CN101700226A - 一种不需要包衣的纳曲酮长效缓释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种不需要包衣的纳曲酮长效缓释制剂,由纳曲酮碱基-外消旋型聚乳酸微球,经连续挤出挤压成型技术制成。制备方法是采用W/O/W溶剂挥发法,将纳曲酮碱基及外消旋型聚乳酸的混合物溶于二氯甲烷中,加入催化剂,超声振荡形成初乳;挥发溶剂;过滤,分离聚合物,水洗,抽湿干燥得微球;再用连续挤出挤压成型颗粒。本发明不含添加剂,高分子材料彻底降解没有残留,不需要包衣,布药均匀,纳曲酮体外体内释放呈现0级释放速率,血药浓度稳定在治疗量2ng/ml以上,维持有效血药浓度的时间达540-720天以上;纳曲酮碱基含量高达55%-80%以上,可批量规模生产,用于戒毒的长效防复吸治疗、酒精依赖治疗及用于治疗和预防老年痴呆等。
Description
技术领域
本发明涉及一种不需要包衣的纳曲酮长效缓释制剂及其制备方法,适用于戒毒的长效防复吸治疗、酒精依赖治疗及用于治疗和预防老年痴呆等。
背景技术
阿片类物质依赖被定性为一种“复发性慢性脑病”,需要长期的药物治疗和心理治疗,但无论是阿片类激动剂或非激动剂类药物,其治疗后的复吸率都极高,达95%以上。纳曲酮是吗啡(阿片类物质)拮抗剂,其作用机理是通过与吗啡竞争性占据同一受体而产生“不可克服性”拮抗作用,同时也阻断吗啡到达受体部位,是一个具有亲和力而缺乏效应力的药物。自1984年美国FDA批准上市以来(我国的纳曲酮口服片剂是1995年上市的),尚未见严重的临床毒副作用报道,具有较高的安全性,是预防复吸的首先药物。
从理论上讲,纳曲酮防复吸应有很好的临床效果,然而其临床治疗结果并不十分理想。纳曲酮防复吸治疗至少需要半年以上,当前临床使用的是盐酸纳曲酮口服片剂,必须每日服用,需要督促服药;加之吸毒病人依从性差,临床脱失率很高,能坚持服用纳曲酮片剂达半年以上的人数仅占用药人数的不到5%。再加上口服给药时,95%的纳曲酮被胃肠道迅速吸收,约1小时后达到最高血药浓度,其生物利用度只有40%,由此可见,纳曲酮普通制剂不能完全满足临床防复吸治疗的需要,解决这个问题的一个重要途径就是研究开发纳曲酮长效缓释制剂。如果将纳曲酮制成长效缓释剂,从而获得长期持续释药的目的,是非常具有其实用临床价值的。从文献中可以查到很多有关纳曲酮缓释剂的实验及临床报道。
缓释给药系统是指通过适宜的方法延缓药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄的过程,从而达到延长药物作用时间的目的。该系统的基本原理是减少药物的溶出速率及扩散速度,使吸收速度减慢,达到延长疗效的目的。长效缓释剂的特点是:(1)作用时间长,应用方便,普通制剂需每日连给多次。(2)血药浓度平衡,用药安全,避免连续给药所产生的血药浓度的波动性。(3)减少常规剂型的毒副作用及其严重的肝首过代谢问题。最早纳曲酮长效缓释剂的研究是上世纪七十年代从美国开始的,但是一直没有突破长效缓释制剂含有有害有机物,有严重的毒副作用;缓释制剂的缓释时间短,一般在1-3个月,最多不超过半年;高分子材料无法彻底降解,与肌体组织形成包块,残留等问题。随着生物医药技术的进步和毒品形势的日益严峻,近年来,纳曲酮长效缓释剂再次成为研究的热点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种不需要包衣的纳曲酮长效缓释制剂及其制备方法,使药物不含任何添加剂,高分子材料能够彻底降解没有残留,布药均匀,维持有效血药浓度的时间可以达到500-700天以上,使用更方便更安全更可靠。
为了达成上述目的,本发明的解决方案是:
一种不需要包衣的纳曲酮长效缓释制剂,其是由纳曲酮碱基与可生物降解的高分子材料外消旋型聚乳酸的混合物制成的纳曲酮碱基-外消旋型聚乳酸微球,经连续挤出挤压成型技术制成。其中,聚乳酸的中间产物是乳酸,将参与体内三羧酸循环,最终分解为水和二氧化碳。因此,聚乳酸是一个无毒,无刺激性的聚合物,具有很好的生物相溶性。
所述的外消旋型聚乳酸,平均分子量在5-40万道尔顿之间,固有粘度为0.53dL/g。
所述的纳曲酮碱基的含量在55%~80%以上。
本发明的纳曲酮长效缓释剂的制备方法是采用W/O/W溶剂挥发法,将一定比例的纳曲酮碱基及外消旋型聚乳酸的混合物,溶于一定比例的二氯甲烷中,然后加入一定量的蒸馏水及锌酸亚锡作催化剂,锌酸亚锡作催化剂可提高包封率及外消旋型聚乳酸的生物降解速度超声振荡形成初乳;随后将初乳溶液加入一定量1%的聚乙烯醇(水解度87-89%,4%的水溶液粘度系数在20℃时为40-46cP)溶液中,常温下,高速搅拌(1,500-2000rpm)直至二氯甲烷全部挥发;然后过滤,分离纳曲酮碱基-外消旋型聚乳酸聚合物,用蒸馏水洗3次,在30℃下抽湿干燥即得纳曲酮碱基-外消旋型聚乳酸微球;干燥后的微球用连续挤出挤压成型技术,根据治疗需要的缓释时间及纳曲酮碱基含量的不同要求,在设定的温度、压力和控制成型时间下,制成圆柱形、锥形或椭圆形颗粒,即得纳曲酮长效缓释制剂(在生产过程中可以成倍的扩大),一次成型不需要包衣。
所述纳曲酮碱基及外消旋型聚乳酸混合的重量比在10/90~90/10(W/W)之间。
所述纳曲酮碱基-外消旋型聚乳酸微球具有完整的外形,微球的大小为直径在20-200微米(μm)之间,并呈现正态分布。
所述的纳曲酮长效缓释制剂形状是圆柱体、锥体或椭圆体颗粒。
所述的圆柱体纳曲酮长效缓释制剂颗粒,直径大小为2~20毫米(mm),高为2~40mm,两端为半球体,或一端为半球体而另一端为平面,或两端为平面。
所述的锥体纳曲酮长效缓释制剂颗粒,大头一端直径为2~20mm,小头一端直径为1~18mm,高为2~40mm。
所述的椭圆体纳曲酮长效缓释制剂颗粒,长半轴为1.5~30mm,短半轴为1~20mm。
本发明是用连续挤出挤压成型技术制得的纳曲酮长效缓释制剂,在整个生产过程中,不含任何添加剂、不含任何有机物及有害的化学药品,没有毒副作用。制得的纳曲酮长效缓释剂结构合理,布药均匀,纳曲酮长效缓释制剂通过高分子聚合物相(纳曲酮-聚乳酸聚合物)渗透和扩散过程,才能到达吸收部位,体外、体内释放呈现0级释放速率,血药浓度——人体血浆中游离纳曲酮含量能够根据治疗需要持续稳定在有效治疗量1-2纳克/毫升(ng/ml)以上。
采取纳米技术及连续挤出挤压成型技术,质量可控,生产更具简便性和规模性,可以成比例放大,进行流水线批量生产,可以根据治疗需要生产不同系列的控缓释产品,可以通过调整成型温度、压力和成型时间等参数来改变纳曲酮缓释制剂的成型结构,从而达到不同的治疗需要的有效缓释时间,比如,1个月、3个月、6个月、12个月、18个月、24个月以上等,从根本上解决了降解困难、皮下残留等问题,高分子材料外消旋型聚乳酸随着药物释而完全降解,不会与肌体形成结缔组织包块。
采用连续挤出挤压成型技术制得的纳曲酮长效缓释剂可以通过调整长效缓释剂的结构及纳曲酮药物含量来控制药物的释放速率,从而达到需要的治疗效果,比如用于酒精依赖患者的治疗,用于治疗和预防老年痴呆等。
总之,本发明具有以下优点:
①纳曲酮碱基-外消旋型聚乳酸微球具有完整的外形,微球的大小为直径在20-200微米(μm)之间,并呈现正态分布。
②不含任何添加剂(特别是有害有机化学物质);
③高分子材料能够彻底降解没有残留;
④布药均匀,纳曲酮体外体内释放呈现0级释放速率,纳曲酮的血药浓度能够持续稳定在治疗量1-2ng/ml以上;
⑤维持有效血药浓度的时间可以达到540-720天以上;
⑥不需要包衣,表面光滑、坚硬;
⑦纳曲酮碱基含量高达55%-90%以上,可以批量规模生产的纳曲酮长效缓释制剂的制备、生产和使用方法,用于戒毒的长效防复吸治疗、酒精依赖治疗及用于治疗和预防老年痴呆等。
该纳曲酮长效缓释剂突破了纳曲酮长效缓释剂的5大瓶颈技术。
本发明的纳曲酮长效缓释剂注射到人体内的方法及部位:消毒局麻后,通过特制的专用不锈钢针管直接注入到人体腹部皮下脂肪层,使用胶布粘伤口。
以下结合附图及具体实施例对本发明做进一步详述。
附图说明
图1是纳曲酮碱基-外消旋型聚乳酸微球扫描电镜;
图2是本发明实施例一之体外释放曲线图;
图3是本发明实施例一之体内血药浓度曲线图;
图4是本发明实施例二之体外释放曲线图;
图5是本发明实施例二之体内血药浓度曲线图;
图6是本发明实施例三之体外释放曲线图;
图7是本发明实施例三之体内血药浓度曲线图;
图8是本发明实施例四之体外释放曲线图;
图9是本发明实施例四之体内血药浓度曲线图;
图10是本发明颗粒形状示意图;
图11是本发明针管外形示意图。
具体实施方式
实施例1:
用于阿片类毒品成瘾患者脱毒后的长效防复吸治疗的纳曲酮长效缓释剂。
采用W/O/W溶剂挥发法,将10g的外消旋型聚乳酸(聚乳酸的平均分子量在5-40万道尔顿之间,固有粘度为0.53dL/g),溶于100ml的二氯甲烷中,然后加入0.55g的锌酸亚锡作催化剂,超声振荡形成初乳;随后将初乳溶液及20g的纳曲酮碱基,加入1000ml,1%的聚乙烯醇(水解度87-89%,4%的水溶液粘度系数在20℃时为40-46cP)溶液中,高速搅拌(1,500-2000rpm)直至二氯甲烷全部挥发,然后过滤出纳曲酮-聚乳酸聚合物,用蒸馏水洗3次,在30℃下抽湿干燥即得纳曲酮-聚乳酸微球,微球的直径在20-200μm之间,并呈现正态分布(图1)。干燥后的微球用连续挤出挤压成型技术,在设定的温度、压力和控制成型时间下,制成直径为7mm,柱体长为16mm,两端为半球形颗粒——纳曲酮长效缓释制剂,见图10,不需要包衣。纳曲酮长效缓释制剂的缓释时间在360天以上(图2体外释放曲线);专用针管(图11)植入体内两粒,体内释放的血药浓度在5ng/ml以上(图3)。
实施例2:
用于酒精成瘾患者戒酒治疗的纳曲酮长效缓释剂。
采用W/O/W溶剂挥发法,将10g的外消旋型聚乳酸(聚乳酸的平均分子量在5-30万道尔顿之间,固有粘度为0.53dL/g),溶于100ml的二氯甲烷中,然后加入0.5g的锌酸亚锡作催化剂,超声振荡形成初乳;随后将初乳溶液及10g的纳曲酮碱基,加入1600ml,1%的聚乙烯醇(水解度87-89%,4%的水溶液粘度系数在20℃时为40-46cP)溶液中,高速搅拌(1,500-2000rpm)直至二氯甲烷全部挥发,然后过滤,分离纳曲酮-聚乳酸聚合物,用蒸馏水洗3次,在30℃下抽湿干燥即得纳曲酮-聚乳酸微球,微球的直径在20-200μm之间,并呈现正态分布(图1)。干燥后的微球用连续挤出挤压成型技术,在设定的温度、压力和控制成型时间下,制成直径为4mm,柱体长为10mm,一端为半球形,一端为平面的圆锥形颗粒——纳曲酮长效缓释制剂,不需要包衣。纳曲酮长效缓释制剂的缓释时间在180天以上(图4体外释放曲线);专用针管(图11)植入体内两粒,体内释放的血药浓度在2ng/ml以上(图5)。
实施例3:
用于治疗和预防老年痴呆症的纳曲酮长效缓释剂。
采用W/O/W溶剂挥发法,将10g的外消旋型聚乳酸(聚乳酸的平均分子量在5-25万道尔顿之间,固有粘度为0.53dL/g),溶于100ml的二氯甲烷中,然后加入0.4g的锌酸亚锡作催化剂,超声振荡形成初乳;随后将初乳溶液及12g的纳曲酮碱基,加入1000ml,1%的聚乙烯醇(水解度87-89%,4%的水溶液粘度系数在20℃时为40-46cP)溶液中,高速搅拌(1,500-2000rpm)直至二氯甲烷全部挥发,然后过滤,分离纳曲酮-聚乳酸聚合物,用蒸馏水洗3次,在30℃下抽湿干燥即得纳曲酮-聚乳酸微球,微球的直径在20-200μm之间,并呈现正态分布(图1)。干燥后的微球用连续挤出挤压成型技术,在设定的温度、压力和控制成型时间下,制成直径为3mm,柱体长为10mm的圆柱形颗粒——纳曲酮长效缓释制剂,不需要包衣。纳曲酮长效缓释制剂的缓释时间在90天以上(图6体外释放曲线);专用针管(图11)植入体内1粒,体内释放的血药浓度在1ng/ml以上(图7)。
实施例4:
用于阿片类毒品成瘾患者脱毒后的长效防复吸治疗的纳曲酮长效缓释剂。
采用W/O/W溶剂挥发法,将10g的外消旋型聚乳酸(聚乳酸的平均分子量在15-40万道尔顿之间,固有粘度为0.53dL/g),溶于100ml的二氯甲烷中,然后加入0.65g的锌酸亚锡作催化剂,超声振荡形成初乳;随后将初乳溶液及16g的纳曲酮碱基,加入1000ml,1%的聚乙烯醇(水解度87-89%,4%的水溶液粘度系数在20℃时为40-46cP)溶液中,高速搅拌(1,500-2000rpm)直至二氯甲烷全部挥发,然后过滤出纳曲酮-聚乳酸聚合物,用蒸馏水洗3次,在30℃下抽湿干燥即得纳曲酮-聚乳酸微球,微球的直径在20-200μm之间,并呈现正态分布(图1)。干燥后的微球用连续挤出挤压成型技术,在设定的温度、压力和控制成型时间下,制成长半轴为20mm,短半轴为10mm的椭圆形颗粒——纳曲酮长效缓释制剂,不需要包衣。纳曲酮长效缓释制剂的缓释时间在500天以上(图8体外释放曲线);专用针管(图11)植入体内2粒,体内释放的血药浓度在5ng/ml以上(图9)。
Claims (10)
1.一种不需要包衣的纳曲酮长效缓释制剂,其特征在于:是由纳曲酮碱基与可生物降解的高分子材料外消旋型聚乳酸的混合物制成的纳曲酮碱基-外消旋型聚乳酸微球,经连续挤出挤压成型技术制成。
2.如权利要求1所述的一种不需要包衣的纳曲酮长效缓释制剂,其特征在于:外消旋型聚乳酸,平均分子量在5-40万道尔顿之间,固有粘度为0.53dL/g。
3.如权利要求1所述的一种不需要包衣的纳曲酮长效缓释制剂,其特征在于:纳曲酮碱基的含量在55%~80%以上。
4.如权利要求1、2或3所述的一种不需要包衣的纳曲酮长效缓释制剂,其特征在于:制备方法是采用W/O/W溶剂挥发法,将纳曲酮碱基及外消旋型聚乳酸的混合物,溶于二氯甲烷中,然后加入蒸馏水及锌酸亚锡作催化剂,超声振荡形成初乳;随后将初乳溶液加入1%的聚乙烯醇溶液中,常温下,高速搅拌直至二氯甲烷全部挥发;然后过滤,分离纳曲酮碱基-外消旋型聚乳酸聚合物,用蒸馏水洗3次,在30℃下抽湿干燥即得纳曲酮碱基-外消旋型聚乳酸微球;干燥后的微球用连续挤出挤压成型技术制成颗粒,即得无包衣的纳曲酮长效缓释制剂。
5.如权利要求4所述的一种不需要包衣的纳曲酮长效缓释制剂,其特征在于:纳曲酮碱基及外消旋型聚乳酸混合的重量比在10/90~90/10(W/W)之间。
6.如权利要求4所述的一种不需要包衣的纳曲酮长效缓释制剂,其特征在于:纳曲酮碱基-外消旋型聚乳酸微球具有完整的外形,微球的大小为直径在20-200微米之间,并呈现正态分布。
7.如权利要求4所述的一种不需要包衣的纳曲酮长效缓释制剂,其特征在于:纳曲酮长效缓释制剂形状是圆柱体、锥体或椭圆体颗粒。
8.如权利要求4所述的一种不需要包衣的纳曲酮长效缓释制剂,其特征在于:圆柱体纳曲酮长效缓释制剂颗粒,直径大小为2~20mm,高为2~40mm,两端为半球体,或一端为半球体而另一端为平面,或两端为平面。
9.如权利要求4所述的一种不需要包衣的纳曲酮长效缓释制剂,其特征在于:锥体纳曲酮长效缓释制剂颗粒,大头一端直径为2~20mm,小头一端直径为1~18mm,高为2~40mm。
10.如权利要求4所述的一种不需要包衣的纳曲酮长效缓释制剂,其特征在于:椭圆体纳曲酮长效缓释制剂颗粒,长半轴为1.5~30mm,短半轴为1~18mm。
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