KR20180127375A - 활성제의 증발 및 흡입용 장치 - Google Patents
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Abstract
전달 가능한 제제를 에어로졸 또는 증기의 형태로 사용자에게 전달하는 흡입 장치가 제공된다. 장치는 정의된 다공도를 갖는 고형 다공성 담체 물질, 및 담체 물질의 기공 내에 위치된 전달 가능한 제제를 포함한다. 장치는 담체 물질을 가열하고 전달 가능한 제제를 기화시키도록 작동 가능하다. 사용자에게 전달될 수 있는 전달 가능한 제제는 활성 약제학적 성분을 포함한다. 다공성 담체 물질에 대하여 적합한 물질은 화학적으로 결합된 세라믹 물질 및 지오폴리머 물질을 포함한다.
Description
본 발명은 전달 가능한 제제, 예를 들면, 활성 약제학적 성분을 다공성 담체 물질의 사용을 통해 사용자에게 에어로졸 또는 증기의 형태로 전달되도록 하는 신규한 흡입 장치에 관한 것이다. 상기 장치는 전달 가능한 제제의 조절된 양의 사용자로의 전달을 수행하는데 유용할 수 있다.
본 명세서에서 명백하게 이전에 공개된 문서의 목록 또는 논의는 반드시 문서가 최신 기술의 부분이거나 통상적인 일반 지식이라는 인정으로 간주될 필요는 없다.
활성제는 사용 동안 활성제를 증발시키고 이를 흡입되도록 하는 흡입 장치의 사용을 통해 수용자에게 전달될 수 있다. 이러한 시스템은 기화된 니코틴의 사용자로의 전달을 위한 e-담배의 형태로 갈수록 더 사용되고 있다. 예를 들면, 국제 특허 출원 제WO 99/44448호, 미국 특허 출원 제2014/0202477호 및 제2014/0014126호, 및 문헌[Callahan-Lyon P. Tob Control; 2014;23:ii36-ii40]을 참조한다.
증발 장치는 전형적으로 용해되거나 액체 형태인 활성 성분을 함유하는 챔버를 액체를 기화하기 위한 가열 장치와 함께 포함한다. 발열체일 수 있는 가열 장치는 일반적으로 활성 성분의 저장소보다는 흡입 장치 내에 위치하여 활성 성분의 일부분을 함유하는 증발 담체를 직접적으로 가열할 수 있다. 증발 담체는 저장소 내에 부분적으로 함침되어 있고, 위킹(wicking)(모세관 작용)에 의해 저장소로부터 발열체로 액체를 끌어당기는데, 이 시점에서 이는 흡입되기 위하여 기화된다.
미국 특허 출원 제2015/0209530호에는 전달되는 성분(활성 약제학적 성분 또는 니코틴)이 담체 물질 위에 코팅되기 전에 페이스트 형태로 제공되고 건조되게 하는 흡입 장치가 기재되어 있다. 그 다음, 건조된 페이스트 및 담체 물질은 장치 내에서 가열되어 활성 약제학적 성분 또는 니코틴을 증발시키고, 사용자에 의해 흡입되게 한다. 미국 특허 제4,303,083호에는 또한 화합물을 액체 형태로 가열함으로써 휘발성 화합물을 기화시키는 장치가 개시된다.
소위 전자 담배("e-담배") 장치를 포함하여 공지된 흡입 장치는 종종 장치가 건조하게 가열되는 경우(즉, 휘발성 제제가 다 떨어진 경우)에 사용자에게 불쾌한 맛을 제공하는 것을 포함하여 다수의 문제점을 겪는다. 게다가, 그 안에서 사용되는 액체 중에 제공되는 다수의 첨가제는 해롭고 건강 문제를 야기할 수 있다. 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 식물성 글리세린 및 폴리에텐 글리콜은 특정한 조건 하에 포름알데히드 및 아세트알데히드와 같은 화합물을 생성하는 것으로 알려져 있고, 이러한 잔여물은 가열 과정의 결과로서 흡입될 수 있다. 투여의 조절은 또한 달성되지 어려우며, 환자에게 과도하거나 부정확한 투여를 야기할 수 있다.
다량의 순수하거나 농축된 니코틴의 취급은 다양한 실질적인 어려움을 특히 최종 사용자에게 나타낸다. 액체 저장소를 함유하거나 외부 저장소와의 연결을 통해 충전되어야 하는 e-담배를 포함한 장치는 또한 사용 및/또는 충전 동안 액체 내용물의 누출 및 유출과 관련된 문제를 겪을 수 있다. 따라서 이러한 어려움을 최소화하는 장치를 제공할 필요가 있다.
오피오이드는 진통제로서 약제에서, 예를 들면, 중증도의 통증, 만성 통증을 가진 환자의 치료에서 또는 수술 후 통증을 관리하기 위하여 광범위하게 사용된다. 실제로, 현재 더 중증도인 통증의 일시적 완화에서 더 효과적인 치료제는 존재하지 않는 것으로 받아들여진다.
용어 "오피오이드"는 전형적으로 뇌, 척수 및 소화관에서 찾을 수 있는 오피오이드 수용체를 활성화시키는 약물을 설명하는데 사용된다. 세가지 부류의 오피오이드가 존재한다:
(a) 천연 발생 아편 알칼로이드. 이들은 모르핀 및 코데인을 포함하고;
(b) 천연 발생 알칼로이드와 화학적 구조가 유사한 화합물. 이들은 후자의 화학적 변형에 의해 생성된 소위 반합성물이고, 디아모르핀(헤로인), 옥시코돈 및 하이드로코돈와 같은 것들을 포함하고;
(c) 진짜 합성 화합물, 예를 들면, 펜타닐 및 메타돈. 이러한 화합물은 화학적 구조의 관점에서 천연 발생 화합물과 완전히 상이할 수 있다.
오피오이드 수용체의 세가지 주요 부류(μ, ĸ 및 σ) 중에서, 오피오이드의 진통제 및 진정제 성질은 주로 μ 수용체에서의 작용성(agonism)으로부터 유래된다.
오피오이드 진통제는, 종종 비스테로이드 소염제 약물(NSAID)과 조합하여, 중증도의 만성 암 통증뿐만 아니라 급성 통증(예를 들면, 수술로부터 회복 동안 및 돌발 통증)을 치료하는데 사용된다. 추가로, 이들의 사용은 만성 비-악성 통증의 관리에서 증가하고 있다.
오피오이드와 같은 매우 강력한 약물을 함유하는 제형의 설계에서, 투여는 반드시 정밀하여야 하고, "용량 덤핑(dose dumping)"에 대한 위험성은 심각하며, 가끔, 치명적인 부작용의 위험의 관점에서 제거되어야 한다. 둘째로, 몇몇 경우에, 환자는, 예를 들면, 오피오이드의 더 즉각적인 흡수 및 더 빠른 통증 완화 효과를 얻기 위하여 제형을 고의로(때때로 고의가 아니게) 변경함으로써, 이들의 오피오이드 약제를 오용할 수 있다. 셋째로, 펜타닐과 같은 강력한 오피오이드 진통제의 계속 반복되는 문제는 약물 중독자에 의한 남용 중 하나이다. 중독자는 종종, 예를 들면, 하기 과정 중 하나 이상의 방식으로 이들의 약제학적 제형의 남용에 획기적인 기술을 적용한다:
(a) 용액을 형성하기 위하여 적절한 용리제, 예를 들면, 산 및/또는 알코올을 사용하는 제형으로부터 다량의 활성 성분을 추출한 다음, 이를 정맥내 주사한다. 가장 상업적으로 이용 가능한 약제학적 제형에 의하면, 이는 상대적으로 용이하게 실시될 수 있고, 이는 이들을 안전하지 않거나 "남용 가능"하게 만들고;
(b) 가열(및 그 후, 흡연);
(c) 정제의 파쇄(및 그 후, 코로 흡입); 및/또는
(d) 패치의 경우, 차 만들기(및 그 후, 마시기).
따라서, 삼키는데 어려움을 겪는 환자에게 단순한 방식으로 조절된 양의 활성 성분(예를 들면, 오피오이드 진통제)의 전달을 통해, 예를 들면, 중증도의 통증을 치료할 수 있고 동시에 용량 덤핑, 오피오이드 치료 환자에 의한 오용 및/또는 중독자에 의한 남용의 가능성을 최소화하는 효과적인 약제학적 제형에 대한 분명하고 충족되지 않은 임상적 요구가 존재한다.
이들 문제에 대하여 제시된 하나의 해결책은 활성 성분의 중합체 매트릭스로의 혼입이고(예를 들면, 제US2003/0118641호 및 제US2005/0163856호 참조), 이는 활성 성분의 느린 방출을 가능하게 한다. 그러나, 이러한 해결책은 약물 남용자가 용매로 동시-혼합(co-mixing)하거나(섭취 전에, 또는 용매를 중합체 매트릭스/활성 성분과 동시-섭취할 수 있음) 중합체 매트릭스를 파쇄함으로써 중합체 매트릭스로부터 활성 성분을 유리시킬 수 있기 때문에 적절하지 않다.
흡입을 통한 환자로의 특정한 오피오이드의 전달은 또한 바람직하지만, 최종 사용자가 필요할 때에만 오피오이드를 저장 및 방출 둘 다를 할 수 있는 남용-억제 제형을 제공하는 것은 매우 어려운 일이다.
세라믹은 특히 이들이 체액의 부식 효과를 견디는데 충분한 내구성 및 안정성을 갖는다는 사실의 관점에서 의료계에 점점 더 유용해지고 있다.
세라믹은 또한 조절된 방출 약제학적 제형에서 충전제 또는 담체로서 잠재적인 용도를 갖는 것으로 공지되어 있다. 예를 들면, 제EP 947 489 A호, 제US 5,318,779호, 제WO 2008/118096호, 문헌[Lasserre and Bajpai, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 15, 1(1998), Byrne and Deasy, Journal of Microencapsulation, 22, 423(2005) and Levis and Deasy, Int. J. Pharm., 253, 145(2003)]을 참조한다.
특히, 문헌[Rimoli et al, J. Biomed. Mater. Res., 87A, 156(2008)], 미국 특허 출원 제2006/0165787호 및 국제 특허 출원 제WO 2006/096544호, 제WO 2006/017336호 및 제WO 2008/142572호 모두에는 활성 성분의 조절된 방출을 위한 다양한 세라믹 성분이 개시되어 있고, 마지막 두 문서는 전체적으로든 부분적으로든 세라믹 구조의 기계적 강도에 의해 부여되는 남용-저항성을 갖는 오피오이드 진통제에 관한 것이다.
본 발명의 제1 양상에 따르면, 고형 다공성 담체 물질 및 담체 물질의 기공 내에 위치된 전달 가능한 제제를 포함하는, 전달 가능한 제제를 에어로졸 또는 증기의 형태로 사용자에게 전달하는 장치가 제공된다. 담체 물질의 다공도는 적어도 10%이어야 한다. 장치는 추가로 담체 물질을 가열하고 이로써 전달 가능한 제제를 기화시키는 것이 작동 가능하도록 구성된다.
이러한 특징을 포함하는 장치는 이하에서 "본 발명의 장치"로 함께 지칭된다. 이들은 또한 본 명세서에서 "흡입 장치"로도 지칭될 수 있다.
본 발명자들은 유리하게는 조절 가능한 양의 전달 가능한 제제가 흡입을 통해 대상체에게 수용되도록 하기 위하여, 본 발명의 장치가 에어로졸 또는 증기(즉, 기체)의 형태의 전달 가능한 제제(예를 들면, 활성 약제학적 성분)의 방출을 제공한다는 발견하였다. 전달 가능한 제제는 치료적 효과를 제공하기 위하여 개인에게 전달될 수 있는 성분(또는 성분의 혼합물)이다. 본 발명의 실시형태에 있어서, 전달 가능한 제제는 전형적으로 활성 약제학적 성분이다.
담체 물질에서의 기공의 크기는 담체 물질이 주위 조건 하에 최소의 손실로 연장된 기간의 시간 동안 전달 가능한 제제의 충분한 양을 효율적으로 저장하게 하도록 선택되어야 한다. 이는 전형적으로 적어도 10%의 다공도를 갖는 담체 물질을 사용하여 달성될 수 있다.
전형적으로, 본 발명의 흡입 장치에서 사용되는 담체 물질에 대하여 높은 다공도가 요구된다. 본 발명에서 사용되는 담체 물질에 대하여 약 10%(부피)의 최소 다공도가 바람직하다. 특정한 실시형태에 있어서, 담체 물질은 약 10% 내지 약 90%, 예를 들면, 약 20% 내지 약 70%(더 바람직하게는 약 30% 내지 약 60%)의 다공도를 갖는다. 더 강한 물질일 수록 더 높은 다공도를 갖는데 적합할 수 있다. 예를 들면, 약 10% 내지 약 90%, 바람직하게는 약 30% 내지 약 80%의 범위의 다공도를 갖는 금속이 사용에 특히 적합할 수 있다. 담체 물질이 세라믹 물질 또는 지오폴리머(geopolymer) 물질을 기반으로 하는 실시형태에 있어서, 다공도는 약 10% 내지 약 90%, 바람직하게는 약 30% 내지 약 70%, 더 바람직하게는 약 30% 내지 약 60%일 수 있다. 담체 물질의 다공도의 조절은 사용자에게 전달 가능한 제제의 조절된 전달이 달성될 수 있다는 것을 보장하기 때문에 중요하다.
담체 물질에서의 기공 크기의 조절은 또한 본 발명의 장치의 조절된 방출 특성을 개선시키기 위하여 바람직하다. 담체 물질의 기공 크기(예를 들면, 평균 내부 치수)는 담체 물질이 너무 약해지는 것을 피하도록 충분히 작으면서 기공이 전달 가능한 제제를 수용할 수 있는 것을 보장하도록 충분히 커야 한다. 하나의 실시형태에 있어서, 평균 기공 크기는 약 500㎛ 이하이고, 바람직하게는 약 200㎛ 미만이다. 평균 기공 크기는 (콘크리트 과학(Science of Concrete)(http://iti.northwestern.edu/cement/monograph/Monograph7_2.html)에 기재된 바와 같은 소위 "마이크로기공"에 있어서) 0.5㎚만큼 낮을 수 있다. 더 작은 치수의 공동은 일반적으로 층내 공간으로 분류된다. 굳은 시멘트에 대한 전형적인 기공 크기 분포는 직경이 0.5㎚만큼 작은 것(또는 가능하게는 미만) 내지 약 10㎛로 연장되는 더 큰 범위를 포함한다. 10㎚ 내지 10㎛의 범위의 더 큰 기공은 시멘트 알갱이 사이의 잔여 미충전 공간이고, 모세관 기공으로도 정의될 수 있다. 가장 미세한 기공은 약 0.5㎚ 내지 10㎚의 범위이다. 이들은 규산칼슘 수화물 겔 상의 (예를 들면) 내부 다공도를 구성하기 때문에 종종 겔 기공으로 불린다. 하나의 실시형태에 있어서, 최소 평균 기공 크기는 약 10㎚일 수 있고, 바람직하게는 약 0.1㎛이지만, 약 0.5㎚일 수 있다. 그러나, 몇몇 실시형태에 있어서, 최소 기공 크기는 약 0.2㎛, 예를 들면, 약 0.25㎛일 수 있다. 따라서 바람직한 실시형태에 있어서, 고체, 다공성 물질의 평균 기공 크기는 약 0.1㎛ 내지 약 500㎛ 또는 더 바람직하게는 약 0.2㎛ 내지 약 200㎛이다. 평균 기공 크기는 숙련가에게 공지된 방법, 예를 들면, 수은 침투 방법, BET(브루나우어(Brunauer), 엠메트(Emmet), 및 텔러(Teller)) 방법, 및 N2-흡수 기술로 측정할 수 있다.
담체 물질은 반드시 전체 다공성 구조 전반에서 공기를 전파할 수 있을 필요는 없다. 바람직한 실시형태에 있어서, 담체 물질의 다공도 및/또는 담체 물질의 평균 기공 크기는 사용자가 흡입 동안 담체 물질 기공을 통해 상당한 양의 공기를 끌어당길 수 없도록 하는 것이다.
유사하게, 특정한 실시형태에 있어서, 기공 크기는 담체 물질 기공 내의 기류가 크기 감소되도록 하는 것일 수 있다. 전달 가능한 제제는 이를 증발시키고 이것이 담체 물질의 내부 영역으로부터 주변 공기로 확산되도록 함으로써 담체 물질로부터 방출된다. 주변 공기는 담체 물질의 외부 표면 위에 끌어당겨지고, 그로 인해 이는 기화된 전달 가능한 제제와 혼합되고 사용자에서 수송된다. 이러한 맥락에서 용어 "외부 표면"의 사용은 고체 물질의 최외각 표면, 예를 들면, 담체 물질의 펠릿, 블록 또는 디스크의 외부 표면을 지칭한다. 이러한 수송 메커니즘은 작은 평균 기공 크기, 예를 들면, 약 100㎛ 이하(예를 들면, 약 25㎛ 이하)를 갖는 담체 물질에 있어서 특히 중요하다.
바람직한 실시형태에 있어서, 담체 물질은 약 10% 내지 약 90%(예를 들면, 약 10% 내지 약 70%)의 다공도, 및 약 0.1㎛ 내지 약 500㎛의 담체 물질의 평균 기공 크기를 갖는다. 추가의 바람직한 실시형태에 있어서, 담체 물질은 약 20% 내지 약 70%의 다공도, 약 0.2㎛ 내지 약 200㎛의 담체 물질의 평균 기공 크기를 갖는다.
추가의 바람직한 실시형태에 있어서, 담체 물질은 높은 기계적 강도(예를 들면, 압축 강도)를 갖는다. 이러한 양상에 있어서, "높은 기계적 강도"의 물질에 있어서, 본 발명자들은 약 1 kg-힘/㎠(0.098㎫), 예를 들면, 약 5 kg-힘/㎠(0.49㎫), 예를 들면, 약 7.5 kg-힘/㎠, 예를 들면, 약 10.0 kg-힘/㎠, 바람직하게는 약 15 kg-힘/㎠, 더 바람직하게는 약 20 kg-힘/㎠, 예를 들면, 약 50 kg-힘/㎠, 특히 약 100 kg-힘/㎠ 또는 심지어 약 125 kg-힘/㎠(12.25㎫)의 힘이 숙련가에게 공지된 일상적인 기계적 강도 시험 기술을 사용하여(예를 들면, 적합한 기구, 예를 들면, 인스트론(Instron)에 의해 제조된 기구("인스트론 시험", 여기서 표본을 압축하고, 다양한 하중에서 변형을 기록하고, 압축 응력 및 변형률을 계산하고, 탄성 한계, 비례 한계, 항복점, 항복 강도 및 (몇몇 물질에 있어서) 압축 강도를 결정하는데 사용되는 응력-변형률 다이어그램으로서 플롯팅함)를 이용하여, 소위 "압축 시험" 또는 "직경 압축 시험"을 사용하여) 적용되는 경우, 그 담체 물질 기공 네트워크의 구조가 전체적인 무결성(예를 들면, 형상, 크기 다공도 등)을 유지하는 것을 포함한다. 매우 높은 기계적 강도를 갖는 물질이 전달 가능한 제제의 적절한 양이 그 안에 혼입되도록 하는데 불충분한 다공성을 가질 수 있기 때문에, 기계적 강도는 또한 전형적으로 약 2040 kg-힘/㎠(200㎫) 이하이다. 실시형태에 있어서, 따라서, 기계적 강도는 약 200㎫ 미만, 바람직하게는 약 100㎫ 미만이다.
특히 바람직한 담체 물질은 기공의 크기 및 상호연결성이 담체 물질의 기공을 통한 상당한 양의 공기의 투과가 사용자의 흡입에 의해 달성될 수 없도록 하는 것이다. 이로써, 본 발명자들은 건강한 성인이 약 20초의 기간 동안 담체 물질을 통한 평균 사람의 흡기 용량(예를 들면, 약 3 리터)에 대략 상응하는 양을 흡입할 수 없다는 것을 의미한다. 이러한 물질이 평균 기공 크기가 더 작은 경우 더 높은 다공도를 가질 수 있고 그 반대도 마찬가지이지만, 이러한 담체 물질은 전형적으로 50% 이하의 다공도, 및/또는 약 100㎛ 이하의 평균 기공 크기를 가질 것이다. 따라서 특정한 실시형태에 있어서, 담체 물질은 50% 이하(예를 들면, 약 10% 내지 약 50%)의 다공도, 및 약 100㎛ 이하(예를 들면, 약 0.1㎛ 내지 약 100㎛)의 평균 기공 크기를 갖는다. 추가의 실시형태에 있어서, 담체 물질은 50% 이하(예를 들면, 약 10% 내지 약 50%)의 다공도, 및 약 50㎛ 이하(예를 들면, 약 0.1㎛ 내지 약 50㎛)의 평균 기공 크기를 갖는다. 본 명세서에 기재된 모든 실시형태에 있어서, 기공은 바람직하게는 전달 가능한 제제가 담체 물질의 내부 영역(즉, 담체 물질의 외부 표면으로부터 원위에 위치된 영역)으로부터 방출되도록 상호연결된다. 담체 물질은 그러나, 적어도 외부 영역에서, 전달 가능한 제제의 충분한 양(예를 들면, 적어도 1개의 치료적 용량)이 사용 전에 이들 기공에 함유되도록 할 수 있는 충분한 다공도를 가져야 한다.
본 발명의 실시형태에 있어서, 전달 가능한 제제는 주로 담체 물질의 기공 내에 위치된다. "주로 담체 물질의 기공 내에"라는 구의 사용은 장치의 전달 가능한 제제의 적어도 50 중량%가 담체 물질의 기공 내에 위치된다는 것을 의도한다. 본 발명의 특정한 실시형태에 있어서, 장치에서 전달 가능한 제제의 적어도 75 중량%(또는, 기체의 경우, 적어도 75 부피%)는 담체 물질의 기공 내에 위치된다. 바람직한 실시형태에 있어서, 장치에서 전달 가능한 제제의 적어도 90 중량%(또는 적어도 90 부피%)는 담체 물질의 기공 내에 위치된다. 전달 가능한 제제가 담체 물질의 기공 내에 주로 또는 본질적으로 완전히 위치함으로써, 기화되고 사용 동안 사용자에게 전달되는 전달 가능한 제제의 양에 대하여 더 큰 조절이 달성될 수 있다. 특정한 실시형태에 있어서, 장치는 담체 물질로부터 분리되는 전달 가능한 제제의 분리된 저장소를 포함하지 않는다. 즉, 본질적으로 모든 전달 가능한 제제는 담체 물질과 함께 위치하거나, 바람직하게는 본질적으로 모든 전달 가능한 제제는 담체 물질의 기공 내에 위치된다.
전달 가능한 제제를 담체 물질의 기공 내에 주로 또는 완전히 함유하는 것은 또한 의도된 남용(예를 들면, 산 또는 알코올 추출 후, 주사)을 위한 약물의 고의적인 생체외 추출의 가능성을 감소시킨다.
전달 가능한 제제가 남용 가능성의 여지가 있는 1종 이상의 치료제(즉, 활성 약제학적 성분)인 경우, 전달 가능한 제제는 담체 물질의 기공 내에 주로 위치하는 것이 특히 바람직하다. 이는 장치로부터 전달 가능한 제제의 방출을 방해하고, 그 전달 가능한 제제의 불법 공급원으로서 사용되는 것으로부터 전달 가능한 제제를 함유하는 장치의 위험성을 감소시키기 때문에 유리하다.
또한 본 발명의 장치에서 사용된 담체 물질은 장치가 전달 가능한 제제의 추가의 저장소를 포함할 필요가 없도록 사용 동안 전달 가능한 제제의 충분한 양을 저장 및 방출할 수 있는 것이 바람직하다. 즉, 바람직한 실시형태에 있어서, 장치는 사용 전에 담체 물질(즉, 이의 기공 내에 주로 위치됨)과 연관된 것 이외에 전달 가능한 제제의 저장을 포함하지 않는다.
다공성 담체 물질은 전형적으로 열린 기공 및 닫힌 기공 둘 다를 함유한다. 용어 "열린 기공"은 이들 기공이 달리 비어 있는 경우, 환경의 기체가 이들 기공의 안팎으로 통과할 수 있는 외부 환경에 열린 기공(예를 들면, 물질 내의 공동)을 지칭한다. 이러한 기공은 일반적으로 개별적인 담체 물질 입자의 표면에 위치하거나 이에 가깝게 위치된다. 용어 "닫힌 기공"은 외부 표면으로부터 멀리 있는 담체 물질의 입자 내에 위치하고 외부 환경과 자유롭게 교환할 수 없는 물질(예를 들면, 기체)을 함유할 수 있는 기공을 지칭한다.
본 발명의 실시형태에 있어서, 다공성 담체 물질의 기공은 전달 가능한 제제로 포화된다. 전달 가능한 제제가 본 명세서의 다른 곳에 언급된 1종 이상의 추가의 성분(예를 들면, 증발 향상제, 향미제, 맛 향상제 등)을 함유하는 혼합물의 부분으로서 존재하는 장치에서, 다공성 담체 물질의 기공은 상기 혼합물로 포화될 수 있다. 이러한 맥락에서, 전달 가능한 제제(또는 전달 가능한 제제를 함유하는 혼합물)로 포화되는 기공은 적어도 열린 기공을 포함한다. 담체 물질에 존재하는 닫힌 기공은 또한 전달 가능한 제제(또는 전달 가능한 제제를 함유하는 혼합물)를 함유할 수 있거나 함유할 수 없다. 닫힌 기공은 반드시 전달 가능한 제제(또는 전달 가능한 제제를 함유하는 혼합물)에 의해 포화될 필요는 없다. 용어 "포화된"의 사용은 기공(예를 들면, 적어도 열린 기공)이 전달 가능한 제제(또는 전달 가능한 제제를 함유하는 혼합물)로 주로 충전되고(예를 들면, 실질적으로 완전히 충전되고), 바람직하게는 기공이 본질적으로 전달 가능한 제제(또는 전달 가능한 제제를 함유하는 혼합물)만을 함유하는 것을 의도한다. 이들 기공은 최소량의 빈 공간(예를 들면, 대기 기체 또는 전달 가능한 제제 이외에 물질로 채워진 공간)을 함유하여야 한다. 의심의 여지를 없애기 위하여, 본 발명의 장치는 복수의 전달 가능한 제제를 함유할 수 있고, 본 명세서에서 본질적으로 전달 가능한 제제만을 함유하는 기공에 대한 지칭은 또한 본질적으로 복수의 전달 가능한 제제만을 함유하는 기공을 지칭한다.
바람직한 실시형태에 있어서, 다공성 담체 물질의 열린 기공의 공동 부피의 적어도 약 70%는 전달 가능한 제제(또는 전달 가능한 제제를 함유하는 혼합물)로 충전된다. 추가의 실시형태에 있어서, 다공성 담체 물질의 열린 기공의 부피의 적어도 약 90%(예를 들면, 적어도 약 95%)는 전달 가능한 제제(또는 전달 가능한 제제를 함유하는 혼합물)로 충전된다.
본 발명의 장치는 적어도 10%의 다공도를 갖는 고형 다공성 담체 물질을 포함하고, 여기서 전달 가능한 제제의 적어도 일부분은 상기 담체 물질의 기공 내에 위치된다. 장치는 담체 물질을 가열하고 이로써 전달 가능한 제제를 기화시키도록 작동 가능하도록 추가로 구성된다. 본 명세서에 기재된 담체 물질 및 전달 가능한 제제는 1종 이상의 성분을 사용자에게 에어로졸 또는 증기(즉, 기체)의 형태로 전달하도록 구성된 임의의 통상적인 흡입 장치에서 사용될 수 있다. 이러한 장치는 숙련가에게 공지될 것이고, 예를 들면, 제US 2014/0014126호에 기재된 바와 같은 "e-Cigs"로 공지된 전자 담배, 및 예를 들면, 제US 4,303,083호에 기재된 바와 같은 기타 흡입 장치를 포함한다.
흡입 장치는 또한 본 명세서에 기재된 담체 물질 및 전달 가능한 제제로만 사용될 수 있도록 구성될 수 있다. 이는 다수의 방식으로, 예를 들면, 교체 가능한 카트리지(예를 들면, 본 명세서의 다른 곳에 기재된 것들)가 담체 물질을 장치에 의해 가열하기 위하여 특정한 3차원 형성을 필요로 하는 것을 보장함으로써, 또는 유도 가열 목적을 위하여 담체 내에 전도성 물질(예를 들면, 철 입자)를 혼입함으로써 달성될 수 있다. 추가의 방법은 숙련가에게 공지될 것이다. 이러한 장치는 다른 약품을 남용하기 위하여 이들 장치를 사용하는 것이 약물 남용자에게 매우 어려울 것이기 때문에 특히 유용하다.
본 발명의 실시형태에 있어서, 흡입되는 성분(즉, 전달 가능한 제제)을 함유하는 담체 물질은 장치의 외부 표면 위에 위치된 개구(예를 들면, 마우스피스)와 기체상으로 연결된 장치 내에 위치된다. 사용 시, 담체 물질 내의 전달 가능한 제제는 기화되고, 그로 인해, 증기는 개구로 흘러가고 사용자에 의해(예를 들면, 마우스피스를 통해) 수용된다.
장치 내의 증기의 이동은 전형적으로 마우스피스에서 사용자 흡입 및 이로써 흡입 장치 밖의 기체의 끌어당김에 의해 달성된다. 장치는 또한 전달 가능한 제제를 함유하는 담체 물질 및 상기 언급되는 제1 개구(예를 들면, 마우스피스) 둘 다와 기체상으로 연결된 제2 개구를 함유할 수 있다. 이 구성은 사용자가 흡입 장치의 내부 영역을 통해 공기를 끌어당기고, 이로써 장치 내에서 발생에 따른 기화된 물질의 사용자로의 전달을 촉진하도록 한다.
본 발명의 장치에서, 흡입되는 성분(즉, 전달 가능한 제제)은 주위 조건 하에 전형적으로 고체, 액체 또는 기체이다. 흡입 장치는 흡입되는 성분의 공급(예를 들면, 고체 또는 액체 형태로, 또는 용해되거나 현탁된 기체로서)을 상기 성분이 휘발될 수 있는 수단과 함께 함유한다. 적합한 수단은 또한 존재하는 전달 가능한 제제를 기화시키기 위하여 담체 물질로 직접적으로 열 에너지를 전달할 수 있는 임의의 열원을 포함한다. 전달 가능한 제제는 이로써 에어로졸 또는 기체(즉, 증기)의 형태로 방출된다. 그 후, 전형적으로 사용자가 상기 증기를 흡입함으로써 기화된 물질은 사용자에게 전달된다. 담체 물질을 가열하는데 사용될 수 있는 적합한 가열 기구는 숙련가에게 공지될 것이다.
하나의 실시형태에 있어서, 담체 물질은 불꽃에 의해 직접적으로 가열될 수 있다. 이러한 실시형태에 있어서, 장치는 점화되어 담체 물질을 가열할 수 있는 가연성 기체의 공급을 함유한다.
바람직한 실시형태에 있어서, 장치는 담체 물질을 가열하고 이로써 담체 물질의 기공 내에 위치된 전달 가능한 제제의 적어도 일부분을 기화시키도록 작동 가능한 발열체(예를 들면, 전기 발열체)를 포함한다. 예를 들면, 발열체는 전류가 이를 통과 시 유효 열량을 방출하는 저항성 가열기(예를 들면, 전도성 와이어 또는 가열 플레이트의 형태)일 수 있다. 가열은 또한 유도 가열의 방식으로 일어날 수 있다. 이는 담체 물질을 발열체(예를 들면, 금속 물체 또는 기타 전도성 구조)에 아주 근접하게 위치하고, 결과적으로, 전자석을 사용하는 유도에 의해 가열될 수 있음으로써 달성될 수 있다.
추가의 실시형태에 있어서, 발열체는 담체 물질에 가깝게(즉, 아주 근접하게, 또는 바람직하게는 직접적으로 인접하여) 위치된다. 이는 발열체가 담체 물질을 직접적으로 가열하고 전달 가능한 제제를 기화시키도록 발열체가 담체 물질에 충분히 가깝게 위치하는 것을 의미한다. 발열체는 담체 물질과 직접 접촉할 수 있고, 추가로 담체 물질과 밀접하게 혼합될 수 있다. 이러한 발열체의 예는 발열체가 가열 코일인 것이다. 상기 코일은 담체 물질의 블록 또는 펠릿의 외벽 주변을 감싸고 있을 수 있거나, 담체 물질 덩어리 내에 매립될 수 있다. 매립은 본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같이, 그 혼합물을 경화시키거나 굳히기 전에 담체 물질 전구체 성분의 혼합물 내로 발열체를 혼입함으로써 달성된다. 본 발명의 장치에서 사용되는 담체 물질은 분해 없이 사용자에게 불쾌한 맛을 주지 않고 직접적으로 가열될 수 있다(즉, 발열체로부터 유래된 뜨거운 기체의 흐름을 통하지 않는다). 또 다른 실시형태에 있어서, 발열체는 담체 물질 내에 혼합되지 않지만 담체 물질과 인접하게 또는 원위에 위치된다. 이러한 실시형태에 있어서, 발열체는 담체 물질의 기공 내에 위치된 전달 가능한 제제의 적어도 일부분을 기화시키기 위하여 전달 가능한 제제를 함유하는 담체 물질 위에 그리고/또는 이를 통해 흐르게 만들어질 수 있도록 공기를 가열하는데 사용될 수 있다.
유도 가열이 담체 물질 및 전달 가능한 제제를 가열하는데 사용되는 시스템은 전형적으로 담체 물질 및 전달 가능한 제제와 가깝게 있는 발열체로서 존재하는 금속 물체 또는 다른 전기 전도성 구조를 필요로 한다. 적합한 전도성 물질(예를 들면, 철 또는 구리)의 개별 입자(예를 들면, 구체 또는 과립)는 담체 물질 전체에 분산되어 가열 과정을 보조할 수 있다. 이러한 시스템의 사용은 장치가 담체 물질의 전체 부피를 빠르고 고르게 가열하고, 이로써 장치가 방출되는 전달 가능한 제제의 양이 더 우수하게 조절되고 더 잘 예측할 수 있도록 보장하게 한다. 적합한 전도성 물질은 또한 다른 적합한 형상 및 기하학으로 제공될 수 있고, 예를 들면, 이는 일련의 막대, 원판 또는 판으로서, 또는 담체 물질 및 전달 가능한 제제가 위치할 수 있는 메쉬 또는 3차원 네트워크로 제공될 수 있다. 전도성 물질이 담체 전체에 분산되는 경우(예를 들면, 작은 입자, 막대 또는 메쉬로서), 전형적으로 존재하는 전도성 물질의 양은 담체 물질이 빠르게 완전히 전체적으로 가열될 수 있도록 보장하는데 충분하여야 하고, 양은 세라믹 담체의 효능 및 이의 함량에 대한 방해를 피할 수 있을 만큼 충분히 낮아야 한다. 전형적으로, 담체 물질 중에 존재하는 전도성 물질(즉, 발열체)의 양은 굳은 시멘트의 기계적 성질을 유의미하게 감소시키지 않으면서 전도성 물질 및 담체 물질의 총 중량에 대하여 40 중량%만큼 높을 수 있다. 바람직하게는, 담체 물질 중에 존재하는 전도성 물질의 양은 전도성 물질 및 담체 물질의 총 중량에 대하여 20 중량% 이하일 것이다. 담체 물질이 단지 작은 수(예를 들면, 5개 미만, 바람직하게는 1개)의 큰 전도성 덩어리와 접촉하여 형성되는 경우, 발열체로서 존재하는 전도성 물질의 상대적인 양은 훨씬 더 높고, 전도성 물질 및 담체 물질의 총 중량에 대하여 잠재적으로 70 중량% 이하(예를 들면, 50 중량% 이하)일 수 있다. 이 점에 관하여, 3차원 네트워크는 본 명세서의 다른 곳에 기재된 3D 인쇄 또는 발포 금속 형성을 포함하여 숙련가에게 공지된 임의의 통상적인 방법에 의해 수득될 수 있다.
전도성 물질은 또한 강자성(또는 페리 자성) 물질, 예를 들면, 철을 포함하거나 이로 구성될 수 있다. 이러한 자성 물질의 존재는 추가의 열이 자성 물질 내의 자기 이력 손실을 통해 발생되기 때문에 유도 가열을 사용하여 달성된 가열 효과를 추가로 강화시킬 수 있다. 유도 가열은 일반적으로 저항성 가열기와 비교하여 물질의 더 빠른 가열을 제공할 수 있다.
전도성 물질은 (예를 들면, 입자의 형태로) 심지어 유도 가열이 의도되지 않은 시스템에서도 담체 물질과 혼합될 수 있다. 담체 물질이 가열되는 방법과 상관 없이 전도성 물질은 담체 물질의 전체에서 열 전도의 속도 및 균일성을 증가시키는 것을 도와 전달 가능한 제제의 증발의 속도 및 예측 가능성을 개선시킨다.
담체 물질은 흡입 장치 내에 위치된 외부 케이싱 내에 가둬질 수 있다. 예를 들면, 담체 물질은 장치가 사용되지 않을 경우, 담체 물질 및 전달 가능한 제제를 저장할 수 있는 열 전도성 물질(예를 들면, 알루미늄 또는 강철과 같은 금속)로부터 형성된 케이싱 내에 가둬질 수 있다. 이러한 실시형태에 있어서, 발열체는 케이싱의 외부 표면과 직접적으로 열적으로 접촉할 수 있다.
대안적으로, 케이싱은, 예를 들면, 하기 정의된 바와 같은 세라믹 또는 지오폴리머 물질일 수 있다. 바람직하게는, 케이싱은 이의 기공 내에 임의의 전달 가능한 제제를 함유하지 않은 세라믹 물질(본 명세서에 기재된 세라믹 담체와 동일하거나 상이함)이다. 이러한 세라믹 케이싱은 그 안에 함유된 담체 물질 및 전달 가능한 제제에 대한 단열을 제공한다. 세라믹 케이싱은 담체 물질이 유도 가열을 사용하여 가열되는 본 발명의 장치에서 특히 유용하다. 이들 시스템에서, 케이싱은 발열체(예를 들면, 전도성 물질의 입자)를 함유하는 담체 물질을 위한 저장고로서 작용할 수 있으며, 교류 자기장의 공급원(예를 들면, 전도성 코일) 및 고온에 민감할 수 있는 흡입 장치의 다른 부품으로부터 이를 분리할 수 있다.
추가의 실시형태에 있어서, 발열체의 일부분은 담체 물질에 내부적으로 위치할 수 있다. 예를 들면, 일부 또는 모든 발열체는 적어도 부분적으로 담체 물질로 둘러싸일 수 있다. 이러한 장치에서, 담체 물질은 발열체의 형상과 보완적으로 성형되고; 즉, 담체 물질의 형상은 발열체와 담체 물질 사이의 밀접한 회합을 촉진하기 위하여 발열체의 형상과 맞춰진다. 이는 발열체와 담체 물질 사이의 회합의 상대적으로 높은 면적이 존재하는 것을 보장한다. 이러한 방식에서 장치의 건설은 발열체로부터 담체 물질로의 더 빠르고 효과적인 열 전달을 가능하게 하여 전달 가능한 제제의 방출의 조절을 추가로 보조한다. "방출의 조절"은 사용시 장치로부터 전달 가능한 제제의 방출의 총량 및/또는 속도의 조절을 지칭할 수 있다.
담체 물질은 담체 물질이 발열체의 형상과 보완적으로 성형되는 것을 보장하기 위하여, 동일반응계에서, 즉, 발열체의 존재 하에, 제조될 수 있다. 이러한 방식에서 담체 물질의 형성은 담체 물질이 페이스트로부터 형성되는 경우로 달성될 수 있다. 상기 페이스트를 발열체(예를 들면, 코일, 그리드 또는 직선 와이어로 성형될 수 있음)에 적용한 후, 굳도록 할 수 있다. 대안적으로, 담체 물질은 특정한 발열체 디자인과 맞도록 미리 형성된 고체로서 제공될 수 있다. 예를 들면, 담체 물질은 흡입 장치가 조립되면 발열체가 그 안에 위치할 수 있는 1개 이상의 공동(예를 들면, 원통형 보어)을 임의로 함유하는 물질의 블록으로서 제공될 수 있다. 대안적으로, 담체 물질은 페이스트로부터 형성될 수 있고, 이는 주형에 적용되고, 굳도록 한 후, 주형으로부터 제거되어, 후일에 흡입 장치로 혼입될 수 있다. 주형은 담체 물질이 특정한 발열체 디자인을 보완하는 형태(즉, 형상)으로 고체화되도록 성형된다. 담체 물질이 교체 가능한 카트리지(하기에서 기재된 바와 같음)에서 부품으로서 제공되는 실시형태에 있어서, 표준화된 형상을 갖는 담체 물질의 미리 형성된 단위가 이들 카트리지에서 사용될 수 있다. 상대적으로 낮은 온도(예를 들면, 400℃ 미만)에서 형성될 수 있는 담체 물질, 예를 들면, 화학적으로 결합된 세라믹 및 지오폴리머는 굳지 않은 담체 물질 혼합물의 주형 가능한 성질로 인하여 미리 형성된 단위의 제조에 특히 적합하다.
상대적으로 낮은 온도(예를 들면, 400℃ 미만)에서 형성될 수 있는 담체 물질, 예를 들면, 화학적으로 결합된 세라믹 및 지오폴리머는 또한 유도 가열 시스템과의 사용에 특히 적합하다. 전도성 물질(개별 입자의 형태 또는 임의의 다른 구조(들)인지 여부와 관계 없이)은 담체 물질이 경화되거나 굳기 전에 전도성 물질을 혼입함으로써 담체 물질과 전달 가능한 제제의 혼합물 전체에 산재될 수 있다. 담체 물질(또는 이의 전구체), 전달 가능한 제제 및 전도성 물질을 포함하는 복합 혼합물은 전형적으로 전도성 물질이 첨가된 후 임의의 목적하는 형상으로 주형될 수 있는 페이스트이다. 그 다음, 복합체는 전도성 물질을 용융시킬 수 있는 고온의 사용 없이 굳을 수 있다. 대조적으로, 통상적인 소결 공정은 1000℃를 초과하는 온도를 포함할 수 있고 이는 많은 금속들을 용융시킬 수 있다.
전도성 물질은 대안적으로 3D 인쇄를 포함하는 방법에 의해 수득될 수 있는 금속의 3D 네트워크일 수 있다. 담체 물질(또는 이의 전구체), 전달 가능한 제제 및 전도성 물질을 포함하는 복합 혼합물은 먼저 금속의 3D 네트워크의 제조 후, 세라믹 담체 전구체(들) 및 전달 가능한 제제 둘 다를 함유하는 주형 가능한 세라믹 담체 전구체 페이스트의 혼입에 의해 수득될 수 있다.
특정한 실시형태에 있어서, 장치는 재충전 가능하다. 하나의 예에서, 사용 후, 즉, 장치에서 전달 가능한 제제의 저장이 부분적으로 또는 완전히 고갈되었을 때, 전달 가능한 제제의 추가의 공급이 장치를 보충하기 위하여 담체 물질의 기공으로 혼입될 수 있다. 이는 완전히 또는 부분적으로 고갈된 담체 물질을 정해진 기간의 시간 동안 전달 가능한 제제를 함유하는 외부 저장소에 유체 접촉으로 이동시킴으로써 달성될 수 있다. 이러한 외부 저장소는 바람직하게는 각각의 재충전 사이에 장치로부터 분리되어 저장되는 전달 가능한 제제(또는 전달 가능한 제제를 포함하는 물질)의 스톡으로서 제공된다.
담체 물질 및 전달 가능한 제제는 대안적으로 교체 가능한 카트리지와 함께 제공될 수 있다. 이러한 카트리지는 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 흡입 장치에서 사용하기에 적합하여야 한다. 이러한 시스템에서, 장치 내의 전달 가능한 제제의 저장고는 소비된 카트리지를 흡입 장치로부터 제거하고 이를 가득 찬 카트리지(즉, 전달 가능한 제제의 목적하는 양을 함유한 카트리지)로 교체함으로써 용이하게 보충될 수 있다. 전달 가능한 제제를 함유한 카트리지의 교체가 가능한 흡입 장치는 또한 재충전 가능한 장치이다.
따라서 본 발명의 제2 양상에 따르면, 본 명세서에 기재된 바와 같은 흡입 장치에서 사용하기에 적합한 카트리지가 제공되고, 여기서 카트리지는 하기를 함유한다:
(i) 적어도 10%의 다공도를 갖는 고형 다공성 담체 물질; 및
(ii) 담체 물질의 기공 내에 위치된 상기 정의된 바와 같은 전달 가능한 제제.
본 발명의 장치는 활성 약제학적 성분의 전달에서의 사용을 의도하기 때문에, 1종 이상의 활성 약제학적 성분을 함유하고 이들 장치와의 사용에 적합한 개별적인 제형 단위(예를 들면, 상기 기재된 바와 같은 교체 가능한 카트리지의 형태, 또는 하기 기재된 바와 같은 블록, 펠릿, 정제, 디스크 또는 스틱의 형태)는 최종 사용자에게 제공될 수 있다. 이들 개별적인 제형 단위는 따라서 본 발명의 제2 양상인 "카트리지"의 실시형태를 나타낸다.
개별적인 제형 단위는 그 자체로 최종 사용자에게 흡입 장치와 별개로 또는 함께 공급될 수 있다. 각각의 개별적인 제형 단위는 목적하는 수의 용량(예를 들면, 오피오이드 진통제와 같은 남용 가능한 성분에 대하여 1 또는 2개 이하의 용량)을 사용자에게 제공하는데 충분한 양의 활성 약제학적 성분을 함유하고, 따라서 "단위 용량 제형" 또는 "조절된 용량 제형"으로 기재될 수 있다. 환자가 다중 용량의 약물을 포함하는 치료 요법을 처방 받은 경우, 그 약물(바람직하게는 비-남용 가능한 약물)은 각각의 단위(즉, 각각의 펠릿, 정제 등)가 본 발명의 장치에서 사용 시 복수의 용량(예를 들면, 적어도 5개, 적어도 20개, 또는 적어도 100개 용량)을 제공하는데 충분한 양의 약물을 함유하는 조절된 용량 제형으로 공급될 수 있다. 복수의 용량을 함유하는 조절된 용량 제형에 있어서, 이들 제형은 환자에게 분리된 용량의 전달을 촉진하는 각각의 가열 사례와 함께 치료 과정 전체에서 여러 번 장치에서 가열될 수 있다.
추가의 실시형태에 있어서, 하기를 함유하는 단위 제품(예를 들면, 교체 가능한 카트리지, 단위 용량 제형 또는 조절된 용량 제형)이 제공된다:
(i) 적어도 10%의 다공도를 갖는 고형 다공성 담체 물질;
(ii) 담체 물질의 기공 내에 위치된 상기 정의된 바와 같은 전달 가능한 제제; 및
(iii) 담체 물질의 전체에 분산된 전도성 물질(예를 들면, 금속)의 입자.
이러한 실시형태에 있어서, 단위 제품은 본 명세서에 기재된 바와 같은 흡입 장치에서 소비된 카트리지에 대한 교체품으로서 사용될 수 있다. 담체 물질, 전달 가능한 제제 및 전도성 물질은 각각 본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같을 수 있다. 이러한 단위 제품은 각각 전달 가능한 제제의 정의된 양, 예를 들면, 조절된 양(예를 들면, 약 1개 이하의 단위 용량)이 단위 제품이 효과적으로 고갈되기 전에 흡입을 통해 수용자에게 전달되도록 하는데 충분한 전달 가능한 제제의 양을 함유할 수 있다.
담체 물질 및 전달 가능한 제제가 교체 가능한 카트리지, 단위 용량 제형, 조절된 용량 제형 등과 함께 제공되는 실시형태에 있어서, 카트리지 또는 제형은 이의 위치에 도입될 교체 카트리지 또는 제형(예를 들면, 보충된 카트리지 또는 제형)을 위하여 사용자에 의해 장치로부터 용이하게 제거될 수 있도록 구성될 수 있다.
하나의 실시형태에 있어서, 교체 카트리지, 단위 용량 제형, 조절된 용량 제형 등은 담체 및 전달 가능한 제제가 카트리지 삽입 후 장치에서 발열체와 매우 근접하게 위치하면서 동시에 사용자가 장치의 활성화 전에는 어느 때라도 전달 가능한 제제와 물리적으로 접촉할 수 없도록 구성될 수 있다. 이는 장치의 보충 시 전달 가능한 제제에 대한 사용자의 의도되지 않은 노출의 위험성을 감소시키는 것을 도울 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 교체 카트리지, 단위 용량 제형, 조절된 용량 제형 등은 복합 담체 물질, 즉, 담체 물질(예를 들면, 화학적으로 결합된 세라믹 또는 지오폴리머 물질), 전달 가능한 제제 및 전도성 물질의 입자를 포함하는 물질을 함유할 수 있다.
교체 카트리지는 전달 가능한 제제에 대한 사용자의 노출을 감소시키거나, 저장 또는 장치로의 삽입 동안 전달 가능한 제제의 의도되지 않은 손실을 최소화하기 위하여 담체 물질 및 전달 가능한 제제를 상기 기재된 바와 같은 케이싱(예를 들면, 담체 물질과는 상이한 물질, 바람직하게는 금속, 합금, 세라믹 또는 지오폴리머로 만들어진 쉘) 내에 함께 함유할 수 있다.
대안적인 실시형태에 있어서, 카트리지 또는 제형은 임의로 전도성 물질의 입자 및/또는 존재할 수 있는 본 명세서의 다른 곳에 언급된 1종 이상의 추가의 성분(예를 들면, 숙련가에게 공지될 수 있는 바와 같은 증발 강화제, 향미제, 맛 향상제, 충전제 등)과 함께, 담체 물질 및 전달 가능한 제제로 본질적으로 구성될 수 있다. 예를 들면, 카트리지는 장치의 기능에 필요한 임의의 다른 요소(담체 물질 및 전달 가능한 제제를 제외)를 함유하지 않을 수 있다.
카트리지 또는 제형이 담체 물질 및 전달 가능한 제제(임의로 전도성 물질의 입자 및/또는 본 명세서의 다른 곳에 언급된 1종 이상의 추가의 성분과 함께)로 본질적으로 구성되는 실시형태는 활성 약제학적 성분의 전달의 맥락에서 특히 언급될 수 있다. 이러한 카트리지 또는 제형은 단일-용량 또는 다중-용량 제형 단위의 형태로 의사, 약사 또는 환자에게 편리하게 제공될 수 있고, 여기서 각각의 단위는 활성 약제학적 성분의 정의된 양을 함유한다. 제형을 최종 사용자에게 단일-용량 단위의 형태로 공급하는 것은 약물-남용자가 이러한 제형으로부터 남용 가능한 약물의 다량을 입수하는 것을 추가로 방해한다.
흡입 장치는 사용 후, 사용자가 단순하게 소비된 담체 물질를 장치로부터 제거하고 전달 가능한 제제(예를 들면, 약물)의 완전한 공급을 함유하는 담체 물질의 교체 단위를 삽입할 필요가 있도록 구성될 수 있다. 이러한 교체 단위는 전달 가능한 제제를 함유하는 담체 물질의 블록, 디스크, 정제, 스틱 또는 펠릿으로 제공될 수 있다. 이러한 교체 단위는 통상적으로 각각의 단위가 진공 포장되고, 밀봉되며, 장치로의 삽입에 대하여 개별적으로 제거 가능한 "블리스터 팩"으로 상업적으로 공지된 포장을 사용하여 제공될 수 있다. 이러한 교체 단위의 제공은 낭비를 최소화하고, 여분의 카트리지가 작고 사용자에 의해 편리하게 저장될 수 있도록 보장할 것이다.
카트리지 시스템의 사용은 사용자에게 전달되는 전달 가능한 제제의 양의 더 큰 조절을 가능하게 할 수 있다. 예를 들면, 각각의 카트리지는 그 전달 가능한 제제의 정의된 양(예를 들면, 1회 이하의 약제학적 투여량)을 사용자에게 제공하는데 충분한 양의 전달 가능한 제제(예를 들면, 활성 약제학적 성분)를 함유할 수 있다.
흡입 장치가 1종 이상의 활성 약제학적 성분을 전달하는데 사용되는 것이 의도되는 실시형태에 있어서, 각각의 개별적인 장치는 활성 약제학적 성분의 제한되지만 정의된 양을 사용자에게 제공하는데 충분한 양의 (또는 각각의) 활성 약제학적 성분을 함유할 수 있다. 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 양은 단일(즉, 1회 이하) 치료적 투여량일 수 있다. 이러한 실시형태에 있어서, 장치는 상기 언급된 제한된 양이 고갈되면 활성 약제학적 성분의 추가의 양을 전달할 수 없다. 이러한 장치는 재충전 가능할 수 있거나(예를 들면, 상기 정의된 바와 같은 카트리지 시스템을 통해), 이들은 이들이 반드시 제거된 후 오직 제한된 수의 사용에 대하여 의도될 수 있다.
유리하게는, 본 발명의 흡입 장치는 1종 이상의 담체 물질, 또는 상이한 영역이 상이한 평균 기공 크기를 갖는 담체 물질을 함유할 수 있다. 이는 흡입 장치가 복수의 속도로 1종 이상의 전달 가능한 제제를 방출하기 위하여 구성되는 것을 가능하게 한다. 예를 들면, 이러한 장치는, 사용자의 필요에 따라, 약물의 조절된 양의 초기 빠른 방출 후, 동일하거나 상이한 약물의 조절된 양의 더 느린 지속된 방출을 제공할 수 있다.
바람직한 실시형태에 있어서, 담체 물질은 1종 이상의 세라믹 물질, 1종 이상의 지오폴리머 물질 또는 1종 이상의 금속을 기반으로 한다. 담체 물질은 1종 이상의 화학적으로 결합된 세라믹 물질 또는 1종 이상의 지오폴리머 물질을 기반으로 하는 것이 특히 바람직하다.
예를 들면, 담체 물질은 1종 이상의 소결 세라믹 물질을 기반으로 할 수 있다.
용어 "세라믹"은 종종 열의 작용을 포함하는 경화 공정의 일부 형태에 의해 형성되고/거나 처리 가능한 금속성과 비금속성 원소 사이에 형성된 화합물, 자주 산화물, 질소화물 및 탄화물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 이와 관련하여, 점토 물질, 시멘트 및 유리는 세라믹의 정의에 포함된다(Callister, " Material Science and Engineering, An Introduction" John Wiley & Sons, 7th edition(2007)).
세라믹은 소결 세라믹(예를 들면, 카올린, 메타카올린, 산화알루미늄, 질화규소, 산화지르코늄, 탄화규소, 또는 이의 혼합물)을 포함할 수 있다.
사용되는 세라믹 물질은 금속 산화물(예를 들면, 산화알루미늄 또는 산화지르코늄)을 기반으로 하는 것이 바람직하거나, 금속(또는 메탈로이드 또는 비-금속)의 산화물을 기반으로 한 세라믹은 이들이 추가의 산화를 겪을 수 없고 따라서 고온에서 우수한 안정성을 나타내기 때문에 특히 유용하다.
세라믹 물질은 또한 스칸듐, 세륨, 이트륨, 붕소, 또는, 바람직하게는, 규소, 알루미늄, 탄소, 티탄, 지르코늄 또는 탄탈룸, 또는 이들의 조합물 중 임의의 원소의 산화물 및/또는 이중 산화물, 및/또는 질소화물 및/또는 탄화물일 수 있다.
바람직한 실시형태에 있어서, 세라믹 물질은 규소, 알루미늄, 탄소, 티탄, 지르코늄 또는 탄탈룸, 또는 이들의 조합물 중 임의의 원소의 산화물, 질소화물 및/또는 탄화물이다. 언급될 수 있는 특정한 물질은 산화알루미늄, 지르코니아, 탄화규소, 질화규소, 및 이들의 조합물을 포함한다.
소결 세라믹(산화알루미늄, 산화지르코늄, 탄화규소 및/또는 질화규소로부터 형성된 물질을 포함)은 숙련가에게 잘 공지되어 있다. 이러한 소결 세라믹은 전달 가능한 제제가 수용자에 의해 남용될 여지가 없는 치료제인 흡입 장치에서 담체 물질로서 특히 유용하다.
소결 세라믹은 소결이 발생하고 세라믹이 형성된 후 전달 가능한 제제로 로딩될 수 있다. 로딩은 전형적으로 전달 가능한 제제를 함유하는 액체 중에 담체 물질을 함침시킴으로써 달성된다. 함침과 관련된 로딩 효능(loading efficacy)은 진공 로딩 기술을 사용하여 개선될 수 있다. 모세관 힘을 통한 담체 물질의 기공으로의 전달 가능한 제제의 끌어당김을 촉진하는 다른 방법이 또한 사용될 수 있다. 예를 들면, 전달 가능한 제제는 분무, 브러싱, 압연, 딥 코팅, 분말 코팅, 미스팅에 의해 세라믹에 적용될 수 있다.
담체 물질의 기공 크기는 숙련가에게 공지된 다양한 기술에 의해 조절될 수 있다. 세라믹(및 지오폴리머)에 있어서, 기공 크기의 조절은 전형적으로 담체 물질 네트워크 구조의 제작 공정 동안 달성된다. 다공성 스캐폴드의 제작에 대하여 공지된 방법의 예는 문헌[Subia B. et al.(2010) Biomaterial Scaffold Fabrication Techniques for Potential Tissue Engineering Applications, Tissue Engineering, Daniel Eberli(Ed.)]에 개시된다.
본 발명에서 사용된 세라믹 담체 물질과의 사용에 적합한 특정한 방법은 담체 물질의 형성 동안 희생 상의 사용을 포함하는 포로겐 침출 방법이다. 포로겐 물질은 최종 담체 물질 네트워크 내의 기공의 형성을 보조하기 위하여 담체 물질의 형성 동안 반응 혼합물의 부분으로서 포함될 수 있다. 포로겐 물질은, 예를 들면, 오일, 액체(예를 들면, 물), 당, 만니톨 등을 포함한다. 그 다음, 포로겐 물질은 담체 물질로부터, 예를 들면, 담체 물질이 경화 또는 소결 공정 동안 가열될 때 이를 연소시키거나, 적절한 용매, 예를 들면, 물을 사용하여 이를 용해시킴으로써 제거될 수 있다.
소결 공정을 통해 전형적으로 생성되는 세라믹 물질에서, 최종 다공도는 또한 소결 공정이 오직 부분적으로 완료된다는 것을 보장함으로써 조절될 수 있다. 소결은 서로 접촉하고 있는 입자의 느슨한 덩어리의 더 치밀한 덩어리로의 가열 상의 합병으로서 광범위하게 정의된다. 이는 비표면적 및 다공도의 감소 및 밀도의 증가를 야기한다. 일반적으로, 소결은 세 단계에서 발생한다. 초기 단계 동안, 개별적인 입자들 사이의 접촉면이 접촉 소결 및 치밀화 소결을 통해 형성된다. 중간 단계에서, 이웃 입자 간의 접촉 영역이 성장하고 다량의 작은 입자는 더 적은 수의 큰 과립으로 교체된다. 열린 기공의 강력한 수축은 결정 입계 사이에 발생하고, 이는 기공 기하학에서 변화와 연관된다. 소결의 마지막 단계에서, 결정 입계 및 격자 확산은 주요 질량 수송 메커니즘이다. 단리된 닫힌 기공은 치밀화 공정으로서 크기에서 수축하여 형성된다.
다공도의 목적하는 수준을 달성하기 위하여, 소결 세라믹을 위한 전구체를 저온으로, 저압하에, 또는 전형적으로 정상 소결 공정 동안의 경우보다 더 짧게 가열하여, 훨씬 큰 크기의 기공이 유지되도록 할 수 있다. 최종 생성물의 다공도를 조절하기 위한 또 다른 방법은 특정한 초기 다공도를 갖는 생소지(즉, 소결되는 물질)를 제공하는 것을 포함한다. 추가의 방법은 소결 공정 동안 손실되는 희생 물질의 조절된 양의 첨가를 포함한다. 소결 세라믹의 다공도를 조절하는데 적합한 방법은 문헌[Journal of the European Ceramic Society, Vol. 29, No. 13, 2009, 2867-2872]에 개시된다.
대안적으로, 담체 물질은 1종 이상의 화학적으로 결합된 세라믹 물질을 기반으로 할 수 있다. 이들 중 하나 또는 둘은 과립의 형태로 제공될 수 있다.
적합한 화학적으로 결합된 세라믹은 비수화되거나 부분 수화되거나 완전히 수화된 세라믹, 또는 이들의 조합물을 포함한다.
화학적으로 결합된 세라믹 시스템의 비제한적인 예는 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산칼슘, 규산칼슘, 알루민산칼슘, 탄산마그네슘 및 이들의 조합물을 포함한다. 바람직한 화학적 조성물은 1종 이상의 적절한 전구체 성분의 후속적인 수화가 물의 조절된 양을 소모하여 네트워크를 형성하는 화학적으로 결합된 세라믹을 기반으로 하는 것들을 포함한다.
이용 가능한 다른 특정한 시스템은 둘 다 다량의 물을 소모하는 알루미네이트 및 실리케이트를 기반으로 한 것들이다. 결정질 또는 비정질 상태의 상, 예를 들면, CA2, CA, CA3 및 C12A7, 및 C2S 및 C3S(통상적인 시멘트 기술에 따라, C=CaO, A=Al2O3, SiO2=S)가 사용될 수 있고, 이는 용이하게 이용 가능하다. 알루민산칼슘 및/또는 규산칼슘 상은 분리된 상 또는 상들의 혼합물로서 사용될 수 있다. 모두 비수화된 형태인 상기 언급된 상은 수화되는 경우 담체 물질 중에 결합제 상(시멘트)으로서 작용한다. 액체(물)-대-시멘트 중량비는 전형적으로 0.2 내지 0.5의 범위, 바람직하게는 0.3 내지 0.4의 범위이다.
이와 관련하여 언급될 수 있는 추가의 물질은 점토 광물, 예를 들면, 규산알루미늄 및/또는 규산알루미늄 수화물(결정질 또는 비정질)을 포함한다. 비제한적인 에는 카올린, 딕카이트, 할로이사이트, 나크라이트, 세올라이트, 일라이트 또는 이들의 조합물, 바람직하게는 할로이사이트를 포함한다.
본 발명의 추가의 실시형태에 있어서, 다공성 고체는 자경성(self-setting) 세라믹으로부터 형성되는 세라믹 물질을 기반으로 한다. 자경성 세라믹의 비제한적인 예는 황산칼슘, 인산칼슘, 규산칼슘 및 알루민산칼슘 기반의 물질을 포함한다. 이와 관련하여 언급될 수 있는 특정한 세라믹은 알파-인산삼칼슘, 황산칼슘 반수화물, CaOAl2O3, CaO(SiO2)3, CaO(SiO2)2 등을 포함한다.
이용될 수 있는 다른 세라믹 물질은 황산염, 예를 들면, 황산칼슘 또는 인산염, 예를 들면, 인산칼슘을 기반으로 한 것들을 포함한다. 이러한 성분의 특정한 예는 알파 또는 베타 상 황산칼슘 반수화물(최종 생성물 황산칼슘 이수화물), 알칼리성 또는 중성 인산칼슘(애퍼타이트) 및 산성 인산칼슘(브루사이트)를 포함한다. 소결 세라믹과 같이, 화학적으로 결합된 세라믹은 전달 가능한 제제를 함유하는 액체 중에 세라믹 물질을 함침시키거나, 모세관 힘을 통해 세라믹 물질의 기공 내로 전달 가능한 제제의 끌어당김을 촉진하는 임의의 다른 방법(분무, 브러싱, 압연, 딥 코팅, 분말 코팅 또는 미스팅)을 통해 로딩될 수 있다.
세라믹 물질(예를 들면, 규산알루미늄)의 입도는 부피 평균 방식(예를 들면, 맬번(Malvern) 마스터 크기)으로 레이저 회절에 의해 측정된 바, 약 500㎛ 미만, 바람직하게는 약 100㎛ 미만, 더 바람직하게는 약 50㎛ 미만, 특히 약 20㎛ 미만일 수 있다. 더 큰 입도의 세라믹 물질의 사용은 시멘트의 더 우수한 취급성을 허용할 수 있지만 덜 최적화된 설정 및 최종 고체의 강도 감소를 야기할 수 있다. 과립은 임의의 형상(예를 들면, 구형, 둥근형, 바늘형, 판형 등)일 수 있다. 1㎛ 미만의 입도를 갖는 담체 물질은 본 발명의 장치에서 사용될 수 있지만, 바람직한 입도는 제작을 돕기 위하여(습윤 시 매우 점성이 있는 페이스트를 형성하는 것을 피하기 위하여) 적어도 1㎛이고, 바람직하게는 약 10㎛의 범위이다. 이들 입도는 본 명세서에 기재된 소결 및 화학적으로 결합된 세라믹 둘 다를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 본 발명의 장치의 맥락에서 모든 세라믹에 대하여 적절하다. 과립은 임의의 형상(예를 들면, 구형, 둥근형, 바늘형, 판형 등)일 수 있다. 의심의 여지를 없애기 위하여, 담체 물질이 지오폴리머로부터 형성된 경우, 물질의 입도는 유사하게 약 100㎛ 미만, 더 바람직하게는 약 50㎛ 미만, 특히 약 20㎛ 미만일 수 있다.
임의의 세라믹 전구체 분말 입자의 평균 입도는 약 500㎛ 미만, 예를 들면, 약 100㎛ 미만, 바람직하게는 약 1㎛ 내지 약 30㎛일 수 있다. 이는 수화를 향상시키기 위한 것이다. 이러한 전구체 물질은 수화 동안 나노-크기 마이크로구조로 변형될 수 있다. 이러한 반응은 전구체 물질의 용해 및 물(용액) 중에 남은 비수화된 전구체 물질 상에서 나노-크기 수화물의 반복적인 후속 침전을 포함한다. 이러한 반응은 바람직하게는 전구체 물질이 변형될 때까지 및/또는 시간 및 온도를 사용하는 부분 수화에 의해 측정된 미리 선택된 다공도뿐만 아니라 액체 중의 H2O 및/또는 습도가 측정될 때까지 계속된다.
화학적으로 결합된 세라믹은 활성 약제학적 성분을 위한 담체 물질로서 사용에 특히 적합하다. 이들 담체 물질은 상대적으로 제작하기에 싸고 쉬우며, 열 적용 상에서 휘발성 전달 가능한 제제의 적절한 방출을 제공한다.
의심의 여지를 없애기 위하여, 다공성 고체 물질은 1종 이상의 세라믹 물질, 예를 들면, 소결 및 화학적으로 결합된 세라믹의 혼합물을 포함하는 것을 포함할 수 있다.
화학적으로 결합된 세라믹의 기공 크기는 담체 물질 네트워크 구조를 제작하는 공정 동안 다양한 기술에 의해 조절될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 화학적으로 결합된 세라믹 담체 물질와의 사용에 적합한 특정한 방법은 담체 물질의 형성 동안 희생 상의 사용을 포함하는 포로겐 침출 방법이다. 포로겐 물질은 최종 담체 물질 네트워크 내의 기공의 형성을 보조하기 위하여 담체 물질의 형성 동안 반응 혼합물의 부분으로서 포함될 수 있다. 포로겐 물질은, 예를 들면, 오일, 액체(예를 들면, 물), 당, 만니톨 등을 포함한다. 그 다음, 포로겐 물질은 담체 물질로부터, 예를 들면, 담체 물질이 경화 또는 소결 공정 동안 가열될 때 이를 연소시키거나, 적절한 용매, 예를 들면, 물을 사용하여 이를 용해시킴으로써 제거될 수 있다. 용해는 일반적으로 장치의 작동에 대한 해로운 효과 또는 사용자에 대한 부작용을 가질 수 있는 성분의 잔여량을 남기는 것을 피하기 위하여 물에 의해 달성된다.
발포 방법은 또한 화학적으로 결합된 세라믹뿐만 아니라 본 명세서에 언급된 다른 담체 물질의 기공 크기를 증가시키는데 사용될 수 있다. 이러한 방법은 숙련가에게 공지될 것이고, 더 큰 기공 크기를 갖는 담체 물질을 형성하는데 특히 유용하다.
대안적으로, 담체 물질은 1종 이상의 지오폴리머 물질을 기반으로 할 수 있다.
용어 "지오폴리머"는, 바람직하게는 실리카의 공급원의 존재 하에, 알루미노실리케이트 전구체 물질(바람직하게는 분말의 형태)과 수성 알칼리성 액체(예를 들면, 용액)의 반응에 의해 형성될 수 있는 합성 또는 천연 알루미노실리케이트 물질의 부류를 포함하거나 이로부터 선택된 임의의 물질을 의미하는 것으로 당해 분야의 숙련가에게 이해될 것이다.
용어 "실리카의 공급원"은 산화규소, 예를 들면, 실리케이트를 포함한 SiO2의 임의의 형태를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 숙련가는 실리카가 유리, 결정, 겔, 에어로겔, 흄드 실리카(또는 발열성 실리카) 및 콜로이드성 실리카(예를 들면, 아에로실(Aerosil))을 포함하여 몇몇 형태로 제작될 수 있다는 것을 인식한다.
적합한 알루미노실리케이트 전구체 물질은 이의 성질이 전형적으로(하지만 필수적이지는 않게) 결정질이고, 카올린, 딕카이트, 할로이사이트, 나크라이트, 제올라이트, 일라이트, 바람직하게는 데하이드록실화 제올라이트, 할로이사이트 또는 카올린, 더 바람직하게는, 메타카올린(즉, 데하이드록실화 카올린)을 포함한다. (예를 들면, 카올린의) 데하이드록실화는 바람직하게는 400℃ 초과의 온도에서 하이드록실화 알루미노실리케이트의 하소(즉, 가열)에 의해 수행된다. 예를 들면, 메타카올린은 문헌[Stevenson and Sagoe-Crentsil in J. Mater. Sci., 40, 2023(2005)] 및 문헌[Zoulgami et al in Eur. Phys J. AP, 19, 173(2002)]에 의해 기재된 바 및/또는 하기 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 데하이드록실화 알루미노실리케이트는 또한 실리카의 공급원과 알루미나(예를 들면, Al2O3)의 공급원을 포함하는 증기의 축합에 의해 제조될 수 있다.
따라서 추가의 실시형태에 있어서, 담체 물질은, 임의로 실리카의 공급원의 존재 하에, 알루미노실리케이트 전구체 물질, 예를 들면, 카올린, 딕카이트, 할로이사이트, 나크라이트, 제올라이트, 일라이트, 데하이드록실화 제올라이트, 데하이드록실화 할로이사이트 및 메타카올린으로 이루어진 군으로부터 선택된 물질과 수성 알칼리성 액체의 반응 공정에 의해 수득할 수 있는 물질일 수 있다.
전구체 성분은 또한 졸-겔 방법을 사용하여 제조될 수 있고, 전형적으로 문헌[Zheng et al in J. Materials Science, 44, 3991-3996(2009)]에 기재된 바와 같이 알루미노실리케이트의 나노미터 크기의 비정질 분말(또는 부분 결정질) 전구체를 야기한다. 이는 굳은 물질의 더 미세한 마이크로구조를 야기한다(예를 들면, 졸-겔 경로는 또한 상기 기재된 화학적으로 결합된 세라믹 물질을 위한 전구체 성분의 제조에서 사용될 수 있다).
분말의 형태로 제공되는 경우, 알루미노실리케이트 전구체 입자의 평균 입도는 약 500㎛ 미만, 바람직하게는 약 100㎛ 미만, 더 바람직하게는 약 30㎛ 미만이다.
지오폴리머 물질의 형성에서, 이러한 전구체 성분은, 예를 들면, 적어도 약 12, 예를 들면, 적어도 약 13의 pH 값을 갖는 수성 알칼리성 용액 중에 용해될 수 있다. 수산화물 이온의 적합한 공급원은 무기 강염기, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(예를 들면, Ba, Mg 또는, 더 바람직하게는, Ca 또는, 특히 Na 또는 K, 또는 이들의 조합물) 수산화물(예를 들면, 수산화나트륨)을 포함한다. 금속 양이온 대 물의 몰비는 약 1:100 내지 약 10:1, 바람직하게는 약 1:20 내지 약 1:2 내에서 다양할 수 있다.
실리카의 공급원(예를 들면, 실리케이트, 예를 들면, SiO2)은 바람직하게는 몇몇 수단에 의해 반응 혼합물로 첨가된다. 예를 들면, 수성 알칼리성 액체는 SiO2를 포함할 수 있고, 이는 종종 물유리, 즉, 규산나트륨 용액으로 지칭되는 것을 형성한다. 이러한 예에서, 액체 중의 SiO2 대 물의 양은 바람직하게는 약 2:1 이하, 더 바람직하게는 약 1:1 이하, 가장 바람직하게는 약 1:2 이하이다. 수성 액체는 또한 임의로 알루민산나트륨을 함유할 수 있다.
실리케이트(및/또는 알루미나)는 대안적으로 임의로 분말화된 알루미노실리케이트 전구체에, 바람직하게는 흄드 실리카(마이크로실리카; AEROSIL® 실리카)로서 첨가될 수 있다. 첨가될 수 있는 양은 바람직하게는 알루미노실리케이트 전구체의 약 30 중량% 이하, 더 바람직하게는 약 5 중량% 이하이다.
이러한 중간체 알칼리성 혼합물 중의 유리 수산화물 이온의 존재는 용해되는 공급원 물질(들)로부터 알루미늄 및 규소 원자를 유발한다. 그 다음, 지오폴리머 물질은 수득된 혼합물이 셋팅(경화 또는 굳음)되도록 함으로써 형성될 수 있고, 이러한 공정 동안 공급원 물질로부터의 알루미늄 및 규소 원자는 재배향되어 단단한(그리고 적어도 주로) 비정질 지오폴리머 물질을 형성한다. 경화는 실온에서, 상승된 온도에서 또는 감소된 온도에서, 예를 들면, 주위 온도 근처 또는 그보다 약간 높은 온도(예를 들면, 약 20℃ 내지 약 90℃, 예를 들면, 약 40℃)에서 수행될 수 있다. 굳음은 또한 임의의 대기, 습도 또는 압력에서(예를 들면, 진공 하에 또는 그 반대에서) 수행될 수 있다. 수득된 무기 중합체 네트워크는 일반적으로 알칼리 금속 양이온으로 균형 맞춰진 사면체 Al3+ 면 전하 상의 음 전하를 갖는 고 배위 3차원 알루미노실리케이트 겔이다.
이와 관련하여, 지오폴리머계 담체 물질은 알루미노실리케이트 전구체를 포함하는 분말 및 물, 상기 기재된 바와 같은 수산화물 이온의 공급원 및 실리카(예를 들면, 실리케이트)의 공급원을 포함하는 수성 액체(예를 들면, 용액)을 혼합하여 페이스트를 형성함으로써 형성될 수 있다. 액체 대 분말의 비는 바람직하게는 약 0.2 내지 약 20(w/w), 더 바람직하게는 약 0.3 내지 약 10(w/w)이다. 규산칼슘 및 알루민산칼슘은 또한 알루미노실리케이트 전구체 구성원에 첨가될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 전달 가능한 제제는 담체 물질 네트워크 내의 기공에 동시-형성으로 산재된다. 이는, 어떤 공정이 담체 물질을 형성하는데 사용되는지와 관계 없이, 반드시 그 안에 전달 가능한 제제가 산재되는 기공을 필수적으로 형성하여야 한다는 것을 의미한다. 1종 이상의 화학적으로 결합된 세라믹 물질 또는 1종 이상의 지오폴리머 물질을 기반으로 한 담체 물질은 소결 세라믹과 대조적으로, 매우 높은 온도를 필요로 하지 않는, 담체 물질 및 이의 기공 네트워크가 형성되는 공정과 같은 실시형태에서 사용하기에 특히 적합하다.
전달 가능한 제제(또는 전달 가능한 제제를 함유하는 혼합물)는 따라서 다양한 기술의 방식으로, 예를 들면, 용액으로서, 또는 예를 들면, 적절한 액체(예를 들면, 수성 또는 유기 용매)의 존재 하에, 담체 물질 또는 이에 대한 전구체(들)의 입자, 과립 또는 펠릿의 슬러리, 페이스트 또는 퍼티로서 졸-겔 공정의 방식에 의한 혼입으로 담체 물질(예를 들면, 세라믹, 지오폴리머 또는 금속) 또는 이에 대한 전구체(들)와 혼합될 수 있다. 이는 후속적으로 일종의 "경화" 공정에 의해 이는 지속된 방출 조성물을 형성하고, 이는 전달 가능한 제제 잔여물 내에 상기 기공을 포함한다. 이러한 방식으로 형성된 담체 물질은 전달 가능한 제제로 미리 로딩된다고 할 수 있다.
이러한 기공은 그 자체로 전달 가능한 제제(예를 들면, 이의 입자)를 함유하는 고체 네트워크 내에 채널 또는 공극의 3차원 네트워크이다.
이러한 기공은 따라서 본질적으로 세라믹 또는 지오폴리머와 같은 담체 물질의 1차 입자(이는 이들 그 자체의 능력으로 다공성일 수 있는(즉, "1차" 기공을 포함하는))의 표면 사이에 화학적 상호작용(예를 들면, "결합")에 의해 형성된 "2차 기공"일 수 있다. 이러한 기공은, 예를 들면, 이들 표면에서 물리적 및/또는 화학적 변형(예를 들면, 부분 용해), 및 이들 표면과 함께 후속적인 물리적 및/또는 화학적 결합을 야기하는 1종 이상의 화학 시약에 이러한 물질을 노출시키는 것으로부터 야기될 수 있고(이는 그 자체로 건조, 경화 등과 같은 몇몇 다른 물리화학적 공정의 결과로서 야기될 수 있음), 상기 기공/공극을 발생시킨다.
이러한 예에서, 이러한 화학 시약은 담체 물질의 제조 동안 전달 가능한 제제(또는 전달 가능한 제제를 함유하는 혼합물)와 함께 혼합될 수 있다. 그러나, 이러한 2차 기공은 반드시 이러한 방식으로 형성될 필요는 없으며, 담체 물질의 1차 입자와 함께 결합은 또한 물리적 및/또는 기계적일 수 있거나, 전달 가능한 제제의 존재 하에, 상기 기재된 바와 같은 3차원, 화학적으로 결합된 세라믹 네트워크의 제조 동안 형성될 수 있다.
따라서, 전달 가능한 제제를 에어로졸 또는 증기의 형태로 사용자에게 전달하기 위한 장치가 제공되고, 이는 세라믹 물질의 입자를 포함하는 고체, 연속 3차원 네트워크인 담체 물질을 포함하고, 이러한 입자는 함께 결합되어 2차 기공 또는 공극, 및 상기 2차 기공 또는 공극 내에 존재하는 전달 가능한 제제를 형성한다.
대안적으로, 네트워크가 화학적 반응(예를 들면, 중합, 또는 지오폴리머에 대하여 상기 기재된 바와 같은 것)의 방식으로 형성되는 경우, 전달 가능한 제제는 관련 반응물을 포함하는 전구체 혼합물과 동시-혼합될 수 있고, 그 후, 3차원 담체 물질 네트워크 그 자체의 형성 동안 형성되는 기공 또는 공극 내에 위치할 수 있다.
세라믹 물질은 이들 물질이 기공 네트워크가 담체 내에 형성되기 전에 약물의 로딩을 촉진하는데 특히 적합하기 때문에 화학적으로 결합된 세라믹 또는 지오폴리머를 기반으로 한 것이 특히 바람직하다. 이는, 결과적으로, 제조 동안 담체 내에 로딩되는 전달 가능한 제제의 양을 용이하게 조절하기 위한 효과적인 방법을 제공한다. 이러한 장치, 가장 특히 지오폴리머를 기반으로 한 것은 흡입 장치가 남용 가능성의 여지가 있는 활성 약제학적 성분을 함유하는 경우에 유리하다.
지오폴리머에 있어서, 기공 크기의 조절은 전형적으로 담체 물질 네트워크 구조의 제작 공정 동안 달성된다. 다공성 스캐폴드의 제작에 대하여 공지된 방법의 예는 문헌[Subia B. et al.(2010) Biomaterial Scaffold Fabrication Techniques for Potential Tissue Engineering Applications, Tissue Engineering, Daniel Eberli(Ed.)]에 개시된다.
본 발명에서 사용되는 지오폴리머 담체 물질와 사용에 적합한 특정한 방법은 세라믹 담체 물질에 관하여 상기 기재된 포로겐 침출 방법이다. 다공성 지오폴리머 물질의 형성에 사용될 수 있는 포로겐 물질은, 예를 들면, 오일, 액체(예를 들면, 물), 당, 만니톨 등을 포함한다.
추가의 대안에서, 담체 물질은 1종 이상의 금속을 기반으로 할 수 있다.
용어 "금속"의 사용에 있어서, 본 발명자들은 순수한 금속 및 합금(즉, 2종 이상의 금속의 혼합물) 둘 다를 포함한다. 담체 물질로서 사용될 수 있는 적합한 금속은 본 발명의 장치에서 사용되는 가열 온도 초과, 예를 들면, 400℃ 초과, 또는 바람직하게는 500℃ 초과에서까지 고체로 남아 있는 것들을 포함한다. 특정한 금속 담체 물질은 티탄, 니켈, 크로뮴, 구리, 철, 알루미늄, 아연, 망간, 몰리브덴, 플래티늄 및 이들 금속을 함유한 합금을 기반으로 한 것들을 포함한다. 소위 내화성 금속이 또한 열 및 마모에 대한 이들의 높은 내성의 관점에서 사용될 수 있다.
이러한 맥락에서 사용될 수 있는 특정한 순수 금속 및 합금은 황동, 망간, 몰리브덴, 니켈, 플래티늄, 아연을 포함하고, 특히 티탄, 티탄 합금, 니켈-크롬 합금, 구리-니켈 합금, 철, 강철(예를 들면, 스테인리스강), 알루미늄, 철-크롬-알루미늄 합금을 포함한다.
금속성 담체 물질의 기공 크기는 숙련가에게 공지된 다양한 기술에 의해 조절될 수 있다. 필요한 다공도를 갖는 금속성 성분을 형성하는데 사용될 수 있는 적합한 방법의 예는 3차원 인쇄 및 드릴링을 포함한다. 다공성 고체의 3D 인쇄는 일상적인 3D 인쇄 기구를 사용하여 달성될 수 있고, 10㎛만큼 낮은 기공 크기는 이러한 제작 기술을 사용하여 달성될 수 있다. 물질 내에 다공도를 도입하거나 다공도의 수준을 증가시키기 위한 드릴링 방법은 숙련가에게 공지되어 있다. 이러한 방법은 물질 내의 기공 크기 및 다공도의 전체 수준에 대한 더 큰 정도의 조절을 제공하기 때문에 특히 유리할 수 있다. 이러한 드릴링 방법은 약 100㎛만큼 낮고, 잠재적으로 더 낮은 평균 크기를 갖는 기공을 형성하는데 사용될 수 있다.
내부 다공도는 또한 열간 정수압 소결법(HIPing)을 기반으로 한 기체 팽창(또는 발포) 공정에 의한 금속 구조(특히 금속 구조가 유도 가열 시스템의 전도성 부분으로서 존재하는 경우)에서 발달될 수 있다. 전형적으로 단리된 다공도의 20-40%를 갖는 다공성 본체는 이들 공정에 의해 수득된다. 다공도는 발포가 자전 고온 합성(SHS)을 겪는 것들과 같은 높은 반응성의 다중-성분 분말 시스템에서 형성되는 경우 훨씬 더 빠르게 발생할 수 있다. 압축된 분말 혼합물을 반응 점화 온도로 국소적 또는 전역적 가열에 의해 개시되는 높은 발열성 반응은 분말 표면 상의 수화된 산화물의 기화 및 분말 중에 용해된 기체의 방출을 야기한다. 분말 혼합물의 반응은 빠르게 가열하여 액체 함유(대부분 수소) 기체 거품을 형성하고, 반응이 완료되는 경우, 빠르게 냉각되어 기체를 가두어 발포체를 형성한다. 기체 형성 및 발포체 팽창은 증기 형성 상, 예를 들면, 탄소(공기 중에 연소하여 CO를 생성함), 또는 함께 반응하여 반응 온도를 증가시키고 발포체를 안정화시키는 미세한 입자를 생성하는 발포제의 첨가에 의해 증강될 수 있다. 숙련가에게 공지된 다른 적합한 방법은 문헌[Andrew Kennedy(2012), Porous Metals and Metal Foams Made from Powders, Powder Metallurgy, Dr. Katsuyoshi Kondoh(Ed.)]에 개시된다.
본 명세서에 기재된 임의의 담체 물질은 본 발명의 장치에서 사용될 수 있다. 따라서, 추가의 실시형태에 있어서, 본 발명은 세라믹 물질이 하기로 이루어진 목록으로부터 선택되는 상기 기재된 바와 같은 장치에 관한 것이다:
(i) 규소, 알루미늄, 탄소, 티탄, 지르코늄 또는 탄탈룸, 및 이들의 조합물 중 임의의 원소의 산화물, 질소화물 및/또는 탄화물;
(ii) 알루미노실리케이트 전구체 물질과 수성 알칼리성 액체의 반응 공정에 의해 수득 가능한 물질;
(iii) 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산칼슘, 규산칼슘, 알루민산칼슘, 탄산마그네슘, 규산알루미늄, 및 이들의 조합물; 및
(iv) 황동, 망간, 몰리브덴, 니켈, 플래티늄, 아연, 티탄, 티탄 합금, 니켈-크롬 합금, 구리-니켈 합금, 철, 강철, 알루미늄 및 철-크롬-알루미늄 합금.
상기 (ii) 및 (iii)에 열거된 물질은 특히 바람직하다.
본 발명자들은 본 발명의 장치가 전달 가능한 제제가 사용자에게 흡입을 통해 투여될 수 있도록 에어로졸 또는 증기 형태의 전달 가능한 제제의 방출을 제공한다는 것을 유리하게 발견하였다. 사용 시, 흡입 장치는 전형적으로 치료 목적을 위하여 전달 가능한 제제가 사용자에 의해 흡입되도록 한다. 전달 가능한 제제가 니코틴인 실시형태에 있어서, 흡입 장치는 치료적 목적을 위하여, 예를 들면, 흡연 빈도를 감소시키기 위하여 사용될 수 있다.
전달 가능한 제제는 1종 이상의 추가의 성분을 포함하는 혼합물의 부분으로서 장치 내에 제공될 수 있다. 상기 추가의 성분 중 1종 이상은 담체 물질이 가열되는 경우 전달 가능한 제제의 휘발을 촉진하기 위하여 존재할 수 있다. 본 발명의 흡입 장치에서, 담체 물질은 정의된 다공도를 갖고, 이는 사용자에 의해 수용되는 전달 가능한 제제의 전달의 양 및/또는 속도를 조절하는 것을 보조한다.
전달 가능한 제제는 따라서 1종 이상의 증발 강화제, 즉, 전달 가능한 제제의 증기의 증기 형성을 강화시키는 제제를 함유하는 혼합물로 제공될 수 있다. 적합한 증발 강화제는 글리세린, 식물성 글리세린(VG), 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이의 혼합물을 포함한다.
그러나, 본 발명의 장치는 유리하게는 전달 가능한 제제가 잠재적으로 독성일 수 있거나 가열 공정 동안 분해되어 독성 부산물을 형성할 수 있는 증발 강화제, 예를 들면, 상기의 것들에 대한 필요 없이 사용자에게 전달될 수 있는 방법을 제공할 수 있다. 따라서, 바람직한 실시형태에 있어서, 전달 가능한 제제는 단독으로 또는 상기 언급된 증발 강화제 중 어느 것도 함유하지 않은 혼합물로 (담체 물질 중에) 제공된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 전달 가능한 제제는 사용자에게 임의의 치료적 이득을 제공하는 것이 의도되지 않은 1종 이상의 추가의 성분을 함유하는 혼합물로 제공될 수 있다. 예의 방식으로, 상기 추가의 성분은 제품의 제조를 보조하기 위하여, 전달 가능한 제제의 기화를 보조하기 위하여, 또는 사용자에 대한 경험을 개선시키기 위하여 존재할 수 있다.
사용자에게 전달되는 에어로졸 또는 증기는 공기, 전달 가능한 제제(예를 들면, 활성 약제학적 성분) 및 전달 가능한 제제와 혼합물로 존재할 수 있는 잠재적으로 1종 이상의 임의의 추가의 성분(예를 들면, 증발 강화제)으로 본질적으로 구성된다. 예를 들면, 에어로졸 또는 증기는 임의의 목적하는 향미제(예를 들면, 본 명세서에 기재된 바와 같은 향미료 또는 감미료) 또는 에어로졸 또는 증기의 맛, 농도 또는 질감을 개선시키는 불활성 첨가제를 함유할 수 있고, 이로써 흡입 요법을 사용자(즉, 환자)에게 더 맛있게 만든다.
하나의 실시형태에 있어서, 전달 가능한 제제는 니코틴이다. 니코틴은 전형적으로 담배 제품, 예를 들면, 담배 오일 및 기타 추출물로부터 수득되고, 일반적으로 이러한 제품 중에 니코틴 바이타르트레이트로 존재한다. 니코틴 및 니코틴 바이타르트레이트는 둘 다 본 명세서에 기재된 흡입 장치에서 사용될 수 있다.
니코틴을 함유하는 흡입 장치는 흡연 감소 또는 완전한 중단에서 개인을 보조하는 관점에서 니코틴 의존증(예를 들면, 니코틴 중독)의 치료에 사용될 수 있다.
장치의 사용을 모니터링할 수 있고 가능하게는 사용자에 의한 사용을 제한할 수 있는 기구를 함유하는 흡입 장치가 또한 니코틴 의존증의 치료에서 사용하기에 특히 유리할 수 있다. 이러한 장치는 사용자가 이들의 사용 행태를 기록하고, 따라서 시간에 따른 이들의 사용을 더 정확하게 조절하는 것을 보조할 수 있다.
보다 광범위하게, 전달 가능한 제제는 활성 약제학적 성분일 수 있다. 활성 약제학적 성분은 치료적 이득 또는 효과를 제공하기 위하여 이것이 필요한 환자에게 투여되는 것이 의도되는 약제학적 성분이다. 예를 들면, 활성 약제학적 성분은 니코틴일 수 있고, 상기 기재된 치료적 치료에서 사용을 위하여 의도될 수 있다. 바람직한 실시형태에 있어서, 활성 약제학적 성분은 니코틴(또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)이 아니다. 본 발명의 장치는 또한 복수의 활성 약제학적 성분을 사용자에게 전달하도록 구성될 수 있다. 따라서, 추가의 실시형태에 있어서, 본 발명의 장치의 흡입은 복수의 활성 약제학적 성분을 함유한다.
본 발명의 장치에서 사용될 수 있는 활성 약제학적 성분은 바람직하게는 다양한 약물학적 부류, 예를 들면, 항박테리아제, 항히스타민 및 충혈 제거제, 소염제, 항기생충제, 항바이러스제, 국소 마취제, 항진균제, 살아메바제 또는 살트리코모나스제, 진통제, 항불안제, 항응고제, 항관절염제, 항천식제, 응고방지제, 항경련제, 항우울제, 항당뇨병제, 항녹내장제, 항말라리아제, 항미생물제, 항신생물제, 항비만제, 항정신병제, 항고혈압제, 자가면역 질병 제제, 발기부전치료제, 항파킨스제, 항알츠하이머제, 해열제, 항콜린제, 항궤양제, 혈당저하제, 기관지확장제, 중추신경계제, 심혈관제, 인지강화제, 피임약, 이상지혈증에 대항하여 작용하는 콜레스테롤감소제, 세포분역억제제, 이뇨제, 살균제, H2 차단제, 양성자 펌프 억제제, 호르몬제, 항호르몬제, 최먼제, 수축촉진제, 근이완제, 근수축제, 약물 에너자이져, 진정제, 교감 신경 흥분약, 혈관확장제, 혈관수축제, 진정제, 전해질 공급제, 비타민, 요산뇨증 약물, 강심 배당체, 막 유출 억제제, 막수송단백질 억제제, 거담제, 설사약, 조영 물질, 방사성 의약품, 조영제, 오피오이드, 펩타이드, 효소, 성장 인자, 백신, 미네랄 미량 원소로부터의 성분을 포함한다. 언급될 수 있는 활성 약제학적 성분의 특정한 부류는 항고혈압제, 진정제, 수면제, 오피오이드(진통제, 진정제로서 또는 기침의 치료를 위하여 사용되는 것들을 포함), 및 비-오피오이드 진통제를 포함한다.
본 발명의 장치에서 사용될 수 있는 활성 약제학적 성분은 주위 조건 하에 고체, 액체 또는 기체인 성분일 수 있다. 의심의 여지를 없애기 위하여, 1종 이하의 활성 약제학적 성분이 본 발명의 장치에서 사용되는 경우, 이들 성분은 동일하거나 상이한 물리적 상태(예를 들면, 하나는 고체일 수 있고 다른 하나는 액체일 수 있음)로 제공될 수 있다. 장치에 존재하는 1종 이상의 활성 약제학적 성분이 주위 조건 하에 기체인 실시형태에 있어서, 상기 기체는 이것이 제2 성분 중에 함유된(예를 들면, 용해되거나 현탁된) 형태로 제공될 수 있고, 여기서 기체 및 제2 성분의 혼합물은 담체 물질 내로 혼입될 수 있다.
본 발명의 장치에서 사용될 수 있는 활성 성분은 바람직하게는 남용 가능성의 여지가 있는 임의의 것, 예를 들면, 급성 또는 만성 통증, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 불안증 및 수면 장애의 치료에 유용한 것들뿐만 아니라 성장 호르몬(예를 들면, 에리트로포이에틴), 아나볼릭 스테로이드 등을 포함한다. 남용 가능성의 여지가 있는 활성 성분이 사용되는 경우, 세라믹 물질은 상기 기재된 바와 같이 화학적으로 결합된 세라믹 또는 지오폴리머를 기반으로 한 것인 것이 특히 바람직하다. 잠재적으로 남용 가능한 성분의 전체 목록은 숙련가에 의해 용이하게 확인될 수 있으며, 예를 들면, 다음 웹링크 [http://www.deadiversion.usdoj.gov/schedules/alpha/alphabetical.htm]에 열거된 활성 성분을 참조한다.
특정하게 언급될 수 있는 비-오피오이드 약물 성분은 비-오피오이드 진통제, 예를 들면, 수마트립탄(및 기타 5-HT1 효능제); 살리실레이트, 예를 들면, 아스피린, 알록시프린, 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 에틸 살리실레이트, 비스무트 서브살리실레이트, 나트륨 살리실레이트, 살리실아마이드, 살리신, 베노릴레이트, 살사레이트, 에텐자마이드, 디플루니살, 트롤라민 살리실레이트, 호모살레이트, 살리실메틸에크고닌, 옥틸 살리실레이트, 알루미논, 벤질 살리실레이트, 구리 아스피리네이트, 및 칼륨 살리실레이트; 정신자극제, 예를 들면, 모다피닐, 암페타민, 덱스트로암페타민, 메트암페타민 및 하이드록시암페타민, 더 바람직하게는, 메틸페니데이트; 벤조디아제핀, 예를 들면, 브로마제팜, 카마제팜, 클로르디아제폭사이드, 클로티아제팜, 클록사제팜, 델로라제팜, 에스타졸람, 플루디아제팜, 플루라제팜, 할라제팜, 할록사제팜, 케타졸람, 로르메타제팜, 메다제팜, 니메타제팜, 노르디아제팜, 옥사졸람, 피나제팜, 프라제팜, 테마제팜, 테트라제팜, 더 바람직하게는, 알프라졸람, 클로나제팜, 디아제팜, 플루니트라제팜, 로라레팜, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜 및 트리아졸람; 및 기타 비-벤조디아제핀 진정제(예를 들면, 단작용 수면제), 예를 들면, 잘레플론, 졸피뎀, 졸피클론 및 에스조피클론을 포함한다.
언급될 수 있는 다른 비-오피오이드 진통제는 대마초-유래 진통제, 특히 카나비노이드 성분, 가장 특히 대마초 식물로부터 유래된 카나비노이드 성분을 포함한다. 언급될 수 있는 진통제 성질을 갖는 카나비노이드 성분은 테트라하이드로카나비놀, 카나비디올 및 카나비놀을 포함한다. 따라서, 1종 이상의 카나비노이드 성분을 함유하는 흡입 장치는 또한 의약에서, 특히 통증의 치료에서 사용될 수 있다.
전달 가능한 제제가 활성 약제학적 성분인 실시형태에 있어서, 전달 가능한 제제는 열-안정적인 약제학적 성분, 바람직하게는 적어도 약 400℃ 이하, 더 바람직하게는 적어도 약 600℃ 이하의 온도에서 안정한 것이어야 한다. 용어 "열-안정적인"의 사용은 전달 가능한 제제가 사용 동안 유의미한 화학적 분해를 겪지 않는다는 것을 보장하도록 그 온도에서 충분히 안정하다는 것을 의미하고, 예를 들면, 전달 가능한 제제가 열-안정적인 약제학적 성분인 경우, "열 안정적인"은 30초 동안 200℃로 가열 시 5% 이하의 분해를 나타내는 약제학적 성분을 지칭한다.
본 발명의 장치는 적어도 600℃ 이하의 비등점을 갖는 활성 약제학적 성분을 전달하는데 사용될 수 있다. 약제학적 성분은 약 400℃ 이하, 예를 들면, 약 300℃ 이하, 바람직하게는 약 200℃ 이하의 비등점을 갖는 것이 바람직하다.
본 발명의 장치는 또한 정제의 파쇄가 환자를 위험하게 할 수 있거나 부작용 및/또는 불쾌한 맛의 위험성을 증가시킬 수 있는 약제의 제형에서 유용성을 찾을 수 있다. 다시 말해서, 이들 활성 성분은 다음 중 하나 이상의 회피가 바람직하다:
i) 삼키기 전에 씹는 정제;
ii) 위장관을 통한 통과 동안 돌발적인 파쇄; 및/또는
iii) 제제화된 약물의 기능성의 파쇄를 야기할 수 있는 생체외 조작(tampering), 즉, 후속적인 남용(하기 참조) 또는 후속적인 삼킴의 용이함을 위한 파쇄.
이러한 약물은 숙련가에게 잘 공지될 것이지만, 또한, 예를 들면, 웹링크 [http://www.ismp.org/Tools/DoNotCrush.pdf]에서 찾을 수 있다.
그러나, 본 발명의 장치에서 사용될 수 있는 바람직한 약제학적 활성 성분은 오피오이드 진통제를 포함한다. 흡입 장치가 오피오이드 진통제를 함유하는 경우, 세라믹 물질은 화학적으로 결합된 세라믹 또는, 가장 바람직하게는, 지오폴리머를 기반으로 한 것이 특히 바람직하다. 용어 "오피오이드 진통제"는 천연 발생 또는 합성인지 여부와 관계 없이, 적어도 부분 효능제 활성을 갖고, 따라서 진통제 효과를 생성할 수 있는 오피오이드 또는 모르핀-유사 성질 및/또는 오피오이드 수용체, 특히 μ-오피오이드 수용체에 결합하는 임의의 성분을 포함하는 것으로 숙련가에게 이해될 것이다. 약물 중독자에 의한 잠재적인 제형 조작 및 약물 추출의 문제점은 특히 오피오이드와 관련하여 중요하다.
언급될 수 있는 오피오이드 진통제는 아편 중에 천연 발생 페난트렌(예를 들면, 모르핀, 코데인, 테바인 및 이의 디엘스-알더 부가물) 및 아편 화합물의 반합성 유도체(예를 들면, 디아모르핀, 하이드로모르폰, 옥시모르폰, 하이드로코돈, 옥시코돈, 에토르핀, 니코모르핀, 하이드로코데인, 다이하이드로코데인, 메토폰, 노르모르핀 및 N-(2-페닐에틸)노르모르핀)을 포함하는 아편 유도체 및 아편제를 포함한다. 언급될 수 있는 다른 오피오이드 진통제는 모르피난 유도체(예를 들면, 라세모르판, 레보르판올, 덱스트로메토르판, 레발로르판, 사이클로르판, 부토르판올 및 날부핀); 벤조모르판 유도체(예를 들면, 사이클라조신, 펜타조신 및 페나조신); 페닐피페리딘(예를 들면, 페티딘(메페리딘), 펜타닐, 알펜타닐, 수펜타닐, 레미펜타닐, 케토베미돈, 카르펜타닐, 아닐레리딘, 피미노딘, 에토헵타진, 알파프로딘, 베타프로딘, 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(MPTP), 디페녹실레이트 및 로레파미드), 페닐헵타민 또는 "열린 쇄" 화합물(예를 들면, 메타돈, 아이소메타돈, 프로폭시펜 및 페보메타딜 아세테이트 하이드로클로라이드(LAAM)); 다이페닐프로필아민 유도체(예를 들면, 덱스트로모라마이드, 피리트라마이드, 벤지트라마이드 및 덱스트로프로폭시펜); 혼합된 효능제/길항제(예를 들면, 부프레노르핀, 날로르핀 및 옥실로판) 및 기타 오피오이드(예를 들면, 틸리딘, 트라마돌 및 데조신)를 포함하는 오피오이드 또는 모르핀-유사 성질을 갖는 완전한 합성 화합물을 포함한다. 언급될 수 있는 추가의 오피오이드 진통제는 알릴프로딘, 벤질모르핀, 클로니타젠, 데소모르핀, 다이암프로미드, 다이하이드로모르핀, 다이메녹사돌, 다이메펩타놀, 다이메틸티암부텐, 다이옥사페닐 부티레이트, 다이피판온, 에타조신, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 하이드록시페티딘, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 멥타지놀, 메타조신, 마이로핀, 나르세인, 노르피판온, 팝브레툼, 페나독손, 페노모르판, 페노페리딘 및 프로피람을 포함한다.
더 바람직한 오피오이드 진통제는 모르핀, 옥시코돈, 부프레노르핀, 알펜타닐, 수펜타닐, 레미펜타닐 및, 특히 펜타닐을 포함한다.
상기 열거된 활성 성분은 임의의 특정한 조합으로 본 발명의 장치 내에 제제화될 수 있다.
본 발명의 장치는 임의의 활성 약제학적 성분, 또는 성분의 조합과 함께 본질적으로 사용될 수 있고, 유용성은 오로지 본 명세서에 기재되거나 또는 예시된 활성 약제학적 성분만으로 한정되지 않는다.
활성 성분은 추가로 염 형태 또는 임의의 다른 적합한 형태, 예를 들면, 이의 착물, 용매화물 또는 프로드러그, 또는 임의의 물리적 형태, 예를 들면, 비정질 상태로, 결정질 또는 부분 결정질 물질로서, 공결정(co-crystal)으로서, 또는 다형성 형태로, 또는, 관련된 경우, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미 형태를 포함하는 임의의 입체이성질체 형태, 또는 상기의 것들의 임의의 조합으로 사용될 수 있다.
언급될 수 있는 활성 성분의 약제학적으로 허용 가능한 염은 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 이러한 염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들면, 표준 기술을 사용하여(예를 들면, 진공 하에, 동결 건조에 의해 또는 여과에 의해) 임의로 용매 중에서 또는 또는 염이 불용성인 매질 중에서 활성 성분의 유리 산 또는 유리 염기 형태와 1 이상의 당량의 적절한 산 또는 염기의 등가물의 반응 후, 상기 용매 또는 상기 매질의 제거에 의해 형성될 수 있다. 염은 또한, 예를 들면, 적합한 이온 교환 수지를 사용하여 염의 형태의 활성 성분의 카운터-이온을 또 다른 카운터-이온으로 교환함으로써 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 부가염의 예는 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산; 유기산, 예를 들면, 석신산, 및 특히 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 석신산, 아릴설폰산; 및 금속, 에를 들면, 나트륨, 마그네슘, 또는 바람직하게는, 칼륨 및 칼슘으로부터 유래된 것들을 포함한다. 활성 성분이 니코틴인 실시형태에 있어서, 언급될 수 있는 특정한 염은 니코틴 바이타르트레이트이다. 본 명세서에서 "니코틴"에 대한 지칭은 달리 명시되지 않는 한, 약제학적으로 허용 가능한 니코틴 염, 예를 들면, 니코틴 바이타르트레이트에 대한 지칭을 포함한다.
본 발명의 장치는 또한 사용자가 정해지지 않은 기간의 시간 동안 이들의 장치 사용을 모니터링하고/하거나 기록하도록 구성될 수 있다. 이는 사용자 및 의료 전문가가 전달 가능한 제제(즉, 1종 이상의 활성 약제학적 성분)가 사용자에게 투여했을 때 양 및 빈도를 정확하게 기록하는 것을 보조할 수 있다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 발명의 장치는 정해진 시간 기간 동안 장치의 사용 역사를 기록하기 위한 기구를 포함할 수 있다. 이러한 기구는 장치의 총 사용 수, 장치가 재충전된 횟수(예를 들면, 카트리지가 교체된 횟수), 장치가 사용되거나 재충전된 시간, 사용자에게 전달된 활성 성분의 양 등을 기록하는 전자 장치를 포함할 수 있다. 이러한 데이터는 사용자 또는 의료 전문가에 의해 별도의 데이터 처리 장치로 다운로드될 수 있도록 장치에 저장될 수 있거나, 장치는 데이터가 시각적으로 표시될 수 있도록 추가로 디스플레이 유닛을 포함할 수 있다.
추가의 실시형태에 있어서, 장치는 별도의 분석을 위하여 장치로부터 기록된 데이터를 추출할 수 있도록 인터페이스 또는 데이터 전송 유닛을 포함할 수 있다. 적합한 인터페이스는 유니버셜 시리얼 버스(Universal Serial Bus: USB) 또는 데이터 전송에 적합한 전기 접속을 가능하게 하는 또 다른 유사한 부품을 포함한다. 데이터 전송 유닛을 함유하는 장치에서, 상기 데이터는 장치, 예를 들면, 블루투스 또는 유사한 장치에 의해 별도의 장치로 전송될 수 있다. 각각의 경우에, 별도의 장치는 흡입 장치로부터 수용된 데이터를 처리하기 위한 적합한 소프트웨어(예를 들면, 앱)을 함유하는 전자 데이터 처리 장치일 수 있다.
추가의 실시형태에 있어서, 장치는 사용자에 의해 사용을 모니터링하고, 임의로 전달 가능한 제제가 사용자에게 투여되는 정도를 조절하도록 구성될 수 있다. 예를 들면, 장치는 특정한 기간에 사용될 수 있는 횟수가 제한될 수 있도록 구성될 수 있다. 이는 사용자가 정해진 기간의 시간 동안 다량의 전달 가능한 제제(예를 들면, 활성 약제학적 성분)를 수용할 수 있는 것이 권고되지 않는 경우, 예를 들면, 전달 가능한 제제가 중독성 또는 독성이 있는 경우, 또는 장치가 소아 또는 정신지체자에 의한 사용이 의도되는 경우, 특히 유용하다. 이러한 장치는 따라서 사용자에게 투여되는 전달 가능한 제제의 양의 계량을 허용할 수 있다.
보호 코팅이 또한 현재 개시된 장치의 담체 물질과 함께 사용될 수 있다.
보호 코팅은 사용 동안 전달 가능한 제제의 기화 속도를 조절하는 것을 돕는데 사용될 수 있다. 하나 이상의 코팅은 담체 물질의 외부 표면에 적용될 수 있다. 담체 물질이 사용 동안 가열되는 경우, 코팅은 증발이 일어나는 온도를 조절하는 것을 도울 수 있다. 이는, 결과적으로, 예를 들면, 사용자가 기화된 물질을 단기간의 시간 동안 수용하고, 따라서 사용자가 전체 의도된 용량을 수용하기 전에 흡입을 중단할 수 있는 가능성을 감소시키는 것을 보장함으로써, 전달 가능한 제제의 전달을 조절하는 것을 보조할 수 있다.
보호 코팅은 또한 장치 내의 전달 가능한 제제의 안정성을 개선시키는데 유용할 수 있다. 예를 들면, 코팅은 1종 이상의 전달 가능한 제제를 외부 환경으로부터 보호할 수 있거나, 전달 가능한 제제 사이의 장벽으로서 작용하여 이들이 서로 혼합되고 화학적으로 상호작용할 수 있는 정도를 감소시킬 수 있다.
대안적으로, 보호 코팅은 추가의 유용한 성질을 갖는 제2 활성 약제학적 성분을 함유할 수 있다(예를 들면, 제2 활성 약제학적 성분은 제1 활성 약제학적 성분에 대한 해독제일 수 있다). 예시적인 예에서, 제1 활성 약제학적 성분은 남용 가능성의 여지가 있는 치료제일 수 있다. 그 다음, 적합한 해독제(예를 들면, 약제학적 길항제)는 제1 활성 약제학적 성분보다 높은 비등점을 갖는 것으로 선택된다. 이러한 혼합물이 본 발명의 장치 내에서 사용되는 경우, 담체 물질의 가열은 사용자가 해독제의 단지 최소량을 수용하면서 제1 활성 약제학적 성분의 충분한 양을 수용하는 것을 보장하도록 조절될 수 있다. 상기 혼합물은 불량하게 조절된 열원, 예를 들면, 노출된 불꽃의 사용이 제1 활성 약제학적 성분 및 해독제의 동시 방출을 야기하는 한 남용에 대한 저항성이 있을 수 있다.
본 발명의 장치에서 사용되는 담체 물질은 하기 방식으로 불활성으로 설계될 수 있다:
(a) 연장된 기간(즉, 6개월 이상) 동안 약 -80 내지 약 +50℃(바람직하게는 약 0 내지 약 40℃, 더 바람직하게는 실온, 예를 들면, 약 15 내지 약 30℃)의 온도, 약 0.1 내지 약 2 bars(바람직하게는 대기압)의 압력, 약 5 내지 약 95%(바람직하게는 약 10 내지 약 75%)의 상대 습도, 및/또는 UV/가시광선의 약 460 lux에 대한 노출을 포함하는 정상 저장 조건 하에 일반적인 물리화학적 안정성. 이러한 조건 하에, 본 명세서에 기재된 바와 같은 담체 물질 네트워크는 상기와 같이 약 5% 미만, 예를 들면, 약 1% 미만이 화학적으로 분해된(degraded/decomposed) 것으로 확인될 수 있고;
(b) 특히 중요하게는 사용되는 활성 성분이 오피오이드 진통제인 경우, 산성, 알칼리성 및/또는 알코올성(예를 들면, 에탄올성) 조건 하에 실온에서 및/또는 상승된 온도(예를 들면, 약 200℃ 이하) 하에 일반적인 물리화학적 안정성으로서, 이는 약 15% 미만의 분해를 야기할 수 있고, 따라서 의도된 남용(예를 들면, 산 또는 알코올 추출 후, 주사에 의해, 또는 본 발명의 장치의 세라믹 부품 가열 후, 오피오이드 중독자가 발산된 그 증기 또는 연기를 흡입함으로써)에 대하여 약물의 고의적인 생체외 추출의 가능성을 피할 수 있고;
(c) 또한, 특히 중요하게는 사용되는 활성 성분이 오피오이드 진통제인 경우, 상기 (b)에 정의된 바와 같거나 또는 또는 오피오이드 중독자가 수득된 분말을 직접적으로 코로 흡입하는 활성 성분의 추출의 관점에서 기계적 분쇄 또는 제분의 가능성을 감소시키는 일반적인 물리적 안정성.
상기 (c)에 관하여, 네트워크는 마이크로- 및 나노-구조 수준에서 약 1㎫ 초과, 예를 들면, 약 5㎫ 초과, 예를 들면, 약 10㎫의 압축 강도를 나타내는 것이 바람직하고, 이는 마이크로구조 수준에서 물질의 파쇄를 견디는데 충분하게 높은, 즉, 약 200㎛ 미만의 것이다.
전달 가능한 제제를 함유하는 세라믹 물질은 전달 가능한 제제 및 담체 물질 또는 이의 전구체를 함께 혼합하는 것을 포함하여 다양한 일상적인 기술의 방식으로 숙련가에게 공지된 표준 기구를 사용하여 제조될 수 있다.
표준 혼합 기구는 본 발명의 조성물의 성분을 함께 혼합하는데 사용될 수 있다. 혼합 시간 기간은 사용된 기구에 따라 다양할 수 있고, 숙련가는 일상적인 실험에 의해 성분(들)의 정해진 조합에 대하여 적합한 혼합 시간을 결정하는데 어려움을 갖지 않을 것이다.
전달 가능한 제제는 다양한 기술의 방식으로, 예를 들면, 용액, 슬러리, 페이스트 또는 퍼티로서 졸-겔 공정의 방식에 의한 혼입에 의해 담체 물질과 혼합될 수 있다. 전달 가능한 제제 및 담체 물질(또는 이에 대한 전구체(들))을 포함하는 혼합물의 혼입은 후속적으로 일종의 "경화" 공정에 의해 전달 가능한 제제 잔여물 내에 기공을 형성할 수 있다. 이러한 공정 동안 다공성 담체 물질 네트워크가 형성될 수 있다.
본 발명의 장치에서 사용하기 위한 담체 물질의 형성을 위한 바람직한 공정은 담체 물질(예를 들면, 세라믹 물질 또는 이에 대한 전구체(들)) 및 전달 가능한 제제를 함께 혼합한 다음, 액체, 예를 들면, 수성 용매(예를 들면, 물)를 첨가함으로써 습윤 과립을 제공하는 것을 포함한다.
본 발명의 장치에서 사용하기 위한 담체 물질의 형성을 위한 또 다른 바람직한 공정은 이 혼합물을 담체 물질(예를 들면, 세라믹 물질 또는 이에 대한 전구체(들))과 조합하기 전에 전달 가능한 제제를 수성 용매(예를 들면, 물)과 함께 혼합하는 것을 포함한다.
습윤 과립화 기술은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있고, 임의로 펠릿화 보조 물질의 존재 하에, 휘발성, 불활성 용매, 예를 들면, 물을 포함하는 과립화 유체를 사용하여 건조 1차 분말 입자의 혼합물의 덩어리화를 포함하는 임의의 기술을 포함한다.
상기 언급된 공정에 의해 수득된 생성물은 추가로 하기에 의해, 모든 경우에 일상적 기술을 사용하여, 개조될 수 있다:
(I) 과립의 압출(과립화가 발생하는 경우);
(II) 구형화(습윤 덩어리를 체를 통해 통과하도록 하여 펠릿을 생성);
(III) 건조; 및/또는
(IV) (필요한 경우) 열의 방식에 의한 굳음.
본 발명의 장치에서 사용하기 위한 지오폴리머를 포함하는 담체 물질의 형성을 위한 공정에서, 미리 형성된 지오폴리머는 바람직하게는 실리카의 공급원(상기 기재된 바와 같음)의 존재 하에, 또한 상기 기재된 바와 같은 전달 가능한 제제의 존재 하에 추가의 알루미노실리케이트 전구체 및 수성 알칼리성 액체(예를 들면, 용액)과 함께 반응할 수 있다. 지오폴리머를 포함하는 본 발명의 조성물에 있어서, 경화는 수득된 혼합물이 임의의 정해진 형상, 예를 들면, 블록, 펠릿, 과립 또는 분말로 굳도록 함으로써 수행될 수 있다. 이와 관련하여, 혼합물은 주형으로 이송되고 펠릿/과립으로 설정되도록 남겨질 수 있고, 대안적으로(예를 들면, 바람직하게는) 펠릿/과립은 적절한 압출-구형화 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 여기서, 형성된 페이스트(분말 및 액체 혼합물)는 오리피스를 통해 압출될 수 있다. 오리피스의 크기는 약 10㎛ 내지 약 30㎜, 바람직하게는 약 100㎛ 내지 약 1㎜일 수 있다. 더 큰 펠릿/과립이 필요한 경우, 오리피스의 크기는 더 클 수 있고, 예를 들면, 약 1㎜ 내지 약 30㎜, 또는 바람직하게는 약 1㎜ 내지 약 10㎜일 수 있다. 그 다음, 형성된 압출물을 구형화기에 배치할 수 있고, 이는 전형적으로 내부에 수평 회전 디스크가 위치된 수직 중공 원통이다. 디스크가 회전하는 경우, 압출물은 단일한 길이로 부서지고, 점진적으로 구형 펠릿으로 형성되고, 그 다음, 이는 상기 기재된 바와 같이 굳도록 둘 수 있다.
상기 기재된 공정에서, 전달 가능한 제제(예를 들면, 오피오이드 진통제)의 1차 입자는 과립화 전에 분쇄, 건조 제분, 습윤 제분, 침전 등과 같은 기술에 의해 가공될 수 있다.
모든 경우에, 적합한 펠릿/과립 크기는 약 0.05㎜ 내지 약 3.0㎜(예를 들면, 약 2.0㎜, 예를 들면, 약 1.7㎜), 바람직하게는 약 0.1㎜(예를 들면, 약 0.2㎜) 내지 약 1.6㎜(예를 들면, 약 1.5㎜)의 범위, 예를 들면, 약 1.0㎜이다.
본 발명의 장치에서 사용하기 위한 담체 물질은 1종 이상의 추가의 통상적으로 사용되는 약제학적 부형제를 더 포함할 수 있다. 적합한 부형제는 약제에서 활성 성분을 위하여 담체로서 전형적으로 사용되는 불활성 성분을 포함한다. 적합한 부형제는 또한 약제학 분야에서 편리하고 정확한 투약을 가능하게 하는, 매우 강력한 활성 성분을 사용하는 약제학적 조성물의 부피를 증가시키기 위하여 사용되는 것들을 포함한다. 대안적으로, 부형제는 또한 본 발명의 조성물의 제조 공정에서 활성 성분의 취급을 보조하는데 사용될 수 있다.
이와 관련하여, 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 충전제 입자를 포함하고, 이에 본 발명자들은 본 발명의 장치에서 사용되는 담체 물질이 형성되는 동안 공정에서 화학적으로 관여하지 않는 물질의 입자를 포함한다. 이러한 충전제 입자는 밸러스트로서 첨가될 수 있고/거나 조성물에 기능성을 제공할 수 있다. 비제한적인 예는 방사선 비투과성을 증가시키는 이산화지르코늄 및 황산바륨을 포함하고, 이는 본 발명의 장치에서 사용되는 담체 물질의 더 작은 입자(예를 들면, 제분됨)에 첨가될 수 있다. 첨가된 충전제 입자의 양은 담체 물질의 중량의 약 80 중량% 이하, 바람직하게는 약 40 중량% 이하일 수 있다. 바람직하게는 충전제의 총 부피는 담체 물질이 충분한 기계적 강도를 보유하도록 보장하기 위하여 상대적으로 작다(예를 들면, 전체 담체 물질 구조(기공 포함)의 약 50 부피% 미만).
추가의 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 탄수화물 및 무기 염, 에를 들면, 염화나트륨, 인산칼슘 및 탄산칼슘을 포함한다.
담체 물질은 대안적으로 바람직하게는 약 100㎛ 미만, 더 바람직하게는 약 20㎛ 미만의 분말 입도를 갖는 미세한 분말로 분쇄될 수 있다. 1㎛ 미만의 입도를 갖는 담체 물질이 본 발명의 장치에서 사용될 수 있지만, 바람직한 입도는 약 10㎛ 범위이다. 제분은 임의로 볼-밀링, 행성 볼-밀링, 제트 밀링 또는 이들의 조합을 사용하여 수행된다.
상기 언급된 실시형태에 있어서, 담체 물질은 펠릿화 보조 물질을 더 포함할 수 있다. 펠릿화 보조 물질은 펠릿화 동안 습윤 분말 덩어리를 통해 과립화 액체의 분산을 조절할 수 있고 혼합물에서 유동학 성질을 개질하는 물질로서 정의될 수 있다. 적합한 펠릿화 보조 물질은 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC) 및, 바람직하게는, 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 존재하는 경우, 펠릿화 보조 물질은 정제 제형의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 0.5 내지 50 중량%의 양으로 사용된다. 바람직한 범위는 1 내지 20 중량%, 예를 들면, 약 2.0 내지 약 12 중량%(예를 들면, 약 10 중량%)이다.
본 발명의 장치에 사용되는 담체 물질은 또한 임의로 유동학 및 다공도를 조절하는 벌크화제, 프로겐, 분산제 또는 겔화제를 함유할 수 있다. 이러한 부형제의 총량은 존재할 수 있는 임의의 다른 성분(예를 들면, 활성 약제학적 성분, 벌크화제 등)을 포함하는 담체 물질(즉, 세라믹 또는 지오폴리머 물질)의 총 중량의 약 20 중량%로 제한된다. 이러한 부형제의 비제한적인 예는 폴리카복실산, 셀룰로스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 니트릴로트리아세트산(NTA), 폴리아크릴산, PEG, 소르비톨, 만니톨, 글리세롤, 약제학적으로 허용 가능한 오일(식물성 오일(올리브유, 메이즈 오일, 옥수수유, 땅콩유, 해바라기유, 아마씨유, 팜유, 피마자유, 대두유 등), 필수 오일(예를 들면, 달맞이꽃유), 오메가 3 오일(예를 들면, 생선유), 파라핀 오일, 동물 조직으로부터 유래된 지질 오일, 실리콘 오일 등 포함), 및 이들의 조합물을 포함한다.
담체 물질은 또한 1종 이상의 결합제를 포함할 수 있다. 결합제는 전달 가능한 제제의 담체 물질 내로의 혼입을 촉진하는, 결합 형성 강화제로서 작용할 수 있는 물질로서 정의될 수 있다. 적합한 결합제는 셀룰로스 검 및 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 존재하는 경우, 결합제는 바람직하게는 담체 물질 및 그 안에 함유된 물질의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 20 중량%의 양으로 사용된다. 바람직한 범위는 1 내지 15 중량%, 예를 들면, 약 2.0 내지 약 12 중량%(예를 들면, 약 10 중량%)이다.
담체 물질은 또한 1종 이상의 맛 차단제, 향미료(예를 들면, 레몬, 페퍼민트 분말 또는, 바람직하게는, 멘톨), 또는 감미료(예를 들면, 네오헤스페리딘, 아세설팜 K 또는, 바람직하게는, 수크랄로스)를 포함할 수 있다.
담체 물질은 또한 1종 이상의 착색제(예를 들면, 적색용 산화철, 청색용 코발트, 백색용 산화티탄 등)를 포함할 수 있다. 이들 착색제는 전형적으로 전달 가능한 제제를 저장하고 가열 시 이를 방출하는 담체 물질의 능력에 유의미한 영향을 미치지 않고 색이 가시적으로 보일 수 있는 적절한 크기의 상기 착색된 물질의 입자 형태로 제공될 것이다. 상기 논의된 모든 첨가제와 같이, 착색제의 입자는 혼합물이 경화되거나 굳기 전에 세라믹 전구체 물질의 혼합물에 첨가될 수 있다.
본 발명의 장치는 1종 이상의 전달 가능한 제제를 사용자에게 전달하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제3 양상에 있어서, 전달 가능한 제제를 증기 또는 에어로졸의 형태로 사용자에게 전달하는 방법이 제공되고, 이러한 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 적어도 10%의 다공도를 갖는 본 명세서에 정의된 바와 같은 고형 다공성 담체 물질; 및
(ii) 담체 물질의 기공 내에 위치된 본 명세서에 정의된 바와 같은 전달 가능한 제제
를 포함하는 물품을 제공하는 단계; 및
담체 물질을 가열하여 전달 가능한 제제를 기화시키는 단계.
하나의 실시형태에 있어서, 물품은 본 명세서에 정의된 바와 같은 흡입 장치이다. 대안적인 실시형태에 있어서, 물품은 본 명세서에 정의된 흡입 장치에서 사용하기에 적합한 카트리지 또는 제형이다. 따라서, 본 발명의 제4 양상에 있어서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 물품이 제공된다. 물품이 발열체를 함유하는 본 명세서에 정의된 바와 같은 흡입 장치에서 사용하기에 적합한 카트리지인 실시형태에 있어서, 카트리지는 발열체와 맞춰진 형상인 것이 바람직하다.
추가의 실시형태에 있어서, 전달 가능한 제제를 증기 또는 에어로졸의 형태로 사용자에게 전달함에 있어서, 상기 정의된 바와 같은 물품의 사용이 제공된다. 유사하게, 상기 사용은 사용자에게 흡입되는 것이 허용되도록 전달 가능한 제제를 기화시키기 위하여 담체 물질을 가열하는 단계를 포함할 것이다.
본 발명의 제3 양상의 다른 특정한 실시형태에 있어서, 특히 장치가 사용자에 의하여 장치의 사용을 모니터링하고, 임의로 전달 가능한 제제가 사용자에게 투여될 수 있는 정도를 조절하도록 구성된 실시형태에 있어서, 방법은 전달 가능한 제제의 조절된 투여량의 사용자로의 투여를 포함할 수 있다. 이는 전달 가능한 제제가 중독성 또는 독성이 있는 경우, 또는 장치가 소아 또는 정신지체자에 의한 사용이 의도되는 경우, 특히 유용하다. 특정한 예는 전달 가능한 제제가 오피오이드 진통제인 방법을 포함한다.
전달 가능한 제제가 활성 치료제인 경우, 그 제제의 사용자로의 전달은 질환 또는 병태의 치료를 위하여 의도될 수 있다. 의심의 여지를 없애기 위하여, "치료"에 본 발명자들은 병태의 치료적 치료뿐만 아니라 증상적 치료, 예방, 또는 진단을 포함시킨다.
따라서, 본 발명의 제5 양상에 있어서, 상기 기재된 바와 같은 흡입 장치(예를 들면, 전달 가능한 제제가 활성 약제학적 성분인 경우)를 사용하여 활성 약제학적 성분을 에어로졸 또는 증기의 형태로 이것이 필요한 대상체에게(즉, 상기 질환을 앓고 있거나 이에 취약한 사람에게) 전달하는 것을 포함하는, 질환의 치료 또는 예방 방법이 제공되고, 여기서 상기 활성 약제학적 성분은 상기 질환을 치료하거나 예방한다.
본 발명의 흡입 장치는 마취에서 사용하는데 효과적일 수 있다. 이러한 실시형태에 있어서, 본 발명의 장치는 통각상실, 근육 이완, 최면, 또는 임의의 조합일 수 있는 목적하는 치료적 효과를 수득하기 위하여 1종 이상의 마취제의 조절된 양을 환자에게 전달하는데 사용될 수 있다.
오피오이드 진통제를 포함하는 본 발명의 흡입 장치는 통증, 특히 중증도 및/또는 만성 통증의 치료에 유용하다. 추가의 실시형태에 따르면, 상기 기재된 바와 같은 흡입 장치를 사용하여 1종 이상의 오피오이드 진통제를 에어로졸 또는 증기 형태로 통증을 앓고 있거나 이에 취약한 사람에게 전달하는 것을 포함하는 통증의 치료 방법이 제공된다.
비-오피오이드 진통제를 포함하는 본 발명의 흡입 장치는 또한 통증의 치료에 유용할 수 있다. 활성 약제학적 성분이 수마트립탄 석시네이트인 실시형태에 있어서, 장치는 편두통을 치료하는데 유용할 수 있다. 흡입을 통한 진통제의 전달은 특히 편두통 환자에서 통증의 빠른 완화를 제공하는데 특히 효과적이다. 대조적으로, 진통제의 경구 전달은 전형적으로 이러한 빠른 완화를 제공할 수 없다.
본 발명의 제5 양상에 있어서, 방법이 본 발명의 흡입 장치를 사용하는 통증을 치료하는 방법이 제공되고, 여기서 전달 가능한 제제는 대마초-유래된 진통제, 예를 들면, 본 명세서에 언급된 임의의 카나비노이드 성분이다.
본 발명의 제5 양상에 있어서, 니코틴 의존증(예를 들면, 니코틴 중독)의 치료 방법이 제공되고, 여기서 방법은 본 발명의 흡입 장치를 사용하여 니코틴을 에어로졸 또는 증기의 형태로 니코틴 의존증의 증상을 앓고 있는 사람에게 전달하는 것을 포함하고, 여기서 전달 가능한 제제는 니코틴(또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)이다. 유사하게, 본 발명의 장치는 니코틴 의존증(니코틴 중독 또는 니코틴 금단 포함)의 증상을 치료(예를 들면, 완화)하는 방법에서 유용할 수 있다. 이러한 증상은 니코틴에 대한 갈망, 화/흥분, 불안, 우울, 초조, 수면 장애, 동요, 허기 또는 체중 증가, 및/또는 집중 곤란을 포함할 수 있다.
니코틴은 또한 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 및 우울증을 포함하는 다양한 질환과 관련된 증상을 완화시키는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 양상에서, 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 및 우울증과 관련된 증상을 완화하는 방법이 제공되고, 여기서 방법은 본 발명의 흡입 장치를 사용하여 니코틴을 에어로졸 또는 증기의 형태로 상기 증상을 앓고 있는 사람에게 전달하는 것을 포함하고, 여기서 전달 가능한 제제는 니코틴(또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)이다.
활성 약제학적 성분을 함유하는 본 발명의 흡입 장치는 정상 사용 동안 활성 성분의 약물학적 유효량을 방출할 수 있다. "약물학적 유효량"은 단독으로 또는 또 다른 활성 성분과의 조합으로 투여되는지 여부와 관계 없이, 치료되는 환자에게 목적하는 치료적 유효량을 부여할 수 있는 활성 성분의 양을 지칭한다. 이러한 효과는 객관적(즉, 몇몇 시험 또는 마커에 의해 측정 가능함) 또는 주관적(즉, 대상체가 효과의 조짐 또는 느낌을 보임)일 수 있다.
본 발명의 더 바람직한 조성물은 투약 간격(단위 시간당 용량의 개수와 관계 없이) 동안 약물의 충분한 용량을 제공하여 목적하는 치료적 효과를 생성하도록 개조될 수 있다(예를 들면, 본 명세서에 기재된 바와 같이).
본 발명의 장치에서 사용될 수 있는 활성 성분의 양은 따라서 개별적인 환자에 대하여 가장 적합할 것에 관련하여 의사, 또는 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 이는 치료되는 병태의 유형 및 중증도뿐만 아니라 치료되는 특정한 환자의 연령, 체중, 성별, 신장 기능, 간 기능 및 반응에 따라 다양할 것이다.
본 발명의 하나의 실시형태에 있어서, 장치는 단일 용량을 의도하고, 그 성분의 약 1개 이하의 단위 용량이 흡입을 통해 수용자에게 전달되도록 하는 활성 약제학적 성분의 충분한 양을 함유한다. 대안적으로, 담체 물질 및 활성 약제학적 성분이 카트리지 또는 단위와 함께 공급되는 실시형태에 있어서, 각각의 카트리지 또는 단위는 그 성분의 약 1개 이하의 용량이 흡입을 통해 수용자에게 전달되도록 하는 활성 약제학적 성분의 충분한 양을 함유할 수 있다.
1개의 흡입 전달 단위(예를 들면, 담체 물질 및 활성 성분을 함유한 단일 카트리지)에서 활성 성분의 적합한 투여량은 1g 미만, 바람직하게는 100㎎ 미만 및 1㎍ 초과일 수 있다. 전달 가능한 제제가 오피오이드 진통제(예를 들면, 펜타닐), 또는 또 다른 남용 가능한 성분인 경우, 본 명세서에 기재된 장치, 카트리지 및 제형 단위는 유리하게는 그 전달 가능한 제제의 오직 단일 용량 단위를 함유할 수 있다. 담체 물질로서 화학적으로 결합된 세라믹 및 지오폴리머의 사용은 약물이 액체로서 저장되는 제형과 비교하여 장치(또는 카트리지 등)에 저장되고/거나 환자에게 전달되는 약물의 양을 조절하는 능력을 크게 개선시킨다. 추가로, 이러한 단일-용량 제형(특히 담체 물질이 지오폴리머를 기반으로 한 것들)는 또한 덜 남용되는 경향이 있다.
전달 가능한 제제가 니코틴인 실시형태에 있어서, 적합한 일일 투여량은 약 1 내지 약 100㎎/일일 수 있다. 통상적인 담배는 전형적으로 약 8 내지 20㎎의 니코틴을 함유한다. 본 명세서에 개시된 장치 및 카트리지는 1개의 담배와 적어도 등가인 니코틴의 양을 함유하는 것이 바람직하다. 니코틴이 환자에게 교체 가능한 카트리지의 형태(예를 들면, 정제, 펠릿 또는 스틱)로 공급되는 경우, 각각의 카트리지는 약 8㎎ 내지 약 20㎎의 니코틴을 함유할 수 있다. 장치가 담체 물질 내에 보유된 실질적으로 모든 니토틴을 환자에게 전달할 수 있기 때문에, 각각의 카트리지 또는 장치는 여전히 단일 담배 흡연 시 흡입되는 것과 대략 등가인 니코틴의 양을 환자에게 전달할 수 있으면서, 유리하게 낮은 양의 니코틴(예를 들면, 약 100㎍ 내지 약 5㎎, 또는 바람직하게는 약 1㎎ 내지 약 3㎎)을 함유할 수 있다. 더 높은 양, 예를 들면, 100㎎ 이하, 500㎎ 이하 또는 1g 이하의 니코틴이 또한 단일 장치 또는 카트리지 내에 보유될 수 있다. 이러한 장치 및 카트리지는 장치가 재충전될 필요가 있거나 카트리지가 재충전 또는 교체될 필요가 있기 전에 1일 또는 수 일 동안 복수 회로 사용되는 것이 의도될 수 있다. 니코틴의 이러한 양은 의료에서, 예를 들면, 니코틴 의존증(예를 들면, 니코틴 중독)의 치료에서, 니코틴 의존증(니코틴 중독 또는 니코틴 금단 포함), 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 및 우울증의 증상을 치료(또는 완화)하는데 사용되는 장치, 카트리지 및 제형 단위에서 사용될 수 있다. 이러한 질환의 치료(전형적으로 코 스프레이를 통해)를 위한 적합한 용량은 5 내지 15㎎/일 범위일 수 있다. 본 발명에 따른 장치 또는 카트리지는 따라서 단일 1일 용량, 또는 이의 분획(예를 들면, 2분의 1, 3분의 1 또는 4분의 1)에 대하여 충분한 양을 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물이 오피오이드 진통제를 포함하는 경우, 이러한 오피오이드 진통제 화합물의 적절한 약물학적 유효량은 장치가 사용되고 약물이 흡입을 통해 투여될 때 통증의 (예를 들면, 지속된) 완화를 생성할 수 있는 것들을 포함한다. 따라서, 본 발명의 장치에서 사용될 수 있는 오피오이드 진통제 활성 성분의 총량은 사용되는 관련 활성 성분의 성질에 따라 좌우될 것이지만, 담체 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.0005 중량%, 예를 들면, 약 0.1 중량%(예를 들면, 약 1 중량%, 예를 들면, 약 2 중량%) 내지 약 20 중량%, 예를 들면, 약 10 중량%, 예를 들면, 약 7 중량%의 범위일 수 있다. 이러한 활성 성분의 양은 또한 단위 투여량의 양으로서 표시될 수 있다. 이러한 경우에, 존재할 수 있는 오피오이드 진통제 활성 성분의 양은 약 1㎍(예를 들면, 약 5㎍) 내지 약 50㎎(예를 들면, 약 15㎎, 예를 들면, 약 10㎎)인 단위 투여량을 제공하는데 충분할 수 있다.
상기 언급된 투여량은 평균 경우의 예시이고; 당연히 더 높거나 낮은 투여량 범위가 더 가치가 있는 개별 사례가 있을 수 있으며 이러한 것은 본 발명의 범위에 속한다.
오피오이드 진통제를 포함하는 본 발명의 장치는 통증, 특히 중증도 및/또는 만성 통증의 치료에 유용하다. 이들은 효과의 유리하게 빠른 개시(예를 들면, 많은 다른 투여 경로, 특히 경구 투여를 통해 발생할 것보다 더 빠른 속도로)를 제공하기 때문에 특히 효과적일 수 있다. 본 발명의 추가의 양상에 따르면, 통증의 치료 방법이 제공되고, 이러한 방법은 이러한 병태를 앓고 있거나 이에 취약한 사람에게 흡입을 통해 오피오이드 진통제를 투여하는 본 발명의 장치의 사용을 포함한다.
의심의 여지를 없애기 위하여, "치료"는 병태의 치료적 치료뿐만 아니라 증상적 치료, 예방, 또는 진단을 포함한다.
다중 용량 단위를 함유하는 본 발명의 장치는 생체내(즉, 본 발명의 조성물이 환자에게 투여될 때) 또는 생체외(즉, 신체 외부의 또 다른 매질로)에서, 목적하지 않은 결과, 예를 들면, 약물학적 부작용(예를 들면, 이러한 방출이 어느 정도 본의 아니게 발생하는 경우), 또는 그 활성 성분의 남용 가능성(예를 들면, 이러한 방출이 개인에 의해 생체외에서 고의적으로 실시되는 경우)을 발생시킬 수 있는 기간 내에, 초기에 본 발명의 장치에서 담체 물질 내에 있던 활성 성분(들)의 용량의 대부분(예를 들면, 약 50%, 예를 들면, 약 60%, 예를 들면, 약 70%, 특히 약 80% 초과)의 용량 덤핑(즉, 본의 아닌 방출), 또는 동등하게 중요하게 고의적인 생체외 추출의 위험성의 회피 및/또는 감소의 이점을 갖는다. 이러한 용량 덤핑 방출은, 예를 들면, 생체내 또는 생체외에서 약 3시간, 예를 들면, 약 2시간, 예를 들면, 약 1시간, 특히 약 30분 내에 발생할 수 있다.
본 발명의 장치는 담체 물질이 마이크로수준의 물질에서 높은 압축 강도 수준을 갖기 때문에, 예를 들면, 파쇄, 막자와 막자사발, 망치질 등과 같은 전통적인 방법에 의한, 담체 물질의 의도적인 기계적 파괴에 대항하는 보호를 제공할 수 있다.
본 발명의 장치, 및 특히 그 안에 사용되는 담체 물질은 또한 이들이 정립된 약제학적 가공 방법을 사용하여 제조될 수 있고, 식품 또는 의약품 또는 유사한 규제 상태의 것에 대하여 승인된 물질을 사용할 수 있다는 이점을 가질 수 있다.
본 발명의 장치에서 사용되는 담체 물질은 또한, 통증의 치료에 사용되든 아니든, 선행 기술에 공지된 약제학적 조성물에 비하여 더 효과적이고/거나 덜 독성이 있고/거나 더 빠르게 작용하고/거나 더 강력하고/거나 더 적은 부작용을 생성하고/거나 더 쉽게 흡수되고/거나 약동학적 프로파일을 갖고/거나 다른 유용한 약물학적, 물리적, 또는 화학적 성질을 가질 수 있다는 이점을 가질 수 있다. 이는 본 발명의 장치, 또는 담체 물질(예를 들면, 교체 가능한 카트리지의 경우)이 전통적인 증발 강화제, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지 않는 실시형태의 경우에 특히 그렇다.
본 명세서에 기재된 담체 물질(특히 화학적으로 결합된 세라믹 및 지오폴리머)의 사용은, 예를 들면, 누출을 통한 저장된 물질의 노출 위험성을 최소화하면서 가열 하에 전달 가능한 제제의 방출의 허용 가능한 수준에 도달하는 가열 장치와 함께 사용되는 제거 가능하고 교체 가능한 단위의 제공을 제공한다. 담체 물질은 또한 고온 소결의 필요성 없이 용이하게 제조되고, 따라서 추가의 요소, 예를 들면, 전도체 또는 자석이 담체 물질 내로 혼입되어 가열 공정을 보조할 수 있다. 형성된 담체 물질 구조가 형성됨에 따라 전달 가능한 제제를 담체 물질 내로 혼입하는 능력은 존재하는 전달 가능한 제제의 양에 대하여 매우 우수한 조절을 가능하게 한다.
단어 "약"이 치수(예를 들면, 값, 온도, 압력(행사된 힘), 상대 습도, 크기 및 중량, 입자 크기 또는 입도, 기공 크기, 기간 등), 양(예를 들면, 입자, 조성물의 개별 구성원 또는 조성물의 성분의 상대적인 양(예를 들면, 수 또는 퍼센트) 및 절대적인 양, 예를 들면, 활성 성분의 용량, 입자의 수 등), 편차(항수로부터, 분해 정도 등)의 맥락에서 본 명세서에서 사용되는 어느 경우에든, 이러한 변수는 근사치이고 이와 같이 본 명세서에 명시된 수로부터 ± 10%, 예를 들면, ± 5%, 바람직하게는 ± 2%(예를 들면, ± 1%)로 다양할 수 있다는 것이 인식될 것이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되고, 여기서:
도 1은 열 처리 전(대조군) 및 후(AH; n=1)의 세라믹 디스크 내의 이부프로펜의 양을 도시한다. 오차 바는 최대 및 최소 값을 나타낸 도면;
도 2는 열 처리 전(대조군; n=1) 및 후(AH; n=2)의 세라믹 디스크 내의 니코틴의 양을 도시한다. 오차 바는 최대 및 최소 값을 나타낸 도면;
도 3은 오븐 열 처리 전 및 후의 산화알루미늄 막대 내의 니코틴의 양을 도시한 도면(n=3);
도 4는 오븐 열 처리 전 및 후의 황산칼슘 막대 내의 니코틴의 양을 도시한 도면(n=3);
도 5는 오븐 열 처리 전 및 후의 황산칼슘 코인 내의 니코틴의 양을 도시한 도면(n=3);
도 6은 오븐 열 처리 전 및 후의 지오폴리머 코인 내의 니코틴의 양을 도시한 도면(n=3);
도 7은 e-담배 장치에 대한 실험 설정을 도시한 도면;
도 8은 e-담배 장치에서 열 처리 전 및 후의 황산칼슘 막대 내의 니코틴의 양을 도시한 도면(n=3);
도 9는 e-담배 장치에서 열 처리 전 및 후의 산화알루미늄 막대 내의 니코틴의 양을 도시한 도면(n=3);
도 10은 유도 유도 시험에 대한 실험 설정을 도시한 도면;
도 11은 유도 가열을 사용하는 열 처리 전 및 후의 황산칼슘 코인 내의 니코틴의 양을 도시한 도면(n=3);
도 12는 예열된 플레이트 상의 유도 가열을 사용하는 열 처리 전 및 후의 황산칼슘 코인 내의 니코틴의 양을 도시한 도면(n=3);
도 13은 오븐 가열을 사용하는 열 처리 전 및 후의 Al2O3 막대 내의 수마트립탄 석시네이트의 양을 도시한 도면;
도 14는 오븐 열 처리 전 및 후의 황산칼슘 코인 내의 염산클로니딘의 양을 도시한 도면(n=2);
도 15는 오븐 열 처리 전 및 후의 황산칼슘 코인 내의 염산클로니딘의 양을 도시한 도면(n=2);
도 16은 오븐 열 처리 전 및 후의 황산칼슘 코인 내의 니코틴의 양을 도시한 도면(n=2);
도 17은 오븐 열 처리 전 및 후의 황산칼슘 코인 내의 수마트립탄 석시네이트의 양을 도시한 도면(n=2).
도 1은 열 처리 전(대조군) 및 후(AH; n=1)의 세라믹 디스크 내의 이부프로펜의 양을 도시한다. 오차 바는 최대 및 최소 값을 나타낸 도면;
도 2는 열 처리 전(대조군; n=1) 및 후(AH; n=2)의 세라믹 디스크 내의 니코틴의 양을 도시한다. 오차 바는 최대 및 최소 값을 나타낸 도면;
도 3은 오븐 열 처리 전 및 후의 산화알루미늄 막대 내의 니코틴의 양을 도시한 도면(n=3);
도 4는 오븐 열 처리 전 및 후의 황산칼슘 막대 내의 니코틴의 양을 도시한 도면(n=3);
도 5는 오븐 열 처리 전 및 후의 황산칼슘 코인 내의 니코틴의 양을 도시한 도면(n=3);
도 6은 오븐 열 처리 전 및 후의 지오폴리머 코인 내의 니코틴의 양을 도시한 도면(n=3);
도 7은 e-담배 장치에 대한 실험 설정을 도시한 도면;
도 8은 e-담배 장치에서 열 처리 전 및 후의 황산칼슘 막대 내의 니코틴의 양을 도시한 도면(n=3);
도 9는 e-담배 장치에서 열 처리 전 및 후의 산화알루미늄 막대 내의 니코틴의 양을 도시한 도면(n=3);
도 10은 유도 유도 시험에 대한 실험 설정을 도시한 도면;
도 11은 유도 가열을 사용하는 열 처리 전 및 후의 황산칼슘 코인 내의 니코틴의 양을 도시한 도면(n=3);
도 12는 예열된 플레이트 상의 유도 가열을 사용하는 열 처리 전 및 후의 황산칼슘 코인 내의 니코틴의 양을 도시한 도면(n=3);
도 13은 오븐 가열을 사용하는 열 처리 전 및 후의 Al2O3 막대 내의 수마트립탄 석시네이트의 양을 도시한 도면;
도 14는 오븐 열 처리 전 및 후의 황산칼슘 코인 내의 염산클로니딘의 양을 도시한 도면(n=2);
도 15는 오븐 열 처리 전 및 후의 황산칼슘 코인 내의 염산클로니딘의 양을 도시한 도면(n=2);
도 16은 오븐 열 처리 전 및 후의 황산칼슘 코인 내의 니코틴의 양을 도시한 도면(n=2);
도 17은 오븐 열 처리 전 및 후의 황산칼슘 코인 내의 수마트립탄 석시네이트의 양을 도시한 도면(n=2).
실시예
실시예 1 - 오븐 가열
이부프로펜(IOL 케미칼스 앤드 파마슈티칼스 엘티디(IOL Chemicals and Pharmaceuticals Ltd), 인도 소재)을 포함하는 세라믹 디스크를 하기와 같이 산화알루미늄(Al2O3; 케라노바(Keranova), 스웨덴 소재)을 사용하여 제조하였다.
다양한 기공 크기(0.25, 1, 6, 15 및 30㎛)의 세라믹 디스크(Al2O3)를 2개의 크기로 제조하였다: (i) 직경 63㎜ 및 두께 6.3㎜(기공 크기 0.25, 1 및 6㎛); 및 (ii) 직경 48㎜ 및 두께 6.3㎜(기공 크기 15 및 30㎛). 제품 사양에 따르면 모든 디스크에 대하여 다공도는 약 40 부피%이고 밀도는 3.75 g/㎤였다.
디스크(기공 크기 0.25, 1, 6, 15 및 30㎛)를 pH 7.4(탈이온수 200㎖ 중에 용해된 1개의 인산염 완충액 식염수 정제(시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 미국 소재))의 인산염 완충액 400㎖ 중에 이부프로펜 408.5㎍/㎖ 농도로 24시간 동안 함침시켰다. 디스크를 실온에서 24시간 동안 건조시켰다. 디스크를 250℃의 오븐에서 15분 동안 가열하고, 대조군 디스크는 가열하지 않았다. 모든 디스크를 pH 7.4 및 37℃의 인산염 완충액 400㎖ 중에서 이부프로펜의 농도에 대하여 측정하고(USP 패들 방법(패들 속도 50 rpm), 반켈(VanKel) 7025, 바리안 인크(Varian Inc), 미국 소재), 이부프로펜에 대한 농도를 220㎚의 파장에서 UV 분광광도계 시마즈(Shimadzu) 1800(일본 소재)을 사용하여 측정하여 세라믹 디스크 내의 이부프로펜의 양을 결정하였다. 대조군 디스크 내의 이부프로펜의 양은 15시간 후(즉, 최대 약물 방출 후) 측정하고, 열 처리된 디스크의 경우는 1.5시간 후(즉, 최대량의 약물이 이 시점에서 방출되었음) 측정하였다.
열 처리 후 남은 이부프로펜의 양은 모든 샘플에서 0이었다. 다른 파장에서 흡수율에서의 유의미한 변화는 검출되지 않았고, 이는 이부프로펜의 유의미한 분해가 발생하지 않았다는 것을 나타낸다.
실시예 2 - 오븐 가열
니코틴(니코틴 용액(24㎎/㎖), 리치 그룹 엘티디(Ritch Group Ltd), 영국 소재)을 포함하는 세라믹 디스크를 하기와 같이 산화알루미늄(Al2O3; 케라노바, 스웨덴 소재)을 사용하여 제조하였다.
다양한 기공 크기(0.25, 1, 6, 15 및 30㎛)의 세라믹 디스크(Al2O3)를 2개의 크기로 제조하였다: (i) 직경 63㎜ 및 두께 6.3㎜(기공 크기 0.25, 1 및 6㎛); 및 (ii) 직경 48㎜ 및 두께 6.3㎜(기공 크기 15 및 30㎛). 제품 사양에 따르면 모든 디스크에 대하여 다공도는 약 40 부피%이고 밀도는 3.75 g/㎤이었다.
니코틴 용액(0.25㎖; 6㎎의 니코틴에 상응함)을 세라믹 디스크(기공 크기 0.25, 6, 15 및 30㎛)의 표면 상에 분산시켰다. 디스크를 실온에서 24시간 동안 건조시켰다. 디스크를 188℃의 오븐에서 15분 동안 가열하고, 대조군 디스크는 가열하지 않았다. 모든 디스크를 pH 7.4 및 37℃의 인산염 완충액 400㎖ 중의 니코틴의 양에 대하여 측정하고(USP 패들 방법(패들 속도 50 rpm), 반켈 7025, 바리안 인크, 미국 소재), 니코틴에 대한 농도를 252.8㎚의 파장에서 UV 분광광도계 시마즈 1800(일본 소재)을 사용하여 측정하여 세라믹 디스크 내의 니코틴의 양을 결정하였다. 대조군 디스크 내의 니코틴의 양은 15시간 후(즉, 최대 니코틴 방출 후) 측정하고, 열 처리된 디스크의 경우는 1.5시간 후(즉, 최대량의 니코틴이 이 시점에서 방출되었음) 측정하였다.
열 처리 후 남은 니코틴의 양은 예열 처리 대조군 샘플과 비교하여 모든 샘플에 있어서 매우 유의미하게 감소되었다. 다른 파장에서 흡수율에서의 유의미한 변화는 검출되지 않았고, 이는 니코틴의 유의미한 분해가 발생하지 않았다는 것을 나타낸다.
실시예 3 - 오븐 가열
산화알루미늄 막대
산화알루미늄 세라믹 막대를 세람테크(Ceramtech)(스웨덴 소재)로부터 입수하였다: 0.8㎜의 직경을 갖는 4개의 보어 홀(축 방향)을 함유한 직경 3㎜ 및 길이 10㎜의 Al2O3 원통형 막대.
황산칼슘 막대 및 코인
황산칼슘 알파 반수화물(CaS) 막대를 보 에를랜더 에이비(Bo Ehrlander AB)(스웨덴 소재)로부터 입수하였다. 성형된 실리콘 고무를 막대(직경: 6, 길이 12mm) 및 코인(직경: 12㎜, 두께: 2㎜) 둘 다에 대하여 주형으로서 사용하였다. 황산칼슘을 탈이온수와 혼합하여(0.4(w/w)의 액체/분말 비율) 균질한 페이스트를 형성하였고, 이를 고무 주형에 충전하였다. 페이스트가 적용되었을 때, 주형을 적어도 12시간 동안 주위 조건 하에 건조되도록 두었다.
지오폴리머 코인
시약 등급 카올리나이트, 흄드 실리카(7nm 입자 크기) 및 시약 등급 수산화나트륨을 시그마-알드리치(스웨덴 소재)로부터 입수하였다. 수산화나트륨(NaOH) 및 흄드 실리카(SiO2)를 탈이온수 중에 용해시킴으로써 규산나트륨 용액을 제조하였다. 카올리나이트를 2시간 동안 800℃에서 가열함으로써 메타카올린을 형성하였다.
막자사발과 막자를 사용하여 균일한 페이스트가 형성될 때까지 규산나트륨 용액을 메타카올린과 혼합함으로써 지오폴리머를 합성하였다. 지오폴리머는 하기 몰비로부터 수득되었다: Si/Al=1.94, H2O/Al2O3=12.24 및 Na2/Al2O3=1.23. 페이스트를 코인 형상의 실리콘 고무 주형에 충전하고, 100% 습도에서 48시간 동안 주위 압력에서 37℃에서 굳혔다. 경화 후, 지오폴리머를 주위 온도 및 습도에서 24시간 동안 건조시켰다.
니코틴
순수한 니코틴 USP/EP를 BGP 헬쓰케어 피비티 엘티디(BGP Healthcare pvt. Ltd.)(인도 소재)로부터 입수하였다. e-주스(LIQUA) 18㎎/㎖ 및 24㎎/㎖를 시고테케트(Cigoteket)(스웨덴 소재)로부터 입수하였다. e-주스는 프로필렌 글리콜 중에 용해된 니코틴의 용액이다. 적절한 양의 탈이온수를 e-주스에 첨가하여 18㎎/㎖ 미만의 농도를 달성하였다.
니코틴의 적용
니코틴의 적용은 세라믹 막대/코인의 표면 위에 다양한 농도의 니코틴 또는 니코틴 용액을 함침시키거나 분산시킴으로써 달성되었다.
(i) 니코틴의 분산
순수한 니코틴(액체 형태), 순수한 e-주스 또는 물로 희석된 e-주스를 막대 또는 코인의 표면 위에 분산시켰다. 니코틴의 적용 후, 샘플을 24시간 동안 실온에서 열 처리 및/또는 분석 전에 건조시켰다.
(ii) 니코틴의 함침
막대를 순수한 니코틴 또는 니코틴 용액(정확한 부피는 측정되지 않았지만 막대는 액체로 거의 잠겼음, 약 100 ㎕) 중에 함침시켰다. 샘플을 24시간 동안 실온에서 함침시킨 후, 24시간 동안, 열 처리 및/또는 분석 전에 건조시켰다.
가열 방법
오븐 윌파(Wilfa) EMK 218을 윌파(노르웨이 소재)로부터 입수하였다. 온도는 약 200℃로 설정하였다. 마스테크(Mastech)로부터의 IR-온도계를 사용하여 온도를 측정하였다.
니코틴 방출 검출
모든 니코틴 방출 시험은 동일한 분석 방법에 따라 수행하였다. 샘플을 탈이온수 50㎖를 함유한 비이커에 함침시켰다. 24시간 후, 샘플을 꺼내고 여과하였다(기공 크기: 0.2㎛). 샘플을 219㎚의 파장에서 UV-분광광도계로 특성규명하였다. 그 다음, 샘플 중의 니코틴의 양을 계산하였다. 참조 샘플 및 열 처리된 샘플에서 양의 차이로 증발된 양을 추정하였다.
참조 샘플은 열 처리 전에 로딩된 니코틴의 양을 나타낸다. 열 처리된 샘플 및 참조 샘플에서 검출된 니코틴 양의 차이는 열 처리 동안 증발된 니코틴의 양을 나타낸다.
결과 - 산화알루미늄
산화알루미늄 막대를 니코틴 용액(희석된 e-주스) 6㎎/㎖ 중에 24시간 동안 함침시켰다. 열 처리 전후에 막대에 남은 니코틴의 양을 측정하고, 도 3에 도시한다.
열 처리 후 샘플에 남은 니코틴의 양이 낮았기 때문에, 가열되었을 때, 대부분의 모든 니코틴은 처음 5-10분 내에 방출되었다. 막대는 약 135㎍의 니코틴/막대를 흡수할 수 있었다.
결과 - 황산칼슘
황산칼슘 막대를 순수한 니코틴 중에 24시간 동안 함침시켰다. 막대는 약 20㎎의 니코틴/막대를 흡수할 수 있었다. 열 처리 전후에 막대에 남은 니코틴의 양을 측정하고, 도 4에 도시한다.
대부분의 니코틴은 가열 동안 방출되었다. 더 높은 양이 1분 가열과 비교하여 5분 가열 동안 방출되었음이 관찰되었다.
순수한 니코틴(20㎎)을 황산칼슘 코인 상에 분산시켰다. 열 처리 전후에 코인에 남은 니코틴의 양을 측정하고, 도 5에 도시한다.
니코틴은 휘발성 성분이고, 따라서 참조 샘플에서 검출된 니코틴의 양은 20㎎보다 낮았다. 또한 이 경우에도, 가열 후 니코틴의 더 낮은 방출이 검출되었다.
결과 - 지오폴리머
순수한 니코틴(20㎎)을 지오폴리머 코인 상에 분산시켰다. 열 처리 전후에 코인에 남은 니코틴의 양을 측정하고, 도 6에 도시한다.
니코틴은 휘발성 성분이고, 따라서 참조 샘플에서 검출된 니코틴의 양(약 16㎎)은 원래 적용된 것보다 낮았다. 또한 이 경우에도, 가열 후 니코틴의 더 낮은 방출이 검출되었다.
실시예 4 - e-담배 장치를 사용하는 열 처리
물질
산화알루미늄 세라믹 막대 및 황산칼슘 막대를 실시예 3에 기재된 바와 같이 수득하였다. 니코틴 및 니코틴 용액을 공급 및 적용하였고, 니코틴 수준을 실시예 3에 기재된 바와 같이 검출하였다.
가열 기구
데벡스 메카트로닉 에이비(Devex Mekatronik AB)(스웨덴 소재)로부터 입수한 원형 e-담배 장치(X-Cube II, 스모크(Smoke))를 사용하여 샘플을 가열하였다. 장치는 상업적으로 이용 가능한 e-담배 X-Cube로부터 유래한다.
방법
장치 내의 샘플을 샘플을 둘러싼 코일로 가열하였다. e-담배에 대한 설정은 하기 표에 열거한다.
장치의 끝을 실리콘 호스를 통해 바이알에 연결하였다. 바이알은 탈이온수 1㎖를 함유하였다. 함침을 가장하기 위하여, 막대를 장치 내에 넣고, 숨 쉬기(puffing)를 수행하였다. 숨 쉬기는 각각 10초 동안 연속적인 5회 숨을 포함한다. 숨 쉬기 후, 호스를 제거하고 물로 씻어냈다. 물을 니코틴의 농도에 대하여 분석하였다.
결과 - 황산칼슘
황산칼슘 막대를 24시간 동안 순수한 니코틴 중에 함침시키고, e-담배 장치에서 가열하였다(5*10초). 열 처리 전후에 막대에 남은 니코틴의 양을 측정하였고, 이를 도 8에 도시한다.
결과는 장치에서 열 처리가 니코틴 방출을 야기할 것임을 보여준다.
결과 - 산화알루미늄
산화알루미늄(Al2O3) 막대를 24시간 동안 니코틴 용액(18㎎/㎖) 중에 함침시키고, 장치에서 가열하였다(5*10초). 열 처리 전후에 막대에 남은 니코틴의 양을 측정하였고, 이를 도 9에 도시한다.
실시예 5 - 유도 가열을 사용하는 열 처리
물질
황산칼슘 코인을 실시예 3에 기재된 바와 같이 수득하였다. 간접 유도 시험을 위하여 자석을 코인 내에 성형하였다. 니코틴 및 니코틴 용액을 공급 및 적용하였고, 니코틴 수준을 실시예 3에 기재된 바와 같이 검출하였다.
가열 기구
유도 조리기를 위한 금속 플레이트를 하네스트롬(Hanestrom)(스웨덴 소재)으로부터 입수하였다. 유도 조리기 윌파 ICP-2000를 메디아 마르크트(Media Markt)(스웨덴 소재)로부터 입수하였다. 자석(10*1㎜, 사마륨 코발트 자석, 전체 0.4 kg)을 퍼스트4마그네츠(first4magnets)(영국 소재)로부터 입수하였다. IR-온도계(MS6520A)를 마스테크(미국 소재)로부터 입수하였다.
가열 방법
금속 플레이트를 유도 조리기 위에 놓음으로써 간접 유도에 의한 열 처리를 수행하였다. 자석을 함유한 세라믹 코인을 금속 플레이트 위에 적용하고, 최대 효과로 가열하였다(정확한 온도는 측정하지 않았음; 도 10 참조).
결과 - 가열되지 않은 플레이트
니코틴 용액(50 ㎕, 18㎎/㎖)을 황산칼슘 코인 상에 분산시키고, 약 1분 또는 약 5분 동안 유도 플레이트 위에서 가열하였다. 열 처리 전후에 코인에 남은 니코틴의 양을 측정하였고, 이를 도 11에 도시한다. 대부분의 니코틴은 첫 1분 동안 방출되었다.
결과 - 예열된 플레이트
니코틴 용액(50 ㎕, 18㎎/㎖)을 황산칼슘 코인 상에 분산시켰다. 고온(적어도 150℃)을 수득하기 위하여 플레이트를 약 10초 동안 예열하였다. 코인을 꺼내기 전에 5초 동안 플레이트 위에서 가열하였다. 코인을 추출 욕조로 넣기 전에 약 15분 동안 냉각되도록 설정하였다. 열 처리 전후에 코인에 남은 니코틴의 양을 측정하였고, 이를 도 12에 도시한다.
측정은 니코틴의 실질적인 양이 열 처리의 결과로서 방출되었음을 나타낸다.
실시예 6 - 수마트립탄 석시네이트
물질
산화알루미늄 세라믹 막대를 세람테크(스웨덴 소재)로부터 입수하였다: 0.8㎜의 직경을 갖는 4개의 보어 홀(축 방향)을 함유한 직경 3㎜ 및 길이 10㎜의 Al2O3 원통형 막대. 수마트립탄 석시네이트를 SMS 파라슈티칼스 리미티드(SMS Pharmaceuticals Limited)(인도 소재)로부터 입수하였다.
수마트립탄 석시네이트의 적용
수마트립탄 석시네이트의 적용은 Al2O3 막대를 수마트립탄 석시네이트 용액 중에 20㎎/㎖의 농도로 함침시킴으로써 달성되었다. 용액의 부피는 약 100 ㎕였지만, 정확하게 측정되지 않았고; 부피는 막대를 완전히 함침시키는데 충분하였다. 샘플을 24시간 동안 실온에서 함침시킨 후, 샘플을 열 처리 및/또는 분석 전에 24시간 동안 건조시켰다.
가열 기구 및 방법
오븐 윌파 EMK 218을 윌파(노르웨이 소재)로부터 입수하였다. 온도는 약 300℃로 설정하였다. 마스테크(미국 소재)로부터의 IR-온도계를 사용하여 온도를 측정하였다. 막대를 오븐에서 0 내지 15분의 범위의 시간 기간 동안 가열하였다.
수마트립탄 석시네이트 검출
모든 수마트립탄 방출 시험은 동일한 분석 방법에 따라 수행하였다. 샘플을 탈이온수 50㎖를 함유한 비이커에 함침시켰다. 24시간 후, 물의 샘플을 꺼내고 여과하였다(기공 크기: 0.2㎛). 샘플을 282㎚의 파장에서 UV-분광광도계로 특성규명하였다. 그 다음, 샘플 중의 수마트립탄 석시네이트의 양을 계산하였다. 참조 샘플은 열 처리 전에 로딩된 수마트립탄 석시네이트의 양을 나타낸다. 열 처리된 샘플 및 참조 샘플에서 검출된 수마트립탄 석시네이트 양의 차이는 열 처리 동안 증발된 수마트립탄 석시네이트의 양을 나타낸다.
결과
열 처리 전후에 막대에 남은 수마트립탄 석시네이트의 양을 측정하였고, 이를 도 13에 도시한다.
열 처리 후 샘플에 남은 수마트립탄 석시네이트의 양이 낮았기 때문에, 가열되었을 때, 대부분의 모든 수마트립탄 석시네이트는 처음 5 내지 15분 내에 방출되었다. 막대는 약 1㎎의 수마트립탄 석시네이트/막대를 흡수할 수 있었다.
실시예 7 - 염산클로니딘으로 미리 로딩된 황산칼슘 코인의 가열
샘플 제조
황산칼슘 알파 반수화물(CaS)을 보 에를랜더 에이비(스웨덴 소재)로부터 입수하였다. 염산클로니딘은 PCAS(핀란드 소재)로부터 입수하였다. 성형된 실리콘 고무를 코인(직경: 12㎜, 두께: 2㎜)에 대하여 주형으로서 사용하였다. 황산칼슘을 염산클로니딘(0.07g 염산클로니딘/g 황산칼슘) 분말 및 탈이온수와 혼합하여(0.4(w/w)의 액체/분말 비율) 균질한 페이스트를 형성하였고, 이를 고무 주형에 충전하였다. 페이스트가 적용된 후, 주형을 적어도 12시간 동안 주위 조건 하에 건조되도록 두었다.
가열 방법
오븐 윌파 EMK 218을 윌파(노르웨이 소재)로부터 입수하였다. 온도는 약 250℃로 설정하였다. 마스테크(미국 소재)로부터의 IR-온도계를 사용하여 온도를 측정하였다. 코인을 오븐에서 0 내지 15분의 범위의 시간 기간 동안 가열하였다.
염산클로니딘 방출 검출
각각의 코인을 중량 측정하고, 탈이온수 200㎖를 함유한 비이커에 함침시켰다. 24시간 후, 액체의 샘플을 꺼내고 여과하였다(기공 크기: 0.2㎛). 샘플을 아세토니트릴/인산의 이동상, pH 3(11/89)의 제네시스(Genesis) C18 분석 컬럼 4㎛(100 Х 2.1㎜ i.d.)가 있는 시마즈 LC-2030(독일 소재) HPLC 시스템으로 특성규명하였다. 파장은 220㎚로 설정하였다.
참조 샘플은 열 처리 전에 로딩된 염산클로니딘㎎/g 황산칼슘의 양을 나타낸다. 열 처리된 샘플 및 참조 샘플에서 검출된 염산클로니딘의 양의 차이는 열 처리 동안 증발된 염산클로니딘의 양을 나타낸다.
결과 - 황산칼슘
염산클로니딘을 황산칼슘과 함께 혼합하여(0.07g 염산클로니딘/g 황산칼슘) 코인을 형성하였다. 코인은 약 17㎎의 염산클로니딘(1 코인의 중량은 약 0.3g임)을 함유하였다. 코인을 상기 기재된 바와 같이 가열하였다(또는 참조 샘플의 경우 가열하지 않았다). 열 처리 전후에 코인 내에 남은 염산클로니딘의 양을 측정하였고, 이를 도 14에 도시한다. 열 처리 후 샘플에 남은 염산클로니딘의 양이 낮기 때문에, 가열되었을 때, 대부분의 모든 염산클로니딘은 처음 15분 내에 방출되었다.
실시예 8 - 염산클로니딘으로 로딩된 황산칼슘 코인의 가열
샘플 제조
황산칼슘 알파 반수화물(CaS)을 보 에를랜더 에이비(스웨덴 소재)로부터 입수하였다. 염산클로니딘은 PCAS(핀란드 소재)로부터 입수하였다. 성형된 실리콘 고무를 코인(직경: 12㎜, 두께: 2㎜)에 대하여 주형으로서 사용하였다. 황산칼슘을 탈이온수와 혼합하여(0.4(w/w)의 액체/분말 비율) 균질한 페이스트를 형성하였고, 이를 고무 주형에 충전하였다. 페이스트가 적용된 경우, 주형을 적어도 12시간 동안 주위 조건 하에 건조되도록 두었다.
염산클로니딘 용액(50 ㎕, 5㎎/㎖)을 황산칼슘 코인 상에 분산시켰다. 용액이 적용된 경우, 코인을 적어도 12시간 동안 주위 조건 하에 건조되도록 두었다.
가열 방법
오븐 윌파 EMK 218을 윌파(노르웨이 소재)로부터 입수하였다. 온도는 약 250℃로 설정하였다. 마스테크(미국 소재)로부터의 IR-온도계를 사용하여 온도를 측정하였다. 코인을 오븐에서 0 내지 15분의 범위의 시간 기간 동안 가열하였다.
염산클로니딘 방출 검출
각각의 코인을 중량 측정하고, 탈이온수 200㎖를 함유한 비이커에 함침시켰다. 24시간 후, 액체의 샘플을 꺼내고 여과하였다(기공 크기: 0.2㎛). 샘플을 아세토니트릴/인산의 이동상, pH 3(11/89)의 제네시스 C18 분석 컬럼 4㎛(100 Х 2.1㎜ i.d.)가 있는 시마즈 LC-2030(독일 소재) HPLC 시스템으로 특성규명하였다. 파장은 220㎚로 설정하였다.
참조 샘플은 열 처리 전에 로딩된 염산클로니딘의 양을 나타낸다. 열 처리된 샘플 및 참조 샘플에서 검출된 염산클로니딘의 양의 차이는 열 처리 동안 증발된 염산클로니딘의 양을 나타낸다.
결과 - 황산칼슘
염산클로니딘 용액(50 ㎕, 5㎎/㎖)을 황산칼슘 코인 상에 분산시켰다. 코인을 상기 기재된 바와 같이 가열하였다(또는 참조 샘플의 경우 가열하지 않았다). 열 처리 전후에 코인 내에 남은 염산클로니딘의 양을 측정하였고, 이를 도 15에 도시한다. 가열 동안 코인 내에 존재하는 염산클로니딘의 양은 시간에 따라 유의미하게 감소하였다.
실시예 9 - 니코틴으로 미리 로딩된 황산칼슘 코인의 가열
샘플 제조
황산칼슘 알파 반수화물(CaS)을 보 에를랜더 에이비(스웨덴 소재)로부터 입수하였다. 성형된 실리콘 고무를 코인(직경: 12㎜, 두께: 2㎜)에 대하여 주형으로서 사용하였다. 황산칼슘을 5 또는 20㎎/㎖의 니코틴 농도로 니코틴 용액과 혼합하여(0.4(w/w)의 액체/분말 비율) 균질한 페이스트를 형성하였고, 이를 고무 주형에 충전하였다. 페이스트가 적용된 후, 주형을 적어도 12시간 동안 주위 조건 하에 건조되도록 두었다.
가열 방법
오븐 윌파 EMK 218을 윌파(노르웨이 소재)로부터 입수하였다. 온도는 약 200℃로 설정하였다. 마스테크(미국 소재)로부터의 IR-온도계를 사용하여 온도를 측정하였다. 코인을 오븐에서 0 내지 15분의 범위의 시간 기간 동안 가열하였다.
니코틴 방출 검출
각각의 코인을 탈이온수 50㎖를 함유한 비이커에 함침시켰다. 24시간 후, 샘플을 꺼내고 여과하였다(기공 크기: 0.2㎛). 샘플을 219㎚의 파장에서 UV-분광광도계로 특성규명하였다. 그 다음, 샘플 중의 니코틴의 양을 계산하였다. 참조 샘플 및 열 처리된 샘플에서 양의 차이는 열 처리 동안 증발된 니코틴의 양을 나타낸다.
참조 샘플은 열 처리 전 로딩된 니코틴㎍/g 황산칼슘의 양을 나타낸다. 열 처리된 샘플 및 참조 샘플에서 검출된 니코틴의 양의 차이는 열 처리 동안 증발된 니코틴의 양을 나타낸다.
결과
2종의 상이한 니코틴 용액을 사용하여 코인을 제조하였다: 5㎎/㎖ 및 20㎎/㎖. 0.4(w/w)의 동일한 액체/분말 비율을 두 배치에서 사용하였다. 코인은 약 180㎍(5㎎/㎖ 니코틴 용액과 혼합된 코인의 경우) 및 390㎍(20㎎/㎖ 니코틴 용액과 혼합된 코인의 경우)을 함유하였다. 열 처리 전후에 코인에 남은 니코틴의 양을 측정하였고, 이를 도 16에 도시한다.
실시예 10 - 수마트립탄 석시네이트로 미리 로딩된 황산칼슘 코인의 가열
샘플 제조
황산칼슘 알파 반수화물(CaS)을 보 에를랜더 에이비(스웨덴 소재)로부터 입수하였다. 수마트립탄 석시네이트를 SMS 파마슈티칼스 리미티드(인도 소재)로부터 입수하였다. 성형된 실리콘 고무를 코인(직경: 12㎜, 두께: 2㎜)에 대하여 주형으로서 사용하였다. 황산칼슘을 수마트립탄 석시네이트(0.07g 수마트립탄 석시네이트/g황산칼슘) 및 탈이온수와 혼합하여(0.4(w/w)의 액체/분말 비율) 균질한 페이스트를 형성하였고, 이를 고무 주형에 충전하였다. 페이스트가 적용된 경우, 주형을 적어도 12시간 동안 주위 조건 하에 건조되도록 두었다.
가열 방법
오븐 윌파 EMK 218을 윌파(노르웨이 소재)로부터 입수하였다. 온도는 약 250℃로 설정하였다. 마스테크(미국 소재)로부터의 IR-온도계를 사용하여 온도를 측정하였다. 코인을 오븐에서 0 내지 15분의 범위의 시간 기간 동안 가열하였다.
수마트립탄 석시네이트 검출
각각의 코인을 탈이온수 50㎖를 함유한 비이커에 함침시켰다. 24시간 후, 샘플을 꺼내고 여과하였다(기공 크기: 0.2㎛). 샘플을 282㎚의 파장에서 UV-분광광도계로 특성규명하였다. 그 다음, 샘플 중의 수마트립탄 석시네이트의 양을 계산하였다.
참조 샘플은 열 처리 전에 로딩된 수마트립탄 석시네이트의 양을 나타낸다. 열 처리된 샘플 및 참조 샘플에서 검출된 수마트립탄 석시네이트의 양의 차이는 열 처리 동안 증발된 수마트립탄 석시네이트의 양을 나타낸다.
결과
열 처리 전후에 코인에 남은 수마트립탄 석시네이트의 양을 측정하였고, 이를 도 17에 도시한다. 열 처리 후 샘플에 남은 수마트립탄 석시네이트의 양이 낮았기 때문에, 가열되었을 때, 대부분 모든 수마트립탄 석시네이트는 처음 15분 내에 방출되었다.
Claims (22)
- 전달 가능한 제제를 에어로졸 또는 증기의 형태로 사용자에게 전달하는 장치로서,
적어도 10%의 다공도를 갖는 고형 다공성 담체 물질, 및 상기 담체 물질의 기공 내에 위치된 전달 가능한 제제를 포함하되,
상기 담체 물질을 가열하고 상기 전달 가능한 제제를 기화시키도록 작동 가능한, 장치. - 제1항에 있어서, 상기 고형 다공성 담체 물질은 약 20% 내지 약 70%의 다공도를 갖는, 장치.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 담체 물질의 평균 기공 크기가 약 0.1㎛ 내지 약 500㎛, 바람직하게는 약 0.2㎛ 내지 약 200㎛인, 장치.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전달 가능한 제제는 상기 담체 물질의 기공 내에 주로 위치되는, 장치.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담체 물질은 1종 이상의 화학적으로 결합된 세라믹 물질, 1종 이상의 지오폴리머 물질 또는 1종 이상의 금속을 기반으로 한, 장치.
- 제5항에 있어서, 상기 담체 물질은,
(i) 알루미노실리케이트 전구체 물질과 수성 알칼리성 액체의 반응 공정에 의해 수득 가능한 물질; 및
(ii) 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산칼슘, 규산칼슘, 알루민산칼슘, 탄산마그네슘, 규산알루미늄, 및 이들의 조합물
로 이루어진 목록으로부터 선택되는, 장치. - 제5항에 있어서, 상기 담체 물질이 (i) 황산칼슘, 인산칼슘, 규산칼슘, 탄산칼슘, 알루민산칼슘, 탄산마그네슘, 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되거나, (ii) 임의로 실리카의 공급원의 존재 하에, 카올린, 딕카이트, 할로이사이트, 나크라이트, 제올라이트, 일라이트, 데하이드록실화 제올라이트, 데하이드록실화 할로이사이트 및 메타카올린으로 이루어진 군으로부터 선택된 알루미노실리케이트 전구체와 수성 알칼리성 액체의 반응 공정에 의해 수득 가능한 물질인, 장치.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전달 가능한 제제는 활성 약제학적 성분이고, 임의로 상기 활성 약제학적 성분이 항고혈압제, 진정제, 수면제 및 진통제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 장치.
- 제8항에 있어서, 상기 활성 약제학적 성분은 오피오이드 진통제인, 장치.
- 제9항에 있어서, 상기 오피오이드 진통제는 모르핀, 옥시코돈, 부프레노르핀, 알펜타닐, 수펜타닐, 레미펜타닐 및 펜타닐로부터 선택되는, 장치.
- 제8항에 있어서, 상기 활성 약제학적 성분은 니코틴, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 장치.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담체 물질 및 상기 전달 가능한 제제가 교체 가능한 카트리지와 함께 제공되는, 장치.
- 제12항에 있어서, 상기 교체 가능한 카트리지는 상기 담체 물질, 상기 전달 가능한 제제, 및 임의로 전도성 물질의 입자 및/또는 증발 강화제, 향미제, 및 맛 향상제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분으로 본질적으로 구성되는, 장치.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담체 물질을 가열하도록 작동 가능한 발열체를 더 포함하는, 장치.
- 제14항에 있어서, 상기 발열체는 상기 담체 물질에 근접하여 위치되는, 장치.
- 흡입 장치에서 사용하기 위한 카트리지 또는 단위 용량 제형으로서,
(i) 임의로 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 1종 이상의 화학적으로 결합된 세라믹 물질 또는 1종 이상의 지오폴리머 물질을 기반으로 한, 적어도 10%의 다공도를 갖는 고형 다공성 담체 물질; 및
(ii) 상기 담체 물질의 기공 내에 위치된, 제1항 또는 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 전달 가능한 제제를 함유하는, 카트리지 또는 단위 용량 제형. - 제16항에 있어서, 전도성 물질의 입자를 더 함유하는, 카트리지 또는 단위 용량 제형.
- 제1항 내지 제15항, 또는 제16항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전달 가능한 제제는 활성 약제학적 성분이고, 상기 장치, 카트리지 또는 단위 용량 제형은 상기 활성 약제학적 성분의 1개 이하의 단위 투여량을 상기 사용자에게 제공하는데 충분한 양의 상기 활성 약제학적 성분을 함유하는, 장치, 카트리지 또는 단위 용량 제형.
- 전달 가능한 제제를 증기 또는 에어로졸의 형태로 사용자에게 전달하는 방법으로서,
(a) (i) 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 적어도 10%의 다공도를 갖는 고형 다공성 담체 물질; 및
(ii) 제1항 또는 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 전달 가능한 제제로서, 상기 담체 물질의 기공 내에 위치된, 상기 전달 가능한 제제
를 포함하는 물품을 제공하는 단계; 및
(b) 상기 담체 물질을 가열하여 상기 전달 가능한 제제를 기화시키는 단계를 포함하는, 방법. - 질환의 치료 또는 또는 예방 방법으로서, 제8항에 정의된 바와 같은 흡입 장치를 사용하여 활성 약제학적 성분을 에어로졸 또는 증기의 형태로 상기 질환을 앓고 있거나 상기 질환에 취약한 사람에게 전달하는 단계를 포함하되, 상기 활성 약제학적 성분은 상기 질환을 치료하거나 예방하는, 질환의 치료 또는 또는 예방 방법.
- 통증의 치료 방법으로서, 제9항에 정의된 바와 같은 흡입 장치를 사용하여 1종 이상의 오피오이드 진통제를 에어로졸 또는 증기의 형태로 통증을 앓고 있거나 상기 통증에 취약한 사람에게 전달하는 단계를 포함하는, 통증의 치료 방법.
- 니코틴 의존증의 치료 방법으로서, 제11항에 정의된 바와 같은 흡입 장치를 사용하여 니코틴을 에어로졸 또는 증기의 형태로 니코틴 의존증의 증상을 앓고 있는 사람에게 전달하는 단계를 포함하는, 니코틴 의존증의 치료 방법.
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Legal Events
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