DE102006028781A1 - Verfahren zur Herstellung von porösen Mikronadeln und ihre Verwendung - Google Patents
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Abstract
Es wird ein Verfahren zur Herstellung von porösen, auf einem Siliziumsubstrat (5) in einem Array angeordneten Mikronadeln (10) zur transdermalen Verabreichung von Medikamenten und ihre Verwendung vorgestellt. Das Verfahren umfasst: - Bereitstellen eines Siliziumsubstrates (5), - Aufbringen einer ersten Ätzmaske, - Strukturieren von Mikronadeln (10) mittels eines DRIE-Prozesses ("deep reactive ion etching"), - Entfernen der ersten Ätzmaske, - zumindest teilweises Porosifizieren des Si-Substrates (5), wobei die Porosifizierung auf der Vorderseite (15) des Si-Substrates (5) beginnt und poröses Reservoir gebildet wird.
Description
- Stand der Technik
- Das Konzept, mit Hilfe von Mikronadeln Medikamente, d.h. medizinische bzw. biochemische Wirkstoffe, zu verabreichen wird in vielen Varianten verfolgt. Grundsätzlich gibt es mehrere wichtige Kriterien, die dabei beachtet werden müssen. Zu den wichtigen Kriterien zählen u. a. die mechanische Stabilität und die Biokompatibilität der Mikronadeln. Gleichzeitig sollte die Herstellung der Mikronadeln möglichst auf einfache und gut kontrollierbare Prozesse beruhen, um gerade bei einem hohen Durchsatz kostengünstig arbeiten zu können.
- Als ein geeignetes Material, das die genannten Anforderungen grundsätzlich erfüllt, wird poröses Silizium angesehen. Das Material zeigt eine gute Verträglichkeit mit biochemischen Stoffen und ist durch den menschlichen (oder tierischen) Körper gut abbaubar.
- So sind beispielsweise aus
US 6,334,856 B1 Mikronadeln bekannt, die als Materialien neben Metallen, Keramiken und Polymeren auch poröses Silizium aufweisen. Grundsätzlich gibt es für die Herstellung von Mikronadeln aus porösem Silizium zwei Vorgehensweisen: Entweder wird (a) ein Siliziumsubstrat erst porös gemacht und anschließend daraus Mikronadeln durch Ätzen strukturiert oder (b) das Substrat erst geätzt zur Bildung von Mikronadeln und danach porosifiziert. Aus prozesstechnischen Gründen ist die erste Vorgehensweise (a) sehr schwierig. Obwohl grundsätzlich geeignet zur Herstellung von porösen Mikronadeln, besteht für die zweite Vorgehensweise (b) Bedarf an einem Herstellungsverfahren mit konkreten Schrittfolgen, wobei jeder einzelner Schritt aus einem sehr gut beherrschbaren Einzelprozess bestellen sollte und alle Schrittfolgen zusammen eine vorteilhafte Kombination zu einem Gesamtverfahren bilden sollten. Insbesondere sollte das Verfahren ohne großen technischen Aufwand und dadurch kostengünstig die Herstellung von Mikronadeln ermöglichen. Dennoch muss eine ausreichende mechani sche Stabilität der so erzeugten Mikronadeln gewährleistet werden. Die hergestellten Mikronadeln dürfen daher weder spröde oder weiche Materialien aufweisen, die beispielsweise zu abbrechenden Splittern führen könnten. - Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von porösen Mikronadeln und ihre Verwendung bereitzustellen, wobei das Verfahren aus gut beherrschbaren und steuerbaren Einzelprozessen besteht und daher ein kontrollierbares und kostengünstiges Gesamtverfahren gewährleistet. Diese Aufgabe wird gelöst durch die Merkmale der Ansprüche 1 und 11.
- Offenbarung der Erfindung
- Der Gegenstand mit den Merkmalen des unabhängigen Anspruchs hat den Vorteil, dass ein Verfahren mit konkreten, technisch gut beherrschbaren Einzelschritten bereitgestellt wird. Die Kombination bzw. die Reihenfolge dieser Einzelschritte gewährleistet zudem technologisch völlig unkritische Übergange zwischen den Einzelschritten. Schließlich wird auch ein kostengünstiges Verfahren erzielt.
- Zweckmäßige Weiterbildungen ergeben sich aus weiteren abhängigen Ansprüchen und aus der Beschreibung.
- Zeichnung
- Ausführungsbeispiele der Erfindung sind in der Zeichnung dargestellt und werden nachfolgend näher erläutert. Es zeigen:
- Die
1 ein Ausführungsbeispiel der Erfindung mit teilweise porosifiziertem Siliziumsubstrat in Seitenansicht, - die
2 ein weiteres Ausführungsbeispiel der Erfindung mit vollständig porosifiziertem Siliziumsubstrat in Seitenansicht, - die
3 ein weiteres Ausführungsbeispiel der Erfindung mit einer Durchführung in der Mitte der Mikronadeln in Seitenansicht, - die
4 ein weiteres Ausführungsbeispiel der Erfindung mit einer zur Nadelmitte asymmetrischen Durchführung in Seitenansicht, - die
5 ein weiteres Ausführungsbeispiel der Erfindung mit einer bis zur Rückseite des Siliziumsubstrates reichenden Durchführung in Seitenansicht, - die
6 ein weiteres Ausführungsbeispiel der Erfindung mit Öffnungen an der Rückseite des Siliziumsubstrates in Seitenansicht, und - die
7 Ausführungsbeispiele der Mikronadeln in unterschiedlichen Gestaltungen in Draufsicht. - Mit Hilfe der
1 wird zunächst das grundsätzliche Verfahren zur Herstellung von porösen Mikronadeln10 zur transdermalen Verabreichung von Medikamenten erläutert. - Das Verfahren umfasst konkret die Schrittfolgen:
- – Bereitstellen
eines Siliziumsubstrates
5 , - – Aufbringen einer ersten Ätzmaske,
- – Strukturieren
von Mikronadeln
10 mittels eines DRIE-Prozesses („deep reactive ion etching"), - – Entfernen der ersten Ätzmaske,
- – zumindest
teilweises Porosifizieren des Si-Substrates
5 , wobei die Porosifizierung auf der Vorderseite15 des Si-Substrates5 beginnt und poröses Reservoir gebildet wird. - Jeder Prozessschritt beruht auf einem technisch gut beherrschbaren und steuerbaren Einzelprozess. Das Arbeiten mit einem Siliziumsubstrat
5 ist in der Halbleitertechnologie Standard und es bestehen somit zahlreiche erprobte Prozesse, auf die sofort zurückgegriffen werden können. Diese Auswahl bietet zudem den Vorteil, ein kostengünstiges Ausgangsmaterial bereitzustellen. - Das Aufbringen einer Ätzmaske auf einem Siliziumsubstrat
5 bereitet ebenfalls keinen kritischen Prozessschritt und kann in zahlreichen Variationen bezüglich des Maskenmaterials oder der Aufbringungstechnik durchgeführt werden. Das Aufbringen umfasst hier auch Techniken wie die Schichtabscheidung. Beispielhaft kann zum Aufbringen einer Ätzmaske zunächst ganzflächig eine Maskierschicht über einen CVD-Prozess („chemical vapor deposition") und darauf eine Lackschicht über Aufschleudern auf dem Substrat5 aufgebracht werden. Danach wird die Struktur der späteren Ätzmaske in der Lackschicht durch Lithographie- und Entwicklungsschritt definiert und anschließend diese Struktur mittels eines Ätzprozesses auf die darunter liegende Maskierschicht übertragen. Nach Entfernung der Lackschicht verbleibt die Ätzmaske für den nun folgenden Ätzprozess. - Mit einem DRIE-Prozess werden die Mikronadeln strukturiert. Bei diesem Ätzvorgang wird bevorzugt der so genannte „Bosch-Prozess", bekannt aus beispielsweise
EP 0 625 285 B1 , durchgeführt. Mit diesem Tiefenätzverfahren können in einem Siliziumsubstrat tiefe Ätzbereiche, wie beispielsweise Gruben, mit weitgehend vertikalen Wänden erzeugt werden. Dabei wechseln Depositionsschritte, bei denen auf der Seitenwand ein teflonartiges Polymer abgeschieden wird, und an sich isotrope, fluorbasierte Ätzschritte, die durch Vorwärtstreiben des Seitenwandpolymers während der Ätzung lokal anisotrop gemacht werden, einander ab. Im erfindungsgemäßen Verfahren können die nicht geätzten Bereiche die Mikronadeln10 bilden. Die Mikronadeln10 sind dann nach ihrer Strukturierung in einem Array auf dem Si-Substrat5 angeordnet. - Sobald die Mikronadeln
10 strukturiert sind, wird die Ätzmaske entfernt. Auch die Entfernung der Ätzmaske ist, je nach Material der Ätzmaske, auf verschiedene Weisen möglich. Eine Möglichkeit ist beispielsweise die Entfernung der Ätzmaske in einer Ätzlösung. - Schließlich wird das Si-Substrat
5 zumindest teilweise porosifiziert. Bevorzugt wird für das Porosifizieren von Silizium der so genannte Anodisiervorgang durchgeführt. Hierbei wird Silizium in einem HF-(flusssäure-)haltigen Elektrolyten unter Einwirkung eines elektrischen Stromflusses elektrochemisch geätzt, wodurch Poren im Silizium gebildet werden. Das erfindungsgemäße Verfahren sieht auf jeden Fall vor, dass die Porosifizierung auf der Vorderseite15 des Si-Substrates5 beginnt. Unter Vorderseite15 des Si-Substrates5 wird in dieser Schrift die Seite mit den Mikronadeln10 bezeichnet, unter Rückseite20 die der Vorderseite15 entgegengesetzte Seite des Si-Substrates5 . Mit dieser Vorgehensweise wird gewährleistet, dass die Mikronadeln10 auf jeden Fall porosifiziert werden und gleichzeitig eine Einstellung bzw. Kontrolle über die Tiefe des porösen Bereichs im Substrat5 selbst ermöglicht wird. In1 wird beispielsweise Si-Substrat5 nur soweit porosifiziert, dass neben einer ersten, porosifizierten Schicht22 eine zweite, nicht-porosifizierte Schicht24 im Si-Substrat5 verbleibt. Beim Porosifizieren ist es vorgesehen, auch poröses Reservoir im Si-Substrat5 herzustellen. Sehr vorteilhaft werden dadurch poröse Nadeln10 und poröses Reservoir in einem Prozessschritt gebildet. Zudem ist als Ergebnis des Verfahrens ein poröses Reservoir im Substrat5 integriert. - Nun werden verschiedene Modifizierungen des erfindungsgemäßen Verfahrens erläutert, die je nach Bedarf weitere Vorteile bieten.
- In einem alternativen Ausführungsbeispiel gemäß
2 kann das Verfahren so variiert werden, dass das Si-Substrat5 bei der Porosifizierung vollständig porosifiziert wird. Dadurch, dass das Substrat5 ganz bis zu seiner Rückseite20 durchporosifiziert wird, wird eine Medikamentenzufuhr auch von der Rückseite20 möglich. - In einem weiteren Ausführungsbeispiel gemäß
3 wird beim Strukturieren der Mikronadeln10 mittels DRIE-Prozesses gleichzeitig eine innere Durchführung25 in den Mikronadeln10 geätzt. Durch die Erzeugung der Durchführung25 wird der Flüssigkeitstransport innerhalb der Mikronadeln10 erleichtert. In diesem Beispiel wird die Durchführung25 so geätzt, dass sie symmetrisch zur Nadelmitte30 verläuft. - In einem weiteren Ausführungsbeispiel gemäß
4 wird beim Strukturieren der Mikronadeln10 mittels DRIE-Prozesses gleichzeitig eine innere Durchführung25 in den Mikronadeln10 derart geätzt, dass die Durchführung25 asymmetrisch zur Nadelmitte30 verläuft. Durch diesen seitlichen Versatz der Durchführung25 von der Nadelmitte30 entstehen dünnere, d.h. schärfere Kanten an den Nadelspitzen. Diese schärferen Kanten dringen leichter in eine zu behandelnde Haut. - In einem weiteren Ausführungsbeispiel gemäß
5 ist – wie in1 – eine zweite, nicht-porosifizierte Schicht24 im Si-Substrat5 vorgesehen. Nun wird beim Strukturieren der Mikronadeln10 eine innere Durchführung25 in den Mikronadeln10 geätzt, wobei diese Durchführung25 in der zweiten Schicht24 aus nicht-porosifiziertem Silizium mit einem zweiten DRIE-Prozess bis zur Rückseite20 fortgesetzt wird. Der zweite, zusätzliche Trenchprozess erlaubt auch beim Vorhandensein einer zweiten Schicht24 aus nicht-porosifiziertem Silizium die Medikamentenzufuhr von der Rückseite20 des Si-Substrates5 . - In einem weiteren Ausführungsbeispiel gemäß
6 liegt ebenfalls eine zweite, nicht-porosifizierte Schicht24 im Si-Substrat5 vor. Jedoch wird alternativ zu5 die Durchführung25 nicht bis zur Rückseite20 des Si-Substrates5 geätzt. Stattdessen wird beim Strukturieren der Mikronadeln10 eine innere Durchführung25 in den Mikronadeln10 geätzt, wobei die erste porosifizierte Schicht22 durch einen isotropen Ätzprozess in der zweiten, nicht-porosifizierten Schicht24 in einen von der Rückseite20 des Si- Substrates5 zugänglichen Zustand überführt wird. Dadurch wird die erste Schicht22 an der Rückseite20 punktuell oder bereichsweise geöffnet, d.h. die erste Schicht22 mit dem porösen Reservoir ist an solchen Stellen durch Aussparungen40 in der zweiten Schicht24 unbedeckt an der Rückseite20 . So ist die Medikamentenzufuhr von der Rückseite20 zu dem porösen Reservoir weiterhin möglich. Vorteilhafterweise wird der isotrope Ätzprozess nach dem teilweisen Porosifizieren des Si-Substrates5 in einem Anodisiervorgang mit einem elektrischen Stromfluss durch einen Elektropoliturprozess unter Umkehrung der Stromrichtung und unter Einsatz einer zweiten Ätzmaske35 an der Rückseite20 des Si-Substrates5 realisiert. Der Anodisier- und Elektropoliturvorgang wird also einfacherweise nacheinander im selben Elektrolyten durchgeführt. - Die
7 zeigt weiter, dass verschiedenförmige Mikronadeln10 mit einem viereckigen50a –50c , kreisrunden60a –60c , und/oder sternförmigen Umriss70a –70b in Draufsicht strukturiert werden können. Auch sind unterschiedliche Formen der Durchführungen25 in Draufsicht in einigen Beispielen der so genannten Hohlnadeln50b ,50c ,60b ,60c ,70b erkennbar. So genannte Vollnadeln50a ,60a ,70a weisen hingegen keine inneren Durchführungen25 auf. Die viereckigen Formen50a –50c der Mikronadeln10 sind bevorzugt quadratisch. Beim sternförmigen Umriss weist der Mikronadel10 mehrere Zacken in Draufsicht auf. Bei den Beispielen in7 sind acht Zacken vorhanden (bei Mikronadeln70a ,70b ). Eine vorhandene innere Durchführung25 selbst kann quadratisch (bei Mikronadeln50b ,70b ) oder kreisrund (bei Mikronadeln50c ,60b ,60c ) sein. Wie bereits erwähnt, ist es zudem möglich, die innere Durchführung25 symmetrisch (bei Mikronadeln50b ,50c ,60b ,70b ) oder asymmetrisch (beim Mikronadel60c ) zur Nadelmitte30 anzuordnen. All diese Variationen können nach Zweckmäßigkeit in beliebiger Kombination in einem oder in verschiedenen Arrays oder Substraten5 vorgesehen werden. - Schließlich ist es bei allen Verfahrensvarianten möglich, beim Strukturieren von Mikronadeln
10 durch gezielte Prozessführung, insbesondere durch isotropes Ätzen, eine Verjüngung75 im oberen Bereich der Mikronadeln10 zu bewirken. Hierdurch wird das Eindringen der Mikronadeln10 in eine zu behandelnde Haut weiter erleichtert. Das Anschrägen der Mikronadeln10 im oberen Bereich kann insbesondere durch Tiefenätzen nach „Bosch-Prozess" über Parametereinstellung kontrolliert durchgeführt werden. - Die nach erläuterten Verfahren hergestellten porösen Mikronadeln
10 sind für einen Einsatz in (bio-)chemischen, medizinischen bzw. klinischen Bereichen geeignet. So können diese Mikronadeln10 weiter zur Herstellung einer Verabreichungseinheit für Medika mente zur Behandlung von Schmerzen, Allergien, Infektionen, Herz-Kreislauferkrankungen und/oder Krebs verwendet werden.
Claims (11)
- Verfahren zur Herstellung von porösen, auf einem Siliziumsubstrat (
5 ) in einem Array angeordneten Mikronadeln (10 ) zur transdermalen Verabreichung von Medikamenten, umfassend: – Bereitstellen eines Siliziumsubstrates (5 ), – Aufbringen einer ersten Ätzmaske, – Strukturieren von Mikronadeln (10 ) mittels eines DRIE-Prozesses („deep reactive ion etching"), – Entfernen der ersten Ätzmaske, – zumindest teilweises Porosifizieren des Si-Substrates (5 ), wobei die Porosifizierung auf der Vorderseite (15 ) des Si-Substrates (5 ) beginnt und poröses Reservoir gebildet wird. - Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Si-Substrat (
5 ) nur soweit porosifiziert wird, dass neben einer ersten, porosifizierten Schicht (22 ) eine zweite, nicht-porosifizierte Schicht (24 ) im Si-Substrat (5 ) verbleibt. - Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Si-Substrat (
5 ) vollständig porosifiziert wird. - Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass beim Strukturieren der Mikronadeln (
10 ) mittels DRIE-Prozesses gleichzeitig eine innere Durchführung (25 ) in den Mikronadeln (10 ) geätzt wird. - Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Durchführung (
25 ) asymmetrisch zur Nadelmitte (30 ) geätzt wird. - Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass beim Strukturieren der Mikronadeln (
10 ) eine innere Durchführung (25 ) in den Mikronadeln (10 ) geätzt wird, und diese Durchführung in der zweiten Schicht (24 ) aus nicht-porosifiziertem Silizium mit einem zweiten DRIE-Prozess bis zur Rückseite (20 ) fortgesetzt wird. - Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass beim Strukturieren der Mikronadeln (
10 ) eine innere Durchführung (25 ) in den Mikronadeln (10 ) geätzt wird, und die erste porosifizierte Schicht (22 ) durch einen isotropen Ätzprozess in der zweiten, nicht-porosifizierten Schicht (24 ) in einen von der Rückseite (20 ) des Si-Substrates (5 ) zugänglichen Zustand überführt wird. - Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der isotrope Ätzprozess nach dem teilweisen Porosifizieren des Si-Substrates (
5 ) in einem Anodisiervorgang mit einem elektrischen Stromfluss durch einen Elektropoliturprozess unter Umkehrung der Stromrichtung und unter Einsatz einer zweiten Ätzmaske (35 ) an der Rückseite (20 ) des Si-Substrates (5 ) realisiert wird. - Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Mikronadeln (
10 ) mit einem viereckigen (50a –50c ), kreisrunden (60a –60c ), und/oder sternförmigen Umriss (70a –70b ) in Draufsicht strukturiert werden. - Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass beim Strukturieren von Mikronadeln (
10 ) durch gezielte Prozessführung, insbesondere durch isotropes Ätzen, eine Verjüngung (75 ) im oberen Bereich der Mikronadeln (10 ) bewirkt wird. - Verwendung von nach einem der vorstehenden Ansprüche hergestellten Mikronadeln (
10 ) zur Herstellung einer Verabreichungseinheit für Medikamente zur Behandlung von Schmerzen, Allergien, Infektionen, Herz-Kreislauferkrankungen und/oder Krebs.
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