TWI554289B - 鑲嵌式經皮藥物釋放貼片及其製造方法 - Google Patents

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Description

鑲嵌式經皮藥物釋放貼片及其製造方法
本發明是有關於一種經皮藥物釋放貼片及其製造方法，特別是有關於一種具有生物可分解性高分子材料之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片及其製造方法。
在現今的投藥途徑中，口服投藥以及皮下注射是目前最常見的方法，其中口服投藥雖然因其方便且易取得而為目前最廣泛的投藥方式，然而許多口服藥物會先在腸胃系統分解後，再經過肝臟的首渡效應(first-pass metabolism)作用才進入血液循環系統中產生療效，其中由於過程太長以及消化系統的作用等變因有可能導致藥效無法精確控制。另外，皮下注射由於為一種侵入式治療，在注射時不僅會造成病人強烈疼痛感，且針頭及傷口恐有感染的可能性而有安全的疑慮。
而經皮輸藥系統(transderaml drug delivery system)係一種得以克服上述兩種投藥方式缺點的新式投藥途徑，不僅可以避免口服藥物因腸胃系統的消化而使藥效流失的可能性，亦可減少皮下注射所造成之疼痛及感染的風險。然而，由於人體皮膚最外層為角質層(stratum corneum)，其係人體非常重要 的保護屏障，且屬於疏水性並帶有負電荷，因此造成大分子藥物以及親水性藥物難以穿透，係為經皮輸藥系統開發上最大的障礙。
為了克服此障礙，近年來發展出將傳統針劑與經皮貼片結合的技術，其係由一片佈滿微針之貼片所構成，此些微針可直接刺穿皮膚角質層，有效地將疫苗、蛋白質、胰島素、或脫氧核糖核酸(DNA)等不易通過皮膚的大分子藥物或親水性藥物傳送至皮膚的表皮層，再經由末梢微血管吸收後進入全身血液循環，達到全身性的療效。
然而目前市售的微針貼片大多是以金屬或矽為材料所製成，使用者必須承擔微針斷裂與微針重覆使用可能引起的感染風險，其亦可能造成生醫廢棄物的危害，且市售貼片多需長時間與皮膚接觸，也可能造成皮膚搔癢及紅腫等過敏反應。另外，目前所開發出之微針貼片多屬於快速釋放藥物劑型，尚無可持續釋放藥物之長效劑型。因此，改善微針材料、結構與使用方式、以及控制經皮藥物釋放貼片之釋藥時間係為經皮輸藥系統研發之一重要課題。
有鑑於上述習知技藝之問題，本發明之目的就是在提供一種具有生物可分解性高分子材料之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片及其製造方法，以達到藉由生物可分解性高分子材料於皮膚中的膨潤後再降解而控制藥物釋放效率之功效。
根據本發明之目的，提出一種鑲嵌式經皮藥物釋放貼片，其包含支持基材，其表面包含複數個突狀支持軸；生物可分解性載體，其係由生物可分解性高分子材料所形成且設置於支持軸上；以及包覆於生物可分解性載體中 之藥物。當鑲嵌式經皮藥物釋放貼片貼附於皮膚上一預定時間後，生物可分解性載體係與支持軸分離而鑲嵌於皮膚上，且生物可分解性載體可於皮膚中膨潤後再降解而將包覆於生物可分解性載體中之藥物以1%/天~99%/天之速率釋放於皮膚中。
其中，本發明之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片貼附於皮膚上之預定時間可為0.1秒~1小時。
較佳地，本發明之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片之支持基材的材料可包含聚乳酸[poly(lactic acid),PLA]、聚乙醇酸(polyglycolic acid,PGA)、聚乙醇乳酸(poly-lactide-co-glycolide,PLGA)、以及聚二氧六環酮(polydioxanone,PDS)或其衍生物。
此外，支持基材上之支持軸可藉由塗佈黏著層以與生物可分解性載體黏接，而黏著層之材料可包含聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)、聚氧化乙烯(polyethylene oxide,PEO)、聚乙烯基砒硌烷酮(polyvinylpyrrolidone,PVP)、聚乙烯醇[poly(vinyl alcohol),PVA]、聚麩胺酸(gamma-polyglutamic acid,-PGA)、明膠(gelatin)、麥芽糖(maltose)、玉米糖膠(xanthan gum)、以及各種水溶性醣類及其衍生物。
較佳地，本發明之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片之生物可分解性載體的形狀可包含微型針狀、三角錐狀、圓錐狀或任何使該生物可分解性載體穿刺於皮膚之形狀，且上述生物可分解性載體穿刺皮膚之深度可為20μm~1000μm。較佳地，本發明之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片之生物可分解性載體的材料可包含幾丁聚醣(chitosan)、幾丁質(chitin)、絲蛋白(silk)、羧甲基纖維素鈉(Carboxymethyl cellulose,CMC)、軟骨素(chondroitin)、膠原蛋白(Collagen)、明膠(gelatin)、上述之交聯物質、上述之衍生物、或多醣類衍生物。
較佳地，本發明之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片中所包覆之藥物可包含親水性藥物或分子量大於500Da之大分子藥物，例如脫氧核糖核酸(DNA)、胜肽、細菌、蛋白質、疫苗、或化學合成藥物。
此外，本發明更提出一種製造鑲嵌式經皮藥物釋放貼片之方法，該方法包含下列步驟：將包含藥物之生物可分解性高分子膠體灌模，以獲得複數個生物可分解性載體；以及將包含於支持基材之表面上之突狀支持軸與生物可分解性載體黏接，以形成鑲嵌式經皮藥物釋放貼片。
其中，將包含藥物之生物可分解性高分子膠體灌模之步驟更包括將包含藥物之生物可分解性高分子膠體置於模具之表面上，且以4500rpm(3350xg)~5000rpm(3880xg)離心，而使包含藥物之生物可分解性高分子膠體灌入模具之孔洞中。
較佳地，將包含藥物之生物可分解性高分子膠體灌模之步驟更包括將已灌入模具孔洞中之包含藥物之生物可分解性高分子膠體以4500rpm(3350xg)~5000rpm(3880xg)再次離心，而使包含藥物之生物可分解性高分子膠體集中於模具孔洞之底部。
較佳地，將包含藥物之生物可分解性高分子膠體灌模之步驟更包括以按壓工具將已灌入模具孔洞中之包含藥物之生物可分解性高分子膠體集中於模具孔洞之底部。
其中，用於灌模之模具的孔洞可為微型針柱狀、三角錐柱狀、或圓錐柱狀。
承上所述，依本發明所揭示之經皮藥物釋放貼片其可具有一或多個下述優點：
(1)目前所開發之高分子微針貼片皆屬快速釋放藥物劑型，尚無可持續釋放藥物之長效劑型，本發明所揭示之經皮藥物釋放貼片之載體係以生物可分解性高分子材料所形成，藉由載體的膨潤後再降解可達到長效控制藥物釋放速率之目的，進而使藥效更加持久。
(2)本發明所揭示之經皮藥物釋放貼片係藉由載體與支持基材分離而將載體鑲嵌於皮膚中，其操作簡易且不需將貼片長時間黏貼於皮膚上，相較於市售藥物可避免造成使用者的不適。
(3)本發明所揭示之經皮藥物釋放貼片係使用具有生物可分解性之高分子材料所形成，因此不會有醫療廢棄物處理上的問題。
1‧‧‧鑲嵌式經皮藥物釋放貼片
10‧‧‧支持基材
11‧‧‧載體
12‧‧‧藥物
102‧‧‧支持軸
30‧‧‧包含藥物之幾丁聚醣膠體
40‧‧‧模具
50‧‧‧按壓工具
60‧‧‧黏著劑
41‧‧‧皮膚
411‧‧‧角質層
412‧‧‧表皮層
413‧‧‧真皮層
S41~S43‧‧‧步驟
第1圖 係為根據本發明實施例之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片示意圖。
第2圖 係為製造本發明之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片之方法的一實施例之示意圖。
第3圖 為本發明之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片之載體的掃描式電子顯微鏡影像圖。
第4圖 係為使用本發明之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片之流程圖。
第5圖 係為使用本發明之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片之示意圖。
第6圖 係為本發明之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片對豬皮穿刺測試結果。
第7圖 係為本發明之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片對豬皮及小鼠皮膚穿刺測試結果。
第8圖 係為根據本發明實施例之溶菌酶生物活性測試結果。
第9圖 係為免疫測試結果。
第10圖 係為不同載體於豬皮表皮釋放藥物之速率的結果。
本發明將藉由下述之較佳實施例及其配合之圖式，做進一步之詳細說明。需注意的是，以下各實施例所揭示之實驗數據，係為便於解釋本案技術特徵，並非用以限制其可實施之態樣。
文字“經皮”在本文中用作專業術語，其係指試劑(例如，藥物、疫苗等的治療劑或免疫活性劑)經皮膚傳送至局部組織或全身循環系統，而無需實質性皮膚切割(如用外科手術刀切割)，整體而言“經皮”係為非侵入性或微侵入性藥物傳送。
請參閱第1圖，其係為根據本發明實施例之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片示意圖。在第1圖中，本發明之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片1包含支持基材10，其表面包含複數個突狀之支持軸102；生物可分解性載體11，其係由生物可分解性高分子材料所形成且設置於複數個支持軸102上；以及包覆於生物可分解性載體11中之藥物12。
在本實施例中，支持基材10可由具有較高機械強度與生物可分解性之聚酯高分子及共聚合物之材料所形成，例如聚乳酸[poly(lactic acid),PLA]、 聚乙醇酸(polyglycolic acid,PGA)、聚乙醇乳酸(poly-lactide-co-glycolide,PLGA)、以及聚二氧六環酮(polydioxanone,PDS)或其衍生物。
為了使生物可分解性載體11可穿刺進入皮膚中，生物可分解性載體11可為包含微型針狀、三角錐狀、圓錐狀或任何使該載體穿刺於皮膚之形狀，但不以此為限。再者，經皮藥物釋放貼片與傳統針劑之最大不同為前者屬微侵入式之藥物治療，因此本發明之載體11的高度及寬度不應太高或太寬，以免使載體11穿刺過深，造成使用者的疼痛或傷害。故，生物可分解性載體11之高度較佳地為約400μm~800μm，生物可分解性載體11之基底寬度較佳地為200μm~400μm，而支持軸102之高度較佳地為約600μm~900μm，支持軸102之基底寬度較佳地為200μm~400μm。藉由上述生物可分解性載體11可刺穿皮膚之角質層到達表皮層，較佳地，其穿透深度可為約250μm~800μm。
其中，由於支持基板10上的支持軸102係藉由黏著劑以與生物可分解性載體11黏接，因此當設置於支持軸102上之生物可分解性載體11刺入皮膚中時，生物可分解性載體11可輕易地與支持軸102分離而鑲嵌於皮膚上。塗佈於支持軸102上之黏著劑可包含聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)、聚氧化乙烯(polyethylene oxide,PEO)、聚乙烯基砒硌烷酮(polyvinylpyrrolidone,PVP)、聚乙烯醇[poly(vinyl alcohol),PVA]、聚麩胺酸(gamma-polyglutamic acid,-PGA)、明膠(gelatin)、以及各種水溶性醣類及其衍生物，但不以此為限。
在本發明之實施例中，生物可分解性載體11可由生物可分解性的高分子材料所組成，例如幾丁聚醣(chitosan)、絲蛋白(silk)、羧甲基纖維素鈉(Carboxymethyl cellulose,CMC)、軟骨素(chondroitin)、膠原蛋白(Collagen)、明膠(gelatin)、上述之交聯物質、上述之衍生物、或多醣類衍生物，但並不以此為 限。因此當生物可分解性載體11與支持軸102分離而鑲嵌於皮膚上時，其可於生物體內膨潤後自然降解以使包覆於其中之藥物12釋放於皮膚中。
在本實施例中，上述藥物12於皮膚中釋放的時間可根據形成生物可分解性載體11之高分子材料以及藥物12之分子量而決定。若生物可分解性載體11所使用之材料分子量越大，其分子鏈較易與藥物12纏繞，因而達到緩釋效果。需注意的是，文字“緩釋”在本文中用作專業術語，其係意指試劑(例如，藥物、疫苗等的治療劑或免疫活性劑)在固定時間內以接近固定的濃度而穩定釋放，而非局部或短時間內濃度劇烈增加。
因此，本發明所揭示之經皮藥物釋放貼片可藉由調整形成生物可分解性載體11之材料而控制藥物12釋放的速度，以確定藥物12在固定單位時間內持續釋出，因而達到維持藥效之效果。有關於藉由本發明之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片而緩釋藥物之機制將於後文中詳述。
如上所述，本發明之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片之生物可分解性載體11可穿刺皮膚的角質層而進入皮膚的表皮層，並藉由膨潤後自然降解而釋放包覆於其中之藥物12，因此藥物12可包含難以穿透皮膚角質層之親水性藥物或分子量大於500Da之大分子藥物，例如脫氧核糖核酸(DNA)、大分子蛋白質、疫苗、胜肽、病毒、或化學合成藥物等。
再者，在本發明所揭示之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片中，其材料皆係使用生物可分解性高分子材料，故其可自然分解或經由人體吸收代謝，因此不僅鑲嵌於皮膚中的生物可分解性載體11不會影響使用者的正常代謝機能，所分離之支持基板101亦不會有醫療廢棄物處理上的問題。
為了使本發明能夠更為明瞭，並使本領域具通常知識者可據以實施，以下將敘明本發明之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片之製造方法。然，以下所述之所有使用的材料及參數，包含濃度、含量、反應時間等，皆不應以此作為限制，其相似或對等之範疇皆須包含於其中。
請參閱第2圖，其係為製造本發明之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片之方法的一實施例之示意圖。首先，將生物可分解性高分子溶液加入1%醋酸溶液中均勻混和後置於去離子水中透析直到溶液pH~6，在本實施例中，係使用幾丁聚醣溶液作為生物可分解性高分子溶液，但並不以此為限。透析後的幾丁聚醣溶液濃度約為1wt%，取40ml之1wt%幾丁聚醣溶液於100ml燒杯中並加熱至80℃以蒸發多餘水分直到幾丁聚醣溶液濃度約為8wt%。接著加入欲包覆之藥物12均勻攪拌。於此，所加入之藥物可包含難以穿透皮膚角質層之親水性藥物或分子量大於500Da之大分子藥物，例如脫氧核糖核酸(DNA)、大分子蛋白質、疫苗、胜肽、病毒、或化學合成藥物等。將上述加入藥物12之幾丁聚醣溶液於37℃下蒸發可形成包含藥物之幾丁聚醣膠體30(其濃度約為10wt%)。
取100mg之包含藥物之幾丁聚醣膠體30置於模具40上，將其上覆蓋有包含藥物之幾丁聚醣膠體30之模具40置於離心管中，並放置於離心機中在5000rpm、室溫條件下離心2小時。其中，模具之孔洞底部係為微型針狀、三角錐狀、或圓錐狀。為使模具孔洞內充滿包含藥物之幾丁聚醣膠體30，接著放置約150mg的包含藥物之幾丁聚醣膠體30於模具40上，離心1小時。接著於顯微鏡下移除殘留於模具孔洞之外、表面的殘留溶液，並以相同條件離心30分鐘以使包含藥物之幾丁聚醣膠體30在半乾燥狀態時，進入模具40孔洞更底層。
接著使用按壓工具50推擠上述模具40孔洞中之包含藥物之幾丁聚醣膠體30，以使其集中於模具40底部錐狀孔洞結構中。為使更多的包含藥物之幾丁聚醣膠體30密集地集中於模具40之孔洞中，接著將100mg之包含藥物之幾丁聚醣膠體30置於模具40上，並重複上述離心步驟以及按壓步驟3次。在最後一次半乾離心5分鐘後，準確對齊並接上支持基材10，其中，支持基材10係先塗佈黏著劑60以提高支持軸102與載體11之接合力，在本實施例中，係使用1wt%之聚乙烯基砒硌烷酮(polyvinylpyrrolidone,PVP)作為黏著劑，但並不以此為限。將上述半乾燥的包含藥物之幾丁聚醣膠體30接上支持軸102，並置於37℃烘箱中乾燥一天，拔模後即可得到本發明之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片。
上述製造鑲嵌式經皮藥物釋放貼片之方法係為較佳實施例之說明，但其步驟並不以此為限。
利用上述方法所製造之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片如第3圖所示，第3圖係為本發明之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片之載體的掃描式電子顯微鏡影像圖，其中，第a圖及第b圖分別為放大倍數1倍及4倍之電子顯微鏡影像。如第3圖所示，本發明之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片的載體高約為600μm，載體基底寬度約為300μm，深寬比(aspect ratio)約為2，而支持軸高約為800μm，支持軸基底寬度約為300μm。
值得注意的是，本發明所揭露之經皮藥物釋放貼片係以鑲嵌模式將微針注入於皮膚中，因此支持基材上之支持軸與載體係以黏著劑相互黏接，如此一來，使用者可於操作時以手觸摸按壓支持基材而不須碰觸載體部分，係可避免汙染的風險。再者，當載體刺入皮膚中時，由於載體與支持軸之黏接關係，使用者可輕易地將支持基材移除而與載體分離，因而避免貼片長時間黏貼 所造成之不適。另外，本發明之經皮藥物釋放貼片的支持基材亦係以生物可分解性材料所製成，所移除的支持基材可自然分解或回收經高溫殺菌後熔融再製使用，更可避免資源浪費。下文中，將詳述本發明之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片的操作。
請一併參閱第4圖及第5圖，第4圖係為使用本發明之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片之流程圖，而第5圖係為使用本發明之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片之示意圖。請參閱第5圖，首先將本發明之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片以徒手施壓支持基材10之方式，將經皮藥物釋放貼片貼附於皮膚上3分鐘~30分鐘，因而將支持軸102上之載體11穿刺進入皮膚41中(步驟S41)。其中，如第5圖所示，載體11可穿刺皮膚41之角質層411而抵達表皮層412，需注意的是，載體11並不會穿刺到具有血管及感覺神經之真皮層413，因此本發明之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片並不會造成使用者強烈地疼痛或流血。此外，本發明之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片所貼附的時間可依使用者皮膚保水度的不同而調整。在載體11刺入皮膚41中後，可移除支持基材10而使載體11鑲嵌於皮膚41上(步驟S42)。接著，具有生物可分解性之載體11藉由接觸皮膚中的水分膨潤脹大因而開始釋出藥物，且上述膨潤的載體11將更緊密地鑲嵌於皮膚中。而後，載體11再藉由自然降解將包覆於其中的藥物12持續地釋出於皮膚中(步驟S43)。
為了證實本發明之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片的確可藉由徒手方式穿刺皮膚及使前端載體鑲嵌於皮膚中以達到藥物釋放，本試驗係針對豬皮進行穿刺。
請參閱第6圖，其係為本發明之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片對豬皮穿刺測試結果，將本發明之經皮藥物釋放貼片貼附於豬皮上5分鐘後，接著將支 持基材移除，其中，載體係含有紅色螢光染劑以標定幾丁聚醣。其結果如第6圖之第a圖所示，經貼片穿刺5分鐘後的豬皮表面上確實有因載體穿刺所造成之缺口，且含有紅色螢光染劑的載體刺入皮膚後即形成紅色點陣列。第6圖之第b圖則為第6圖之第a圖的4倍放大上視圖。而第6圖之第c圖係為完成穿刺後所移除之支持基材，如圖所示，穿刺5分鐘後移除的支持基材上之支持軸並無紅色螢光染劑標定，亦即並無幾丁聚醣殘留，表示載體係完全脫離支持軸而鑲嵌於豬皮上。
此外，於本實施例之另一態樣中，使用另一螢光標定之經皮藥物釋放貼片，其係以綠色螢光標定幾丁聚醣，以及以紅色螢光標定欲釋放之藥物。將上述經皮藥物釋放貼片穿刺進入豬皮與活小鼠皮膚後5分鐘並移除支持基材，接著將豬皮與小鼠皮膚進行組織冷凍切片，其結果如第7圖所示。第7圖之第a圖及第c圖分別為經穿刺之豬皮與小鼠皮在可見光顯微鏡下觀察之結果，第7圖之第b圖及第d圖分別為經穿刺之豬皮與小鼠皮在螢光顯微顯微鏡下觀察之結果。如圖所示，含綠色螢光標記之載體確實成功鑲嵌於豬皮與小鼠之皮膚組織上，其包覆的紅色螢光標定之藥物亦初步釋放於組織中，且載體穿刺的深度分別約為500μm與300μm。
由上述實驗可知，本發明所揭示之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片確實可藉由徒手方式穿刺於皮膚上，並且使前端載體鑲嵌於皮膚中以達到藥物釋放之功效。然而，藉由本發明之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片所釋放之藥物需具備完整的生物活性才得以發揮療效，因此，後文中將詳細描述本發明之經皮藥物釋放貼片的體外(in vitro)與體內(in vivo)試驗。
在本實施例中，將5.0mg之溶菌酶(lysozyme)作為藥物而包覆於本發明之經皮藥物釋放貼片的載體中，並分別於室溫下存放1個月及2個月後測 試其酵素活性，其結果如第8圖所示。在第8圖中可得知，不論是未經包覆之溶菌酶、與幾丁聚醣溶液混和之溶菌酶、經包覆且於室溫下存放1個月之溶菌酶、以及經包覆且於室溫下存放2個月之溶菌酶，其酵素活性均無顯著差異。
在本實施例之另一態樣中，其係將4~6週齡的SD(sprague dawley)大鼠分為三組，分別藉由包覆1mg卵白蛋白(ovalbumin)之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片、肌肉注射食鹽水、以及肌肉注射1mg卵白蛋白溶液於第0天與第14天誘發免疫反應以產生對應之IgG抗體，並於第0、7、14、21天於大鼠的鎖骨下靜脈竇採血。所採之血液以全波段多功能微盤分析儀(ELISA)檢測吸光值450nm而判定血清中被卵白蛋白免疫誘發的IgG抗體含量。
其結果如第9圖所示，其係為免疫測試結果。相較於肌肉注射食鹽水的控制組，不論是使用包覆卵白蛋白之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片或以肌肉注射卵白蛋白的組別，從第7天起均發現可誘發血清中IgG抗體的表現，此顯示利用本發明之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片所包覆之藥物注入生物體內後仍具有活性。再者，由圖可知，藉由本發明之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片所引發之血清中IgG抗體含量在第7天與第14天係明顯高於傳統肌肉注射的組別，此結果顯示利用本發明之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片確實可經皮傳輸抗原並誘發較傳統肌肉注射強的免疫反應。
由上述結果可得知，經由本發明之經皮藥物釋放貼片所包覆之藥物不論是在室溫保存下或注入生物體內仍可兼具活性和穩定性。
需注意的是，本實施例係以抗原作為包覆於載體中之藥物的範例，然而，所述之藥物並不以此為限制，其可更包含難以穿透皮膚角質層之親 水性藥物或分子量大於500Da之大分子藥物，例如脫氧核糖核酸(DNA)、大分子蛋白質、疫苗、胜肽、病毒、或化學合成藥物等
接著，下文中將說明藉由本發明之經皮藥物釋放貼片緩釋藥物之範例。
在本實施例中，分別使用包含包覆卵白蛋白之幾丁聚醣載體、包覆卵白蛋白之含海藻糖(trehalose)的幾丁聚醣載體、以及包覆帶有螢光蛋白之葡聚糖(FITC-dextran)之含海藻糖的幾丁聚醣載體的鑲嵌式經皮藥物釋放貼片穿刺豬皮之表皮約5分鐘，接著使載體與支持軸分離而將載體鑲嵌於豬皮表皮中。將上述穿刺後的豬皮表皮置於充滿5ml磷酸鹽溶液(PBS,pH=~6)之經皮吸收裝置中，而後每天取經皮吸收裝置內溶液約200 l，並利用全波段多功能微盤分析儀(ELISA)檢測溶液中的含藥量。其中，海藻糖因具有較高的熱穩定度以及較廣的pH值穩定度範圍，因此在製造載體的過程之乾燥步驟中，具有多烴基(multiple hydroxyl group)的海藻糖分子可取代與活性物質以氫鍵交互作用之水分子，因而可維持包覆於載體中之藥物或疫苗的結構完整性，故在此係用以穩定載體中之藥物。然而本發明並不限於此，其亦可使用各種具有上述穩定特性之物質。
其結果如第10圖所示，其係為上述三種載體於豬皮表皮釋放藥物的速率之結果。其中，不論是在包覆卵白蛋白之幾丁聚醣載體或包覆卵白蛋白之含海藻糖的幾丁聚醣載體的組別中可發現，在第7天時可釋放約80%~100%的藥物，也就是說，其皆可持續釋放藥物約7天。另外，雖未顯示於圖中，然若以大分子幾丁聚醣作為載體而傳輸相同大小的藥物，其持續釋放的效果會較一般的幾丁聚醣載體更加顯著。又，在第10圖中可知，帶有螢光蛋白之葡聚糖之含 海藻糖的幾丁聚醣載體在第7天時僅釋放約40%~60%的藥物，因此預期可將藥物持續釋放至少約14天以上。
由上述可知，在相同載體的情況下，若所包覆的藥物分子量越大，其可持續釋放藥物的時間越長。另外，在包覆相同藥物的情況下，若構成載體的材料分子量越大，其分子鏈更易與藥物纏繞因而導致藥物不易從載體中釋放，因此持續釋放藥物的效果更為顯著。故，本發明之經皮藥物釋放貼片可藉由調整載體材料或藥物的分子量大小而控制藥物釋放速率。
綜上所述，本發明所揭示之經皮藥物釋放貼片之載體係以生物可分解性高分子材料所形成，其可在生物體中自然溶解以釋放包覆於其中之藥物，且不會造成使用者的代謝負擔，其亦不會有醫療廢棄物(廢棄針頭)之問題。另外，本發明之經皮貼片係藉由載體與支持基材分離而將載體鑲嵌於皮膚中，其操作簡易且不需將貼片長時間按壓於皮膚上造成使用者的不適。再者，本發明所揭示之經皮藥物釋放貼片可藉由調整其載體材料，以調控藥物釋放速度而達到緩釋藥物之功效，可更確保並維持藥物之療效。
以上所述僅為舉例性，而非為限制性者。任何未脫離本發明之精神與範疇，而對其進行之等效修改或變更，均應包含於後附之申請專利範圍中。
1‧‧‧鑲嵌式經皮藥物釋放貼片
10‧‧‧支持基材
11‧‧‧載體
12‧‧‧藥物
102‧‧‧支持軸

Claims (15)

  1. 一種鑲嵌式經皮藥物釋放貼片，其包含：一非金屬之支持基材，其一表面包含複數個突狀支持軸，其中該些突狀支持軸係由聚酯高分子及共聚物之材料所形成，且該些突狀支持軸之一基底寬度為200μm~400μm；一生物可分解性載體，係由一生物可分解性高分子材料所形成，且設置於該些支持軸上，其中該些支持軸係塗佈一黏著劑以與該生物可分解性載體黏接，其中該黏著劑為水溶性黏著劑，且該黏著劑包含聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)、聚氧化乙烯(polyethylene oxide,PEO)、聚乙烯基砒硌烷酮(polyvinylpyrrolidone,PVP)、聚乙烯醇[poly(vinyl alcohol),PVA]、聚麩胺酸(gamma-polyglutamic acid,-PGA)、明膠(gelatin)、麥芽糖(maltose)或玉米糖膠(xanthan gum)；以及一藥物，其係包覆於該生物可分解性載體中，且該藥物係與該生物可分解性載體均勻混合，其中，在該鑲嵌式經皮藥物釋放貼片貼附於一皮膚上一預定時間而使得該黏著劑溶解後再移除該支持基材，該生物可分解性載體與該些支持軸分離而鑲嵌於該皮膚上，且該生物可分解性載體於該皮膚中膨潤後再降解而將包覆於該生物可分解性載體中之該藥物以1%/天~99%/天之速率釋放至該皮膚中。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片，其中該支持基材之材料包含聚乳酸[poly(lactic acid),PLA]、聚乙醇酸(polyglycolic acid,PGA)、聚乙醇乳酸(poly-lactide-co-glycolide,PLGA)或聚二氧六環酮(polydioxanone,PDS)。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片，其中該預定時間係為0.1秒~1小時。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片，其中該生物可分解性載體之形狀包含微型針狀、三角錐狀、圓錐狀或任何使該生物可分解性載體穿刺於皮膚之形狀。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片，其中該生物可分解性載體穿刺皮膚之深度係為20μm~1000μm。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片，其中該藥物包含親水性藥物或分子量大於500Da之大分子藥物。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片，其中該藥物包含脫氧核糖核酸(DNA)、蛋白質、胜肽、細菌、疫苗、或化學合成藥物。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之鑲嵌式經皮藥物釋放貼片，其中該生物可分解性高分子材料包含幾丁聚醣(chitosan)、幾丁質(chitin)、絲蛋白(silk)、羧甲基纖維素(Carboxymethyl cellulose,CMC)、軟骨素 (chondroitin)、膠原蛋白(Collagen)或明膠(gelatin)。
  9. 一種製造鑲嵌式經皮藥物釋放貼片之方法，該方法包含下列步驟：將一包含藥物之生物可分解性高分子膠體灌模，以獲得複數個生物可分解性載體，其中該藥物與該生物可分解性載體均勻混合；以及將包含於一非金屬之支持基材之一表面上之複數個突狀支持軸藉由塗佈一黏著劑而與該複數個生物可分解性載體黏接，以形成該鑲嵌式經皮藥物釋放貼片，其中該些突狀支持軸係由聚酯高分子及共聚物之材料所形成，且該些突狀支持軸之一基底寬度為200μm~400μm，該黏著劑為水溶性黏著劑，且該黏著劑包含聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)、聚氧化乙烯(polyethylene oxide,PEO)、聚乙烯基砒硌烷酮(polyvinylpyrrolidone,PVP)、聚乙烯醇[poly(vinyl alcohol),PVA]、聚麩胺酸(gamma-polyglutamic acid,-PGA)、明膠(gelatin)、麥芽糖(maltose)或玉米糖膠(xanthan gum)，其中在該鑲嵌式經皮藥物釋放貼片貼附於一皮膚上一預定時間而使得該黏著劑溶解後再移除該支持基材，該生物可分解性載體與該些支持軸分離而鑲嵌於該皮膚上，且該生物可分解性載體於該皮膚中膨潤後再降解而將包覆於該生物可分解性載體中之該藥物以1%/天~99%/天之速率釋放至該皮膚中。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之方法，將該包含藥物之生物可分解性高分子膠體灌模之步驟更包括將該包含藥物之生物可分解性高分子膠體置於一模具之一表面上而離心，以使該包含藥物之生物可分解性高分子膠體灌入該模具之孔洞中。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之方法，將該包含藥物之生物可分解性高分子膠體灌模之步驟更包括將已灌入該模具孔洞中之該包含藥物之生物可分解性高分子膠體離心，而使該包含藥物之生物可分解性高分子膠體集中於該模具孔洞之底部。
  12. 如申請專利範圍第10項所述之方法，將該包含藥物之生物可分解性高分子膠體灌模之步驟更包括以一按壓工具將已灌入該模具孔洞中之該包含藥物之生物可分解性高分子膠體集中於該模具孔洞之底部。
  13. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中該模具之孔洞係為微型針柱狀、三角錐柱狀、或圓錐柱狀。
  14. 如申請專利範圍第9項所述之方法，其中該預定時間係為0.1秒~1小時。
  15. 如申請專利範圍第9項所述之方法，其中該支持基材之材料包含聚乳酸[poly(lactic acid),PLA]、聚乙醇酸(polyglycolic acid,PGA)、聚乙醇乳酸(poly-lactide-co-glycolide,PLGA)或聚二氧六環酮(polydioxanone,PDS)。
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