JP5558311B2 - ワクチン抗原表皮デリバリー用溶解性3層マイクロニードル・アレイ・パッチ - Google Patents
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Description
ワクチン抗原を効率良く皮膚表皮層へデリバリーするための3層構造から成る溶解性マイクロニードル・アレイ・パッチである。
1平方センチメートルあたりに深さ約500ミクロン、開口部直径約300ミクロンの逆円錐状細孔を有するシリコン製基盤の上に、375mgのコンドロイチン硫酸Cナトリウム(ナカライテスク)に精製水700μlを加えて作成した粘調液を塗布した。サランラップ(クレハ化学)を被せ、卓上遠心分離器(クボタ4000)を用いて毎分3500回転で樹脂基盤ごと15分間回転させ、遠心力を利用して加重下、充填した。サランラップを取り除き、30分間同条件で回転させ乾燥を行った。次に、モデルワクチン抗原として卵白アルブミン(シグマ社、米国)の20mg、微量のエバンスブルー(ナカライテスク)および35mgのコンドロイチン硫酸Cナトリウムに精製水170μlを加えて調製した粘性濃厚液を塗布した。卓上遠心分離器にて毎分3500回転で樹脂基盤ごと20分間回転させ、遠心力を利用して加重下、充填した。サランラップを取り除き、卓上遠心分離器にて同条件で30分間回転させ、乾燥を行った。樹脂基盤上の残留物を除去した後、コンドロイチン硫酸Cナトリウムの1gに精製水1mlを加えて作成した粘調液を樹脂基盤上の穴に塗布した。樹脂基盤ごと卓上遠心分離器にて3500回転で30分間回転させ、遠心力を利用して加重下、充填した。コンドロイチン硫酸Cナトリウムの粘調液を塗布した円形基盤を樹脂基盤の上に被せ、加重下で乾燥を行った。6時間後に円形基盤を引き離すことにより、3層マイクロニードル・アレイ・パッチを得た。調製した3層マイクロニードル・アレイ・パッチの10個を取り出し、ビデオマイクロスコープ(VH−Z、キーエンス製)で観察を行い、透明な第1層および青色に着色した第2層の長さを測定したところ次に示す結果を得た。
第1層、160.2±7.2μm
第2層、 58.7±4.2μm
実施例1で用いたのと同様の樹脂基盤の上に、卵白アルブミンの20mg、微量のエバンスブルーおよび35mgのコンドロイチン硫酸Cナトリウムに精製水170μlを加えて調製した粘性濃厚液を塗布した。サランラップを被せ、卓上遠心分離器にて毎分3500回転で樹脂基盤ごと45分間回転させ、遠心力を利用して加重下、充填した。サランラップを取り除き、15分間同条件で回転させ乾燥を行った。樹脂基盤上の残留物を除去した後、コンドロイチン硫酸Cナトリウムの1gに精製水1mlを加えて作成した粘調液を樹脂基盤上の穴に塗布した。シリコン樹脂基盤ごと卓上遠心分離器にて3500回転で30分間回転させ、遠心力を利用して加重下、充填した。コンドロイチン硫酸Cナトリウムの粘調液を塗布した円形基盤を樹脂基盤の上に被せ、加重下で乾燥を行った。6時間後に円形基盤を引き離すことにより、2層マイクロニードル・アレイ・パッチを得た。調製した2層マイクロニードル・アレイ・パッチの10個を取り出し、ビデオマイクロスコープで観察を行い、青色に着色した第1層の長さを測定したところ次に示す結果を得た。
第1層、153.7±7.4μm
実施例1および2で作成したマイクロニードル・アレイ・パッチ中の卵白アルブミン含量をLawry法を用いて蛋白量として測定した。その結果、
実施例1の3層マイクロニードル・アレイ・パッチ、 211.2±31.1μg
実施例2の2層マイクロニードル・アレイ・パッチ、 226.9±25.6μg
体重約300グラムの雄性ラットにペントバルビタール麻酔をかけ、手術台の上に仰向けに固定した。腹部の体毛を除毛した後、手術台に固定した。頸静脈より約0.2mL採血した後、実施例1および2で作製したモデル抗原である卵白アルブミンを含有する経皮ワクチンパッチを除毛したラットの腹部に押し当てることにより投与した。ポシティブコントロールとして卵白アルブミンの注射液を作成してラットに1000μgの投与量で皮下注射にて投与を行った。投与2週間後にペントバルビタール麻酔下、ラットより採血を行うとともに2回目の卵白アルブミンを含有する経皮ワクチンパッチおよび卵白アルブミン注射液のブースター投与を行った。1回目および2回目の投与後に回収したマイクロニードル・アレイ・パッチ中における卵白アルブミンの含有量を残存量としてLawry法にて測定したところ以下の結果を得た。
実施例1の3層マイクロニードル・アレイ・パッチ、7.0±2.6μg
実施例2の2層マイクロニードル・アレイ・パッチ、 7.1±2.0μg
従って、経皮的に投与された卵白アルブミン量を算出したところ次のような結果となった。
実施例1の3層マイクロニードル・アレイ・パッチ、 204.2±2.6μg
実施例2の2層マイクロニードル・アレイ・パッチ、 219.8±2.0μg
anti-ovalbumin Ig ELISA kit, ALPHA DIAGNOSTICS社)にて血漿中の卵白アルブミン抗体価を測定したところ以下の結果を得た。
2週間後の血漿試料
実施例1の3層マイクロニードル・アレイ・パッチ投与群、54.99±7.08単位/ml
実施例2の2層マイクロニードル・アレイ・パッチ投与群、8.93±2.78単位/ml
皮下注射による投与群、98.34±3.82 単位/ml
4週間後の血漿試料
実施例1の3層マイクロニードル・アレイ・パッチ投与群、1578.57±182.59単位/ml
実施例2の2層マイクロニードル・アレイ・パッチ投与群、351.27±156.52単位/ml
皮下注射による投与群、655.70±118.01単位/ml
以上より、先端から2番目の層にモデル抗原蛋白である卵白アルブミンを含有する本発明の3層マイクロニードル・アレイ・パッチは2層マイクロニードル・アレイ・パッチよりも循環血漿中の高い抗体価を誘導し、経皮ワクチンとしての優秀性が示された。
実施例1および2に示した方法でフルオレッセインイソチオシアネート(FITC)で蛍光標識を行った卵白アルブミンを含有する3層および2層マイクロニードル・アレイ・パッチを作成した。ペントバルビタール麻酔下で雄性ラット腹部の除毛皮膚に投与した後、経時的に切除して得た皮膚切片を用いて、蛍光照射下にてビデオマイクロスコープにて撮影を行った。実施例1で作成した3層マイクロニードル・アレイ・パッチをラットの皮膚に投与した後、30秒後には皮膚の表面に近い表皮層に強い蛍光が観察された。2分後においても表皮層に強い蛍光発光が観察され、FITC卵白アルブミンの表皮層へのデリバリーが確認された。実施例2で作成した2層マイクロニードル・アレイ・パッチをラットの皮膚に投与した後、30秒後および2分後において、皮膚表面から離れた真皮層に強い蛍光発光が観察され、卵白アルブミンの真皮層へのデリバリーが示された。
Claims (5)
- 基盤と、基盤の上に形成された溶解性マイクロニードル・アレイとを有する、ワクチン抗原を皮膚へデリバリーするための溶解性マイクロニードル・アレイ・パッチであって、
該溶解性マイクロニードル・アレイが3層構造からなるものであり、
ニードルの最先端部分に相当する第1番目の層には抗原が配置されず、
ニードルの先端から2番目の層にワクチン抗原が配置される溶解性マイクロニードル・アレイ・パッチ。 - 前記マイクロニードル・アレイは、ニードルの先端から3番目の層には抗原が配置されない請求項1に記載の溶解性マイクロニードル・アレイ・パッチ。
- 前記溶解性マイクロニードル・アレイは、水溶性の洩糸性高分子物質を基剤として用いて形成されるものである請求項1又は2に記載の溶解性マイクロニードル・アレイ・パッチ。
- 前記水溶性の曳糸性高分子物質がコンドロイチン硫酸、デキストラン及びヒアルロン酸から成る群から選択される少なくとも一種である請求項1〜3のいずれか一項に記載の溶解性マイクロニードル・アレイ・パッチ。
- ワクチン抗原を皮膚表皮層へデリバリーするための請求項1〜4のいずれか一項に記載の溶解性マイクロニードル・アレイ・パッチ。
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