용하여 폐수발생이 최소화 되며 고분자 미립구 내의 잔류용매의 농도가 낮다. 또한 아나스트로졸의 체내 방출 속도를 조절할 수 있어 지속 방출형 아나스트로졸 함유 의약품 제조에 효과적이다.
도 1은 제조번호 9번의 아나스트로졸이 함유된 고분자 미립구의 전자현미경 사진이다.
도 2는 아나스트로졸이 함유된 고분자 미립구의 전자현미경 사진이다(사진의 번호는 제조번호를 말하는 것으로 해당 제조번호의 조성으로 제조된 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 촬영한 것이다).
도 3은 본 발명의 방법에 의해 제조된 아나스트로졸이 함유된 고분자 미립구의 시험관내(in vitro) 방출시험 결과 그래프이다.
도 4는 본 발명의 방법에 의해 제조된 아나스트로졸이 함유된 고분자 미립구의 지속성 동물실험 결과 그래프이다. 각 조성의 본 발명의 방법에 의해 제조된 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 랫에 근육주사하여 혈중 아나스트로졸 농도를 측정한 결과 그래프이다(모두 20mg/kg의 용량으로 주사하였음).
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
아나스트로졸 함유 고분자 미립구 제조 1
<1-1> 아나스트로졸 함유 고분자 미립구 제조
[표 1]에 따른 조성으로 고분자 종류 및 아나스트로졸의 양을 다양하게 하여 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 제조하였다.
아나스트로졸 고분자 미립구 조성
제조
번호		 PLGA 종류 아나스트로졸(mg)
1 5050-3E 250
2 7525-2.5E 250
3 8515-3E 250
4 7525-7E 250
5 5050-3E 429
6 7525-2.5E 429
7 8515-3E 429
8 7525-7E 429
[표 1]의 조성에 따른 고분자 화합물(PLGA) 1000mg과 아나스트로졸을 27ml의 에틸 포르메이트에 넣고 완전히 녹여 분산상을 만든 후, 4℃로 냉각시킨 0.5% 폴리비닐알코올(PVA, Poly(vinyl alcohol), (분산용매))에 넣고 교반하여 유제를 제조하였다. 10M NaOH 34ml을 첨가하여 30분간 교반하였다. 생성된 고분자 미립구를 증류수로 세척 후 33℃의 0.1% PVA에 재분산 하여 교반한 후 여과하고 동결건조하여 고분자 미립구를 제조하였다.
<1-2> 아나스트로졸 함유 고분자 미립구의 기본 특성 평가
상기 <실시예 1-1> 에서 제조된 고분자 미립구의 잔류 유기용매의 양을 측정하였다.
미립구 잔류 용매 분석은 다음과 같은 가스 크로마토그래피(GC) 방법을 사용하였다. GC 기기는 shimadzu사(일본)의 GC-2010을 사용했고 컬럼의 경우 phenomenex사(미국)의 ZB-624를 사용하였다. SPL의 온도는 200℃를 유지했고, 샘플의 split ratio는 15였다. Carrier gas는 고순도 질소가스를 사용하였다. 압력은 54.3 kPa (유속 1.3ml/min)에서 2분 유지하고 -50℃의 rate로 40kPa에서 3분을 유지했다. 그 후 rate 80으로 100 kPa까지 압력을 올려 2분 동안 유지했다. 컬럼의 온도는 80℃에서 5.1분을 유지하고 분당 200℃의 속도로 180℃까지 올려 2분을 유지했다. 검출기로 불꽃이온화검출기(FID, flame ionization detector)를 사용했고 온도는 220℃이었다. 고분자 미립구 샘플 50mg 정도를 취해 무게를 정확하게 달고 2ml 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran)에 완전히 녹였다. 이를 펜탄올(pentanol)을 이용하여 4배 희석한 후, 침전된 고분자를 필터로 거른 후 GC에 주입하였다.
제조된 고분자 미립구의 수율은 건조 용기에 제조한 고분자 미립구를 놓고 동결건조하여 무게를 측정한 후 다음 식에 따라 계산하였다.
수율(%) = (고분자 미립구 무게)/(제조시 사용한 고분자와 약물의 무게 합) X 100
제조된 고분자 미립구의 봉입양과 봉입율은 다음과 같이 측정하였다.
건조된 고분자 미립구 10mg을 아세토니트릴:물=50:50(v/v) 용액에 녹인 후 적당한 배수로 희석하였다. 이 용액을 필터 후 UPLC로 분석하여 봉입양 및 봉입율을 계산하였다. UPLC(Ultra Performance Liquid Chromatography) 분석기기는 Waters사(독일)의 ACQUITY를 사용하였고, 컬럼은 HSS C18(Waters ACQUITY UPLC, 독일)을 사용하였다. 이동상은 조건은 암모니움 아세테이트 버퍼와 아세토니트릴이 50:50으로 혼합된 것을 사용하였으며, 희석액은 아세토니트릴과 물이 50:50으로 혼합된 것을 사용하였다.
봉입양(%) = (검출된 약물 무게/마이크로스피어 무게) X 100
봉입율(%) = 봉입양/(이론적 봉입양) X 100
이론적 봉입양 (%) = (제조시 사용한 약물의 무게)/(제조시 사용한 고분자와 약물의 무게 합) X 100
입도 분석은 Malvern mastersizer(Malvern Instruments Ltd, 영국)를 사용하여 측정하였다.
제조된 고분자 미립구의 수득율, 봉입양, 봉입율 및 잔류 용매 농도
제조
번호		 수득율
(%)		 봉입
량
(%)		 봉입
율
(%)		 평균
크기
(um)		 잔류
EF
(%)		 잔류
에탄올
(%)
1 86.25 15.20 76.02 46.4 0.062 N.D.
2 83.14 17.66 88.30 36.1 0.029 N.D.
3 89.56 17.38 86.92 41.3 0.016 N.D.
4 93.82 19.31 96.56 68.8 0.235 0.026
5 79.20 25.72 85.74 40.0 N.D. N.D.
6 78.61 25.61 85.36 41.2 N.D. N.D.
7 80.03 26.82 89.39 40.4 N.D. N.D.
8 88.58 28.51 95.02 70.0 0.057 0.018
그 결과 [표 2]에서 보는 바와 같이, 본 발명의 고분자 미립구의 경우 잔류용매는 낮은 수치로 고분자 화합물의 종류에 상관없이 적합한 것을 확인하였다. 본 발명의 조성물의 고분자 미립구의 수득율 및 봉입율은 거의 80% 이상으로 PLGA 종류에 상관없이 적절하며, 평균 입자크기는 30 내지 70um 수준으로 적절한 것을 확인하였다.
<1-3> 아나스트로졸 함유 고분자 미립구의 안정성 평가 - 제조 전, 후 고분자 화합물의 분자량변화 측정
상기 <실시예 1-1>에서 제조된 고분자 미립구의 제조 전, 후 고분자 화합물의 분자량 변화를 겔투과크로마토그래피(gel permeation chromatography, GPC)의 방법으로 측정하였다.
겔투과크로마토그래피분석을 위하여, 제조된 고분자 미립구 30mg을 3ml (o-CP:chloroform=1:3) 에 녹여 PLgel 5㎛ Mixed-D*2ea 컬럼을 이용하여 40℃ 조건에서 0.7ml/min 으로 하여 RI detector 로 GPC 분석하였다. GPC의 경우 Agilent 1100 series GPC system(Agilent Technologies, Inc, 미국)을 사용하였고, 이동상으로는 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran)을 사용하였다.
그 결과 [표 3]에서 보는 바와 같이, 본 발명의 고분자 미립구는 제조 전, 후 고분자 화합물의 분해가 일어나지 아니하는 것을 확인하였다.
제조에 사용된 고분자의 분자량 측정 결과
제조
번호		 분자량(Mw) 분자량 보존율(%)
1 31,282 100.9
2 24,708 85.5
3 32,659 83.7
4 129,585 110.8
5 30,744 99.2
6 25,182 87.1
7 34,860 89.4
8 139,491 119.2
< 실시예 2>
아나스트로졸 함유 고분자 미립구 제조2
유제의 온도를 높게 유지하여 고분자 미립구를 제조하고 그 특성을 조사하였다.
<2-1> 아나스트로졸 함유 고분자 미립구 제조
유제의 온도를 33℃로 하여 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 제조하였다.
1000mg의 5050 2A PLGA(Lactide : Glycolide=50:50, SurModics Pharmaceuticals Co., 미국) 및 아나스트로졸 111mg을 27ml의 에틸 포르메이트에 녹여 분산상을 만든 후 33℃로 가온한 0.5% PVA에 넣고 유화시켜 유제를 만들었다. 이 후 10N NaOH 용액을 첨가하여 30분간 반응을 유발한 후 증류수를 가한 후 고분자 미립구를 여과하여 분리하였다. 분리된 고분자 미립구를 0.1% PVA 용액에 재분산시킨 후 교반한 후 여과하고 동결건조하여 고분자 미립구를 제조하였다.
<2-2> 아나스트로졸 함유 고분자 미립구의 기본 특성 평가
<실시예 2-1>에서 제조된 고분자 미립구의 형상을 전자현미경(SEM, Hitachi S-3000N, 일본, HV 20kv, Working Distance 15mm, Beam current 40) 촬영을 통하여 확인하였다.
또한 <실시예 1-2>에서와 동일한 방법으로 입도분포, 잔류용매농도를 측정하였다.
제조된 고분자 미립구의 크기 및 잔류 용매 농도
제조번호 평균크기
(um)		 잔류 EF
(%)		 잔류 에탄올
(%)
9 31.7 N.D. 0.041%
그 결과 [표 4]에서 보는 바와 같이, 적절한 크기의 고분자 미립구가 제조되었으며, 잔류용매는 매우 낮은 수치임을 확인하였다.
또한 전자현미경 촬영 결과 [도 1]에서 보는 바와 같이 고분자 미립구가 구형으로 잘 제조되었으며, 표면에 약물의 결정이 관찰되지 아니하고 잘 봉입되었음을 확인하였다.
<2-3> 아나스트로졸 함유 고분자 미립구의 안정성 평가
<실시예 2-1>에서 제조된 고분자 미립구의 제조 전, 후 고분자 화합물의 분자량 변화 및 유연물질 변화를 측정하였다.
분자량 변화 측정은 <실시예 1-3>에서와 동일한 방법으로 실시하였다.
유연물질 변화 측정은 고분자 미립구에 봉입된 봉입양을 기준으로 API(Active Pharmaceutical Ingredients) 아나스트로졸이 250ug/ml이 되도록 고분자 미립구를 칭량하여 acetonitrile : DW = 50:50 용액에 희석하여 UPLC로 분석하였다. UPLC(Ultra Performance Liquid Chromatography) 분석기기는 Waters사(독일)의 ACQUITY를 사용하였고, 컬럼은 HSS C18(Waters ACQUITY UPLC, 독일)을 사용하였다. 이동상은 조건은 암모니움 아세테이트 버퍼와 아세토니트릴이 50:50으로 혼합된 것을 사용하였으며, 희석액은 아세토니트릴과 물이 50:50으로 혼합된 것을 사용하였다.
그 결과 [표 5]에서 보는 바와 같이 유연물질 수준도 양호하였으며 고분자 화합물 분해 현상도 없는 것을 확인하였다.
아나스트로졸 함유 고분자 미립구의 유연물질 및 고분자 화합물 분자량 측정 결과
제조
번호		 분자량(Mw) 이론값 유연물질(%)
9 15,709 15,000 0.11
< 실시예 3>
아나스트로졸 함유 고분자 미립구 제조 3
수불용성 유기용매를 미리 첨가한 분산용매를 이용하여 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 제조하고 그 특성 및 약물 지속성을 조사하였다.
<3-1> 수불용성 유기용매가 미리 첨가된 분산용매를 이용한 아나스트로졸 함유 고분자 미립구 제조
[표 6]에 따른 조성으로 고분자 종류 및 아나스트로졸의 양을 다양하게 하여 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 제조하였다.
아나스트로졸 고분자 미립구 조성
제조
번호		 PLGA 종류 아나스트로졸(mg)
10 5050-4A 429
11 7525-2.5E 429
12 7525-7E 429
13 8515-3E 429
14 8515-4.5E 429
15 100-DL 2E 429
16 7525-2.5E 667
17 8515-4.5E 667
[표 6]의 조성에 따른 고분자 화합물(PLGA) 1000mg과 아나스트로졸을 19ml의 에틸 포르메이트에 넣고 완전히 녹여 분산상을 만든 후, 8ml의 에틸 포르메이트가 첨가되고 4℃로 냉각시킨 0.5% 폴리비닐알코올(PVA, Poly(vinyl alcohol), (분산용매))에 넣고 교반하여 유제를 제조하였다. 10M NaOH 34ml을 첨가하여 30분간 교반하였다. 생성된 고분자 미립구를 증류수로 세척 후 33℃의 0.1% PVA에 재분산 하여 교반한 후 여과하고 동결건조하여 고분자 미립구를 제조하였다.
<3-2> 제조된 아나스트로졸 함유 고분자 미립구의 기본 특성 평가
상기 <실시예 3-1>에서 제조된 고분자 미립구의 잔류 유기용매의 양 등을 측정하였다.
고분자 미립구 잔류 용매 분석, 수율, 봉입량, 봉입율 및 입도분석은 <실시예 1-2>에서와 동일한 방법으로 시행하였다.
또한 제조된 고분자 미립구의 상태를 전자현미경(SEM, Hitachi S-3000N, 일본, HV 20kv, Working Distance 15mm, Beam current 40) 촬영을 통하여 확인하였다.
제조된 고분자 미립구의 수득율 , 봉입양 , 봉입율 및 잔류 용매 농도
제조
번호		 수득율
(%)		 봉입
량
(%)		 봉입
율
(%)		 평균
크기
(um)		 수분함량 (%) 잔류
EF
(%)		 잔류
에탄올
(%)
10 82.44 26.6 88.68 56.0 - N.D. N.D.
11 82.93 24.68 82.25 44.8 0.47 N.D. N.D.
12 98.81 25.41 84.71 61.6 - 0.026 N.D.
13 83.55 25.88 86.26 49.9 0.46 N.D. N.D.
14 85.86 26.41 87.12 59.8 0.51 N.D. N.D.
15 81.88 25.00 83.34 41.1 0.47 N.D. N.D.
16 79.48 30.41 76.04 32.5 - N.D. N.D.
17 82.42 32.97 82.42 52.7 - N.D. N.D.
그 결과 [표 7]에서 보는 바와 같이, 본 발명의 고분자 미립구의 경우 잔류용매는 매우 낮은 수치로 PLGA 종류에 상관없이 적합한 것을 확인하였다. 본 발명의 조성물의 고분자 미립구의 수득율 및 봉입율은 거의 80% 이상으로 PLGA 종류에 상관없이 적절하며, 평균 입자크기는 30 내지 60um 수준으로 적절한 것을 확인하였다.
또한 전자현미경 촬영 결과 [도 2]에서 보는 바와 같이 고분자 미립구가 사용된 PLGA의 종류에 상관없이 전반적으로 매끈한 구형으로 잘 제조되었으며, 특히 약물 함량을 40%로 높인 경우에도 표면에 약물의 결정이 관찰되지 아니하고 잘 봉입되었음을 확인하였다.
<3-3> 제조된 아나스트로졸 함유 고분자 미립구의 안정성 평가
제조된 고분자 미립구 내의 유연물질 분석은 제조번호 17번을 대상으로 이루어졌다. 고분자 미립구에 봉입된 봉입양을 기준으로 API(Active Pharmaceutical Ingredients) 아나스트로졸이 250ug/ml이 되도록 고분자 미립구를 칭량하여 acetonitrile : DW = 50:50 용액에 희석하여 UPLC로 <실시예2-3>과 동일한 방법으로 분석하였다.
고분자 화합물의 분자량 변화 측정은 <실시예 1-3>에서와 동일한 방법으로 겔투과크로마토그래피(gel permeation chromatography, GPC)분석으로 실시하였다.
in vivo 안정성 시뮬레이션 시험을 위하여 고분자 미립구(제조번호 17번)를 40℃ 습도 100% 조건에 보관하며 일정 간격(4주, 2달)으로 n=3으로 샘플을 취하여 아세토니트릴로 녹이고 메탄올로 희석하여 약물 함량과 유연물질의 변화를 분석하였다.
그 결과 [표 8]에서 보는 바와 같이 본 발명의 고분자 미립구는 평균 0.17%의 유연물질을 가지는 것을 확인하였다. 일반적으로 약물 원료에 대한 유연물질 기준이 총 유연물질 1% 이하, 개별유연물질 0.1% 이하로 관리하는 것과 비교할 때 본 발명의 고분자 미립구 제조과정은 안정성이 확보된 것을 확인하였다.
고분자 미립구의 유연물질 분석 결과
제조
번호		 총 유연
물질
(%)		 평균 총 유연 물질(%)
17 0.18 0.17
0.15
0.17
또한 GPC 분석을 통하여 제조 전, 후의 PLGA의 분자량을 측정한 결과 [표 9]에서 보는 바와 같이, 대부분 분자량의 변화가 없는 것을 확인하였다.
제조에 사용된 고분자의 분자량 측정 결과
제조
번호		 분자량(Mw) 분자량 보존율(%)
10 38,000 65.5
11 24,412 84.2
12 79,870 68.3
13 37,026 94.9
14 69,843 105.7
15 23,937 108.3
16 27,737 95.6
17 73,065 110.5
in vivo 안정성 시뮬레이션 결과, [표 10]에서 보는 바와 같이 전 기간내 기간별 평균 총 유연물질 함량(%)은 0.23이하로 나타나며 아나스트로졸 함량은 그 변화가 10% 미만으로 나타나 본 발명의 조성물에 포함된 고분자 미립구는 안정성이 우수함을 확인하였다.
in vivo 안정성 시뮬레이션 결과
기간 총 유연물질(%) 약물함량 % 상대함량 %
시작 0.17 33.34±1.19 100.0
4주 0.12 33.95±1.31 101.8
2달 0.23 30.22±0.14 90.6
<3-4> 제조된 아나스트로졸 함유 고분자 미립구의 지속성 평가 1 - 시험관 내( in vitro ) 방출 실험
본 발명의 고분자 미립구의 약물 방출의 지속성을 알아보기 위하여 시험관 내 약물 방출 실험을 수행 하였다.
투석용 막(Dialysis membrane, MWCO=12~14KD)에 고분자 미립구를 넣고 투석용 막을 PBS 로 채운다음, 미리 온도 평형을 맞춘 PBS 에 넣고 37℃ 항온기에서 지속적으로 저어주며 미리 정한 시간 간격마다 방출된 약물의 양을 측정하였다. 약물 방출이 끝나면 남은 고분자 미립구를 진공건조하여 남아있는 약물의 양을 측정하였다.
그 결과 [도 3]에서 보는 바와 같이, 모든 제형의 고분자 미립구에서 잔류 약물이 거의 없이 방출되는 것을 확인하였다. 또한 사용되는 고분자 화합물의 종류에 따라 lactide의 비율이 높아질수록 약물이 서서히 방출되는 것을 확인하였으며, 약물 함량이 높아질수록 방출속도가 빨라지는 것을 확인하였다. 이로서 고분자 미립구 제조에 사용되는 고분자 화합물의 종류 및 봉입되는 약물의 양을 조절하여 방출속도 조절이 가능함을 확인하였다.
<3-5> 제조된 아나스트로졸 함유 고분자 미립구의 지속성 평가 2 - 동물실험
분산성 및 주사성 판단을 위하여 제조된 고분자 미립구에 카복시메틸 셀룰로오스(CMC), 트윈 20이 함유된 생리식염수를 첨가하여 현탁액을 만들었다. 이 현탁액을 19G 또는 20G 바늘을 이용하여 1ml 주사기에 빨아들였다 다시 내뿜어서 주사가 가능한지를 살폈다. 고분자 미립구/현탁액(w/v)의 10% 농도에서 판별한 결과분산성 및 주사성에 문제가 없는 것을 확인하였다.
지속성 평가를 위하여 랫(rat)에 주사로 투여하는 경우에는 각 제제를 부형제 용액(CMC 및 Tween20이 포함된 생리식염수(saline))에 현탁하여 투여하였다. 암컷 9주령의 SD 랫을 사용하였으며, 근육에 20 mg/kg로 주사하였다. 이후 정해진 시간마다 혈액을 채취하여 혈중 아나스트로졸 농도를 측정하였다.
그 결과 [도 4]에서 보는 바와 같이 본 발명의 고분자 미립구는 최고 120일 까지 아나스트로졸을 방출하는 것을 확인하였다.
< 제제예 1> 주사제의 제조
아나스트로졸 함유 고분자 미립구 20 ㎎
카복시메틸 셀룰로오스(CMC) 30 ㎎
폴리소르베이트20(트윈20) 1.5mg
주사용 생리식염수 2949 ㎎
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(3㎖) 상기의 성분 함량으로 제조하였다.
따라서 본 발명은 고분자 화합물, 아나스트로졸 및 수불용성 유기용매를 혼합하여 분산상을 만드는 단계, 분산상을 분산용매에 혼합하여 유제를 제조하는 단계, 유제에 염기 또는 산을 첨가하여 유제에서 수불용성 유기용매를 제거하는 단계 및 수불용성 유기용매가 제거된 고분자 미립구를 수득하여 가온된 분산용매에 재분산하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 포함하는 암 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 기존의 용매증발 또는 용매추출 공정을 거치지 아니하며 제조시 적은 양의 물을 사용하여 폐수발생이 최소화 되며 고분자 미립구 내의 잔류용매의 농도가 낮다. 또한 아나스트로졸의 체내 방출 속도를 조절할 수 있어 지속 방출형 아나스트로졸 함유 의약품 제조에 효과적이어서 산업상 이용가능성이 높다.

Claims (19)

  1. (a) 고분자 화합물, 아나스트로졸 및 수불용성 유기용매를 혼합하여 분산상을 만드는 단계;
    (b) 상기 (a)단계의 분산상을 분산용매에 혼합하여 O/W(oil-in-water)형, O/O(oil-in-oil)형 또는 W/O/W(water-in oil-in-water)형 유제를 제조하는 단계;
    (c) 상기 (b)단계에서 제조한 유제에 염기 또는 산을 첨가하여 유제에서 수불용성 유기용매를 제거하는 단계; 및
    (d) 상기 (c) 단계에서 제조한 수불용성 유기용매가 제거된 고분자 미립구를 수득하여 가온된 분산용매에 재분산하는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 제조된 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 포함하는 암 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 (b) 단계의 분산용매는 수불용성 유기용매가 첨가된 분산용매인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 고분자 화합물은 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 락트산과 카프로락톤의 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산, 락트산과 아미노산의 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 고분자 화합물은 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 상기 수불용성 유기용매는 상기 (a) 단계의 수불용성 유기용매와 동일한 것임을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 (b) 단계는 분산상과 분산용매의 비가 1 : 3 내지 100인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 (b) 단계는 분산상과 분산용매의 비가 1 : 4 내지 20인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 (d) 단계의 가온된 분산용매의 온도는 20℃ 내지 80℃인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 (d) 단계의 가온된 분산용매의 온도는 30℃ 내지 50℃인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 (b) 단계 및 (c) 단계의 유제의 온도는 0℃ 내지 35℃인 것을 특징으로 하는 고분자 미립구 제조방법.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 수불용성 유기용매는 할로겐산(acid halogen), 안하이드라이드(anhydride), 포스포릭 안하이드라이드(phosphoric anhydride), 에스테르(ester), 카르복실 에스테르(carboxylic esters), 포스포릭 에스테르(phosphoric esters), 황산 에스테르, 질산 에스테르, 붕산 에스테르, 아미드(amide) 및 카르복실 아미드(carboxylic amides) 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 구조를 가지는 수불용성 유기용매임을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 수불용성 유기용매는 메틸 아세테이트(methyl acetate), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 프로필 아세테이트(propyl acetate), 이소프로필 아세테이트(isopropyl acetate), 부틸 아세테이트(butyl acetate), 메틸 포르메이트(methyl formate), 에틸 포르메이트(ethyl formate), 이소프로필 포르메이트(isopropyl formate), 프로필 포르메이트(propyl formate), 부틸 포르메이트(butyl formate), 메틸 다이클로로아세테이트(methyl dichloroacetate), 메틸 클로로아세테이트(methyl chloroacetate), 에틸 클로로아세테이트(ethyl chloroacetate), 에틸 다이클로로아세테이트(ethyl dichloroacetate), 메틸 플루로아세테이트(methyl fluoroacetate), 메틸 다이플루로아세테이트(methyl difluoroacetate), 에틸 플루로아세테이트(ethyl fluoroacetate), 에틸 다이플루로아세테이트(ethyl difluoroacetate), 말레익 안하이드라이드(maleic anhydride), 아세트 안하이드라이드(acetic anhydride), 프로피오닉 안하이드라이드(propionic anhydride), 포스포릭 안하이드라이드(phosphoric anhydride), 아세트아마이드(acetamide), 프로피온아마이드(propionamide), 부틸아마이드(butylamide) 및 카르복실 아마이드(carboxyl amide)로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 분산용매가 폴리비닐 알코올 수용액, 폴리소베이트 계열 수용액 또는 이의 공용매인 수성 분산용매이거나, 또는 글리세린지방산에스터(Glycerin Esters of Fatty Acids), 레시틴(lecithin)과 같은 유화제를 함유하는 실리콘 오일, 야채 기름, 톨루엔 및 자일렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 비수성 분산용매임을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 염기는 수산화나트륨(NaOH), 수산화리튬(LiOH), 수산화칼륨(KOH), 수산화암모늄(NH4OH), 수산화구리(Cu(OH)2), 및 수산화철(Fe(OH)3)로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 산은 염산(HCl), 질산(HNO3), 황산(H2SO4), 아세트산(CH3COOH), 붕산(H3BO3) 및 탄산(H2CO3)으로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 암은 유방암인 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제1항 또는 제2항의 약학적 조성물을 포함하는 약학적 제제.
  18. 제17항에 있어서, 상기 약학적 제제는 주사제인 것을 특징으로 하는 제제.
  19. 제18항에 있어서, 상기 주사제는 정맥, 피하 또는 근육 주사제인 것을 특징으로 하는 제제.
KR1020100110186A 2010-11-08 2010-11-08 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 Ceased KR20120048811A (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020100110186A KR20120048811A (ko) 2010-11-08 2010-11-08 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
PCT/KR2011/008469 WO2012064087A2 (ko) 2010-11-08 2011-11-08 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020100110186A KR20120048811A (ko) 2010-11-08 2010-11-08 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20120048811A true KR20120048811A (ko) 2012-05-16

Family

ID=46051408

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020100110186A Ceased KR20120048811A (ko) 2010-11-08 2010-11-08 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR20120048811A (ko)
WO (1) WO2012064087A2 (ko)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014077655A1 (ko) * 2012-11-19 2014-05-22 에스케이케미칼 (주) 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립구
RU2548722C1 (ru) * 2013-12-06 2015-04-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр "Курчатовский институт" Противоопухолевое лекарственное средство пролонгированного действия на основе противоопухолевого препарата, ингибитора синтеза эстрогенов - анастрозола
WO2017043808A1 (ko) * 2015-09-11 2017-03-16 이화여자대학교 산학협력단 자발적 공극 폐쇄 가능성을 갖는 고분자 미립구 및 이의 제조방법

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100381382B1 (ko) * 2000-06-28 2003-04-23 한국과학기술원 지속적 약물조절방출이 가능한 생분해성 미립담체 및 그의제조방법
KR100392501B1 (ko) * 2000-06-28 2003-07-22 동국제약 주식회사 다중 에멀젼법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법
KR100622996B1 (ko) * 2005-03-03 2006-09-14 한국과학기술원 약물이 봉입된 비다공성 고분자 미립 담체 및 이의 제조방법
KR100918092B1 (ko) * 2006-08-31 2009-09-22 이화여자대학교 산학협력단 약물 함유 고분자 미립구의 제조방법 및 그 방법에 의해제조된 약물 함유 고분자 미립구
JP5302952B2 (ja) * 2007-04-19 2013-10-02 ドン・ア・ファーム・カンパニー・リミテッド 糖調節ペプチドの制御放出に適した生分解性マイクロスフェア組成物及びその製造方法
JP5588993B2 (ja) * 2008-11-14 2014-09-10 イファ ユニバーシティ−インダストリー コラボレーション ファウンデーション 高分子微粒球の製造方法及びその方法により製造された高分子微粒球

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014077655A1 (ko) * 2012-11-19 2014-05-22 에스케이케미칼 (주) 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립구
RU2548722C1 (ru) * 2013-12-06 2015-04-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр "Курчатовский институт" Противоопухолевое лекарственное средство пролонгированного действия на основе противоопухолевого препарата, ингибитора синтеза эстрогенов - анастрозола
WO2017043808A1 (ko) * 2015-09-11 2017-03-16 이화여자대학교 산학협력단 자발적 공극 폐쇄 가능성을 갖는 고분자 미립구 및 이의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012064087A2 (ko) 2012-05-18
WO2012064087A3 (ko) 2012-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2595606B1 (en) Method for preparing microspheres and microspheres produced thereby
KR101181563B1 (ko) 고분자 미립구의 제조방법 및 그 방법에 의해 제조된 고분자 미립구
EP2063874B1 (en) Method for producing microspheres loaded with drugs and microspheres loaded with drugs produced thereby
Kwon et al. Pharmaceutical evaluation of genistein-loaded pluronic micelles for oral delivery
CN108704137B (zh) 载阿片受体部分激动剂缓释微球、其制备方法及应用
KR20220044921A (ko) 리바스티그민을 포함하는 장기지속형 제제 및 이의 제조방법
WO2015156572A1 (ko) 약물함유 고분자미립구 제조방법
KR101785515B1 (ko) 올란자핀 함유 고분자 미립구를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
KR20120048811A (ko) 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
CN109419771B (zh) 十一酸睾酮缓释药物组合物、其制备方法及用途
HK1199829A1 (en) Micellar nanoparticles of chemical substances
EP4406534A1 (en) Sustained-release injectable composition containing naltrexone and method for preparing same
JP6486349B2 (ja) 薬物の送達
KR101334011B1 (ko) 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립구
KR20140043571A (ko) 무복계면 셀레코시브 및 그 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PA0109 Patent application

Patent event code: PA01091R01D

Comment text: Patent Application

Patent event date: 20101108

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20130204

Comment text: Request for Examination of Application

Patent event code: PA02011R01I

Patent event date: 20101108

Comment text: Patent Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20140626

Patent event code: PE09021S01D

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20150513

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20140626

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I