KR20120015344A - 지오폴리머성 결합제를 포함하는 지속형 약물 전달 조성물 - Google Patents

지오폴리머성 결합제를 포함하는 지속형 약물 전달 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 활성 약학적 성분 및 지오폴리머성 결합제를 포함하는 지속 방출형 의약 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 지오폴리머성 결합제의 형성 중에 상기 활성 약학적 성분이 상기 결합제와 배합된다.

Description

지오폴리머성 결합제를 포함하는 지속형 약물 전달 조성물 {COMPOSITION FOR SUSTAINED DRUG DELIVERY COMPRISING GEOPOLYMERIC BINDER}
본 발명은, 예를 들면 위장관에서의, 활성 약학적 성분(API) 예컨대 오피오이드(opioid) 진통제의 조절된 방출을 제공하는 신규의 비-남용성(non-abusable) 약학 조성물(약물 전달 시스템; DDS)에 관한 것이다.
본원에서의 명백하게 선행-공개된 문헌의 인용 또는 언급은, 그 문헌이 반드시 배경 기술의 일부이거나 통상의 일반 지식이라는 인식으로 취급되어서는 안된다.
오피오이드는, 예를 들면 심한 통증, 만성 통증을 가진 환자의 치료시에 또는 수술 후의 통증을 관리하기 위해 진통제로서 의약 분야에서 널리 사용되고 있다. 실제로, 현재로서는, 극심한 통증의 경감에서는 더 이상의 외과적인 치료제는 존재하지 않는 것으로 받아들여지고 있다.
상기 용어 "오피오이드"는 전형적으로, 뇌, 척수 및 소화관에서 발견되는 오피오이드 수용체를 활성화시키는 API를 기술하기 위해 사용된다. 오피오이드로는 하기와 같은 세 가지의 부류가 존재한다:
(a) 천연 오피움 알칼로이드. 이는 몰핀과 코데인을 포함한다.
(b) 상기 천연 오피움 알칼로이드와 화학 구조 면에서 유사한 화합물. 이 소위 반-합성 물질은, 상기 천연 오피움 알칼로이드를 화학적으로 변성시켜 제조되며, 다이아몰핀(헤로인), 옥시코돈 및 하이드로코돈 등을 포함한다.
(c) 펜타닐 및 메타돈과 같은 진성 합성(truly synthetic) 화합물. 이 화합물은 천연 화합물과 합성 구조면에서 완전히 상이할 수 있다.
오피오이드 수용체의 상기 세 가지 부류(μ,κ 및δ) 중에서, 오피오이드의 진통 및 진정(sedative) 특성은 주로 μ 수용체에서의 작용으로부터 유도된다.
오피오이드 진통제는, 주로 비-스테로이드 소염성 약물(NSAID)과 함께 말기 암의 심한 만성 통증 치료뿐 아니라, 급성 통증(예컨대, 수술 후 회복 중에) 치료에 사용된다. 또한, 이들의 용도는 만성의 비-악성(non-malignant) 통증 관리에서도 증가하고 있다.
만성 통증의 최적의 관리는 24시간 보장을 필요로 한다. 이와 관련하여, 오피오이드를 필요로 하는 암 환자들에게는 보통 천천히 방출되는 오피에이트(서방형 몰핀, 옥시코돈 또는 케토베미돈 또는 경피형 펜타닐)가 제공된다. 상기 API의 느린 방출을 제공할 수 있는 DDS는 환자가 최소의 하루 투여 횟수로 이러한 진통 기준선을 확보할 수 있게 해준다.
경피형 펜타닐 DDS는, 강력한 오피오이드 진통제를 전달하기 위해 피부에 적용되는 패치(예컨대 듀라제식(DURAGESIC)(상표명))을 포함하며, 이는 피부를 통해 전신 순환계내로 서서히 흡수되도록 한다.
그러나, 상기 패치는 API의 일정한 플라즈마 수준을 전체 적용 기간에 걸쳐 제공하지는 못한다. 이 결점은, 펜타닐의 경피 투여가 피부 조직에 펜타닐 창고의 형성을 야기한다는 사실의 필연적 결과이다. 혈청 펜타닐 농도는 패치 초기 적용 후 점차적으로 증가하여, 일반적으로 포화점에 도달하기 12 내지 24시간 전에 더이상의 증가가 없다가, 그 이후 72 시간-적용 주기의 나머지 기간 동안은 API의 흡수가 약간의 유동성을 가지고 비교적 일정하게 유지된다.
또한, 첫 번째로, 오피오이드와 같은 극히 강력한 API를 사용한 지속 방출형 DDS의 설계에서는, 심각한 위험성 및 때로는 치사성 부작용 때문에 "투여량 덤핑"의 위험이 배제되어야 한다. 두 번째로, 펜타닐과 같은 강력한 오피오이드 진통제가 가진 만성적인 문제점은 약물 중독자에 의한 남용 문제이다. 중독자는 보통 하기 과정들 중 하나 이상에 의해 DDS를 남용한다:
(i) 산 및/또는 알콜을 사용하여 상기 DDS로부터 다량의 API를 용액내로 추출한 다음 정맥 주사하는 과정(대부분의 상업적으로 구입가능한 DDS의 경우, 이는 비교적 쉽게 실행될 수 있어 이를 안전하지 못하게 하거나 "남용성"으로 만든다);
(ii) 가열하는 과정(및 이어서 흡연하는 과정);
(iii) 정제를 부수는 과정(및 이어서 코로 흡입하는 과정); 및/또는
(iv) 패치의 경우, 차(tea)를 만드는 과정(및 이어서 마시는 과정).
따라서, API(예를 들어 오피오이드 진통제)의 지속된 방출을 통해, 예를 들어 심한 통증을 치료할 수 있으면서도 동시에 투여량 덤핑 및/또는 중독자에 의한 남용 가능성을 최소화할 수 있는 효과적인 DDS에 대해 명백한 충족되지 않은 임상학적 요구가 있어왔다.
의약 업계에서 세라믹은 체액의 부식 효과를 견디기에 충분히 내구적이고 안정적이라는 사실 때문에 점점 더 그 유용성이 증가되고 있다.
예를 들어, 외과의들은 인간의 엉덩이, 무릎 및 다른 신체 부위의 복원 및 대체용으로 바이오세라믹 물질을 사용한다. 세라믹은 또한 심장 실환부 밸브를 대체하는데 사용되고 있다. 신체에 임플란트로서 또는 심지어는 금속 대체물에 대한 코팅으로서 사용시, 세라믹 물질은 뼈의 성장을 자극하고 조직 형성을 촉진하고 면역계로부터의 보호를 제공할 수 있다. 치과 용도는, 치아 대체 임플란트 및 보강재를 위한 세라믹의 용도를 포함한다.
세라믹은 또한, 조절된 방출형 DDS에서 충전제 또는 운반체로서 잠정적인 용도가 있는 것으로 공지되어 있다. 예를 들어, EP 947 489 A, US 5,318,779, WO 2008/118096, 문헌[Lasserre and Bajpai, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 15, 1 (1998)], 문헌[Byrne and Deasy, Journal of Microencapsulation, 22, 423 (2005)] 및 문헌[Levis and Deasy, Int . J. Pharm ., 253, 145 (2003)] 참조.
특히, 문헌[Rimoli et al, J. Biomed . Mater . Res ., 87A, 156 (2008)], 미국 특허 출원 공개 제 2006/0165787 호 및 국제 특허 출원 공개 WO 2006/096544, WO 2006/017336 및 WO 2008/142572는 모두 API의 조절된 방출을 위한 다양한 세라믹 물질을 개시하고 있으며, 상기 문헌들 중 마지막 두 문헌은 전체적으로 또는 부분적으로 오피오이드 진통제에 관한 것으로서, 남용에 대한 저항성을 세라믹 구조물의 기계적 강도에 의해 부여하고 있다.
이 문헌들에서 사용된 방법은 전형적으로, 예비 성형된 다공성 세라믹 물질(예컨대 다공성 할로이사이트, 카올린, 산화 티탄, 산화 지르코늄, 산화 스칸듐, 산화 세륨 및 산화 이트륨을 포함함)내로 API를 혼입시키는 것을 포함한다. 이와 관련하여, API의 담지(loading)는 전형적으로 선행기술에 따른 함침, 압출-구형화 및/또는 동결-펠렛화를 수반한다. 세라믹 운반체는 또한 임의적으로, 정제(tablet) 등을 형성하기 위한 전통적인 부형제와 혼합된다. 예비-성형된 다공성 세라믹 구조물 내로 약물을 넣는 것은 어려운 것으로 공지되어 있다. 실제로, 오피오이드의 경우, 예비성형된 기공내로 API를 넣는 것이 수행하기 어려운 일임을 고려할 때, 상기 API-혼입 방법은, 장기간에 걸쳐 효과적인 치료적 통증 관리에 적합한 투여량을 제공하기에 충분한 API의 담지를 달성하지 못할 것으로 생각된다.
WO 2008/142572에서는, 화학적으로 결합된 세라믹 예를 들어 칼슘 알루미네이트 또는 칼슘 실리케이트를 사용하여 세라믹 운반체의 형성 중에 약물을 혼입시킨다. 이것은, 전형적으로 예비성형된 세라믹 물질의 경우보다 더 많은 약물 혼입량을 초래하지만, WO 2008/142572에 기술된 세라믹 구조물의 기계적 강도 및 화학적 안정성이 특히 산성 조건에서 비교적 제한된다.
따라서, 낮은 투여량 덤핑 및/또는 약물 유용(남용) 위험성과 더불어 장기간에 걸친 강력 API의 지속된 방출을 부여하는 DDS에 대해 이제까지 충족되지 않은 임상학적 요구가 있어왔다.
본 발명에 따르면, API 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 지오폴리머성 결합제와, 바람직하게는 지오폴리머성 결합제의 형성 중에 배합된 지속 방출형 DDS를 제공하며, 상기 DDS는 이후 본원에서 "본 발명의 DDS"로서도 지칭된다.
본원에서 상기 용어 "지속된 방출"은, "조절된 방출"이라는 용어와 동일한 의미로 사용되며, 당분야의 숙련가들에게는 API의 "지속된", "장기화된" 및/또는 "연장된" 방출을 제공하고/하거나 제공하기에 적합한 DDS를 포함함을 이해할 것이다.
용어 "지오폴리머"는, 당분야의 숙련가들은, 알루미노실리케이트 전구체 물질(바람직하게는 분말 형태)을 수성 알칼리성 액체(예컨대, 용액)와 바람직하게는 실리카 공급원의 존재하에서 반응시킴으로써 형성될 수 있는 합성 또는 천연 알루미노실리케이트 물질의 부류로부터 선택된 임의의 물질을 포함하거나 의미하는 것으로 이해할 것이다.
용어 "실리카 공급원"은, 실리케이트를 비롯하여 SiO2와 같은 산화 규소의 임의의 형태를 포함하는 것으로 이해할 것이다. 당분야의 숙련가들은, 실리카가 몇 가지 형태, 예를 들어, 유리, 크리스탈, 겔, 에어로겔, 훈증 실리카(또는 발열성 실리카) 및 콜로이드성 실리카(예컨대, 에어로실(Aerosil)) 형태로 제조될 수 있음을 인식하고 있을 것이다.
적합한 알루미노실리케이트 전구체 물질은 전형적으로(반드시 그렇지는 않지만) 특성상 결정성이며, 예로는 카올린, 딕카이트, 할로이사이트, 나크라이트, 제올라이트, 일라이트, 바람직하게는 탈하이드록실화된 제올라이트, 할로사이트 또는 카올린, 및, 더욱 바람직하게는 메타카올린(즉, 탈하이드록실화된 카올린)이 있다. 탈하이드록실화(예컨대 카올린의)는 바람직하게는, 400℃ 초과의 온도에서 하이드록실화된 알루미노실리케이트의 소성(즉, 가열)에 의해 수행된다. 예를 들어, 메타카올린은, 문헌[Stevenson and Sagoe-Crentsil in J. Mater . Sci ., 40, 2023 (2005)] 및 문헌[Zoulgami et al in Eur . Phys J. AP, 19, 173 (2002)], 및/또는 이후에 기술되는 문헌들에 기술된 바와 같이 하여 제조될 수도 있다. 탈하이드록실화된 알루미노실리케이트는, 또한, 실리카 공급원과 알루미나 공급원(예를 들어, Al2O3) 함유 기체의 축합에 의해 제조될 수도 있다.
전구체 물질은 또한 졸-겔 방법을 사용하여 제조될 수 있으며, 이는 전형적으로 문헌[Zheng et al, J. Materials Science, 44, 3991-3996 (2009)]에 기술된 바와 같이, 알루미노실리케이트의 나노크기 무정형 분말(또는 부분 결정성) 전구체를 생성한다.
분말 형태로 제공되는 경우, 상기 알루미노실리케이트 전구체 입자의 그레인 크기는 약 500 μm 미만, 바람직하게는 100 μm 미만, 더욱 바람직하게는 약 30μm 미만이다.
지오폴리머 물질의 형성시, 상기 전구체 물질은 수성 알칼리성 용액(예를 들어, 약 12 이상, 예컨대 약 13 이상의 pH 값을 가짐)에 용해시킬 수 있다. 적합한 하이드록사이드 이온의 공급원은 무기 강염기, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리토 금속(예를 들어, Ba, Mg 또는, 더욱 바람직하게는 Ca 또는 특히 Na 또는 K, 또는 이들의 조합) 하이드록사이드(예를 들어, 수산화 나트륨)를 포함한다. 금속 양이온 대 물의 몰비는 약 1:100 내지 약 10:1, 바람직하게는 약 1:20 내지 약 1:2로 다양할 수 있다.
실리카 공급원(예를 들어 실리케이트, 예컨대 SiO2)는 바람직하게는, 몇몇 수단에 의해 반응 혼합물에 가해진다. 예를 들어, 상기 수성 알칼리성 액체가 SiO2를 포함하여 흔히 워터글라스(waterglass)로 지칭되는 것, 즉 규산나트륨 용액을 형성할 수도 있다. 그러한 경우, 상기 액체 중의 SiO2:물의 양은 바람직하게는 약 2:1 이하, 더욱 바람직하게는 약 1:1 이하 및 가장 바람직하게는 약 1:2 이하이다. 상기 수성 액체는 또한 임의적으로 알루민산나트륨을 포함할 수 있다.
실리케이트(및/또는 알루미나)는 달리 임의적으로 분말화된 알루미노실리케이트 전구체 물질에, 바람직하게는 훈증 실리카로서(마이크로실리카; 에어로실(상표명) 실리카) 가해질 수도 있다. 첨가될 수 있는 양은, 알루미노실리케이트 전구체의, 바람직하게는 약 30중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 5 중량% 이하이다.
이 중간체 알칼리성 혼합물 중의 자유 하이드록사이드 이온의 존재는 공급원 물질(들)로부터의 알루미늄 및 규소 원자가 용해되게 한다. 이어서, 생성 혼합물을 세팅(경화 또는 강화)시킴으로써 지오폴리머 물질을 형성할 수 있으며, 이 공정 중에 상기 공급원 물질로부터의 알루미늄 및 규소 원자는 재배향되어 경질(적어도 주로)무정형 지오폴리머성 물질을 형성한다. 경화는 실온, 승온 또는 감온, 예를 들어 주변 온도 부근 또는 바로 그 위의 온도(예를 들어, 약 20℃ 내지 약 90℃(예컨대 50℃), 예컨대 대략 40℃)에서 수행될 수 있다. 강화는 또한 임의의 분위기, 습도 또는 압력(예를 들어, 진공 등)에서 수행될 수 있다. 생성된 무기 중합체 네트워크는 일반적으로 고도-배위된 3-차원 알루미노실리케이트 겔이며, 알칼리 금속 양이온에 의해 전하가 균형을 이룬 4면체 Al3 + 사이트 상에 음전하를 갖는다.
이와 관련하여, 바람직한 실시양태에서 DDS는, 상기 알루미노실리케이트 전구체를 포함하는 분말, 및 물, 전술한 바와 같은 하이드록사이드 이온 공급원 및 실리카 공급원(예를 들어, 실리케이트)를 포함하는 수성 액체(예를 들어, 용액)를 혼합하여 페이스트를 형성함으로써 형성될 수 있다. 상기 분말에 대한 상기 액체의 비는 바람직하게는 약 0.2 내지 약 20(중량/중량), 더욱 바람직하게는 약 0.3 내지 약 10(중량/중량)이다.
본 발명의 DDS 형성 공정에서, 예비성형된 지오폴리머에 API가 가해질 수도있지만, API는 지오폴리머의 제조 중에 지오폴리머성 결합제에 포함되는 것이 바람직하다. 따라서, 상기 수성 알칼리성 액체는 API를, 상기 액체에 포함되는 모든 성분들의 합을 기준으로 산출시, 바람직하게는 약 30 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 10 중량% 이하로 함유할 수 있다. 달리, API는, 수성 알칼리성 액체와 혼합되기 전에 알루미노실리케이트 전구체 성분에 가해질 수도 있다. 상기 전구체 성분에 가해지는 API의 양은, 총 분말 중량의 약 70중량% 이하, 바람직하게는 약 3 내지 약 10 중량% 범위이다.
경화는, 상기 페이스트를 임의의 주어진 형태, 예를 들어 블록, 펠렛, 과립 또는 분말로 경화시킴으로써 수행될 수 있다.
이와 관련하여, 상기 페이스트를 몰드내로 전달하여 펠렛/과립으로 세팅시킬 수도 있고, 또는 달리(예를 들어, 바람직하게는) 적합한 압출-구형화 기법을 이용하여 펠렛/과립을 제조할 수도 있다. 이 경우는, 형성된 페이스트(분말 및 액체의 혼합물)를 오리피스를 통해 압출할 수 있다. 오리피스의 크기는 약 10μm 내지 약 30mm 이하, 바람직하게는 약 100μm 내지 약 1 mm 범위일 수 있다. 이어서, 형성된 압출물을, 전형적으로 수평 회전 디스크가 내부에 구비된 수직 중공형 실린더인 구형화기에 위치시킬 수 있다. 디스크를 회전시키면, 상기 압출물은 균일한 길이로 파쇄되어 점차적으로 구형 펠렛으로 형성되며, 이를 전술한 바와 같이 강화시킬 수도 있다.
적합한 펠렛/과립 크기는 약 0.05 mm 내지 약 3.0 mm(예를 들어 약 2.0 mm, 예컨대 약 1.7 mm) 범위, 및 바람직하게는 약 0.1 mm(예컨대 약 0.2 mm) 내지 약 1.6 mm(예컨대 약 1.5 mm) 범위, 예를 들어 약 1 mm이다.
본 발명의 DDS는 추가로 하나 이상의 통상적으로 사용되는 약학적 부형제를 포함할 수 있다. 적합한 부형제는, 전형적으로 약제화에서 API용 운반체로 사용되는 불활성 물질을 포함한다. 적합한 부형제는 또한, 매우 강력한 API를 사용하는 DDS를 편리하고 정확한 투여량을 투여할 수 있도록 하기 위해 제약업계에서 사용되는 것들을 포함한다. 달리, 관심있는 API의 취급성을 보조하기 위한 부형제를 본 발명의 DDS의 제조 공정에 사용할 수도 있다.
이와 관련하여, 약학적으로 허용가능한 부형제는 충전제 입자를 포함하며, 이는, 본 발명의 지오폴리머성 결합제-기반 DDS를 형성하는 동안의 화학 반응에 기여하지 않는 입자를 포함한다. 상기 충전제 입자는 발라스트(ballast)로서 가해지고/가해지거나 DDS에 작용기를 제공할 수도 있다. 비제한적 예로는, 방사선-불투과성을 증가시키기 위한 이산화 지르코늄 및 황산 바륨을 들 수 있으며, 이들은 본 발명에 따른 더 적은 입자형(예컨대, 분쇄된) DDS에 가해질 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 DDS는 지오폴리머에 의해 함께 결합된
(i) 불활성 충전제, 예를 들어 전술한 것들;
(ii) API를 포함하는 DDS; 및/또는
(iii) 기타 API-담지된 다공성 세라믹 입자(예를 들어, 지속 방출형의 경우)
를 포함하는 입자를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 DDS는 달리, 바람직하게는 약 100μm 미만 및 더욱 바람직하게는 약 20μm 미만의 분말 그레인 크기를 가진 미세 분말로 분쇄될 수도 있다. 분쇄는 임의적으로, 볼-밀링, 유성형 볼-밀링, 제트-밀링 또는 이들의 조합을 사용하여 수행된다. 첨가되는 충전제 입자의 양은 알루미노실리케이트 전구체 중량의 약 80중량% 이하, 바람직하게는 약 40 중량% 이하일 수 있다.
상기 알칼리성 액체 또는 알루미노실리케이트 전구체는 또한 지오폴리머내 액체의 양 및 레올로지를 조절하기 위해 임의적으로 벌크화제, 포로젠(porogen), 분산제 또는 겔화제를 함유할 수도 있다. 그러한 부형제의 총량은, 전구체와 액체를 합친 총 중량의 약 20중량%로 제한된다. 그러한 부형제의 비제한적 예로는 폴리카복실산, 셀룰로스, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 나이트릴로아세트산(NTA), 폴리아크릴산, PEG, 소비톨, 만니톨 및 이들의 조합을 들 수 있다.
추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제는 탄수화물 및 무기 염, 예를 들어 염화 나트륨, 인산 칼슘, 탄산 칼슘을 포함한다. 그러한 추가적인 물질은 바람직하게는 상기 알루미노실리케이트 전구체 성분에 가해진다. 상기 알루미노실리케이트 전구체 성분에 또한 규산칼슘 및 알루민산칼슘을 가할 수도 있다.
본 발명에 따른 DDS는 또한 필름-형성제를 포함할 수도 있다. 용어 "필름-형성제"는, 다른 물질(입자 형태일 수 있음) 위에(또는 내에) 필름을 형성하거나 코팅을 형성할 수 있는 물질을 지칭한다.
상기 필름-형성제가 지속된-방출, 지연된-방출 또는 바람직하게는 장(enteric)-방출 코팅(즉, 장용(enteric) 코팅 물질)을 제공할 수 있는 물질인 것이 바람직하다. 따라서, 장용 코팅을 제공할 수 있는 물질은, 상기 DDS가 소장에 도달하기 전에 API의 방출을 방지하거나 최소화하기 위한 장벽으로서 경구용 DDS에 사용될 수 있는 것들이다.
이와 관련하여, 상기 필름-형성제는 중합체인 것이 바람직하다. 상기 필름-형성제에 사용될 수 있는 중합체의 예로는 제한없이 알킬셀룰로스 중합체(예를 들어, 에틸셀룰로스 중합체), 및 아크릴 중합체(예를 들어, 아크릴산과 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산, 메타크릴산알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산)(안하이드라이드), 메틸 메타크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴산 안하이드라이드), 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체)가 있다. 상기 중합체는 또한 중합체들의 혼합물일 수도 있다. 전형적으로, 상기 중합체의 분자량(중량평균 및/또는 수평균)은 겔투과 크로마토그래피로 측정시 1,000 내지 10,000,000, 10,000 내지 1,000,000, 바람직하게는 50,000 내지 500,000 g/몰이다.
바람직한 중합체는 본원에 기술된 알킬 셀룰로스 중합체 및 아크릴 중합체를 포함한다.
바람직하게는, 상기 필름-형성제는, 음이온 특성을 보이고/보이거나 약산성(예를 들어, 7 미만의 pH, 및 바람직하게는 5 미만의 pH를 가짐)인 중합체를 포함한다.
가장 바람직한 중합체는 상품명 콜리코트(Kollicoat)로 시판되는 것을 포함한다. 상기 콜리코트(상품명)은, 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트로부터 유도된 공중합체를 포함한다. 콜리코트(상품명) MAE 30 DP(BASF)는 메타크릴산/에틸 아크릴레이트(1:1) 공중합체이며 수성 분산액 또는 분말로서 구입가능하다. 언급될 수 있는 다른 중합체는 상품명 유드라짓(Eudragit)으로 판매되는 것들을 포함하며, 이는 산 또는 알칼리성 기를 가진 중성 메타크릴 중합체이다.
본 발명에 따른 DDS는 또한 펠렛화 보조 물질을 포함할 수도 있다. 펠렛화 보조 물질은, 펠렛화 중에 습윤 분말 물질을 통해 과립화 액체의 분포를 조절할 수 있고 혼합물의 레올로지 특성을 조절하는 물질로서 정의될 수 있다. 적합한 펠렛화 보조 물질은 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC) 및 바람직하게는 미세결정성 셀룰로스를 포함한다. 존재한다면, 상기 펠렛화 보조 물질은, DDS 총 중량을 기준으로, 바람직하게는 0.5 내지 50 중량%의 양으로 사용된다. 바람직한 범위는 1 내지 20 중량%, 예를 들면 약 2.0 내지 약 12 중량%(예컨대, 약 10중량%)이다.
경화후 DDS는 미반응 알루미노실리케이트를 함유할 수도 있으나 본질적으로는 하기 일반 조성을 가진 지오폴리머성 결합제로 구성된다.
M2O*xSiO2*yAl2O3*zH2O
상기 식에서,
M은 알칼리 금속 양이온, 바람직하게는 Na 또는 K이고,
x는 0.1 내지 300 범위, 바람직하게는 1 내지 50 범위이고,
y는 0.1 내지 100 범위, 바람직하게는 0.5 내지 10 범위이고,
z는 0.1 내지 100 범위, 바람직하게는 1 내지 20 범위이다.
본 발명에 따른 DDS에 사용될 수 있는 API는 바람직하게는, 다양한 약리학적 부류, 예를 들어 항균제, 항히스타민 및 충혈완화제, 소염제, 항-기생충제, 항바이러스제, 국부 마취제, 항진균제, 살아메바제 또는 살트리코나모제, 진통제, 항우울제, 항응고제, 항관절염제, 항천식제, 항응집제, 항경련제, 항우울제, 항당뇨제, 항녹내장제, 항말라리아제, 항미생물제, 항종양제, 항비만제, 항정신병제, 항고혈압제, 자가-면역 질환제, 항발기부전제, 항파킨슨병제, 항알츠하이머병제, 항열병제, 항콜린제, 항암제, 혈중당저하제, 기관지확장제, 중추신경계 약제, 심장혈관계 약제, 인지 향상제, 피임약, 콜레스테롤-감소제, 지질결핍증에 대해 작용하는 약제, 세포성장 억제제, 배뇨촉진제, 살세균제, H2 차단제, 호르몬제, 항호르몬제, 최면제, 근육수축제, 근육이완제, 근육긴장제, 물리적 활성화제, 진정제, 교감신경 흥분제, 혈관확장제, 혈관수축제, 신경안정제, 전해질 보충제, 비타민, 요산뇨제, 심장 배당체, 막 유출 억제제, 막 수송 단백질 억제제, 거담제, 배변제, 조영제, 방사성 약제, 이미지화제, 펩타이드, 효소, 성장인자, 백신 및 미네랄 미소 성분 중에서 선택된 물질을 포함한다. 기타 API 물질은 프로톤 펌프 억제제를 포함한다.
본 발명에 따른 DDS에 사용될 수 있는 API는 바람직하게는, 남용 가능성이 열려 있는 임의의 것, 예를 들어 급성 또는 만성 통증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 우울 및 수면 장애의 치료 뿐 아니라 성장 호르몬(예를 들어 에리트로포이에틴), 아나볼릭 스테로이드 등에 유용한 것들이다. 잠재적으로 남용가능한 물질의 전체 목록은 당분야의 숙련가들이 예를 들어 웹사이트(http://www.deadiversion.usdoj.gov/schedules/alpha/alphabetical.htm)에서 확인할 수 있다.
구체적으로 언급될 수 있는 비-오피오이드 API는 정신 자극제, 예를 들어 모다피닐, 암페타민, 덱스트로암페타민, 메타암페타민 및 하이드록시 암페타민, 및 더욱 바람직하게는, 메틸 페니데이트; 벤조다이아제핀, 예를 들어 브로마제팜, 카마제팜, 클로르다이아제폭사이드, 클로티아제팜, 클로사아제팜, 델로르아제팜, 에스타졸람, 플루다이아제팜, 플루라제팜, 할라제팜, 할록사제팜, 케타졸람, 로르메타제팜, 메다제팜, 니메타제팜, 노르다이아제팜, 옥사졸람, 피나제팜, 프라제팜, 테마제팜, 테트라제팜 및 더욱 바람직하게는, 알프라졸람, 클로나제팜, 다이아제팜, 플루니트라제팜, 로라제팜, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜 및 트라이아졸람; 및 기타 비-벤조다이아제핀 진정제(예를 들어, 단기-작용 최면제), 예를 들어 잘레플론, 졸피뎀, 조피클론 및 에스조피클론을 포함한다.
본 발명에 따른 DDS는 또한, 정제의 분쇄가 환자를 위험에 빠트리거나 또는 부작용 위험 및/또는 불쾌한 맛을 증가시킬 수 있는 API 제제에서 유용성을 발견할 수도 있다. 즉, 하기 중 하나 이상의 것을 회피하는 것이 바람직한 API들이다:
i) 삼키기 전에 씹는 정제;
ii) 위장관을 통과하는 중의 우연한 파쇄;
iii) DDS의 조절된 방출 작용기를 파괴할 수도 있는 예를 들어 알콜성 음료의 동반 섭취 결과에 따른 API의 방출; 및/또는
iv) 제형화된 API의 작용기의 파쇄를 야기할 수도 있는 생체외 취급, 즉 후속적인 남용(이하 참조) 또는 후속적인 삼킴의 용이를 위한 생체외 템퍼링, 즉 분쇄.
그러한 API는 당분야의 숙련가에게 널리 공지되어 있지만, 예컨대 웹사이트(http://www.ismp.org/Tools/DoNotCrush.pdf)에서 확인할 수도 있다. 그러한 API는, 느린 방출형 DDS가 유리한 다양한 장애의 치료에 사용되는 것들을 포함하며, 예를 들어, 심혈관계 질환(고혈압, 심부전), 당뇨병, 천식 CNS 장애 및 비뇨생식계 장애 치료에 사용되는 것들 뿐 아니라 항생제를 포함한다.
그러나, 본 발명에 따른 DDS에 사용될 수 있는 바람직한 API는 오피오이드 진통제를 포함한다. 용어 "오피오이드 진통제"는 당분야의 숙련가에게 주지되어 있듯이, 천연이든 합성이든 오피오이드 또는 몰핀 유사 특성을 갖고/갖거나 적어도 부분적인 작용제 활성을 가진 오피오이드 수용체(특히 μ-오피오이드 수용체)에 결합하여 진통 효과를 생성할 수 있는 임의의 물질을 포함한다. 약물 중독에 의한 강력 DDS 취급 및 API 추출의 문제점은 오피오이드의 경우 특히 두드러진다.
언급될 수 있는 오피오이드 진통제는 오피움 유도체 및 오피에이트, 예를 들어 오피움 중의 천연 페난트렌(예를 들어 몰핀, 코데인, 테바인 및 이들의 딜스-알더 부가물) 및 오피움 화합물의 반-합성(semisynthetic) 유도체(예를 들어 다이아몰핀, 하이드로몰핀, 옥시몰폰, 하이드로코돈, 옥시코돈, 에토르핀, 니코몰핀, 하이드로코데인, 다이하이드로코데인, 메토폰, 노르몰핀, 및 N-(2-페닐에틸)노르몰핀)를 포함한다. 언급할 수 있는 다른 오피오이드 진통제는 오피오이드 또는 몰핀 유사 특성을 가진 완전 합성 화합물, 예를 들어 몰피난 유도체(예를 들어 라세몰판, 레보르파놀, 덱스트로메토르판, 레발로르판, 사이클로판, 부토르파놀 및 날부핀); 벤조몰판 유도체(예를 들어 사이클라조신, 펜타조신 및 펜아조신); 페닐피페리딘(예를 들어 페티딘(메페리딘), 펜타닐, 알펜타닐, 수펜타닐, 리미펜타닐, 케토베미돈, 카르펜타닐, 아닐에리딘, 피미노딘, 에토헵타진, 알파프로딘, 베타프로딘, 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(MPTP), 다이페녹실레이트 및 로페르아미드), 페닐헵타민 또는 "개방 쇄" 화합물(예를 들어 메타돈, 이소메타돈, 프로폭시펜 및 레보메타딜 아세테이트 염산염(LAAM)); 다이페닐프로필아민 유도체(예를 들어 덱스트로모라미드, 피리트라미드, 베지트라미드 및 덱스트로프로폭시펜); 혼합된 작용제/길항제(예를 들어 부프레노르핀, 날로핀 및 옥실로판) 및 기타 오피오이드(예를 들어 틸리딘, 트라마돌 및 데조신)을 포함한다. 언급될 수 있는 추가의 오피오이드 진통제로는 알릴프로딘, 벤질몰핀, 클로니타젠, 데소몰핀, 다이아프로미드, 다이하이드로몰핀, 다이메녹사돌, 다이메펩타놀, 다이메틸티아부텐, 다이옥사페닐 부티레이트, 다이피파논, 엡타조신, 에틸 메틸티암부텐, 에틸몰핀, 에토니타젠, 하이드록시페티틴, 레보펜아실몰판, 로펜타닐, 멥타지놀, 메타조신, 마이로핀, 나르세인, 노르피파논, 팝브레툼, 페나독손, 페노몰판, 페노페리딘 및 프로피람이 포함된다.
오피오이드 진통제의 비제한적 예는 몰핀, 메페리딘, 펜타닐, 하이드로몰폰, 옥시몰폰, 옥시코돈, 하이드로코돈, 메타돈, 프로폭시펜, 펜타조신, 레보파놀 및 코데인을 포함한다. 언급할 수 있는 다른 API로는 날록손 및 아세트아미노펜 및 이들의 상술한 또는 후술하는 오피오이드 진통제 중 임의의 것과의 조합물이 포함된다.
더욱 바람직한 오피오이드 진통제는 부프레노르핀, 알펜타닐, 수펜타닐, 레미펜타닐 및 특히 펜타닐을 포함한다.
상술한 API는 본 발명에 따른 DDS에서 임의의 특이적 조합으로 제형화될 수 있다.
API는 염 형태 또는 임의의 적합한 형태, 예를 들어 그의 착체, 용매화물 또는 전구약물, 또는 임의의 물리적 형태, 예를 들어 무정형 상태, 결정질 또는 부분-결정질 물질, 공-결정 또는 다결정 형태, 또는 관련 있다면, 임의의 입체 이성체 형태(임의의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미 형태 또는 상술한 것들 중 임의의 것의 조합 포함)로 사용될 수 있다.
언급될 수 있는 약학적으로 허용가능한 API 염은 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 상기 염은, 통상의 수단, 예를 들어 API의 유리 산 또는 유리 염기 형태와 1당량 이상의 적합한 산 또는 염기를, 임의적으로는 용매 중에서 또는 염이 불용성인 매질 중에서 반응시킨 후 표준 기법을 사용하여(예를 들어 진공하에서, 동결건조에 의해 또는 여과에 의해) 상기 용매 또는 상기 매질을 제거함으로써 형성될 수 있다. 상기 염은 또한, 염 형태 중의 API의 상대 이온을, 예를 들어 적합한 이온교환 수지를 사용하여 다른 상대 이온으로 교환함으로써 제조할 수도 있다.
약학적으로 허용가능한 부가염의 예는, 무기산, 예를 들어 염산, 브롬산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산; 유기산, 예를 들어 타타르산, 아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 석신산, 아릴설폰산; 및 금속 예를 들어 나트륨, 마그네슘, 또는 바람직하게는 칼륨 및 칼슘으로부터 유도된 것들을 포함한다.
본 발명에 따른 DDS는 하기 특성들 중 하나 이상을 갖는다:
(a) DDS가 경구 투여된 후 위를 통과할 때 가져야 하는 필수적 특성인 내산성[이와 관련하여 본 발명에 따른 DDS는 실온 초과의 온도(예를 들어, 약 50℃ 이하)에서 수성 산 환경에서(약 0.1 내지 약 4.0의 pH 값에서) 화학적 분해 또는 변형을 무시할만한 정도(예를 들어, 1% 미만)로 나타낸다];
(b) 장기간 동안(즉, 6개월 이상) 정상 저장 조건, 예를 들어 약 -80 내지 약 +50℃ 범위의 온도(바람직하게는 약 0 내지 약 40℃, 및 더욱 바람직하게는 실온, 예를 들어 약 15 내지 약 30℃), 약 0.1 내지 약 2바 범위의 압력(바람직하게는 대기압), 약 5 내지 약 95% 범위의 상대 습도(바람직하게는 약 10 내지 약 75%), 및/또는 약 460 lux의 UV/가시광 노출하에서의 범용적인 물리화학적 안정성;
(c) 사용되는 API가 오피오이드 진통제인 경우 특히 중요하게, 산성, 알칼리성 및/또는 알콜성(예를 들어 에탄올성) 조건하에서 실온 및/또는 승온(예를 들어 약 100℃ 이하)하에서 약 15% 미만의 변형을 일으켜, 의도적인 남용을 위해 고의적으로 API를 생체 외에서 추출할 가능성(예를 들어 오피오이드 진통제 중독자들이 본 발명에 따른 DDS를 산 또는 알콜 추출한 후 주사하거나, 가열한 후 나오는 증기 또는 연기를 흡인함으로써)을 피할 수 있는 범용적인 물리화학적 안정성; 및
(d) 또한, 사용되는 API가 오피오이드 진통제인 경우 특히 중요하게, 예를 들어 높은 기계적 충격 강도를 가져 상기 (c)에서 정의한 바와 같은 API 추출을 목적으로 또는 오피오이드 진통제 중독자들이 기계적으로 연마 또는 분쇄한 후 생성 분말을 직접 코로 흡입할 가능성을 감소시키는 범용적인 물리적 안정성.
상기 (d)와 관련하여, 본 발명에 따른 DDS는, 미세구조체 수준(즉, 약 200 μm) 미만에서 물질 파괴를 견디기에 충분히 높은, 약 10 MPa 초과, 예를 들어 50 MPa의 압축 강도를 보이는 것이 바람직하다.
이와 관련하여, 또한, 본 발명에 따른 DDS는, 당분야의 숙련가들에게 공지된 통상의 기계적강도 시험 기법을 사용하여, 예를 들어 적합한 장비 예컨대 인스트론(Instron)에서 제조하는 것을 사용하는 소위 "압축 시험법" 또는 "직경방향 압축 시험법"("인스트론 시험법")(이 방법에서는, 시편이 압축되고 다양한 담지량에서의 변형이 기록되고 압축 응력 및 변형이 산출되어 응력-변형 다이아그램(탄성 한계, 비례적 한계, 항복점, 항복 강도 및 (몇몇 재료의 경우) 압축 강도를 결정하는데 사용됨)으로서 플롯팅된다), 약 1 kg-force/cm2(9 N/cm2), 예컨대 약 5 kg-force/cm2(45 N/cm2), 예를 들어 약 7.5 kg-force/cm2, 예를 들어 약 10.0 kg-force/cm2, 바람직하게는 약 15 kg-force/cm2, 더욱 바람직하게는 약 20 kg-force/cm2, 예를 들어 약 50 kg-force/cm2, 특히 약 100 kg-force/cm2 또는 심지어 약 125 kg-force/cm2(1125 N/cm2) 의 힘을 적용할 때 그의 총 일체성(예를 들어 형태, 크기, 기공율 등)이 유지된다.
본 발명에 따른 DDS는, 표준 기법에 의해 다양한 유형의 약학적 제제에 혼입되어 예를 들어 캡슐, 분말 또는 정제를 형성할 수 있다(예를 들어 문헌[Lachman et al, "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy " Lea & Febiger, 3rd edition (1986)] 및 문헌["Remington : The Science and Practice of Pharmacy " Gennaro (ed.), Philadelphia College of Pharmacy & Sciences, 19th edition (1995)] 참조.
본 발명에 따른 DDS는 바람직하게는 위장관에 경구 투여되며, 위 및/또는 바람직하게는 소장 시스템에서의 API의 조절된 방출을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 DDS는 또한 구강 또는 설하 정제 형태로 제공될 수도 있고, 달리 심지어는 국소 적용을 위해 설계될 수도 있다.
본 발명에 따른 DDS를 포함하는 약학적 제제는 약리학적 유효량의 API를 함유한다. "약리학적 유효량"이라는 용어는, 단독으로 투여되던지 또는 다른 API와 함께 투여되던지 간에 처리된 환자에서 원하는 치료 효과를 나타낼 수 있는 API 양을 나타낸다. 그러한 효과는 객관적(즉, 몇가지 시험법 또는 마커에 의해 측정가능함)이거나 주관적(즉, 객체가 효과 또는 느낌에 대한 표현을 제공함)일 수 있다.
더욱 바람직한 본 발명에 따른 DDS는, 투여 간격에 걸쳐 충분한 API 투여량(단위 시간당의 투여 회수에 상관없이)을 제공하여 원하는 치료 효과를 얻도록 개조될 수 있다(예를 들어 본원에 기술한 바와 같음).
따라서, 본 발명에 따른 DDS에 사용될 수 있는 API의 양은 내과의사 또는 당분야 숙련가가 개개의 환자에 가장 적합한 것에 따라 결정할 수 있다. 이것은, 투여 경로, 치료할 상태의 유형 및 심각성 뿐 아니라 치료할 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 신장 기능, 간 기능, 및 반응성에 따라 달라질 수 있다.
하나의 경구 전달 유닛(예를 들어 하나의 정제)에서 API의 적합한 용량은 1g 이하, 바람직하게는 100 mg 미만 1 μg 초과일 수 있다.
본 발명에 따른 DDS가 오피오이드 진통제를 포함하는 경우, 상기 오피오이드 진통제 화합물의 적절한 약리학적 유효량은 경구 투여시 통증의 완화(예를 들어 지속적인 완화)를 일으킬 수 있는 양을 포함한다. 따라서, 본 발명에 따른 DDS에 사용될 수 있는 오피오이드 진통제 API의 총량은, 사용되는 관련 API의 특성에 의존하겠지만, DDS의 총 중량을 기준으로, 약 0.0005%, 예를 들어 약 0.1%(예를 들어 약 1%, 예컨대 약 2%) 내지 약 20%(예를 들어 약 10%, 예컨대 약 7%) 범위(중량기준)일 수 있다. 이 API 양은 또한 단위 투여용량 형태의 양으로서 표시될 수도 있다. 이 경우, 제공될 수 있는 오피오이드 진통제 API의 양은 약 1μg(예를 들어 약 5 μg) 내지 약 50 mg(예를 들어 약 15 mg, 예컨대 약 10 mg) 범위 내의 단위 투여용량 형태당 용량을 제공하기에 충분할 수 있다.
상술한 투여용량은 평균적인 경우의 예시이며, 물론 개개의 경우에 더 많거나 더 적은 투여용량 범위가 더 이점을 제공할 수도 있으며, 그러한 것들도 본 발명의 범주에 속한다.
오피오이드 진통제를 포함하는 본 발명에 따른 DDS는 통증, 특히 극심한 및/또는 만성 통증의 치료에 유용하다. 본 발명의 추가의 양태에 따르면, 본 발명에 따른 DDS를 상기 상태로 고통받거나 상기 상태에 있기가 쉬운 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 통증 치료 방법이 제공된다.
의문점을 피하기 위해, 상기 "치료"라는 용어는 상기 상태의 치료적 처치 뿐 아니라 대증요법, 예방 또는 진단을 포함한다.
본 출원인은, 본 발명에 따른 DDS가 유리하게도, 장시간 동안에 걸쳐 실질적으로 균일하고/하거나 거의 일정한 API 방출을 제공함을 확인하였다. 하나의 실시양태에서, 거의 일정한 방출 속도는 약 6시간 내지 약 2일간의 투여 간격에 걸쳐 변할 수 있다. 일정한 방출은 또한, 체액 중에 정상 상태의 농도를 유지하여 투여 간격 중에 평균값에서 약 20% 초과로 차이가 나지 않을(예를 들어 약 10%) 수 있는 DDS로서 정의될 수도 있다. 상기 방출 속도는, 본 발명에 따른 DDS의 초기 경구 투여와 신체로부터의 운반체 물질의 분비 사이의 신체 통과 시간에 거의 상응하는 장기간, 예를 들어 약 5 내지 약 24시간(예를 들어 약 15시간)에 걸쳐 유지될 수 있다.
본 발명에 따른 DDS는, 생체내(즉, 본 발명에 따른 DDS가 환자에게 투여되는 경우) 또는 생체외(즉, 체외의 다른 매질내로)에서의, 원치않는 결과 예를 들어 약리학적 부작용(예를 들어 그러한 방출이 생체내에서 원치않는 식으로 일어나는 경우) 또는 그 API의 남용 가능성(예를 들어 그러한 방출이 개인들에 의해 생체외에서 의도적으로 영향을 미치는)을 야기할 수 있는 시간 내의, 본 발명에 따른 DDS 내에 초기에 있던 API 투여량의 대부분(예를 들어 약 50%, 예를 들어 약 60%, 예를 들어 약 70% 및 특히 약 80%)의 투여량 덤핑(즉, 원치않는 방출) 또는, 균등하게 중요하게는, 고의적인 생체외 추출의 위험을 피하고/피하거나 감소시키는 이점을 갖는다. 그러한 투여량 덤핑 방출은 예를 들어 생체내 또는 생체외에서 약 3 시간내에 예를 들어 약 2시간 내에, 예를 들어 약 1시간 내에 및 특히 약 30분 이내에 일어날 수 있다.
본 발명에 따른 DDS는, 심각한/치명적인 부작용의 최소 위험(오피오이드, 벤조다이아제핀 등과 같은 사용할 API가 남용될 수 있는 경우, 투여량 덤핑 및/또는 남용 가능성의 감소)으로 개선된 지속적 방출 특성을 제공한다는 이점을 갖는다. 본 발명에 따른 DDS는, 예를 들어 마이크로 수준의 물질에 높은 압축강도 수준을 가하는 것에 의한 분쇄, 막자와 막자사발, 해머링 등과 같은 전통적인 방법에 의한 의도적인 기계적인 파쇄에 대한 보호를 제공할 수 있다. 이 보호는, 본 발명에 따른 DDS에 의해, 상기와 같이, 및 특히 높은 기계적 강도를 또한 갖는 운반체 또는 충전제와 DDD가 함께 사용되는 경우 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 DDS는 또한, 확립된 약제 가공 방법을 사용하여 제조될 수 있고 식품 또는 약제 또는 유사 조절 상태를 가진 것에 사용하도록 승인된 물질을 사용할 수 있다는 이점을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 DDS는 또한, 통증의 치료에 사용되든 아니든, 선행기술에 공지된 DDS에 비해, 더 효과적이고 덜 독성이고 더 오래 작용하고 더 강력하고 부작용이 적게 발생하고, 더 쉽게 흡수될 수 있고 및/또는 더 우수한 약동학적 프로필을 갖고 및/또는 다른 유용한 약리학적, 물리적 또는 화학적 특성을 가질 수 있다는 이점을 가질 수 있다.
본원에 치수(예를 들어 값, 온도, 압력(가해진 힘), 상대 습도, 크기 및 중량, 입자 또는 그레인 크기, 기공 크기, 시간 등), 양(예를 들어 입자, DDS/조성물 중의 개별 성분 또는 DDS/조성물의 성분의 상대량(예를 들어 개수, 비율 또는 백분율) 및 절대량(예를 들어 API의 투여량, 입자의 개수 등), 편차(상수로부터, 변형 정도 등)와 관련하여 "약"이라는 용어가 사용되는 경우, 이는 그러한 변수들이 대략적이며 따라서 거기에 명시된 값으로부터 ±10%, 예를 들어 ±5% 및 바람직하게는 ±2%(예를 들어 ±1%) 만큼 변할 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 예시한다.
도 1 및 도 2는 실시예 1(표 1)에서 설명한 바와 같이 제조된 펠렛을 함유하는 졸피뎀(도 1) 및 펜타닐(도 2)의 pH 6.8에서의 방출을 보여준다.
도 3은, 실시예 1에서 설명한 바와 같이 제조된 DDS(로드(rod)형)를 함유하는 졸피뎀의 평균 압축 강도를 나타낸다. 에러 바는 최소 5개의 압축 로드에 대해 측정한 최대 및 최소 압축 강도를 나타낸다.
실시예 1
유리 막자사발에서, 관련 API(펜타닐 베이스(존슨 매티 맥팔란 앤드 스미쓰(Johnson Matthey MacFarlan & Smith (영국)) 또는 타타르산 졸피뎀(캠브렉스 챨스 씨티 인코포레이티드(Cambrex Charles City Inc ), 미국); < 1wt%), 메타 카올린(카올린(시그마-알드리치 스웨덴 아베(Sigma-Aldrich, Sweden AB))을 800℃에서 2시간 동안 가열함으로써 제조됨), 및 다양한 워터글라스(다양한 양의 탈이온수를 용해된 SiO2 및 NaOH 함유 수성 용액과 혼합함으로써 제조된 규산 나트륨 용액)를 균질한 페이스트로 혼합함으로써 다양한 지오폴리머(표 1 참조)를 제조하였다.
상기 페이스트를 이어서, 1.5 x 1.5 mm(직경 x 높이)의 크기의 실린더형 홀을 가진 펠렛 테프론(상표명)-몰드로 전달하였다. 상기 몰드를 이어서, 완전한 지오폴리머화를 위해, 40℃로 설정된 오븐에서 48시간 동안 두었다.
[표 1]
다양한 샘플 화합물의 몰비, 샘플 특성 및 API 방출 공정 확산 계수(약어 Zol=졸피뎀 샘플; Fen=펜타닐 샘플)
Figure pct00001
1: 표시된 오차 값은 다양한 배취로부터의 Zol 펠렛 샘플들에 대한 2-3개의 측정치에 대한 확산 계수의 절대 편차를 나타낸다. Fen 샘플의 확산 계수는, 단일 배취로부터의 펠렛에 대해 수행된 측정치들로부터 주로 추출되었지만, 재배합된 DDS에 대한 측정치들은 7% 미만의 오차를 나타내었다.
2: 샘플들이 1% 미만의 API를 함유하므로, 기공율을 단지 졸피뎀-함유 샘플에 대해서만 측정하였다. 오차 값은 연속적인 10회의 측정 사이클에 대한 절대 편차를 나타낸다.
200 mL 용기가 구비된 USP-2 용해조(소택스(Sotax) AT 7, 스위스의 소택스 아게(Sotax AG)(37℃, 50 rpm)에서 관련 펠렛으로부터의 API의 방출을 수행하였다. 각 용기에 150μl의 펠렛을 위치시키고, 상기 방출 중에 각 용기로부터 1 mL의 액체를 8 내지 9회 회수하였다. pH 6.8의 인산염 완충액에서 및 0.1M HCl(pH 1.0)에서 방출 측정을 수행하였다. 상기 액체 샘플 중의 API 농도를, 고성능 액체 크로마토그래피 시스템(HPLC, 다이오넥스 서밋(Dionex Summit) HPLC 시스템, 캘리포니아주 써니베일 소재의 다이오넥스 코포레이션)으로 분석하였다. HPLC 분석 전에 매질 중의 API를 안정화시키기 위해, 펜타닐을 함유하는 pH 6.8의 액체 샘플에 1M HCl을 가하였다(0.9 mL 샘플/0.1mL 1M HCl). 졸피뎀을 함유하는 회수된 pH 1.0 샘플은 1M NaOH로 희석하여 보정된 크로마토그래피 분석이 가능하도록 하였다(0.8 mL 샘플/0.2 mL 1M NaOH).
다양한 DDS의 압축 강도를, 오토그래프(Autograph) AGS-H 범용 시험 기기(일본의 시마쥬 코포레이션)로 시험하였다. 6 x 12 mm(직경 x 높이)의 치수를 가진, 각각의 DDS의 8 내지 10개의 실린더형 로드를 시험하여 평균값을 산출하였다.
확산 계수(D)와 관련하여, 경질 전달 비히클 중의 초기 API 함량이 API의 용해도 한계치 미만이고 API 용해가 방출 속도-제한 인자가 아닐 정도로 충분히 빠른 경우, API 방출은 전달 비히클의 기공의 네트워크를 통한 분자 확산에 의해 제어되는 것으로 가정하였다. 기공 시스템에 용해 액체가 들어갈 때 순간적으로 API가 용해되는 등방성 API 방출 및 균일한 API 담지를 가정할 때, 시간 함수로서의 총 방출된 API 분획 Q는 하기 식과 같이 표현될 수 있다:
Figure pct00002
상기 식에서,
D는 API 분자의 확산 계수이고,
α i =η i /R, 이때 η i 는 베셀 함수 J0(r),βj=(2j-1)π/2H의 i번째 제로(i:th zero)이고, 여기서 R 및 H는 각각 실린더형 펠렛의 반경 및 높이이다.
DDS의 기공율을, 겉보기 밀도 및 진성 밀도의 측정에 의해 결정하였다. 상기 겉보기 밀도(즉, 샘플 질량을, 모든 기공(V기공)을 포함하는 고체의 총부피(V총)로 나눈 값)는, 펠렛에 대해 슬라이드 캘리퍼(slide caliper)로 측정된 질량 대 부피 비를 평균함으로써 수득되었다. 상기 진성 밀도(즉, 샘플 질량을 고체의 골격(skeletal) 부피로 나눈 값)는, He 비중측정기(아큐피크(AccuPyc) 1340, 미국 마이크로메리틱스 코포레이션)를 사용하여 측정하였다. 헬륨은 0.1 - 0.2 nm보다 넓은 모든 기공을 투과하는 것으로 가정되었다. 실제로, 고체의 진성 밀도((ρl)는 항상 그의 겉보기 밀도(ρα)보다 크거나 그와 동등할 것이다. 따라서, 기공율(ε)는 하기 식과 같이 산출되었다:
Figure pct00003
분쇄되고 막자사발 연마된 지오폴리머의 제타 포텐셜을, 제타사이저(Zetasizer)(영국 맬번)로 측정하였다. 상기 포텐셜은 pH 6.8 및 pH 1.0의 수용액 중에서 25℃에서 측정되었다.
인산염 완충액(pH 6.8)에서의 졸피뎀(Zol1 내지 Zol12) 및 펜타닐(Fen3 내지Fen11)의 방출을 각각 도 1 및 도 2에 나타내었다. 24시간 후에 방출된 API의 총량은, 더 높은 양의 실리카(높은 Si/Al 비) 및 동시에 적은 양의 물(낮은 H2O/SiO2 비)을 함유한 DDS(상기 표 1 참조, 즉, Zol1 내지 Zol3, 및 Zol5 뿐 아니라 Fen3 및 Fen5))를 제외한 모든 DDS에 대해 거의 동일하였는데(즉 약 80 내지 95%), 펜타닐에 대한 값이 졸피뎀에 대한 값보다 다소 높았다.
물의 양을 증가시키는 것이 구조물을 개방하고 세팅 시간을 연장하여 재구성(reorganization)(즉, 전구 물질의 용해 및 무기 중합체 구조의 재침전)을 위한 더 많은 시간과 공간을 명백히 허용하는 경향이 있음을 발견하였다. 이는, 도 1에서 Zol3과 Zol4의 방출 프로필을 비교하는 경우 가장 두드러지게 나타났다. 표 1을 참조할 때 Zol4의 더 높은 물 함량은 더 많은 방출된 API를 야기하였다. Zol5과 Zol6을 비교하는 경우 동일한 관찰 결과가 나타나며, Zol7과 Zol8을 비교하는 경우 거의 매우 동일한 관찰 결과가 나타나며, 상기 구조물 중의 증가된 물의 양은 더 많은 API 방출량을 야기하였다.
H2O/SiO2 비의 증가와 동시에 Si/Al 비의 감소는 기공 분포 최대치를 Zol1 내지 Zol3의 경우의 5 내지 10 nm 범위에서 Zol6 및 Zol7의 경우의 40 내지 50 nm 범위로, 심지어는 Zol11 및 Zol12 샘플의 경우의 적용된 분석 방법의 측정 범위 밖으로(300 nm 이상으로) 이동시킴이 분명하였다.
또한, Si 함량을 감소시키는 것뿐 아니라 물 함량을 증가시키는 것은, 샘플의 겉보기 밀도와 실제 밀도를 비교함으로써 결정되는 기공율을 명백히 증가시켰다(표 1 참조). 측정된 기공율의 증가는, 가장 유사하게는, 펠렛에서의 더 큰 기공 부피와 더 상호연결된 기공 구조 둘다(이는, 분석 가스가 상기 구조물에 더 효과적으로 투과되게 한다)로 인한 것이다.
도 3은 12개의 다른 졸피뎀 함유 샘플의 압축 강도를 나타내며, 압축 강도는 10 내지 100 MPa 범위이다. 낮은 기공율(높은 Si/Al 비, 낮은 H2O/SiO2 비)을 가진 지오폴리머 구조물이 가장 높은 강도를 갖는 것으로 기록됨이 관찰된다. 상기 구조물의 기공의 크기 및 구조 둘다 뿐 아니라 상대적 기공 부피가, 지오폴리머와 같은 세라믹 물질의 강도에 영향을 미치는 것으로 보인다. 상기 구조물에서의 상대 기공 부피를 최소화함으로써, 적용된 담지가 더 넓은 면적에 걸쳐 펴지고 내부 응력이 최소화되어 물질의 압축 강도를 증가시킬 수 있다.
도 3으로부터, 또한, 더 높은 알칼리 함량(Na2O/SiO2 비)이 더 강한 지오폴리머 구조물(Zol7보다 강한 Aol8, Zol9보다 강한 Aol10보다 강한 Aol11)을 생성함을 관찰할 수 있다. 미반응 입자가 상기 구조물의 강도를 증가시킬 수도 있다. 더 큰 알칼리 함량 또한 결합제 상의 재구성 및 밀집화를 촉진시킬 수 있으며, 따라서 또한 압축 강도를 증가시킬 수 있다.
Zol3 압축 로드는 파쇄되었지만, 상응하는 펠렛들은 취급 중에 및 API 방출 측정 중에 본래 상태를 유지하였다. 이들은 다른 DDS에 비해 졸피뎀 및 펜타닐(Zol3; Fen3) 둘다의 더 선형적 방출 거동을 나타내었다(도 1 및 도 2 참조).
API 방출 공정의 속도를 정량화하기 위해, 연구한 지오폴리머 펠렛에서의 API의 확산 계수(D)를 추출하였다(표 1 참조). 상기 계수는, 모든 표면에 대한 제로 농도(완전한 싱크(sink)) 경계 조건으로 균일한 실린더형 바디에 대한 확산 방정식(픽스(Fick's) 제2 법칙; 문헌[Crank, The Mathematics of Diffusion, Clarendon Press, Oxford, 1975)] 참조)에 수학적 해법을 피팅함으로써 수득하였다.
상기 확산 계수는, 펠렛 제조시에 사용된 물의 양에 영향을 받는 것으로 입증되었다. 더 많은 양의 물은, 더 높은 확산 계수, 따라서 더 빠른 방출을 야기하는 것으로 보인다. 가장 많은 양의 물을 함유하는 졸피뎀 함유 DDS(Zol4, Zol6 및 Zol12)는 6시간 내에 그의 API의 50%를 초과하는 양을 방출하였다.
펜타닐의 방출은 졸피뎀 방출보다 다소 느렸지만(표 1 참조), 다양한 DDS로부터의 API의 방출 속도는 pH 1.0에서 서로 거의 동일하다. pH 1.0에서 4시간 이상 동안의 지속된 API 방출이 유지된다.

Claims (19)

  1. 활성 약학적 성분 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및
    지오폴리머성 결합제
    를 포함하는 지속 방출형 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 지오폴리머성 결합제의 형성 중에 상기 활성 약학적 성분이 상기 결합제와 배합되는, 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 활성 약학적 성분이 오피오이드 진통제인, 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 오피오이드 진통제가 부프레노르핀, 알펜타닐, 수펜타닐, 레미펜타닐 및 펜타닐 중에서 선택되는, 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 오피오이드 진통제가 펜타닐인, 조성물.
  6. 알루미노실리케이트 전구 물질과 수성 알칼리성 액체를 반응시키는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 정의된 조성물의 제조 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 반응이 실리카 공급원의 존재하에 수행되는, 방법.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,
    상기 알루미노실리케이트 전구체 물질이 메타카올린인, 방법.
  9. 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 알루미노실리케이트 전구체 물질이, 약 30μm 미만의 그레인 크기를 가진 분말 형태인, 방법.
  10. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수성 알칼리성 액체가 실리케이트를 포함하는, 방법.
  11. 제 6 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 지오폴리머 물질이 약 40℃에서의 경화에 의해 형성되는, 방법.
  12. 제 6 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 정의된 방법에 의해 수득가능한 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 5 항 및 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약으로 사용하기 위한, 조성물.
  14. 제 3 항 내지 제 5 항 및 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    통증 치료에 사용하기 위한, 조성물.
  15. 제 3 항 내지 제 5 항 및 제 12 항 중 어느 한 항에 정의된 조성물의, 통증 치료용 약제 제조를 위한 용도.
  16. 제 3 항 내지 제 5 항 및 제 12 항 중 어느 한 항에 정의된 조성물을 통증으로 고통받거나 통증 상태에 처하기 쉬운 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 통증 치료 방법.
  17. (a) 적어도 알루미노실리케이트 상을 포함하되, 상기 상이 임의적으로, 카올린, 딕카이트, 할로이사이트, 나크라이트, 제올라이트, 일라이트, 바람직하게는 탈하이드록실화된 제올라이트, 할로이사이트 또는 카올린, 가장 바람직하게는 메타카올린으로 이루어진 군 중에서 선택되는 분말 조성물;
    (b) 수성 알칼리성 액체; 및
    (c) 의약적 활성 약학적 성분(API)
    으로부터 제조된 지속 방출형 의약 조성물.
  18. (i) 제 17 항에 따른 의약 조성물의 페이스트를 형성하여 의약 조성물을 형성하고,
    (ii) 상기 의약 조성물을 과립화하고,
    (iii) 과립화물을 강화(hardening)하고,
    (iv) 강화된 의약 조성물의 정제를 형성하는
    방법에 의해 제조된 정제(tablet).
  19. 제 18 항에 따른 정제를 필요한 객체에게 투여하여 의약적 활성 약학적 성분이 질병을 치료하거나 예방하는 것을 포함하는, 질병의 치료 또는 예방 방법.
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