CN110141559A - 一种用于鼻粘膜的含药缓释微粒及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于鼻粘膜的含药缓释微粒,包括药物和可降解聚合物,其中,药物在含药缓释微粒中的重量百分比为0.1%‑40%,可降解聚合物在含药缓释微粒中的重量百分比为60%‑99.9%,所述含药缓释微粒的粒径为0.5μm‑250μm,且所述粒径呈正态分布。本发明还提供一种上述的含药缓释微粒的应用。根据本发明的用于鼻粘膜的含药缓释微粒,能够直接作用于鼻道病变部位,具体地,通过药物与可降解聚合物混合制成大小不同的微粒,通过控制微粒的大小及粒径的分布,达到控制药物释放时间。
Description
技术领域
本发明涉及含药微粒,更具体地涉及一种用于鼻粘膜的含药缓释微粒及其应用。
背景技术
鼻窦为鼻腔周围多个含气的骨质腔,它们均以小管与鼻腔相通。正常人的鼻腔及鼻窦内的表皮黏膜细胞持续有清澈的液体分泌出来,再经由黏膜细胞上面的纤毛有规率的脉动,将这些分泌物从鼻窦、经由鼻腔往后流到鼻咽腔、喉咙再吞入食道、及胃中。一般成年人每天约分泌1公升的黏液,藉由这些黏液来维持鼻腔及鼻窦内部的湿度,同时吸附空气中的灰尘及异物,以保护呼吸道的健康。一旦因为病毒、细菌的入侵,或异物的刺激,导致清澈的黏液分泌变为脓稠,或纤毛丧失有规率的脉动,都会产生脓稠的鼻涕或鼻涕倒流的感觉,而引致鼻炎或鼻膜肿胀,都会使这些小管闭塞。当这些小管闭塞时,就会影响到鼻腔黏液滞流在鼻窦内,影响排放。如果不及早诊治,就会演变成为鼻窦炎、过敏性鼻炎或其他鼻炎,严重者出现鼻息肉。
鼻息肉双侧多发,单侧较少。常见的症状为持续性鼻塞随息肉体积长大而加重。鼻腔分泌物增多,时伴有喷嚏,分泌物可为浆液性、黏液性,如并发鼻窦感染,分泌物可为脓性。多有嗅觉障碍。鼻塞重者说话呈闭塞性鼻音,睡眠时打鼾。息肉蒂长者可感到鼻腔内有物随呼吸移动。后鼻孔息肉可致呼气时经鼻呼气困难,若息肉阻塞咽鼓管口,可引起耳鸣和听力减退。息肉阻塞鼻窦引流,可引起严重的鼻窦炎,患者出现鼻背、额部及面颊部胀痛不适。
鼻息肉在鼻镜检查时可见鼻腔内有一个或多个表面光滑、灰白色、淡黄色或淡红色的如荔枝肉状半透明肿物。触之柔软,不痛,不易出血,其内无液体,而是疏松的结缔组织,颜色暗红或苍白,与正常黏膜无明显边界,严重病例除下鼻甲外几乎无正常黏膜;CT检查示全组鼻窦炎,多数病例中鼻甲气房消失,下鼻甲抬高。MRI示鼻窦黏膜向心性水肿,信号均匀;旋切手术后很快复发。息肉小者须用血管收缩剂收缩鼻甲或用鼻内镜才能发现。息肉大而多者,向前发展可突至前鼻孔,其前端因常受外界空气及尘埃刺激,呈淡红色,有时表面有溃疡及痂皮。鼻息肉向后发展可突至后鼻孔甚至鼻咽。巨大鼻息肉可引起外鼻变形,鼻背变宽,形成“蛙鼻”。鼻腔内可见到稀薄浆液性或黏稠、脓性分泌物。
目前鼻息肉的治疗方法有传统的鼻腔给药、功能性内窥镜鼻窦手术等方法。
鼻腔给药是指药物在鼻腔内使用,通过刺激鼻黏膜发挥局部或全身性治疗作用,从而达到防病治病的一种外治方法。鼻腔给药作为一传统的给药方式由来已久,在耳鼻喉科应用极为广泛,一般用来治疗各种鼻腔和鼻窦疾病,也可作为辅助用药用于与鼻病有关的邻近器官疾患,在人类防病治病的过程当中发挥了重要的作用。但是由于鼻内组织的阻挡,有效药物并不能顺利达到病变部位,达不到治疗目的。
功能性内窥镜鼻窦手术,通过借助内窥镜的良好照明和配套的手术器械,可以使手术变得更加精细。将传统的根治性或全部刮除鼻窦内黏膜的破坏性手术,转变为在彻底清除病变的基础上,尽可能保留鼻腔及鼻窦的正常黏膜和结构,形成良好的通气和引流,促使鼻腔、鼻窦黏膜的形态和生理功能恢复的功能性手术。并可以根据病变的严重程度,达到依靠鼻腔及鼻窦自身生理功能的恢复来治愈鼻炎、鼻窦炎和鼻息肉的目的。由于其导光性强、多角度、视野大,可直接窥视到鼻腔内的许多重要部位(如各个鼻窦开口,各个沟、鼻窦内部的隐蔽狭窄处)及鼻咽部的细微病变。除了手术治疗,还可同时进行摄像,保存资料,以供会诊、教学观摩及科研总结。该方法具有创伤小、术中及术后痛苦小、操作精细等优点,但是价格昂贵,复发率高等缺点。手术切除息肉,术后复发率为30%~50%,平均每例患者要行1.5~4次手术,甚至更多。而且手术切除以及改变鼻子和鼻窦的治疗手术经常要切除诸如鼻甲,鼻中隔,鼻腔粘膜等的解剖结构。这类切除及再造手术会破坏由这些结构所提供的自然的过滤和加湿,导致干燥,出血,结痂,增加了感染的风险,并且引起嗅觉改变,包括嗅觉减退,嗅觉障碍,嗅觉倒错和嗅觉丧失。
故鼻窦炎、过敏性鼻炎或鼻炎最佳的治疗方式是能长期稳定地作用于病变部位给药,该方式需要操作方便,直接作用于鼻道内粘膜病变部位,持续稳定的给药。
发明内容
为了解决上述现有的治疗方式无法长期稳定地作用于病变部位进行给药的问题,本发明旨在提供一种用于鼻粘膜的含药缓释微粒及其应用。
本发明提供一种用于鼻粘膜的含药缓释微粒,包括药物和可降解聚合物,其中,药物在含药缓释微粒中的重量百分比为0.1%-40%,可降解聚合物在含药缓释微粒中的重量百分比为60%-99.9%,所述含药缓释微粒的粒径为0.5μm-250μm,且粒径呈正态分布。
本发明的含药缓释微粒直接作用于鼻道内粘膜病变部位,通过控制可降解聚合物的分子量和它与重量百分比得以持续稳定的给药。含药缓释微粒的粒径影响药物的缓释速率,粒径越小药物释放速度越快,当粒径呈正态分布,可以防止药物释放初期出现突释情况,且后续得以稳定释放。
优选地,粒径呈第一正态分布、第二正态分布、或第三正态分布,其中,第一正态分布为D(10)=4μm,D(90)=40μm;第二正态分布为D(10)=52μm,D(90)=89μm;或第三正态分布为D(10)=112μm,D(90)=230μm。
优选地,粒径呈第一正态分布、第二正态分布、或第三正态分布,其中第一正态分布为D(50)=18μm;第二正态分布为D(50)=70μm;第三正态分布为D(50)=180μm。
实践表明,呈现第一正态分布的含药缓释微粒被控在一个月左右稳定缓释,呈现第二正态分布的含药缓释微粒被控在两个月左右稳定缓释,呈现第三正态分布的含药缓释微粒被控在三个月左右稳定缓释。也就是说,在药物的种类预先确定;和/或可降解聚合物的种类、分子量和配比预先确定;和/或含药缓释微粒的酸碱性和/或孔径预先确定等情况下,通过调整含药缓释微粒的粒径分布即可以调整含药缓释微粒的降解周期与释放周期。
生物可降解材料,其降解机制主要有两种:一种是裂解,属于化学反应,是由高分子化学键断裂造成的,主要表现为分子量的减少;另一种为溶蚀,是一种物理现象,主要由溶解以及扩散的速率决定的。一般认为生物医用可降解高分子两者都会发生,主要取决于化学组成和结构的不同。其中,聚合物的溶蚀又具有两种不同的机制:表面或非均质的溶蚀和本体或均质的溶蚀,表面溶蚀是聚合物的降解速度比水侵入聚合物本体的速度快,因此聚合物降解主要发生在聚合物的外层,溶蚀仅在表面发生而不进入结构内部。相反本体溶蚀降解缓慢,水渗透作用占主导,因此整个体系快速与水结合,聚合物链断裂,本体溶蚀不被聚合物表面限制。应为具有较少活性官能团的聚合物发生的是本体溶蚀,所以本体溶蚀通常被认为是以PLA、PLGA、PLC为代表的聚脂微球的降解机制。
以聚乳酸羟基乙酸(PLGA)为例,PLGA微球降解过程分为4个阶段,水渗透作用,初期降解、进一步降解和溶解。在水渗透阶段,水性的介质进入聚合物内部,聚合物变疏松;初期降解是通过酯键的水解作用,在与水结合的区域发生,水解断裂聚合物链,使分子量减少,水解和酯键断裂不断在聚合物内部发生,由于分子量的减少,聚合的物理性能变小但是聚合物还是保持其完成性,进一步降解阶段中,聚合物链不断的裂解,分子量下降到一个临界值,直到聚合物不能保持其完整性,从质量开始缺失,在溶解阶段聚合物碎片开始进一步裂解为分子,至完全分解。
由上述聚合物降解过程可得出,聚合物的降解是由外而内一个过程,在聚合物的相对分子量、配比、载入药物的酸碱性、微球的孔径都一定的情况下,微球粒径相对大的微球,降解的周期大于粒径小的微球。
所述药物可以是抗炎类药剂、抗菌药剂、抗真菌药剂、抗病毒药剂、化疗和抗肿瘤药剂。
抗炎类药剂
类固醇类抗炎药物包括:21-乙酰氧孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地索奈德、去羟米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟孕甾丁酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、福尼缩松、肤轻松、醋酸肤轻松、福可定丁酯、氟可龙、氟米龙、醋酸氟培龙、醋酸氟泼尼定、福泼尼龙、氟氢缩松、丙酸氟替卡松、醛基缩松、哈西奈德、卤倍他索丙酸酯、卤米松、醋酸卤泼尼松、氢可他酯、氢化可的松、依碳氯替泼诺、甲哌地强龙、甲羟松、甲泼尼松、甲基强的松龙、莫美他松糠酸酯、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、25-二乙胺基醋酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、强的松、泼尼松龙戊酸酯、波尼立定、利美索龙、替可的松、曲安西龙、曲安奈德、苯曲安缩松、氟羟氢化泼尼松、己曲安缩松,及其衍生物和组合物。
非类固醇类抗炎药剂包括:环氧酶(cox)抑制剂。这类环氧酶(cox)抑制剂可能包括COX-1或COX非特异性抑制剂,例如,水杨酸衍生物、阿司匹林、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、双水杨酯、二氟尼柳、柳氮磺胺吡啶、奥沙拉秦;对氨基苯酚衍生物,例如,对乙酰氨基酚;吲哚和茚乙酸,例如,吲哚美辛和舒林酸;异芳基乙酸类,例如,甲苯酰吡啶乙酸、双氯芬酸、酮咯酸;芳基丙酸类,例如,布洛芬、萘普生、氟比洛芬、酮基布洛芬、菲诺洛芬、奥沙普秦;邻氨基苯甲酸类(芬那酸),例如,甲芬那酸、美洛昔康;烯醇酸类,例如,昔康类(吡罗昔康、美洛昔康);醛酮类,例如,萘丁美酮。COX抑制剂可能还包括选择性环氧合酶COX2,例如,二芳基取代呋喃酮类,罗非昔布;二芳基取代吡唑类,塞来昔布;吲哚乙酸类,如,依托度酸;磺酰胺类,如,尼美舒利。
抗菌药剂
抗菌药剂包括:氨基糖苷类、酰胺醇类、安沙霉素类、β-内酰胺类抗生素,例如青霉素类、林可霉素类、大环内酯类、硝基呋喃类、喹诺酮类类、磺酰胺类、砜类、四环素类、万古霉素类,以及他们的衍生物和组合物。可以用于本申请的支架的青霉素类药剂包括但不仅限于:氮脒青霉素、氮卓脒青霉素双酯、阿莫西林、氨苄青霉素、阿扑西林、叠氮西林、巴氨西林、苄基青霉酸、青霉素钠、羧苄西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、环己西林、双氯西林、依匹西林、芬贝西林、氟氯西林、海他西林、仑氨西林、美坦西林、甲氧苄青霉素钠、美洛西林、萘夫西林钠、苯唑西林、培那西林、喷沙西林氢碘酸盐、苯明青霉素、苄星青霉素G、青霉素G二苯甲胺盐、青霉素G钙、海巴明青霉素G、青霉素G钾、普鲁卡因青霉素G、青霉素N、青霉素O、青霉素V、苄星青霉素V、海巴明青霉素V、青哌环素、苯氧乙基青霉素钾、哌拉西林、匹氨西林、丙匹西林、喹那西林、磺苄西林、舒他西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林。
抗真菌药剂
抗真菌药剂包括:烯丙胺类、咪唑类、多烯类、硫化氨基甲酸酯类、三唑类,及其衍生药剂。抗寄生虫药包括但不仅限于,阿托伐醌、克林霉素、氨苯砜、双电喹啉、甲硝唑、戊烷脒、伯氨喹、乙胺嘧啶、磺胺嘧啶、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、三甲曲沙、及其混合物。
抗病毒药剂
抗病毒药剂包括:阿昔洛韦、泛昔洛韦、发昔洛韦、依度尿苷、更昔洛韦、膦甲酸、西多福韦、福米韦生、HPMPA(9-(3-羟基-2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤)、PMEA(9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤)、HPMPG(9-(3-羟基-2-磷酸甲氧基丙基)-鸟嘌呤)、PMEG(9-[2-磷酸甲氧基丙基]鸟嘌呤)、HPMPC(1-(2-磷酸甲氧基-3-羟丙基)-胞嘧啶)、利巴韦林、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基-1H-咪唑-4-甲酰胺)、吡唑呋喃菌素(3-[β-D-呋喃核糖]-4-羟基吡唑-5-甲酰胺)、3-地查枸林、GR-92938X(1-β-D-呋喃核糖基-1H-吡唑-3,4-二甲酰胺)、LY253963(1,3,4-噻二唑-2-基-氰胺)、RD3-0028(1,4-二氢-2,3-苄基二硫)、CL387626(4,4'-二[4,6-d][3-氨基苯-N,N-二(2-氨基甲酰乙基)-磺酸酰亚胺]-1,3,5-三嗪-2-基氨基-联苯-2-,2'-二磺酸钠)、BABIM(二[5-脒基-2-苯并咪唑-l]-甲烷)NIH351、及其混合物。
化疗和抗肿瘤药剂
化疗和抗肿瘤药剂包括:抗癌药剂(如,肿瘤化疗药、生物效应调节剂、血管形成抑制剂、激素受体阻断剂、低温治疗试剂、以及其他可以破坏或抑制肿瘤生成及生长的药剂),例如,烷化剂或其他能够通过DNA攻击直接杀死癌细胞的药剂(如,环磷酸胺、异环磷酸胺)、亚硝基脲或其他通过抑制细胞DNA修复杀死癌细胞的药剂(如卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU))、抗代谢物或其他通过干扰特定细胞功能阻止癌细胞生长的药剂,通常为DNA合成(如,6-硫基嘌呤、5氟二氧吡啶(5FU)、抗肿瘤抗生素和其他可以约束或设置DNA并进一度阻止DNA合成的化合物(如,阿霉素、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、争光霉素)、植物(长春花)生物碱和其他由植物提取的抗肿瘤试剂(如,长春新碱、长春花碱)、类固醇激素、激素抑制剂、激素受体拮抗剂和其他会影响荷尔蒙反应癌症生长的药剂(如,三苯氧胺、赫赛汀、芳香化酶抑制剂,如,氨基异眠能和福美司坦、三唑抑制剂,如,来曲唑和阿那曲唑、固醇类抑制剂,如,依西美坦)、抑制血管形成蛋白、小分子、基因疗法和(或)其他可以抑制肿瘤血管新生或血管形成的药剂(如,meth-1、meth-2、萨力多胺)、贝伐单抗(阿瓦斯丁)、鱼鲨胺、内皮抑制素、血管抑素、Angiozyme、AE-941(癌立消)、CC-5013(Revimid,一种沙利度胺衍生物)、medi-522(Vitaxin)、2-甲氧基雌二醇(2ME2,Panzem)、羧胺三唑(CAI)、康普瑞丁A4药前体(CA4P)、SU6668、SU11248、BMS-275291、COL-3、EMD 121974、IMC-1C11、IM862、TNP-470、塞来昔布(西乐葆Celebrex)、罗非昔布(伟克适Vioxx)、干扰素α、白介素12(IL-12)或任何在Science Vol.289,1197-1201页(Aug.17,2000)经鉴定的化合物,这些化合物均通过引用合并于此。生物效应调节试剂(如,干扰素、卡介菌(BCG)、单克隆抗体、白介素2、粒细胞集落刺激因子(GCSF)等)、PGDF受体拮抗剂、赫赛汀、天冬酰胺酶、白消安、卡铂、顺铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、阿糖胞苷、达卡巴嗪、依托泊苷、氟酮磺隆、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、环己亚硝脲、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、硫鸟嘌呤、塞替派、雷替曲塞、拓扑替康、曲丁磺酯、长春花碱、长春新碱、mitoazitrone、奥沙利铂、甲基苄肼、链球菌素、紫杉醇、多西他赛、咪唑硫嘌呤、多西他赛衍生物同系物,这些化合物的派生物及其组合物。
所述可降解聚合物为生物可降解高分子材料,包括:
可降解聚胺酯,可降解聚酯,自聚(L-丙交酯-共-D-丙交酯)、聚(L-丙交酯-共-D,L-丙交酯)、聚(D-丙交酯-共-D,L-丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(丙交酯-共-ε-己内酯)、聚(乙交酯-共-ε-己内酯)、聚(丙交酯-共-二噁烷酮)、聚(乙交酯-共-二噁烷酮)、聚(丙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(丙交酯-共-碳酸亚乙酯)、聚(乙交酯-共-碳酸亚乙酯)、聚(丙交酯-共-碳酸丙烯酯)、聚(乙交酯-共-碳酸丙烯酯)、聚(丙交酯-共-2-甲基-2-羧基-碳酸丙烯酯)、聚(乙交酯-共-2-甲基-2-羧基-碳酸丙烯酯)、聚(3-羟基丁酸酯-共-4-羟基丁酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共-羟基戊酸酯)、聚(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯)、聚(4-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯)、聚(ε-己内酯-共-富马酸酯)、聚(ε-己内酯-共-富马酸丙二醇酯)、聚(丙交酯-共-乙二醇)、聚(乙交酯-共-乙二醇)、聚(ε-己内酯-共-乙二醇)、聚(DETOSU-1,6-HD-共-DETOSU-t-CDM)、聚(丙交酯-共-乙交酯-共-ε-己内酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(丙交酯-共-ε-己内酯-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(乙交酯-共-ε-己内酯-共-三亚甲基碳酸酯)和聚(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯-共-4-羟基丁酸酯),其中的丙交酯包括L-丙交酯、D-丙交酯和D,L-丙交酯。PVP,PVA,淀粉,生物分子(如纤维蛋白,纤维蛋白原,纤维素,胶原蛋白和透明质酸),聚氨酯,人造丝,人造丝三醋酸纤维素,纤维素,乙酸,丁酸纤维素,醋酸丁酸纤维素,玻璃纸,硝酸纤维素,丙酸纤维素,纤维素,和羧甲基纤维素。
特别地,该生物可降解高分子材料为PLA和PLGA(或PLC、PCL)共混或共聚的聚合物材料,甚至可以是两种或以上共聚物的共混。一方面,该类聚合物已经广泛地应用于血管支架、缝合线、骨科植入物等三类医疗器械产品多年,具有更好的生物相容性,避免了一些由材料引发的并发症的发生。另外,根据临床实际情况,对材料的配比进行了设置以达到缓释降解周期的良好搭配。其中,PLA在PGA和PLA共混或共聚的聚合物材料中所占的质量百分数可以为0%-85%,优选为5-50%;PCL在PLA和PCL共混的聚合物材料中所占的质量百分数可以为0-50%,优选为5-30%。更近一步,他们可以是两种共聚物的共混,例如:1090PLGA与8515PLGA进行共混,1090PLGA与9010PLGA共混,8515PLGA与5050PLGA共混,1090PLGA与7030PLC共混,等等,如此可以用来生产不同降解时间的微粒,满足不同降解时间要求,可以通过共聚配比的调节,或共混比例调节来满足要求。
优选地,可降解聚合物的分子量为5000-200000,优选5000-15000、10000-20000、20000-35000、或30000-50000;更优选为12000-18000;分子量越高降解周期越长,满足降解周期为3个月左右为佳。优选地,当微粒粒径呈第一正态分布时,分子量宜选择5000-15000;当微粒粒径呈第二正态分布时,分子量宜选择10000-20000;当微粒粒径呈第一正态分布时,分子量宜选择20000-35000。
可共混聚合物除上述的可降解聚合物外,还包括合成和天然的水解降解的聚合物。合成水解可生物降解的聚合物可以包括水解降解聚酯包括聚(L-乳酸-乙醇酸)(PLGA)。典型的天然可生物降解的聚合物包括壳聚糖。典型的水溶性聚合物包括聚(乙二醇)(PEG),PEG嵌段聚合物,PEG/PLA与PEG聚合物,PEG随机或交替共聚物,如聚乙二醇/PLGA共聚物,蔗糖,淀粉,褐藻胶,聚乙烯吡咯烷酮(PVP),和聚(乙烯醇)(PVA)。聚(N-乙酰葡糖胺)(甲壳素),聚(酯),聚(3-羟基丁酸酯),聚(4-羟基丁酸酯),聚(羟基丁酸-羟基戊酸),聚(DL-丙交酯-共-己内酯),聚(乙交酯共ε-己内酯),聚(三亚甲基碳酸酯),聚酯酰胺,聚(乙醇酸-三亚甲基碳酸酯),聚(醚-酯)(例如,PEO/聚乳酸),聚磷腈等。
以上所述含药缓释微粒可用若干种方法制备:如,但不限于,混合法、熔融法、溶解法、喷雾干燥法制备微粒、溶解法结合冷冻(干燥〉粉碎法、脂质体包药法及乳化法等。其中以溶解法(即溶剂挥发法)、冷冻(干燥)粉碎法、干燥法、喷雾干燥法和乳化法为优选。微粒与各种溶媒混合后可制备各种缓释注射剂。缓释微粒的粒径因具体需要而定,可为,但不限于,5-200μm,但以50-150μm为优选,药物或缓释微粒可制成微球、亚微球、微乳、纳米球、颗粒或球形小丸。微粒的形状可为圆形、椭圆形、多边形、带凸刺、带挂钩、带尖角等形状,可根据实际情况与制造方法而定。
本发明还提供一种上述的含药缓释微粒的应用。
含药缓释微粒可与固定溶媒制作成注射用针剂。溶媒可用是比较常用的蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液。还可以是微粒与含有助悬剂的特殊溶媒,助悬剂可为,但不限于,竣甲基纤维素纳、(腆)甘油、二甲硅油、丙三醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、吐温20、吐温40和吐温80之一或其组合制成。
根据本发明的用于鼻粘膜的含药缓释微粒,能够直接作用于鼻道病变部位,具体地,通过药物与可降解聚合物混合制成大小不同的微粒,通过控制微粒的大小及粒径的分布,达到控制药物释放时间。在临床上医生可以通过需要选择不同释放时间的微粒,制成针剂,在内窥镜的帮助下,直接在鼻腔黏膜上病变的位置直接注射,病变鼻腔黏膜可通过内窥镜直接发现,黏膜成发白状或脓疱或息肉;在临床上较易发现及注射。注射后药物会较长持续释放,有持续治疗作用。在该病变部位治疗好以后,黏膜颜色恢复正常或脓疱、息肉萎缩,鼻腔通道恢复正常。更进一步,可以使用专用的注射针头,在鼻道近端治疗脓疱、息肉萎缩后,可更深入的注射到鼻腔内筛窦、额窦内注射混合的微粒,起到更深层次的治疗。该微粒优势在于患者在不需要手术的情况,就可以实现鼻道黏膜的药物持续释放。
附图说明
图1是根据本发明的第一实施例、第二实施例和第三实施例的含药缓释微粒的粒径分布图;
图2A是根据本发明的第一实施例的含药缓释微粒的药物溶出图;
图2B是根据本发明的第二实施例的含药缓释微粒的药物溶出图;
图2C是根据本发明的第三实施例的含药缓释微粒的药物溶出图;
图3是根据本发明的第四实施例、第五实施例和第六实施例的含药缓释微粒的粒径分布图;
图4A是根据本发明的第四实施例的含药缓释微粒的第一药物溶出图;
图4B是根据本发明的第四实施例的含药缓释微粒的第二药物溶出图;
图4C是根据本发明的第四实施例的含药缓释微粒的第三药物溶出图;
图4D是根据本发明的第五实施例的含药缓释微粒的第一药物溶出图;
图4E是根据本发明的第五实施例的含药缓释微粒的第二药物溶出图;
图4F是根据本发明的第六实施例的含药缓释微粒的第一药物溶出图;
图4G是根据本发明的第六实施例的含药缓释微粒的第二药物溶出图;
图5是根据本发明的第七实施例、第八实施例和第九实施例的含药缓释微粒的粒径分布图;
图6A是根据本发明的第七实施例的含药缓释微粒的第一药物溶出图;
图6B是根据本发明的第七实施例的含药缓释微粒的第二药物溶出图;
图6C是根据本发明的第八实施例的含药缓释微粒的第一药物溶出图;
图6D是根据本发明的第八实施例的含药缓释微粒的第二药物溶出图;
图6E是根据本发明的第九实施例的含药缓释微粒的第一药物溶出图;
图6F是根据本发明的第九实施例的含药缓释微粒的第二药物溶出图;
图6G是根据本发明的第十实施例的含药缓释微粒的第一药物溶出图;
图6H是根据本发明的第十实施例的含药缓释微粒的第二药物溶出图;
图7是根据本发明的第一比较例的含药缓释微粒的药物溶出图。
具体实施方式
下面结合附图,给出本发明的较佳实施例,并予以详细描述。
实施例1
用聚乳酸乙醇酸共聚物PLGA(75/25,分子量18000)与糠酸莫米松按照2:1的重量配比,分别溶于丙酮,配制成500ml溶液,PLGA、糠酸莫米松共占溶液的15wt%。使用喷雾干燥法制成微粒,粒径正态分布为D(10)=4μm,D(50)=18μm,D(90)=40μm,粒径分布图详见图1。
取1.5mg微粒,使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出,用HPLC测试溶出药物量,如图2A所示,在30天内,前3天药物溶出最大量为22.5μg/d,后面逐渐平稳趋缓,30天降解基本完成,平均释放度为12μg/d。
实施例2
用聚乳酸乙醇酸共聚物PLGA(分子量6000)与糠酸莫米松按照2:1的重量配比,分别溶于丙酮,配制成500ml溶液,PLGA、糠酸莫米松共占溶液的15wt%。使用喷雾干燥法制成微粒,微粒粒径为D(10)=4μm,D(50)=18μm,D(90)=40μm。
取1.5mg微粒,使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出,用HPLC测试溶出药物量,如图2B所示,在20天内,前3天药物溶出最大量为31μg/d,后面逐渐平稳趋缓,20天降解基本完成,平均释放度为21μg/d。
实施例3
用聚乳酸聚乙二醇/聚乙二醇聚乳酸共聚物PLA-PEG(PEG分子量6000,
PLA∶PEG为30∶1,Mw=48000)与糠酸莫米松按照3:2的重量配比分别溶于丙酮中,配制成500ml溶液,PLA-PEG、糠酸莫米松共占溶液的15wt%。使用喷雾干燥法制成微粒,微粒粒径为D(10)=4μm,D(50)=18μm,D(90)=40μm。
取1.5mg微粒,使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出,用HPLC测试溶出药物量,如图2C所示,在30天内,前3天药物溶出最大量为39μg/d,后面逐渐平稳趋缓,30天内基本释放完成,平均释放度为15μg/d。
实施例4
用聚乳酸乙醇酸共聚物PLGA(75/25,分子量18000)与糠酸莫米松按照2:1的重量配比,分别溶于丙酮,配制成500ml溶液,PLGA、糠酸莫米松共占溶液的15wt%。使用喷雾干燥法制成微粒,粒径分布为D(10)=52μm,D(50)=70μm,D(90)=89μm,分布图详见图3。
取1.5mg微粒,使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出,用HPLC测试溶出药物量,如图4A所示,在60天内降解完成,前3天药物溶出最大量为12μg/d,后面逐渐平稳趋缓,平均释放度为4.5μg/d。
取12mg微粒,使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出,用HPLC测试溶出药物量,如图4B所示,在60天内降解完成,前3天药物溶出最大量为89μg/d,后面逐渐平稳趋缓,平均释放度为64μg/d。
取26mg微粒,使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出,用HPLC测试溶出药物量,如图4C所示,在60天内降解完成,前3天药物溶出最大量为182μg/d,后面逐渐平稳趋缓,60天内平均释放度为138μg/d。
实施例5
用聚乳酸/聚乙二醇共聚物PLA-PEG(PEG分子量6000,PLA∶PEG为30∶1,Mw=48000)与糠酸莫米松按照2:1的重量配比分别溶于丙酮中,配制成500ml溶液,PLA-PEG、糠酸莫米松共占溶液15wt%,使用喷雾干燥法制成微粒,微粒粒径为D(10)=52μm,D(50)=70μm,D(90)=89μm。
取12mg微粒,使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出,用HPLC测试溶出药物量,如图4D所示,在60天内降解完成,前3天药物溶出最大量为82μg/d,后面逐渐平稳趋缓,60天内平均释放度为55μg/d。
取26mg微粒,使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出,用HPLC测试溶出药物量,如图4E所示,在60天内降解完成,前3天药物溶出最大量为173μg/d,后面逐渐平稳趋缓,60天内平均释放度为130μg/d。
实施例6
用聚乳酸/聚乙二醇共聚物PLA-PEG(PEG分子量6000,PLA∶PEG为30∶1,Mw=48000)与紫杉醇按照10:1的重量配比分别溶于丙酮中,配制成500ml溶液,PLA-PEG、紫杉醇共占溶液15wt%。使用喷雾干燥法制成微粒,微粒粒径为D(10)=52μm,D(50)=70μm,D(90)=89μm。
取12mg微粒,使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出,用HPLC测试溶出药物量,如图4F所示,60天内降解完成,前3天药物溶出最大量为32μg/d,后面逐渐平稳趋缓,60天内平均释放度为16μg/d。
取26mg微粒,使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出,用HPLC测试溶出药物量,如图4G所示,60天内降解完成,前3天药物溶出最大量为71μg/d,后面逐渐平稳趋缓,60天内平均释放度为40μg/d。
实施例7
用聚乳酸乙醇酸共聚物PLGA(75/25,分子量18000)与糠酸莫米松按照2:1的重量配比,分别溶于丙酮,配制成500ml溶液,PLGA、糠酸莫米松共占溶液的15wt%。使用喷雾干燥法制成微粒,微粒粒径为D(10)=112μm,D(50)=180μm,D(90)=230μm,分布图详见图5。
取38mg微粒,使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出,用HPLC测试溶出药物量,如图6A所示,在90天内,前3天药物溶出最大量为172μg/d,后面逐渐平稳趋缓,90天内平均释放度为132μg/d。
取54mg微粒,使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出,用HPLC测试溶出药物量,如图6B所示,在30天内,前3天药物溶出最大量为235μg/d,后面逐渐平稳趋缓,90天内平均释放度为181μg/d。
实施例8
用聚乳酸/聚乙二醇共聚物PLA-PEG(PEG分子量6000,PLA∶PEG为30∶1,Mw=48000)与糠酸莫米松按照5:1的重量配比分别溶于丙酮中,配制成500ml溶液,PLA-PEG、糠酸莫米松共占溶液15wt%。使用喷雾干燥法制成微粒,微粒粒径为D(10)=112μm,D(50)=180μm,D(90)=230μm。
取38mg微粒,使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出,用HPLC测试溶出药物量,如图6C所示,在90内,前3天药物溶出最大量为112μg/d,后面逐渐平稳趋缓,90天内平均释放度为79μg/d。
取54mg微粒,使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出,用HPLC测试溶出药物量,如图6D所示,在90天内,前3天药物溶出最大量为164μg/d,后面逐渐平稳趋缓,90天内平均释放度为112μg/d。
实施例9
用聚乳酸/聚乙二醇共聚物PLA-PEG(PEG分子量6000,PLA∶PEG为30∶1,Mw=48000)与紫杉醇按照10:1的重量配比分别溶于丙酮中,配制成1000ml溶液,PLA-PEG、紫杉醇共占溶液10wt%。使用喷雾干燥法制成微粒,微粒粒径为D(10)=112μm,D(50)=180μm,D(90)=230μm。
取38mg微粒,使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出,用HPLC测试溶出药物量,如图6E所示,在90天内,前3天药物溶出最大量为71μg/d,后面逐渐平稳趋缓,90天内平均释放度为38μg/d。
取54mg微粒,使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出,用HPLC测试溶出药物量,如图6F所示,在30天内,前3天药物溶出最大量为86μg/d,后面逐渐平稳趋缓,90天内平均释放度为54μg/d。
实施例10
用聚乳酸/聚乙二醇共聚物PLA-PEG(PEG分子量6000,PLA∶PEG为30∶1,Mw=48000)与紫杉醇按照999:1的重量配比分别溶于丙酮中,配制成1000ml溶液,PLA-PEG、紫杉醇共占溶液10wt%。使用喷雾干燥法制成微粒,微粒粒径为D(10)=112μm,D(50)=180μm,D(90)=230μm。
取38mg微粒,使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出,用HPLC测试溶出药物量,如图6G所示,在90天内,前3天药物溶出最大量为621ng/d,后面逐渐平稳趋缓,90天内平均释放度为386ng/d。
取54mg微粒,使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出,用HPLC测试溶出药物量,如图6H所示,在30天内,前3天药物溶出最大量为797ng/d,后面逐渐平稳趋缓,90天内平均释放度为544ng/d。
对比例1
与实施例1的区别在于,所述的粒径为非正态分布,即单一粒径,D=18μm。
取1.5mg微粒,使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出,用HPLC测试溶出药物量,如图7所示,在30天内,释放逐渐下降。
以上所述的,仅为本发明的较佳实施例,并非用以限定本发明的范围,本发明的上述实施例还可以做出各种变化。即凡是依据本发明申请的权利要求书及说明书内容所作的简单、等效变化与修饰,皆落入本发明专利的权利要求保护范围。本发明未详尽描述的均为常规技术内容。
Claims (10)
1.一种用于鼻粘膜的含药缓释微粒,包括药物和可降解聚合物,其特征在于,药物在含药缓释微粒中的重量百分比为0.1%-40%,可降解聚合物在含药缓释微粒中的重量百分比为60%-99.9%,所述含药缓释微粒的粒径为0.5μm-250μm,且所述粒径呈正态分布。
2.根据权利要求1所述的含药缓释微粒,其特征在于,所述粒径呈第一正态分布、第二正态分布、或第三正态分布,其中,第一正态分布为D(10)=4μm,D(90)=40μm;第二正态分布为D(10)=52μm,D(90)=89μm;第三正态分布为D(10)=112μm,D(90)=230μm。
3.根据权利要求1所述的含药缓释微粒,其特征在于,所述粒径呈第一正态分布、第二正态分布、或第三正态分布,其中,第一正态分布为D(50)=18μm;第二正态分布为D(50)=70μm;第三正态分布为D(50)=180μm。
4.根据权利要求1所述的含药缓释微粒,其特征在于,所述药物是抗炎类药剂、抗菌药剂、抗真菌药剂、抗病毒药剂、化疗和抗肿瘤药剂。
5.根据权利要求1所述的含药缓释微粒,其特征在于,所述可降解聚合物是PLGA及其共混物。
6.根据权利要求1所述的含药缓释微粒,其特征在于,可降解聚合物的分子量为5000-200000。
7.根据权利要求6所述的含药缓释微粒,其特征在于,所述可降解聚合物的分子量为5000-15000、10000-20000、20000-35000、或30000-50000。
8.根据权利要求6所述的含药缓释微粒,其特征在于,所述可降解聚合物的分子量为12000-18000。
9.一种根据权利要求1-8中任一项所述的含药缓释微粒的应用。
10.根据权利要求9所述的应用,其特征在于,所述含药缓释微粒与固定溶媒制作成注射用针剂。
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