CN108704137B - 载阿片受体部分激动剂缓释微球、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
一种载阿片受体部分激动剂缓释微球、其制备方法及应用。该载阿片受体部分激动剂缓释微球的药物包埋率高于80%,在0.5h内药物突释低于20%,能匀速持续释放1~15天。本发明的制备方法工艺简单,得到的产品粒径均一,各批次产品重复性好,易于工业化生产,保证了产品的可重复性,药物疗效稳定,制备所得微球在水中重悬性好,节约了工业生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域中缓释微球的制备,具体地涉及一种载阿片受体部分激动剂缓释微球、其制备方法及应用。
背景技术
“疼痛”临床主要分为急性疼痛与慢性疼痛,急性疼痛病因明确,为疾病或组织损伤所致的急性症状,临床上常见于手术创伤、急性炎症、心肌梗死、脏器穿孔、分娩痛等;而大部分慢性疼痛发病原因并不明确,机理复杂,多涉及背根神经节神经元。慢性疼痛患者有复杂的精神、情绪、心理变化,常表现为抑制症状、精神忧郁和逃避行为,久病可能出现悲观失望,甚至出现厌世情绪。近年来,随着专家学者对于疼痛的研究认知不断加深,更加坚定的认为,“疼痛”不仅仅是主观感受与情感体验,更是一种实质性疾病,免除疼痛,是患者的基本权利。并且随着世界卫生组织将疼痛确定为继血压、呼吸、脉搏、体温之后的“第五大生命体征”,对疼痛的研究越来越受重视。及早的消除疼痛控制疼痛不仅仅是出于医学伦理的人文关怀,更是一种客观的治疗目的。
对于疼痛的有效治疗主要停留在镇痛药物的临床应用,而最为广泛的镇痛药是阿片类药物,这类药物通过激动中枢神经系统特定部位的阿片受体,而产生镇痛作用,并同时缓解疼痛引起的不愉快情绪的药物。但同时,传统的吗啡类、阿片类激动剂药物具有较强的成瘾性,并易产生副作用,产生呼吸系统抑制,甚至会导致死亡。所以目前临床应用较为广泛的是阿片受体部分激动剂,这类药物在小剂量或单独使用时,可激动某型阿片受体,呈现镇痛作用;当剂量加大或与激动药合用时,又可拮抗该受体或另一受体,故称阿片受体部分激动剂。此类药物的成瘾性低,镇痛效果好。同时本类药物中的绝大多数被归入管制药品之列,其生产、运输、销售和使用必须严格遵守“国际禁毒公约”和“中华人民共和国药品管理法”等法规。同时又由于其良好的镇痛效果以及较小的副作用,目前临床广泛应用于对全麻诱导、术后镇痛、超前镇痛以及抑制全麻插管的心血管反应及防治全麻恢复期躁动等方面。
但是,由于阿片受体部分激动剂的药效持续时间不超过6小时,而临床手术后期望的镇痛时间一般长达几天,晚期癌痛以及三叉神经痛等更需要长时间的治疗镇痛。所以单次使用阿片受体部分激动剂很难满足临床期望的镇痛时间。而为了达到理想的治疗效果,消除病患的疼痛,临床上常采用重复多次给药、并结合麻醉药静脉自控镇痛等方式来延长镇痛作用时间,但频繁的给药次数不仅给患者带来极大不便,还可导致药物蓄积,使病患产生药物依赖性或成瘾性,易导致药物滥用以及停药戒断综合征,所以对于阿片受体部分激动剂的安全应用是重中之重。如果将阿片受体部分激动剂制备成缓释制剂,不仅可以持续低剂量缓慢释放药物,达到减少给药次数、降低药物浓度波动的目的,而且可以减少药物进入全身循环系统的剂量,进一步降低毒副反应,从而提高阿阿片受体部分激动剂的生物利用度并改善其临床应用。
目前,在众多缓释制剂的开发研究中,微球制剂由于其释放周期长、稳定性高以及易于放大生产等特点,具有广阔的市场前景。近年来,已经成功应用于一些多肽类药物分子的缓释上。而微球制备方法多采用常规的机械搅拌或均质机均质,所得的微球粒径并不均一,导致药物在批次间包埋率重复性较差,释放周期难以控制。而对于载阿片受体部分激动剂缓释微球,周期内精准的释放行为尤为重要。所以,对于制备阿片受体部分激动剂缓释微球:首先,阿片受体部分激动剂分子特殊的理化性质,决定了其在二氯甲烷、乙酸乙酯等传统的油相常用有机溶剂或者水中溶解度很低,导致无法用传统的单乳法以及复乳法进行制备;其次,阿片受体部分激动剂属于小分子药物,分子量介于200到400之间,在微球制备过程中,小分子化合物极易逃逸,导致包埋率难以保证;最后,阿片受体部分激动剂缓释微球释放周期的调控是制约临床应用的关键因素,在此期间使阿片受体部分激动剂平稳精准的释放不仅可以使患者避免手术后的疼痛,也可以减少由于注射次数过多导致药物蓄积而带来的不良反应以及成瘾性风险。
综上,目前阿片受体部分激动剂的临床应用主要存在着半衰期短、溶解度低、生物利用度差、易产生副作用等问题,难以达到适应症治疗需求,而将阿片受体部分激动剂制备成缓释微球,存在着技术障碍,包括:
由于制备技术的限制(搅拌、喷雾等),得到的阿片受体部分激动剂微球的粒径不均一,从而造成不同批次间重复性差,对后续研究和药效产生干扰,释放行为以及周期难以总结规律和精准调控;
阿片受体部分激动剂在水中以及传统单乳法的油相有机溶剂中溶解度低,导致无法用常规的的单乳法以及复乳法进行制备,技术难点较大。
上述技术障碍的存在,导致目前对于阿片受体部分激动剂缓释微球的研究甚少,而医药市场又迫切需要开发能够长效缓释的载阿片受体部分激动剂缓释微球。
发明内容
有鉴于此,本发明的主要目的在于提供一种载阿片受体部分激动剂缓释微球、其制备方法及应用,以期至少部分地解决上述技术问题中的至少之一。
为了实现上述目的,作为本发明的第一个方面,提供了一种载阿片受体部分激动剂缓释微球,其特征在于,所述载阿片受体部分激动剂缓释微球能持续释放1~15天,优选2~15天,进一步优选5~15天;
作为优选,所述载阿片受体部分激动剂缓释微球的药物包埋率高于80%,优选高于85%;
作为优选,所述载阿片受体部分激动剂缓释微球在0.5h内的突释率低于20%,优选低于10%。
作为本发明的第二个方面,还提供了一种载阿片受体部分激动剂缓释微球的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
步骤A,将阿片受体部分激动剂溶解于第一有机溶剂中形成内油相O1;
步骤B,将可生物降解的高分子聚合物材料溶于第二有机溶剂中,形成外油相O2;
步骤C,将步骤A所得的内油相O1注入步骤B所得的外油相O2中均匀混合,形成O1/O2混合油相;
步骤D,将步骤C所得的O1/O2混合油相加入到含有稳定剂的外水相W中,形成O1/O2/W预乳液;
步骤E,将步骤D所得的O1/O2/W预乳液用压力通过微孔膜,形成均匀的O1/O2/W乳液;
步骤F,将步骤E所得的O1/O2/W乳液去除有机溶剂并固化成球,即得到所述载阿片受体部分激动剂缓释微球。
作为本发明的第三个方面,还提供了一种通过如上所述的载阿片受体部分激动剂缓释微球的制备方法制备得到的载阿片受体部分激动剂缓释微球。
作为本发明的第四个方面,提供了如上所述的载阿片受体部分激动剂缓释微球在制备持续释放缓解疼痛药物方面的应用。
本发明公开的缓释微球及其制备方法与现有技术相比,具有如下特点:
(1)本发明的载阿片受体部分激动剂微球,粒径分布系数span微球在1.500以内,优选span在1.200以内,药物包埋率在80%以上,0.5h内突释小于20%,能持续释放1天至15天;
(2)本发明提供了一种快速制备尺寸均一的载阿片受体部分激动剂微球的方法,并可通过控制制备过程中的微孔膜孔径大小和操作压力来控制产品的粒径大小;
(3)本发明解决了常规单乳法与复乳法中,阿片受体部分激动剂难以溶解在油相与内水相的技术难点,通过加入醇类或笨类有机溶剂作为内油相,良好的溶解阿片受体部分激动剂,使微球载药率大大提高;
(4)本发明克服了现有技术无法制备粒径均一的载阿片受体部分激动剂微球的问题,保证了实验的可重复性,利于药物疗效的稳定性和工业化放大生产;
(5)本发明不需要在油相额外添加稳定剂和乳化剂,制备所得到的微球在水中重悬性好,节约了工业生产的成本;
(6)本发明方法操作简单、条件温和并且易于工业化放大生产。
附图说明
图1为本发明的载阿片受体部分激动剂缓释微球的制备流程示意图;
图2为本发明实施例1制备的载阿片受体部分激动剂缓释微球的电镜照片;
图3为本发明实施例1制备的载阿片受体部分激动剂缓释微球的粒径分布图;
图4为本发明实施例1制备的载阿片受体部分激动剂缓释微球的药物体外释放图;
图5为本发明实施例2制备的载阿片受体部分激动剂缓释微球的电镜照片;
图6为本发明实施例2制备的载阿片受体部分激动剂缓释微球的粒径分布图;
图7为本发明实施例3制备的载阿片受体部分激动剂缓释微球的电镜照片;
图8为本发明实施例4制备的载阿片受体部分激动剂缓释微球的电镜照片;
图9为本发明实施例4制备的载阿片受体部分激动剂缓释微球的药物体外释放图;
图10为本发明实施例5制备的载阿片受体部分激动剂缓释微球的药物体外释放图;
图11为本发明实施例6制备的载阿片受体部分激动剂缓释微球的电镜照片;
图12为本发明实施例7制备的载阿片受体部分激动剂缓释微球的电镜照片;
图13A、13B分别为本发明对比例1制备的载阿片受体部分激动剂缓释微球的电镜照片;
图14为本发明对比例2中的载阿片受体部分激动剂缓释微球的体外释放图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白,以下结合具体实施例,并参照附图,对本发明作进一步的详细说明。
在本发明中,部分术语如下定义:
微球粒径分布跨度span微球是粒径分布的一个参数,是对样品粒径分布宽度的一种度量,定义如下式所见:
Span微球=(D90-D10)/D50,D50:一个样品的累计粒度分布百分数达到50%时所对应的粒径。它的物理意义是粒径大于它的颗粒占50%,小于它的颗粒也占50%,D50也叫中位径或中值粒径。D50常用来表示微粒的平均粒度。D90:一个样品的累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的颗粒占90%。D90常用来表示微粒粗端的粒度指标。
孔径分布跨距Span孔径值的定义如下式所见:
Span孔径=(d90-d10)/d50上式中,d90、d10和d50分别表示所有孔径中有90%、10%、50%的孔其孔径小于该值所表示的孔径尺寸。孔径分布跨距(Span孔径值)越小,孔径分布越窄,即孔径越均一。
本发明公开了一种载阿片受体部分激动剂缓释微球,该载阿片受体部分激动剂缓释微球的药物包埋率高于80%,优选高于85%;在0.5h内突释率低于20%,优选低于10%;能持续释放1~15天,优选2~15天,进一步优选5~15天。
其中,本发明的阿片受体部分激动剂为临床使用的通过激动中枢神经系统特定部位的阿片受体而产生镇痛作用的药物,该药物在小剂量或单独使用时,可激动某型阿片受体,呈现镇痛作用;当剂量加大或与激动药合用时,又可拮抗该受体或另一受体。本发明的阿片受体部分激动剂例如包括地佐辛、喷他佐辛、布托啡诺、丁丙诺菲、纳布啡、美普他酚等中的一种。
其中,本发明的载阿片受体部分激动剂缓释微球的平均粒径在0.5-200μm范围内可控,优选为5-99μm之间;粒径分布系数span值在1.500以内,优选在1.200以内。
其中,本发明的载阿片受体部分激动剂缓释微球在制备过程中采用了至少一种可生物降解的聚合物材料,例如选自聚乳酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚原酸酯、聚酸酐或聚磷腈中的一种或多种的聚合物材料。
本发明还公开了一种载阿片受体部分激动剂缓释微球的制备方法,包括如下步骤:
步骤A,将阿片受体部分激动剂(药物)溶解于一种第一有机溶剂中形成内油相(O1);
步骤B,将可降解的高分子聚合物材料溶于至少一种第二有机溶剂中,形成外油相(O2);
步骤C,将步骤A所得的内油相(O1)注入步骤B所得的外油相(O2)均匀混合制备,形成O1/O2混合分散相;
步骤D,将步骤C所得的混合油相加入到含有稳定剂的外水相中(W),形成O1/O2/W预乳液;
步骤E,将步骤D所得的预乳液用压力通过微孔膜,形成均匀的O1/O2/W乳液;
步骤F,将步骤E所得到的均匀乳液经去除有机溶剂并固化成球后,再清洗和干燥,即得到所述载阿片受体部分激动剂缓释微球。
其中,步骤A中的第一有机溶剂(O1)选自对阿片受体部分激动剂有良好溶解性的有机溶剂,例如选自甲醇、乙醇、乙二醇、丙三醇、苯、甲苯等有机溶剂中的任意一种,还可选自上述不同有机溶剂之间的任意复配。
其中,步骤A中的阿片受体部分激动剂为临床使用的通过激动中枢神经系统特定部位的阿片受体而产生镇痛作用的药物,该药物在小剂量或单独使用时,可激动某型阿片受体,呈现镇痛作用;当剂量加大或与激动药合用时,又可拮抗该受体或另一受体。该阿片受体部分激动剂例如包括地佐辛、喷他佐辛、布托啡诺、丁丙诺菲、纳布啡、美普他酚等中的一种。
其中,步骤A中的阿片受体部分激动剂(药物)在内油相的浓度为5~300mg/mL,优选10~100mg/mL。也可为固体颗粒,药物为固体颗粒时,其粒径必须小于膜孔径。
其中,步骤B中的可降解的高分子聚合物材料的选择面很广,不仅可以选择可生物降解的高分子聚合物材料,如聚乳酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚原酸酯、聚酸酐或聚磷腈中的任意一种,也可以将其不同种类不同分子量的聚合物复配混合使用。
其中,步骤B中的第二有机溶剂(O2)选自在水中的溶解度低于10%的挥发性有机溶剂,优选为二氯甲烷、甲苯、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酸乙酯、乙酸丙酯或丙酮中的一种或多种,更优选二氯甲烷或乙酸乙酯。该第二有机溶剂(O2)还可选自上述不同有机溶剂之间的任意复配,具体种类或体积需视所用膜材等制备参数而定。
其中,步骤C中内油相(O1)与外油相(O2)的体积比优选为1∶1~1∶20,进一步优选为1∶3~1∶10。
其中,步骤D中的预乳液的粒径大小最好大于膜孔径,预乳液的制备可通过普通的乳化方式,如均质、超声、机械搅拌等来制备。
其中,步骤D中的外水相稳定剂可选自聚乙烯醇、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(吐温80)、聚氧乙烯山梨糖醇酐月桂酸酯(吐温20)、十二烷基磺酸钠(SDS)等中的一种或多种,稳定剂使用浓度优选为0.1wt%~10wt%。
其中,步骤D中外油相(O2)和外水相(W)的体积比优选为1∶3~1∶50。
其中,步骤E中的压力为1~2000kPa,优选为10~500kPa,这主要由制备过程中使用的微孔膜孔径的大小及目标微球大小的制备要求所决定。
其中,本发明方法制备效率很高,乳液过膜时的流速大小高达10mL·s-1,因而制备过程大多瞬间完成。
其中,步骤E中的微孔膜优选亲水、孔径均一的多孔膜,在制备过程中,可通过选择不同膜孔径的多孔膜来控制产品的粒径大小,常用的微孔膜孔径为0.5-200μm,优选为5-99μm,膜的孔径均一,孔径分布跨距Span值为1.5以下,优选1.2以下。
其中,步骤E可只执行一次,也可以重复操作二到多次,例如优选2~5次,即将步骤E所得的乳液作为预乳液用压力再次通过微孔膜,直至得到的乳液的粒径大小与均一性满足要求。
本发明还公开了一种通过如上所述的载阿片受体部分激动剂缓释微球的制备方法制备得到的载阿片受体部分激动剂缓释微球;
作为优选,该载麻醉镇痛药缓释微球进一步可以制备成药物剂型,例如粉剂、胶囊等。
作为优选,该载阿片受体部分激动剂缓释微球满足如下条件:
载阿片受体部分激动剂缓释微球的药物包埋率高于80%,优选高于85%;
载阿片受体部分激动剂缓释微球在0.5h内突释率低于20%,优选低于10%;
载阿片受体部分激动剂缓释微球能持续释放1~15天,优选2~15天,进一步优选5~15天;
载阿片受体部分激动剂缓释微球的平均粒径在0.5~200μm范围之间,优选在5~99μm之间;
载阿片受体部分激动剂缓释微球的粒径分布系数span微球值在1.500以内,优选在1.200以内。
本发明还公开了一种如上所述的载阿片受体部分激动剂缓释微球在制备持续释放缓解疼痛药物方面的应用。
下面结合实施例对本发明作进一步的描述,但本发明的方案不仅仅限于下述实施例。
如无特别说明,下述实施例中使用的多孔膜,粒径均一性span均在1.5以下,优选1.2以下。
在本发明中,包埋率的测定方法如下:
准确称量20mg制备的冻干载阿片受体部分激动剂(药物)缓释微球,加入10mL乙腈溶液,室温下振荡20min,微球完全溶解后,加入10mLpH=3的磷酸-三乙胺水溶液,振荡混匀作为待测液,采用高效液相色谱法测定。色谱条件为:十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;流动相A:三乙胺溶液(取水1000ml,加三乙胺2.5ml,用磷酸调节pH至3.0);流动相B:乙腈,流动相A∶流动相B=87∶13,检测波长为281nm。柱温37℃;流速1mL/min。
根据包埋率公式:药物包埋率(EE)=(实测药物装载率/理论药物装载率)×100%。
在本发明中,体外释放的测定方法包括:
准确称量10mg冻干微球,加入1.1mLpH值为7.4的PBS缓冲液(8g NaCl、0.2g KCl、0.24g KH2PO4、1.81g Na2HPO4·H2O、0.5g NaN3、0.1g吐温20和1000mL蒸馏水)。样品管置于37℃水浴恒温振荡器振摇(120rpm)。定期离心分离,取出1.0mL上清液,同时补入1.0mL新鲜PBS缓冲液。上清液中药物(例如地佐辛)含量以高效液相色谱测定。
实施例1
将孔径为35μm的亲水性、孔径均一的多孔膜置于水中浸润,使孔膜充分润湿。将100mg浓度为25mg/mL的地佐辛溶解于4mL乙醇中,作为内油相(O1),同时将1g分子量为2万(聚乳酸∶聚羟基乙酸=50∶50)的聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)溶于10mL二氯甲烷中作为外油相(O2)。将1g聚乙烯醇(PVA)溶解于100mL蒸馏水中搅拌均匀作为外水相。将内油相加入外油相中均质6000rpm,混合30s,得到均匀混合的O1/O2混合油相,随后将混合油相加入外水相中继续均质乳化3min,得到预乳液O1/O2/W,将预乳液O1/O2/W在300kPa的操作压力下压过微孔膜装置(操作步骤如图1所示),得到乳液,乳液过膜时间小于10s,乳液在常温常压搅拌固化4小时,然后经离心洗涤得到载地佐辛微球。所有微球在真空冷冻干燥72h得到成品微球。干燥后的微球重新分散在水中,利用冷场扫描电子显微镜(JEOL SEMCompany,Japan)观察微球的表面形貌(结果如图2)。微球的平均粒径及其分布用激光粒度仪(Malvern Company,USA)测定(结果如图3),经测定,地佐辛微球的平均粒径为17.53μm,粒度分布系数span值为0.913,地佐辛微球的包埋率为80.1%。根据体外释放的测定,地佐辛微球在0.5h的突释为2.7%,5天之内持续释放累积达到85.3%(结果如图4)。
实施例2
将孔径为30μm的亲水性孔径均一的多孔膜置于水中浸润,使孔膜充分润湿。将200mg浓度为50mg/mL的喷他佐辛溶解于4mL丙三醇中,作为内油相(O1),同时将2g分子量为1万(聚乳酸∶聚羟基乙酸=50∶50)的聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)溶于10mL二氯甲烷中作为外油相(O2)。将1g聚乙烯醇(PVA)溶解于100mL蒸馏水中搅拌均匀作为外水相(W)。将内油相加入外油相中均质9000rpm,混合60s,得到混合油相O1/O2,随后将混合油相加入外水相中继续均质乳化5min,得到预乳液O1/O2/W,将预乳液O1/O2/W在600kPa的操作压力下压过微孔膜装置,得到乳液,乳液过膜时间小于10s,乳液在常温搅拌固化6小时,然后经离心洗涤得到载喷他佐辛微球。将所得的微球真空冷冻干燥72h得到成品微球。干燥后的微球重新分散中,利用冷场发射扫描电镜(JEOL SEM Company,Japan)观察微球的表面形貌(结果如图5)。微球的平均粒径为14.26μm,粒度分布系数span值为0.736(结果如图6),微球的包埋率为82.6%。该微球0.5h的突释率为5.8%,7天之内持续释放累积达到88.9%。
实施例3
将孔径为20μm亲水性、孔径均一的多孔膜置于水中浸润,使孔膜充分润湿。将50mg浓度为10mg/mL的布托啡诺溶解于5mL甲醇中,作为内油相(O1),同时将2g分子量为5万(聚乳酸∶聚羟基乙酸=50∶50)的聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)溶于10mL二氯甲烷中作为油相(O2)。将1g聚乙烯醇(PVA)溶解于100mL蒸馏水中搅拌均匀作为外水相(W)。将内油相加入外油相中均质12000rpm,均匀混合45s,得到均匀混合的O1/O2混合油相,随后将混合油相加入外水相中继续均质乳化5min,得到预乳液O1/O2/W,将预乳液O1/O2/W在600kPa的操作压力下压过微孔膜装置,得到乳液,乳液过膜时间小于10s,乳液在搅拌固化5小时,然后经离心洗涤得到载布托啡诺微球。将所得的微球真空冷冻干燥72h得到成品微球。干燥后的微球重新分散在水中,利用冷场发射扫描电镜(JEOL SEM Company,Japan)观察微球的表面形貌(结果如图7)。微球的平均粒径为9.13μm,粒度分布系数span值为0.917。布托啡诺微球的包埋率为83.9%。该微球0.5h的突释率为8.1%,7天之内持续释放累积达到88.2%。
实施例4
将孔径为5μm的亲水性、孔径均一的多孔膜置于水中浸润,使孔膜充分润湿。将150mg浓度为30mg/mL的丁丙诺菲溶解于5mL丙二醇中,作为内油相(O1),同时将2g分子量为1万的聚己内酯(PCL)溶于二氯甲烷中作为油相(O2)。将1g聚乙烯醇(PVA)溶解于50mL蒸馏水中搅拌均匀作为外水相(W)。将内油相加入外油相中均质18000rpm,均匀混合30s,得到混合油相O1/O2,随后将混合油相加入外水相中继续均质乳化3min,得到预乳液O1/O2/W,将预乳液O1/O2/W在900kPa的操作压力下压过微孔膜装置,得到乳液,乳液过膜时间小于10s,乳液在搅拌固化3小时,然后经离心洗涤得到载丁丙诺菲溶微球。将所得的微球真空冷冻干燥72h得到成品微球。干燥后的微球重新分散在水中,利用冷场发射扫描电镜(JEOL SEMCompany,Japan)观察微球的表面形貌(结果如图8)。微球的平均粒径为2.73μm,粒度分布系数span值为0.692。丁丙诺菲微球的包埋率为80.9%。该微球0.5h的突释率为4.2%,3天之内持续释放累积达到92.2%(结果如图9)。
实施例5
将孔径为199μm的亲水性、孔径均一的多孔膜置于水中浸润,使孔膜充分润湿。将100mg浓度为25mg/mL的纳布啡溶解于4mL丙三醇,作为内油相(O1),同时将2g分子量为1万的聚乳酸(PLA)溶于5mL乙酸乙酯中作为外油相(O2)。将1g聚乙烯醇(PVA)溶解于200mL蒸馏水中搅拌均匀作为外水相(W)。将内水相加入油相中均质9000rpm,混合60s,得到混合油相O1/O2,随后将混合油相加入外水相中继续均质乳化5min,得到预乳液O1/O2/W,将预乳液O1/O2/W在500kPa的操作压力下压过微孔膜装置,得到乳液,乳液过膜时间小于10s,乳液在搅拌固化5小时,然后经离心洗涤得到载纳布啡微球。将所得的微球真空冷冻干燥72h得到成品微球。干燥后的微球重新分散在水中,利用冷场发射扫描电镜(JEOL SEM Company,Japan)观察微球的表面形貌。微球的平均粒径为87μm,粒度分布系数span值为0.713。纳布啡微球的包埋率为94.9%。该微球0.5h的突释率为1.3%,5天之内持续释放累积达到81.2%(结果如图10)。
实施例6
将孔径为40μm的亲水性、孔径均一的多孔膜置于水中浸润,使孔膜充分润湿。将150mg浓度为30mg/mL的美普他酚溶解于5mL乙醇中,作为内油相(O1),同时将2g分子量为1万的聚乳酸(PLGA)溶于乙酸乙酯中作为外油相(O2)。将1g聚乙烯醇(PVA)溶解于200mL蒸馏水中搅拌均匀作为外水相(W)。将内水相加入油相中均质9000rpm,混合60s,得到混合油相O1/O2,随后将混合油相加入外水相中继续均质乳化5min,得到预乳液O1/O2/W,将预乳液O1/O2/W在400kPa的操作压力下压过微孔膜装置,得到乳液,乳液过膜时间小于10s,乳液在搅拌固化5小时,然后经离心洗涤得到载美普他酚微球。将所得的微球真空冷冻干燥72h得到成品微球。干燥后的微球重新分散在水中,利用冷场发射扫描电镜(JEOL SEM Company,Japan)观察微球的表面形貌(结果如图11)。微球的平均粒径为18.79μm,粒度分布系数span值为0.713。美普他酚微球的包埋率为83.9%。该微球0.5h的突释率为5.6%,7天之内持续释放累积达到93.2%。
实施例7
将孔径为20μm的亲水性、孔径均一的多孔膜置于水中浸润,使孔膜充分润湿。将50mg浓度为10mg/mL的地佐辛溶解于5mL丙三醇中,作为内油相(O1),同时将2g分子量为1万的聚乳酸(PLA)溶于5mL乙酸乙酯中作为外油相(O2)。将1g聚乙烯醇(PVA)溶解于200mL蒸馏水中搅拌均匀作为外水相(W)。将内水相加入油相中均质9000rpm,混合60s,得到混合油相O1/O2,随后将混合油相加入外水相中继续均质乳化5min,得到预乳液O1/O2/W,将预乳液O1/O2/W在500kPa的操作压力下压过微孔膜装置,得到乳液,乳液过膜时间小于10s,乳液在搅拌固化5小时,然后经离心洗涤得到载地佐辛微球。将所得的微球真空冷冻干燥72h得到成品微球。干燥后的微球重新分散在水中,利用冷场发射扫描电镜(JEOL SEM Company,Japan)观察微球的表面形貌(结果如图12)。微球的平均粒径为8.1μm,粒度分布系数span值为0.856。地佐辛微球的包埋率为83.9%。该微球0.5h的突释率为3.3%,5天之内持续释放累积达到87.2%。
对比例1
将孔径为50μm的亲水性、孔径均一的多孔膜置于水中浸润,使孔膜充分润湿。将100mg浓度为25mg/mL的地佐辛溶解于4mL乙醇中,作为内油相(O1),同时将1g分子量为2万(聚乳酸∶聚羟基乙酸=50∶50)的聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)溶于10mL二氯甲烷中作为外油相(O2),同时将荧光染料尼罗红溶解在外油相中标记PLGA。将1g聚乙烯醇(PVA)溶解于100mL蒸馏水中搅拌均匀作为外水相。将内油相加入外油相中均质6000rpm,混合60s,得到均匀混合的O1/O2混合油相,随后将混合油相加入外水相中继续均质乳化5min,得到预乳液O1/O2/W,将预乳液O1/O2/W在300kPa的操作压力下压过微孔膜装置,得到乳液,乳液过膜时间小于10s,乳液在常温常压搅拌固化4小时,然后经离心洗涤得到载地佐辛微球。所有微球在真空冷冻干燥72h得到成品微球a。
将孔径为50μm的亲水性、孔径均一的多孔膜置于水中浸润,使孔膜充分润湿。将100mg浓度为25mg/mL的地佐辛溶解于4mL去离子水中,作为内水相(W1),同时将1g分子量为2万(聚乳酸∶聚羟基乙酸=50∶50)的聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)溶于10mL二氯甲烷中作为油相(O)。同时将尼罗红溶解在外油相中标记PLGA。将1g聚乙烯醇(PVA)溶解于100mL蒸馏水中搅拌均匀作为外水相(W2)。将内水相加入油相中均质6000rpm,混合60s,得到均匀混合的W1/O初乳液,随后将初乳液加入外水相(W2)中继续均质乳化5min,得到预乳液W1/O/W2,将预乳液W1/O/W2在300kPa的操作压力下压过微孔膜装置,得到乳液,乳液过膜时间小于10s,乳液在常温常压搅拌固化4小时,然后经离心洗涤得到载地佐辛微球。所有微球在真空冷冻干燥72h得到成品微球b。
比较对比例1中微球a与微球b的载药率与包埋率,如下表所示:
通过激光共聚焦显微镜,观察两种方法制备得到的微球内部结构。如图13A、13B所示。可以发现,通过O1/O2/W制备的微球a内部呈中空结构,通过W1/O/W2制备的微球b内部呈多孔结构。所以O1/O2/W制备的微球a载药率高于W1/O/W2制备的微球b。
对比例2
将孔径为30μm的亲水性、孔径均一的多孔膜置于水中浸润,使孔膜充分润湿。将120mg浓度为30mg/mL的布托啡诺溶解于4mL乙醇中,作为内油相(O1),同时将1g分子量为2万(聚乳酸∶聚羟基乙酸=50∶50)的聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)溶于10mL二氯甲烷中作为外油相(O2)。将1g聚乙烯醇(PVA)溶解于100mL蒸馏水中搅拌均匀作为外水相。将内油相加入外油相中均质6000rpm,混合60s,得到均匀混合的O1/O2混合油相,随后将混合油相加入外水相中继续均质乳化5min,得到预乳液O1/O2/W,将预乳液O1/O2/W在300kPa的操作压力下压过微孔膜装置,得到乳液,乳液过膜时间小于10s,乳液在常温常压搅拌固化4小时,然后经离心洗涤得到载布托啡诺微球。所有微球在真空冷冻干燥72h得到成品微球a。
将孔径为30μm的亲水性、孔径均一的多孔膜置于水中浸润,使孔膜充分润湿。将120mg浓度为30mg/mL的布托啡诺溶解于4mL去离子水中,作为内水相(W1),同时将1g分子量为2万(聚乳酸∶聚羟基乙酸=50∶50)的聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)溶于10mL二氯甲烷中作为油相(O)。将1g聚乙烯醇(PVA)溶解于100mL蒸馏水中搅拌均匀作为外水相(W2)。将内水相加入油相中均质6000rpm,混合60s,得到均匀混合的W1/O初乳液,随后将初乳液加入外水相(W2)中继续均质乳化5min,得到预乳液W1/O/W2,将预乳液W1/O/W2在300kPa的操作压力下压过微孔膜装置,得到乳液,乳液过膜时间小于10s,乳液在常温常压搅拌固化4小时,然后经离心洗涤得到载布托啡诺微球。所有微球在真空冷冻干燥72h得到成品微球b。
通过上述及其他大量的实验结果表明,本发明的技术方案能够具备如下优点:
本发明利用快速膜乳化法制备粒径均一的阿片受体部分激动剂微球,解决了批次间重复性不好的问题,在相对均一的粒径基础上,为后期的研究提供了保障,在相同尺寸上更准确地总结释放行为的规律,从而调控释放行为。
本发明选择聚乳酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚原酸酯、聚酸酐或聚磷腈等高分子材料的一种或几种作为阿片受体部分激动剂微球载体,在储存过程中较为稳定,不易发生药物泄露。
本发明从粒径控制、提高载药率与改善释放行为的规律出发,利用快速膜乳化方法制备粒径均一的载药微球。粒径均一的微球有利于准确调控释放周期和实验批次间的重复性。本发明通过膜孔径的选择,制备尺寸可控的阿片受体部分激动剂微球。在提高载药率上,本发明采用改良的单乳法,即由于阿片受体部分激动剂特殊的理化性质,在水中以及常规的油相溶媒中溶解度偏低,本发明预先将阿片受体部分激动剂溶解在一种对其有良好溶解性的有机溶剂作为内油相(O1),再通过与二氯甲烷、乙酸乙酯等传统的挥发性油相有机溶剂(O2)进行均匀混合,共同形成稳定的分散相,并进一步与外水相(W)形成乳液,固化后得到高包埋率低突释的载阿片受体部分激动剂微球。
以上所述的具体实施例,对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明,应理解的是,以上所述仅为本发明的具体实施例而已,并不用于限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所做的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (14)
1.一种载阿片受体部分激动剂缓释微球的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
步骤A,将阿片受体部分激动剂溶解于第一有机溶剂中形成内油相O1;其中,所述第一有机溶剂O1选自甲醇、乙醇、乙二醇、丙三醇、苯、甲苯中的任意一种,或上述不同有机溶剂之间的任意复配;所述阿片受体部分激动剂在内油相O1中的浓度为5~300 mg/mL;
步骤B,将可生物降解的高分子聚合物材料溶于第二有机溶剂中,形成外油相O2;其中,所述可降解的高分子聚合物材料为聚乳酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚原酸酯、聚酸酐或聚磷腈中的任意一种,或者将上述不同种类、不同分子量的聚合物复配混合使用;所述第二有机溶剂O2选自二氯甲烷、甲苯、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酸乙酯、乙酸丙酯或丙酮中的一种或多种;
步骤C,将步骤A所得的内油相O1注入步骤B所得的外油相O2中均匀混合,形成O1/O2混合油相;其中,内油相O1与外油相O2的体积比为1:1~1:20;
步骤D,将步骤C所得的O1/O2混合油相加入到含有稳定剂的外水相W中,形成O1/O2/W预乳液;其中,稳定剂选自聚乙烯醇、聚甘油脂肪酸酯、吐温80、吐温20和十二烷基磺酸钠中的一种或多种;稳定剂的使用浓度相对于整个外水相W为0.1wt%~10 wt%;外油相O2和外水相W的体积比为1:3~1:50;
步骤E,将步骤D所得的O1/O2/W预乳液用压力通过微孔膜,形成均匀的O1/O2/W乳液;其中,所述压力为1~2000kPa;
步骤F,将步骤E所得的O1/O2/W乳液去除有机溶剂并固化成球,即得到所述载阿片受体部分激动剂缓释微球;
步骤A中的阿片受体部分激动剂选自地佐辛、喷他佐辛、布托啡诺、丁丙诺菲、纳布啡或美普他酚;
步骤A中的阿片受体部分激动剂在内油相中的浓度为10~100 mg/mL。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤C中内油相O1与外油相O2的体积比为1:3~1:10。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤D中的预乳液的粒径大小大于膜孔径,预乳液的制备通过均质、超声或机械搅拌来制备。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤E中的压力为10~500 kPa。
5.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤E中乳液过膜时的流速大于等于10mL·s-1。
6.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤E中的微孔膜为亲水、孔径均一的多孔膜,微孔膜孔径为0.5~200 µm;
膜的孔径分布跨距Span孔径值为1.5以下。
7.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,步骤E中微孔膜孔径为5~99 µm;
膜的孔径分布跨距Span孔径值为1.2以下。
8.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤E重复操作二到多次。
9.如权利要求8所述的制备方法,其特征在于,步骤E重复操作2~5次。
10.一种通过如权利要求1~9任一项所述的载阿片受体部分激动剂缓释微球的制备方法制备得到的载阿片受体部分激动剂缓释微球。
11.如权利要求10所述的载阿片受体部分激动剂缓释微球,其特征在于,所述载麻醉镇痛药缓释微球进一步制备成药物剂型。
12.如权利要求10所述的载阿片受体部分激动剂缓释微球,其特征在于,所述载阿片受体部分激动剂缓释微球满足如下条件:
所述载阿片受体部分激动剂缓释微球的药物包埋率高于80%;
所述载阿片受体部分激动剂缓释微球在0.5h内突释率低于20%;
所述载阿片受体部分激动剂缓释微球能持续释放1~15天;
所述载阿片受体部分激动剂缓释微球的平均粒径在0.5~200µm范围之间;
所述载阿片受体部分激动剂缓释微球的粒径分布系数span微球值在1.500以内。
13.如权利要求12所述的载阿片受体部分激动剂缓释微球,其特征在于,所述载阿片受体部分激动剂缓释微球满足如下条件:
所述载阿片受体部分激动剂缓释微球的药物包埋率高于85%;
所述载阿片受体部分激动剂缓释微球在0.5h内突释率低于10%;
所述载阿片受体部分激动剂缓释微球能持续释放2~15天;
所述载阿片受体部分激动剂缓释微球的平均粒径在5~99 µm之间;
所述载阿片受体部分激动剂缓释微球的粒径分布系数span微球值在1.200以内。
14.如权利要求10-13任一项所述的载阿片受体部分激动剂缓释微球在制备持续释放缓解疼痛药物方面的应用。
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微孔膜乳化技术制备缓释微球的研究进展;韦祎等;《中国医药工业杂志》;20181231;第49卷(第10期);1341-1352 * |
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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