BR112014026351B1 - Composições compreendendo microesferas e formulação farmacêutica contendo tais composições - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO MICROESFERAS E FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO TAIS COMPOSIÇÕES. A presente invenção refere-se a microesferas e composições compreendendo uma pluralidade de microesferas, em que as microesferas são perfeitamente esféricas e têm um teor de umidade inferior a 1%, e ao método de produção das mesmas. A presente invenção é útil na produção de microesferas de princípio farmacêutico ativo (API) de liberação sistemática e modificada, como um excipiente de escoamento livre para minicomprimidos e na produção de dispersões de API.

Description

Referência Cruzada a Pedidos Relacionados

[0001] Este pedido reivindica prioridade para o Pedido Provisório US N° 61/638.073 depositado em 25 de abril de 2012 e para o Pedido Provisório US N° 61/783.603 depositado em 14 de março de 2013, que estão aqui incorporados em sua integridade a título de referência.

Campo da Invenção

[0002] A presente invenção refere-se a uma composição compre endendo uma pluralidade de microesferas, na qual as microesferas são perfeitamente esféricas, e ao método de produção das mesmas. A presente invenção é útil na produção de microesferas de princípio farmacêutico ativo (API) de liberação sistemática e modificada, como um excipiente de escoamento livre para minicomprimidos e na produção de dispersões de carreadores para o API.

Antecedentes da Invenção

[0003] Muitos glóbulos farmacêuticos comerciais ou são reativos ou são insolúveis. Glóbulos reativos tais como glóbulos de sacarose/amido podem causar incompatibilidade com substâncias ativas e perda da substância ativa devido à presença de açúcares redutores. A reação de umidade em glóbulos feitos com celulose microcristalina, sacarose, amido ou derivados de celulose contendo glóbulos pode causar incompatibilidade com substâncias ativas e perda da substância ativa devido à presença de umidade. A perda de API em glóbulos insolúveis tais como aqueles feitos com celulose microcristalina, amido ou derivados de celulose pode resultar na falta de liberação da substância ativa ou baixar os rendimentos de extração a partir dos materiais insolúveis devido às matrizes insolúveis. Glóbulos feitos com componentes solúveis tais como polióis podem ser feitos com teor de umidade muito baixo (anidro) e podem ser deixados completamente solúveis.

[0004] Os glóbulos de poliol atuais são granulados, portanto partí culas de poliol não dissolvido, partículas primárias, são "coladas" junto com uma solução aglutinante para fazer uma estrutura granular secundária. Este processo deixa uma superfície que é tão regular e durável quanto o tamanho de partícula inicial e tanto quanto o formato permite. O material de partida não é totalmente liquefeito uma vez que um pouco dele permanece sólido na abordagem da rota de granulação e, portanto, transições estão presentes. Também para esferas muito pequenas o contorno da partícula inicial contribui para a falta de uma superfície regular sem fendas e sem saliências, sendo, portanto, deficiente em esferas sólidas de formato perfeito. Como o aglutinante contém solvente, os glóbulos molhados precisam ser secados. A secagem dos glóbulos pode criar porosidade interna assim como camadas de transição de materiais insolúveis entre os corpos não dissolvidos que chamamos de partículas primárias. A formação de massa molhada frequentemente é feita usando-se um granulador, seguido por uma ex- trusora para formar um pélete compactado denso e em seguida rotação do pélete sobre uma placa de atrito para formar uma esfera. A formação também pode ser feita por um processo de deposição de camadas de pó sobre uma partícula ou glóbulo de núcleo que precisa ser suficientemente grande para manter afastamento no processo de revestimento. Este núcleo necessário e a necessidade de manter afastamento restringe o tamanho do glóbulo que pode ser feito. Este processo de deposição de camadas começa com um núcleo central sobre o qual partículas primárias insolúveis são depositadas e unidas pela solução aglutinante. Para uma deposição de camadas eficaz as partículas primárias devem ser suficientemente pequenas (<10 μm para esferas de 150 μm) para que sejam transformadas em uma esfera de superfície razoavelmente regular (<30 μm para esferas de 300 μm). As partículas de camada primárias e a quantidade de aplicação de camadas devem ser suficientemente pequenas para impedir que a porosidade e/ou umidade fiquem presas muito dentro da esfera. Secagem durante o processo de formação de camadas é crítica para equilibrar umidade suficiente para desenvolvimento, resistência dos glóbulos e secura para umidade interior reduzida e prevenção de vacúo- los/porosidade residual. Um agente de capilaridade insolúvel em água tal como MCC ajuda na remoção de umidade, mas é insolúvel. O tamanho final dos glóbulos é limitado em esferas de tamanho médio superior a 100 μm (tamanho de partícula de camada primária de 10 μm) para possibilitar uma formatação granular e manter o afastamento dos glóbulos (prevenindo a formação de glóbulos geminados) durante o processo de formação de camadas.

[0005] Os glóbulos comercialmente disponíveis usados como nú cleos como glóbulos de distribuição de API em aplicações que podem sobreviver às condições de temperatura/decapagem do processo de revestimento e formação de camadas de API são maiores que 100 μm (diâmetro de partícula médio). Comprimidos contendo glóbulos de distribuição de API incorporados e prensados para formar comprimidos requerem glóbulos menores caso se queira evitar trituração/ruptura dos glóbulos do revestimento funcional sobre o glóbulo revestido durante a prensagem dos comprimidos. Comprimidos contendo glóbulos são tipicamente feitos como comprimidos de engolir para evitar mastigação, portanto a espessura do comprimido precisa ser pequena para permitir que ele seja facilmente engolido. Os glóbulos precisam ser acolchoados durante a prensagem dos comprimidos para impedir que sejam esmagados e glóbulos maiores requerem mais materiais de acolchoamento. Glóbulos maiores impõem limitação ao processo de formação de tablete (velocidade de prensagem mais baixa) e de formulação (requer mais agentes de esmagamento) para criar um ambi- ente que impeça a fratura dos glóbulos maiores. Glóbulos menores permitem, portanto, a formação de comprimidos menores, menos ingredientes de acolchoamento sendo necessários na formulação dos comprimidos assim como nas camadas de revestimento e carga de dose mais alta do API.

[0006] Excipientes para minicomprimidos muito pequenos (com primido de < 3 mm de diâmetro) requerem partículas de excipiente muito pequenas para controle do peso da carga/comprimido. Uma fração de 1/50 do diâmetro de comprimido padrão para tamanho de partícula seria necessária para um tamanho de partícula médio de 60 μm. Atualmente partículas de < 90 μm de celulose microcristalina (MCC) (e MCC triturada < 90 μm) são usadas. Estes materiais não são esféricos e, portanto, tendem a causar problemas que levam a problemas de uniformidade de peso, especialmente a velocidades mais altas do processo de prensagem de comprimidos.

Sumário da Invenção

[0007] Em uma modalidade, a presente invenção oferece microes- feras aperfeiçoadas que podem ser 100% solúveis, perfeitamente esféricas, ter uma superfície uniforme com rugosidade limitada de pico para vale <2 mícrons, ser tão pequenas quanto 2 μm, ser compreendidas em algumas modalidades de uma única estrutura cristalina com vazios internos limitados ou sem vazios internos, ter baixa higroscopi- cidade e baixo teor de umidade de menos de 1% por cento em peso.

[0008] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a micro- esferas aperfeiçoadas compreendendo um material de núcleo, onde a microesfera é perfeitamente esférica, e ao método de produção das mesmas. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a mi- croesferas aperfeiçoadas compreendendo um material de núcleo, onde a microesfera é perfeitamente esférica e tem um teor de umidade inferior a 1% em peso. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a microesferas farmacêuticas aperfeiçoadas compreendendo um material de núcleo, onde a microesfera é perfeitamente esférica, tem uma superfície regular e tem um teor de umidade inferior a 1% em peso.

[0009] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a microesferas aperfeiçoadas compreendendo um material de núcleo, onde a microesfera é perfeitamente esférica, tem baixa higroscopici- dade, e tem um teor de umidade inferior a 1% em peso.

Breve Descrição dos Desenhos

[00010] O resumo precedente, assim como a seguinte descrição detalhada da invenção, serão melhor compreendidos quando lidos em conjunto com os desenhos em anexo. A título de ilustrar a invenção, estão mostradas nos desenhos as modalidades que são atualmente preferidas. Deve ficar entendido, no entanto, que a invenção pode ser incorporada em diferentes formas e não deve ser interpretada como limitada às modalidades apresentadas neste relatório.

[00011] A Figura 1 é uma microfotografia de microesferas de mani- tol exemplificativas da presente invenção.

[00012] A Figura 2 é uma microfotografia de SEM (1000x) de mi- croesferas de manitol exemplificativas da presente invenção.

[00013] A Figura 3 é uma microfotografia de SEM em close-up (4000x) de microesferas de manitol exemplificativas da presente invenção.

[00014] A Figura 4 é uma microfotografia de SEM de microesferas de manitol exemplificativas da presente invenção.

[00015] A Figura 5 é um gráfico ilustrando o teor de umidade de mi- croesferas de manitol exemplificativas da presente invenção.

[00016] A Figura 6 (A, B e C) são gráficos ilustrando o teor de umidade de manitóis em pó, granular e secado por aspersão.

[00017] A Figura 7 é uma varredura DSC de microesferas de mani- tol exemplificativas da presente invenção.

[00018] A Figura 8 (A e B) são microfotografias de SEM de microes- feras de manitol exemplificativas seccionadas da presente invenção.

[00019] A Figura 9 é uma microfotografia de SEM de microesferas de manitol exemplificativas seccionadas da presente invenção.

[00020] A Figura 10 é uma microfotografia de SEM de glóbulos de celulose microcristalina Celphere CP-102 (Asahi Kasei Corporation, Tóquio, Japão).

[00021] A Figura 11 é uma microfotografia de SEM de glóbulos de manitol MCell 400 (Pharmatrans Sanaq AG, Allschwil, Suíça).

[00022] A Figura 12 é uma microfotografia de SEM de pelotas neutras Pharm-a-Sphere™ (Hanns G. Werner GmbH, Tornesch, Alemanha).

[00023] A Figura 13 é uma microfotografia de SEM de esferas de açúcar/amido SureSpheres® (Colorcon, West Point, PA).

[00024] A Figura 14 é uma microfotografia de SEM de glóbulos de manitol Nonpareil-108 (Freund Industrial Co., Japão).

[00025] A Figura 15 é uma imagem de microesferas de manitol exemplificativas da presente invenção.

[00026] A Figura 16 é uma imagem de glóbulos de manitol MCell 400 (Pharmatrans Sanaq AG, Allschwil, Suíça).

[00027] A Figura 17 é uma imagem de pelotas neutras Pharm-a- Sphere™ (Hanns G. Werner GmbH, Tornesch, Alemanha).

[00028] A Figura 18 é uma imagem de esferas de açúcar/amido Su- reSpheres® (Colorcon, West Point, PA).

[00029] A Figura 19 é uma imagem de glóbulos de manitol Nonpareil-108 (Freund Industrial Co., Ltd., Tóquio, Japão).

[00030] A Figura 20 é um gráfico ilustrando a circularidade de mi- croesferas de manitol exemplificativas da presente invenção em comparação com várias microesferas comercialmente disponíveis.

[00031] A Figura 21 é um gráfico ilustrando a circularidade de mi- croesferas de manitol exemplificativas da presente invenção em com- paração com várias microesferas comercialmente disponíveis.

[00032] A Figura 22 é um gráfico ilustrando a circularidade de mi- croesferas de manitol exemplificativas da presente invenção em comparação com glóbulos de manitol Nonpareil-108.

[00033] A Figura 23 é um gráfico ilustrando a relação de aspecto de microesferas de manitol exemplificativas da presente invenção em comparação com várias microesferas comercialmente disponíveis.

[00034] A Figura 24 é um gráfico ilustrando a solidez de microesfe- ras de manitol exemplificativas da presente invenção em comparação com várias microesferas comercialmente disponíveis.

[00035] A Figura 25 é um gráfico ilustrando a convexidade de mi- croesferas de manitol exemplificativas da presente invenção em comparação com várias microesferas comercialmente disponíveis.

[00036] A Figura 26 apresenta um gráfico representando o diâmetro de Feret mais curto/diâmetro de Feret mais comprido.

[00037] A Figura 27 mostra dados de convexidade (área da partícula vs. área de partícula mais área faltante relacionada).

Descrição Detalhada da Invenção

[00038] A descrição detalhada a seguir é exemplificativa e explicativa e tem por finalidade oferecer explicação adicional da invenção descrita neste relatório. Outras vantagens e novos aspectos serão prontamente evidentes para os especialistas na técnica a partir da descrição detalhada que se segue da invenção.

[00039] A presente invenção é descrita neste relatório por meio do uso de várias definições, apresentadas abaixo e em todo o pedido.

Definições

[00040] O termo "cerca de" será compreendido pelos especialistas na técnica e vai variar um pouco de acordo com o contexto em que é usado. Caso haja situações em que o termo não esteja claro para os especialistas na técnica dado o contexto no qual ele é usado, "cerca de" significará até mais ou menos 10% do valor particular.

[00041] Os termos "forma de dosagem sólida", "comprimido" e "preparação sólida" são usados como sinônimos no contexto da presente invenção. Estes termos devem ser interpretados como incluindo uma composição em pó compactada ou prensada obtida por prensagem ou outra forma de formação da composição para formar um sólido tendo um formato definido.

[00042] O objetivo da presente invenção era superar as desvantagens dos glóbulos comerciais existentes.

[00043] Microesfera refere-se a uma esfera que mede de cerca de 1 μm a cerca de 3 mm. Em uma modalidade, a presente invenção refere- se a uma composição compreendendo uma pluralidade de microesfe- ras. Uma pluralidade de microesferas compreende de cerca de 50 a cerca de 20.000 microesferas. Em algumas modalidades, uma pluralidade de microesferas compreende de cerca de 50 a cerca de 15.000 microesferas. Em algumas modalidades, uma pluralidade de microesfe- ras compreende de cerca de 50 a cerca de 10.000 microesferas. Em algumas modalidades, uma pluralidade de microesferas compreende de cerca de 50 a cerca de 5.000 microesferas. Em algumas modalidades, uma pluralidade de microesferas compreende de cerca de 100 a cerca de 20.000 microesferas. Em algumas modalidades, uma pluralidade de microesferas compreende de cerca de 100 a cerca de 15.000 microes- feras. Em algumas modalidades, uma pluralidade de microesferas compreende de cerca de 100 a cerca de 10.000 microesferas. Em algumas modalidades, uma pluralidade de microesferas compreende de cerca de 100 a cerca de 5.000 microesferas. Em algumas modalidades, uma pluralidade de microesferas compreende de cerca de 100 a cerca de 1.000 microesferas. Em algumas modalidades, uma pluralidade de microesfe- ras compreende de cerca de 500 a cerca de 20.000 microesferas. Em algumas modalidades, uma pluralidade de microesferas compreende de cerca de 500 a cerca de 15.000 microesferas. Em algumas modalidades, uma pluralidade de microesferas compreende de cerca de 500 a cerca de 10.000 microesferas. Em algumas modalidades, uma pluralidade de microesferas compreende de cerca de 500 a cerca de 5.000 microesferas. Em algumas modalidades, uma pluralidade de microesfe- ras compreende de cerca de 500 a cerca de 1.000 microesferas. Em algumas modalidades, uma pluralidade de microesferas compreende mais de cerca de 50 microesferas. Em algumas modalidades, uma pluralidade de microesferas compreende mais de cerca de 100 microesfe- ras. Em algumas modalidades, uma pluralidade de microesferas compreende mais de cerca de 200 microesferas. Em algumas modalidades, uma pluralidade de microesferas compreende mais de cerca de 300 mi- croesferas. Em algumas modalidades, uma pluralidade de microesferas compreende mais de cerca de 400 microesferas. Em algumas modalidades, uma pluralidade de microesferas compreende mais de cerca de 500 microesferas. Em algumas modalidades, uma pluralidade de micro- esferas compreende mais de cerca de 750 microesferas. Em algumas modalidades, uma pluralidade de microesferas compreende mais de cerca de 1000 microesferas. Em algumas modalidades, uma pluralidade de microesferas compreende mais de cerca de 1250 microesferas. Em algumas modalidades, uma pluralidade de microesferas compreende mais de cerca de 1500 microesferas. Em algumas modalidades, uma pluralidade de microesferas compreende mais de cerca de 1750 micro- esferas. Em algumas modalidades, uma pluralidade de microesferas compreende mais de cerca de 2000 microesferas. Em algumas modalidades, uma pluralidade de microesferas compreende mais de cerca de 2500 microesferas. Em algumas modalidades, uma pluralidade de mi- croesferas compreende mais de cerca de 3000 microesferas. Em algumas modalidades, uma pluralidade de microesferas compreende mais de cerca de 3500 microesferas. Em algumas modalidades, uma plurali- dade de microesferas compreende mais de cerca de 4000 microesferas. Em algumas modalidades, uma pluralidade de microesferas compreende mais de cerca de 4500 microesferas. Em algumas modalidades, uma pluralidade de microesferas compreende mais de cerca de 5000 micro- esferas. Em algumas modalidades, uma pluralidade de microesferas compreende mais de cerca de 7500 microesferas. Em algumas modalidades, uma pluralidade de microesferas compreende mais de cerca de 10.000 microesferas. Em algumas modalidades, uma pluralidade de mi- croesferas compreende mais de cerca de 15.000 microesferas.

[00044] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição compreendendo uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm esfericidade perfeita. "Esfericidade perfeita" ou "perfeitamente esférica" significa uma circularidade medida por mi- croscopia de imagem superior a cerca de 0,90, e uma relação de aspecto inferior a cerca de 1,0. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesfe- ras têm uma circularidade superior a cerca de 0,91. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microes- feras, onde as microesferas têm uma circularidade superior a cerca de 0,92. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma circularidade superior a cerca de 0,93. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as micro- esferas têm uma circularidade superior a cerca de 0,94. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de mi- croesferas, onde as microesferas têm uma circularidade superior a cerca de 0,95. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma circularidade superior a cerca de 0,96. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma circularidade superior a cerca de 0,97. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma circularidade superior a cerca de 0,98. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma circularidade superior a cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde pelo menos cerca de 40% das microesferas têm uma circularidade superior a cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde pelo menos cerca de 50% das microesferas têm uma circularidade superior a cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde pelo menos cerca de 60% das microesfe- ras têm uma circularidade superior a cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microes- feras, onde pelo menos cerca de 70% das microesferas têm uma circularidade superior a cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 20% ou menos das microesferas têm uma circularidade superior a cerca de 0,98. A circularidade é calculada de acordo com a Organização Internacional para Padronização (ISO) 9276-6 (2008).

[00045] Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma relação de aspecto de cerca de 0,90. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma relação de aspecto de cerca de 0,91. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma relação de aspecto de cerca de 0,92. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma relação de aspecto de cerca de 0,93. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma relação de aspecto de cerca de 0,94. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma relação de aspecto de cerca de 0,95. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma relação de aspecto de cerca de 0,96. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma relação de aspecto de cerca de 0,97. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma relação de aspecto de cerca de 0,98. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma relação de aspecto de cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma relação de aspecto de cerca de 1,0. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma relação de aspecto de cerca de 0,90 ou mais. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma relação de aspecto de cerca de 0,91 ou mais. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de mi- croesferas, onde as microesferas têm uma relação de aspecto de cerca de 0,92 ou mais. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma relação de aspecto de cerca de 0,93 ou mais. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesfe- ras, onde as microesferas têm uma relação de aspecto de cerca de 0,94 ou mais. Em algumas modalidades, uma composição compreen- de uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma relação de aspecto de cerca de 0,95 ou mais. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma relação de aspecto de cerca de 0,96 ou mais. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma relação de aspecto de cerca de 0,97 ou mais. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma relação de aspecto de cerca de 0,98 ou mais. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma relação de aspecto de cerca de 0,99 ou mais. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde pelo menos cerca de 20% das microesferas têm uma relação de aspecto superior a cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde pelo menos cerca de 30% das microesferas têm uma relação de aspecto superior a cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde pelo menos cerca de 40% das mi- croesferas têm uma relação de aspecto superior a cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde pelo menos cerca de 50% das microesferas têm uma relação de aspecto superior a cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesfe- ras, onde pelo menos cerca de 60% das microesferas têm uma relação de aspecto superior a cerca de 0,99. A relação de aspecto é calculada de acordo com a Organização Internacional para Padronização (ISO) 9276-6 (2008).

[00046] Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as micro- esferas têm uma convexidade de cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesfe- ras, onde pelo menos cerca de 30% das microesferas têm uma convexidade de cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde pelo menos cerca de 40% das microesferas têm uma convexidade de cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde pelo menos cerca de 50% das microesferas têm uma convexidade de cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde pelo menos cerca de 60% das microesferas têm uma convexidade de cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde pelo menos cerca de 70% das mi- croesferas têm uma convexidade de cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microes- feras, onde pelo menos cerca de 80% das microesferas têm uma convexidade de cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 30% ou mais das microesferas têm uma convexidade de cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 40% ou mais das microesferas têm uma convexidade de cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 50% ou mais das microesferas têm uma convexidade de cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 60% ou mais das microes- feras têm uma convexidade de cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 70% ou mais das microesferas têm uma convexidade de cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma composição com- preende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 80% ou mais das microesferas têm uma convexidade de cerca de 0,99. A relação de convexidade é calculada de acordo com a Organização Internacional para Padronização (ISO) 9276-6 (2008).

[00047] Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as micro- esferas têm uma solidez de cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde pelo menos cerca de 30% das microesferas têm uma solidez de cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde pelo menos cerca de 40% das mi- croesferas têm uma solidez de cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde pelo menos cerca de 50% das microesferas têm uma solidez de cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde pelo menos cerca de 60% das microesferas têm uma solidez de cerca de 0,99. Em algumas mo-dalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microes- feras, onde pelo menos cerca de 70% das microesferas têm uma solidez de cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde pelo menos cerca de 80% das microesferas têm uma solidez de cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde pelo menos cerca de 90% das microesferas têm uma solidez de cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 30% ou mais das microesferas têm uma solidez de cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 40% ou mais das microesferas têm uma solidez de cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma compo- sição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 50% ou mais das microesferas têm uma solidez de cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 60% ou mais das microesferas têm uma solidez de cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 70% ou mais das microesferas têm uma solidez de cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 80% ou mais das microesferas têm uma solidez de cerca de 0,99. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 90% ou mais das microesferas têm uma solidez de cerca de 0,99. A relação de solidez é calculada de acordo com a Organização Internacional para Padronização (ISO) 9276-6 (2008).

[00048] Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as micro- esferas têm um tamanho de partícula médio de cerca de 2 μm a cerca de 3000 μm de diâmetro. Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm um tamanho de partícula médio de cerca de 2 μm a cerca de 10 μm de diâmetro. Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de mi- croesferas, onde as microesferas têm um tamanho de partícula médio de cerca de 10 μm a cerca de 20 μm de diâmetro. Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm um tamanho de partícula médio de cerca de 10 μm a cerca de 500 μm de diâmetro. Este ta-manho de partícula médio d(0,5) pode ser qualquer um dentro desta faixa com base nas condições processuais escolhidas. Em uma modalidade da presente invenção, uma composição compreende uma plurali- dade de microesferas, onde as microesferas têm uma distribuição de tamanho de partículas (d(0,9)/d(0,1)) de cerca de 2,8 ou menos. Em uma outra modalidade da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma distribuição de tamanho de partículas de cerca de 2,7 ou menos. Em uma outra modalidade da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma distribuição de tamanho de partículas de cerca de 2,4 ou menos. Em uma outra modalidade da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma distribuição de tamanho de partículas de cerca de 2,3 ou menos. Em uma outra modalidade da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma distribuição de tamanho de partículas de cerca de 2,2 ou menos. Em uma outra modalidade da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma distribuição de tamanho de partículas de cerca de 2,1 ou menos. Em uma outra modalidade da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma média de distribuição de tamanho de partículas de cerca de 2,0 ou menos. Em uma outra modalidade da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma distribuição de tamanho de partículas de cerca de 1,9 ou menos. Em uma outra modalidade da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma distribuição de tamanho de partículas de cerca de 1,8 ou menos. Em uma outra modalidade da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma distribuição de tamanho de partículas de cerca de 1,7 ou menos. Em uma outra modalidade da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma distribuição de tamanho de partículas de cerca de 1,6 ou menos. Em uma outra modalidade da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma distribuição de tamanho de partículas de cerca de 1,5 ou menos. Em uma outra modalidade da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma distribuição de tamanho de partículas de cerca de 1,4 ou menos. Em uma outra modalidade da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma distribuição de tamanho de partículas de cerca de 1,3 ou menos. Em uma outra modalidade da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma distribuição de tamanho de partículas de cerca de 1,2 ou menos. Em algumas modalidades, a presente invenção oferece microesfe- ras com uma distribuição de tamanho de partículas estreita sem uma primeira etapa de separação dos tamanhos das microesferas. Em algumas modalidades, a presente invenção oferece microesferas com uma distribuição de tamanho de partículas estreita antes de uma primeira etapa de separação dos tamanhos das microesferas.

[00049] Em algumas modalidades, a esfericidade perfeita, solidez perfeita, densidade de partícula estreita e falta de poros das microesfe- ras da presente invenção criam a possibilidade de usar a escolha de tamanho para controlar rigorosamente a área superficial efetiva (ESA) para revestimento das microesferas por massa. A área superficial efetiva é a superfície na base do filme ou revestimento funcional cuja espessura para desempenho é fixada em um mínimo e em um máximo. Normal para filmes ou revestimentos funcionais, a espessura requerida é um filme ou revestimento de 10 μm ou mais. Se substancialmente toda a superfície da microesfera fizer parte do início da camada de espessura fun- cional é como se o revestimento ou filme estivesse sendo aplicado a uma superfície plana. Assim sendo a construção da espessura é uniforme e reproduzível. O revestimento perdido nos poros ou necessário sobre as elevações não fica perdido se a microesfera tiver tanto uma solidez elevada quanto um valor de convexidade alto. A área superficial para o peso dos glóbulos usados na batelada de revestimento pode, portanto, estar diretamente relacionada com o tamanho dos glóbulos e com a frequência de tamanho dos glóbulos até mesmo glóbulos de 10 μm. Fatores como formato, densidade de glóbulos, e superfície efetiva perdida nas fendas e poros e distorções superficiais devido às elevações deixam de ser fatores que afetam a relação de escolha do tamanho para a superfície efetiva por batelada a ser revestida. Também o fluxo de partícula de uma micro- esfera circular a 10 μm é mantido já que as partículas são esféricas e o contato partícula com partícula fica em pontos de contato e, por conseguinte, área superfície mínima envolvida. Também uma umidade mínima < 0,2% gera uma superfície muito pequena sem energia nos pontos de contato. Em algumas modalidades, as microesferas da presente invenção também podem ser feitas sem estática já que o processo é um processo de cristalização, menos no nível de 10 μm. Manter o afastamento é extremamente importante para prevenir aglomeração durante o revestimento e o uso. A aerodinâmica também é uniforme com base no fato de as microesferas ter formato e densidade uniformes. Cristas submi- crônicas de cristal existem mesmo na microesfera de 10 μm, assim sendo mesmo que a microesfera parece regular a superfície pode ser presa a materiais de revestimento.

[00050] Em algumas modalidades, a presente invenção oferece a produção de microesferas que possuem uma área superficial padroni- zável, devido ao seu formato perfeitamente esférico e sua falta de porosidade interna. Em algumas modalidades da presente invenção, a microesfera não possui porosidade interna. Em algumas modalidades, a microesfera não possui vazios internos. Um vazio é definido como uma área no glóbulo que não está aberto para superfície e portanto não é um poro. Esta área aberta normalmente preenchida com ar faz com que a densidade da partícula seja diminuída quanto presente. Se presente, esses poros criam variabilidade na densidade de partículas uma vez que sua presença normalmente não é uniforme. Por conseguinte em um processo usando bocais sônicos ou usando um processo de seleção de tamanho uma faixa estreita específica de área super- ficial/peso do processo usado vai possibilitar revestir uma área superficial muito mais exata e a variabilidade de espessura do filme controlada. Os atuais glóbulos comerciais são feitos e disponibilizados em faixas de tamanho. Em algumas modalidades, a presente invenção oferece a produção e/ou a classificação de microesferas para oferecer microesferas com uma superfície padrão e uma faixa de área superfi-cial muito mais estreita por peso de glóbulos usados por batelada para o processo de revestimento. Este oferece uma microesfera revestida uniformemente e estreita a distribuição de espessuras do filme de re-vestimento de batelada para batelada.

[00051] Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as micro- esferas têm uma superfície regular. Uma superfície regular sem saliências é essencial para a uniformidade na espessura de revestimento de um API e reduz o risco de formação de buracos no filme de revestimento. No entanto, pequenas cristas na superfície das microesferas ajudam na aderência de uma solução aglutinante ou de revestimento à superfície da microesfera. Em uma modalidade, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma superfície com cristas de cerca de 4 μm ou menos de altura. Em uma modalidade, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma superfície com cristas de cerca de 3 μm ou menos de altura. Em uma modalidade, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma superfície com cristas de cerca de 2 μm ou menos de altura. Em uma modalidade, uma composição compreende uma pluralidade de microesfe- ras, onde as microesferas têm uma superfície com cristas de cerca de 1 μm ou menos de altura. Em uma modalidade, uma microesfera tem uma superfície com cristas de cerca de 0,5 μm ou menos de altura. Em uma modalidade, uma microesfera tem uma superfície com cristas inferiores a cerca de 4 μm de altura. Em uma modalidade, uma microesfera tem uma superfície com cristas inferiores a cerca de 3 μm de altura. Em uma modalidade, uma microesfera tem uma superfície com cristas inferiores a cerca de 2 μm de altura. Em uma modalidade, uma microesfera tem uma superfície com cristas de <1 μm de altura. Em uma modalidade, uma microesfera tem uma superfície com cristas inferiores a cerca de 0,9 μm de altura. Em uma modalidade, uma microesfera tem uma superfície com cristas inferiores a cerca de 0,8 μm de altura. Em uma modalidade, uma microesfera tem uma superfície com cristas inferiores a cerca de 0,7 μm de altura. Em uma modalidade, uma microesfera tem uma superfície com cristas inferiores a cerca de 0,6 μm de altura. Em uma modalidade, uma microesfera tem uma superfície com cristas inferiores a cerca de 0,5 μm de altura. Em uma modalidade, uma microesfe- ra tem uma superfície com cristas inferiores a cerca de 0,4 μm de altura. Em uma modalidade, uma microesfera tem uma superfície com cristas inferiores a cerca de 0,3 μm de altura. Em uma modalidade, uma micro- esfera tem uma superfície com cristas inferiores a cerca de 0,2 μm de altura. Em uma modalidade, uma microesfera tem uma superfície com cristas inferiores a cerca de 0,1 μm de altura. Em uma modalidade, uma microesfera tem uma superfície com cristas inferiores a cerca de 0,05 μm de altura.

[00052] Em algumas modalidades, uma composição compreenden- do uma pluralidade de microesferas não possui cristais excedendo cerca de 1 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreendendo uma pluralidade de microesferas não possui cristais excedendo cerca de 0,9 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreendendo uma pluralidade de microesferas não possui cristais excedendo cerca de 0,8 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreendendo uma pluralidade de mi- croesferas não possui cristais excedendo cerca de 0,7 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreendendo uma pluralidade de microesferas não possui cristais excedendo cerca de 0,6 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreendendo uma pluralidade de microesferas não possui cristais excedendo cerca de 0,5 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreendendo uma pluralidade de microesferas não possui cristais excedendo cerca de 0,4 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreendendo uma pluralidade de microesferas não possui cristais excedendo cerca de 0,3 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreendendo uma pluralidade de mi- croesferas não possui cristais excedendo cerca de 0,2 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreendendo uma pluralidade de microesferas não possui cristais excedendo cerca de 0,1 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreen-dendo uma pluralidade de microesferas não possui cristais excedendo cerca de 0,05 μm de altura.

[00053] Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 80% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 1 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de micro- esferas, onde cerca de 85% das microesferas não possuem cristais ex-cedendo cerca de 1 μm de altura. Em algumas modalidades, uma com- posição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 90% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 1 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 95% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 1 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de micro- esferas, onde cerca de 99% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 1 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 80% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,9 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 85% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,9 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 90% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,9 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 95% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,9 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 99% das mi- croesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,9 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 80% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,8 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 85% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,8 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 90% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,8 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma plura- lidade de microesferas, onde cerca de 95% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,8 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesfe- ras, onde cerca de 99% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,8 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 80% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,7 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 85% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,7 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 90% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,7 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 95% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,7 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 99% das mi- croesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,7 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 80% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,6 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 85% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,6 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 90% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,6 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 95% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,6 μm de altura. Em algumas moda-lidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesfe- ras, onde cerca de 99% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,6 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 80%> das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,5 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 85% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,5 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 90% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,5 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 95% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,5 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 99% das mi- croesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,5 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma plurali-dade de microesferas, onde cerca de 80% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,4 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 85% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,4 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 90% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,4 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 95% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,4 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesfe- ras, onde cerca de 99% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,4 μm de altura. Em algumas modalidades, uma com-posição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 80% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,3 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 85% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,3 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 90% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,3 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 95% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,3 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 99% das mi- croesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,3 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 80% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,2 μm de altura. Em algumas modali-dades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 85% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,2 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 90% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,2 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 95% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,2 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesfe- ras, onde cerca de 99% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,2 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 80% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,1 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 85% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,1 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 90% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,1 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 95% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,1 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 99% das mi- croesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,1 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 80% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,05 μm de altura. Em algumas modali-dades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 85% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,05 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 90% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,05 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde cerca de 95% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,05 μm de altura. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de micro- esferas, onde cerca de 99% das microesferas não possuem cristais excedendo cerca de 0,05 μm de altura.

[00054] Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde a superfície da microesfera é compreendida de placas de cristal planas. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde a superfície da microesfera é compreendida de placas de cristal planas que incluem cristas em uma ou mais porções de uma periferia das placas. Em uma modalidade, as cristas estendem-se radialmente a partir da periferia da placa afastando-se do centro ou núcleo da microesfera. Em uma modalidade, as cristas estendem-se radialmente afastando-se da superfície em direção ao centro ou núcleo da microesfera. Em algumas modalidades, as placas de cristal com cristas formam cristas rasas de menos de cerca de 2 μm de altura. Isto permite que um polímero de filme se prenda durante os estágios iniciais de revestimento e crie uma superfície com uma perda mínima material de filme. Em algumas modalidades, a formação das placas de cristal planas são cristais se estendendo em direção à superfície da microesfera na forma de cristais planos empilhados de qualquer uma das terminações de desenvolvimento como um grupo empilhado de cristais finos em feixes, cada feixe criando uma placa superficial. Nesta modalidade, cristais superficiais são criadas por placas de cristal sobre a superfície que têm menos de cerca de 1 μm de altura. Em uma outra modalidade, as placas de cristal planas sobre a superfície da microesfera formam-se como camadas de cristalização em um padrão de desenvolvimento de camadas de cebola. Em algumas modalidades, as cristas superficiais ocorrem a uma frequência superior a cerca de uma por μm de distância ao longo da superfície de uma microesfera. Em algumas modalidades, as cristas superficiais ocorrem a uma frequência superior a cerca de duas por μm de distância ao longo da superfície de uma microesfe- ra. Em algumas modalidades, as cristas superficiais ocorrem a uma frequência superior a cerca de três por μm de distância ao longo da superfície de uma microesfera. Em algumas modalidades, as cristas superficiais ocorrem a uma frequência superior a cerca de quatro por μm de distância ao longo da superfície de uma microesfera. Em algumas modalidades, as cristas superficiais ocorrem a uma frequência superior a cerca de cinco por μm de distância ao longo da superfície de uma microesfera. Em algumas modalidades, as cristas superficiais ocorrem a uma frequência de cerca de uma por μm de distância ao longo da superfície de uma microesfera. Em algumas modalidades, as cristas superficiais ocorrem a uma frequência de cerca de duas por μm de distância ao longo da superfície de uma microesfera. Em algumas modalidades, as cristas superficiais ocorrem a uma frequência de cerca de três por μm de distância ao longo da superfície de uma microes- fera. Em algumas modalidades, as cristas superficiais ocorrem a uma frequência de cerca de quatro por μm de distância ao longo da superfície de uma microesfera. Em algumas modalidades, as cristas superficiais ocorrem a uma frequência de cerca de cinco por μm de distância ao longo da superfície de uma microesfera. Em algumas modalidades, as cristas superficiais ocorrem a uma frequência de cerca de uma a cerca de cinco por μm de distância ao longo da superfície de uma mi- croesfera. Em algumas modalidades, as cristas superficiais ocorrem a uma frequência de cerca de duas a cerca de cinco por μm de distância ao longo da superfície de uma microesfera. Em algumas modalidades, as cristas superficiais ocorrem a uma frequência de cerca de três a cerca de cinco por μm de distância ao longo da superfície de uma mi- croesfera. Em algumas modalidades, as cristas superficiais ocorrem a uma frequência de cerca de quatro a cerca de cinco por μm de distância ao longo da superfície de uma microesfera.

[00055] Em algumas modalidades, as cristas superficiais ocorrem a uma frequência inferior a cerca de uma por μm de distância ao longo da superfície de uma microesfera. Em algumas modalidades, as cristas superficiais ocorrem a uma frequência inferior a cerca de duas por μm de distância ao longo da superfície de uma microesfera. Em algumas modalidades, as cristas superficiais ocorrem a uma frequência inferior a cerca de três por μm de distância ao longo da superfície de uma micro- esfera. Em algumas modalidades, as cristas superficiais ocorrem a uma frequência inferior a cerca de quatro por μm de distância ao longo da superfície de uma microesfera. Em algumas modalidades, as cristas superficiais ocorrem a uma frequência inferior a cerca de cinco por μm de distância ao longo da superfície de uma microesfera.

[00056] Em algumas modalidades, as placas de cristal planas sobre a superfície da microesfera são horizontais a uma superfície da micro- esfera e são formadas ou durante a formação de gotas devido à orientação de rotação e/ou o resfriamento (orientação de nucleação da superfície) da gota para formar a microesfera sólida. Em algumas modalidades, as placas de cristal planas sobre a superfície da microesfera é formada pela superfície do disco giratório. Em algumas modalidades, as placas de cristal planas sobre a superfície da microesfera são horizontais a uma superfície da microesfera. Isto pode basear-se no cilindro de rotação. Em algumas modalidades, as placas de cristal planas sobre a superfície da microesfera são formadas como uma orientação molecular sobre o disco. Em algumas modalidades, as placas de cristal planas sobre a superfície da microesfera são formadas a partir do processo de resfriamento. Em algumas modalidades, as placas de cristal planas sobre a superfície da microesfera formada pela superfície do disco giratório são ajustáveis com base na superfície da temperatura do disco giratório. Em algumas modalidades, as placas de cristal planas sobre a superfície da microesfera formada pela superfície do disco giratório são ajustáveis com base na velocidade de rotação. Em algumas modalidades, as placas de cristal planas on a superfície da microesfera formada pela superfície do disco giratório são ajustáveis com base na superfície da temperatura do disco giratório e na velocidade de rotação. Embora o uso de um disco giratório seja um método para produzir as microesferas de acordo com a invenção descrita neste relatório, as microesferas descritas neste relatório não se limitam às microesferas resultantes dos métodos divulgados neste relatório. Na verdade, as microesferas de acordo com a invenção descrita neste relatório podem ser feitas por qualquer método que resulte nas micro- esferas de acordo com a invenção descrita neste relatório.

[00057] Em contraste, elevações, projeções arredondadas da superfície de uma microesfera, provocam variação na espessura do revestimento gerando pontos locais de revestimento fino ou buracos. Se o revestimento funcional deve ter 10 μm de espessura e for necessário evitar buracos então o revestimento sobre a elevação precisa ter 10 μm de espessura, fazendo com que o revestimento em outras regiões precise ser mais grosso. Em algumas modalidades, a superfície das microesferas da presente invenção tem cristas uniformes às quais os materiais de revestimento podem se fixar. Em algumas modalidades, essas cristas têm menos de cerca de 2 μm de profundidade e portanto contribuem pouco para a variabilidade da espessura do revestimento. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde a superfície da microesfera não tem elevações.

[00058] Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas possuem formações de cristal elevando-se vertical ou radialmente e muito bem compactadas que ficam abaixo da superfície da microesfera. Em algumas modalidades, as formações de cristal elevando-se vertical ou radialmente e muito bem compactadas na microesfera e o centro sólido da microesfera permitem que a densidade esquelética da microes- fera aproxime-se da verdadeira densidade reportada para alfa manitol, e possibilita um controle muito rigoroso da densidade de partículas.

[00059] Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as micro- esferas têm uma densidade esquelética de cerca de 1,4595 a cerca de 1,4651 gm/cc por pinometria de hélio. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma densidade esquelética média de cerca de 1,461 gm/cc. Esta é comparada à densidade verdadeira por difração de raios X de uma forma de cristal poliol alfa manitol encontrada de 1,468 gm/ml. Em algumas modalidades, esta desenvolve uma porosidade de glóbulo de 0,468 -1,461)/1,468) * 100 = ~ 0%. A densidade desta rede cristalina coincide com a varredura por DSC para glóbulos mostrando uma correspondência da energia do cristal de alfa manitol e a correspondência do ponto de fusão para alfa manitol identifica esses glóbulos como alfa manitol na forma de cristal sólido. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesfe- ras, onde as microesferas têm uma densidade esquelética dentro de cerca de 10% da densidade esquelética do material das microesferas. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma densidade esquelética dentro de cerca de -10% e +10% da densidade esquelética do material das microesferas. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microes- feras têm uma densidade esquelética dentro de cerca de -9% e +9% da densidade esquelética do material das microesferas. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de mi- croesferas, onde as microesferas têm uma densidade esquelética dentro de cerca de -8% e +8% da densidade esquelética do material das microesferas. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma densidade esquelética dentro de cerca de -7% e +7% da densidade esquelética do material das microesferas. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma densidade esquelética dentro de cerca de - 6% e +6% da densidade esquelética do material das microesferas. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma densidade esqueléti- ca dentro de cerca de -5% e +5% da densidade esquelética do material das microesferas. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma densidade esquelética dentro de cerca de -4% e +4% da densidade esquelética do material das microesferas. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesfe- ras, onde as microesferas têm uma densidade esquelética dentro de cerca de -3% e +3% da densidade esquelética do material das micro- esferas. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma densidade esquelética dentro de cerca de -2% e +2% da densidade esquelética do material das microesferas. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microes- feras têm uma densidade esquelética dentro de cerca de -1% e +1% da densidade esquelética do material das microesferas. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de mi- croesferas, onde as microesferas têm uma densidade esquelética dentro de cerca de -0,9% e +0,9% da densidade esquelética do material das microesferas. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma densidade esquelética dentro de cerca de -0,8% e +0,8% da densidade esquelético do material das microesferas. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesfe- ras, onde as microesferas têm uma densidade esquelética dentro de cerca de -0,7% e +0,7% da densidade esquelética do material das mi- croesferas. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma densidade esquelética dentro de cerca de -0,6% e +0,6% da densidade esquelética do material das microesferas. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma densidade esquelética dentro de cerca de - 0,5% e +0,5% da densidade esquelética do material das microesferas. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma densidade esquelética dentro de cerca de -0,4% e +0,4% da densidade esquelética do material das microesferas. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microes- feras têm uma densidade esquelética dentro de cerca de -0,3% e +0,3% da densidade esquelética do material das microesferas. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma densidade esquelética dentro de cerca de -0,2% e +0,2% da densidade esquelética do material das microesferas. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma densidade esquelética dentro de cerca de -0,1% e +0,1% da densidade esquelética do material das microesferas.

[00060] Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as micro- esferas têm baixa higroscopicidade. Em uma modalidade, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as micro- esferas têm um ganho de umidade de cerca de 0,18% em peso a cerca de 90% de umidade relativa. Em uma modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 2,0% em peso a cerca de 90% de umidade relativa. Em uma modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 1,9% em peso a cerca de 90% de umidade relativa. Em uma modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 1,8% em peso a cerca de 90% de umidade relativa. Em uma modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 1,7% em peso a cerca de 90% de umidade relativa. Em uma modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 1,6% em peso a cerca de 90% de umidade relativa. Em uma modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 1,5% em peso a cerca de 90% de umidade relativa. Em uma modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 1,4% em peso a cerca de 90% de umidade relativa. Em uma modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 1,3% em peso a cerca de 90% de umidade relativa. Em uma modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 1,2% em peso a cerca de 90% de umidade relativa. Em uma modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 1,1% em peso a cerca de 90% de umidade relativa. Em uma modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 1,0% em peso a cerca de 90% de umidade relativa. Em uma modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 0,9% em peso a cerca de 90% de umidade relativa. Em uma modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 0,8% em peso a cerca de 90% de umidade relativa. Em uma modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 0,7% em peso a cerca de 90% de umidade relativa. Em uma modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 0,6% em peso a cerca de 90% de umidade relativa. Em uma modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 0,5% em peso a cerca de 90% de umidade relativa. Em uma modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 0,4% em peso a cerca de 90% de umidade relativa. Em uma modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 0,3% em peso a cerca de 90% de umidade relativa. Em uma modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 0,2% em peso a cerca de 90% de umidade relativa. Em uma modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 0,1% em peso a cerca de 90% de umidade relativa. Em uma modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 0,05% em peso a cerca de 90% de umidade relativa. Em uma modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade de cerca de 0% em peso a cerca de 90% de umidade relativa.

[00061] Em uma outra modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 1,00% em peso a cerca de 60% de umidade relativa. Em uma outra modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 0,90% em peso a cerca de 60% de umidade relativa. Em uma outra modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 0,80% em peso a cerca de 60% de umidade relativa. Em uma outra modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 0,70% em peso a cerca de 60% de umidade relativa. Em uma outra modalidade, uma microes- fera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 0,60% em peso a cerca de 60% de umidade relativa. Em uma outra modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 0,50% em peso a cerca de 60% de umidade relativa. Em uma outra modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 0,40% em peso a cerca de 60% de umidade relativa. Em uma outra modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 0,30% em peso a cerca de 60% de umidade relativa. Em uma outra modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 0,20% em peso a cerca de 60% de umidade relativa. Em uma outra modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 0,10% em peso a cerca de 60% de umidade relativa. Em uma outra modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 0,09% em peso a cerca de 60% de umidade relati-va. Em uma outra modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 0,08% em peso a cerca de 60% de umidade relativa. Em uma outra modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 0,07% em peso a cerca de 60% de umidade relativa. Em uma outra modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 0,06% em peso a cerca de 60% de umidade relativa. Em uma outra modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 0,05% em peso a cerca de 60% de umidade relativa. Em uma outra modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 0,04% em peso a cerca de 60% de umidade relativa. Em uma outra modalidade, uma microes- fera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 0,03% em peso a cerca de 60% de umidade relativa. Em uma outra modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 0,02% em peso a cerca de 60% de umidade relativa. Em uma outra modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade inferior a cerca de 0,01% em peso a cerca de 60% de umidade relativa. Em uma outra modalidade, uma microesfera tem um ganho de umidade de cerca de 0%> em peso a cerca de 60% de umidade relativa. A higroscopicidade é medida por sorção dinâmica de vapor (DVS).

[00062] Em algumas modalidades da presente invenção, uma mi- croesfera tem um teor de umidade de cerca de 2,0% em peso ou menos. Em uma modalidade, uma microesfera tem um teor de umidade de cerca de 1,9% em peso ou menos. Em uma modalidade, uma mi- croesfera tem um teor de umidade de cerca de 1,8% em peso ou menos. Em uma modalidade, uma microesfera tem um teor de umidade de cerca de 1,7% em peso ou menos. Em uma modalidade, uma mi- croesfera tem um teor de umidade de cerca de 1,6% em peso ou menos. Em uma modalidade, uma microesfera tem um teor de umidade de cerca de 1,5% em peso ou menos. Em uma modalidade, uma mi- croesfera tem um teor de umidade de cerca de 1,4% em peso ou me- nos. Em uma modalidade, uma microesfera tem um teor de umidade de cerca de 1,3% em peso ou menos. Em uma modalidade, uma mi- croesfera tem um teor de umidade de cerca de 1,2% em peso ou menos. Em uma modalidade, uma microesfera tem um teor de umidade de cerca de 1,1% em peso ou menos. Em uma modalidade, uma mi- croesfera tem um teor de umidade de cerca de 1,0% em peso ou menos. Em uma modalidade, uma microesfera tem um teor de umidade de cerca de 0,9% em peso ou menos. Em uma modalidade, uma mi- croesfera tem um teor de umidade de cerca de 0,8% em peso ou menos. Em uma modalidade, uma microesfera tem um teor de umidade de cerca de 0,7% em peso ou menos. Em uma modalidade, uma mi- croesfera tem um teor de umidade de cerca de 0,6% em peso ou menos. Em uma modalidade, uma microesfera tem um teor de umidade de cerca de 0,5% em peso ou menos. Em uma modalidade, uma mi- croesfera tem um teor de umidade de cerca de 0,4% em peso ou menos. Em uma modalidade, uma microesfera tem um teor de umidade de cerca de 0,3% em peso ou menos. Em uma modalidade, uma mi- croesfera tem um teor de umidade de cerca de 0,2% em peso ou menos. Em uma modalidade, uma microesfera tem um teor de umidade de cerca de 0,1% em peso ou menos. Em uma modalidade, uma mi- croesfera tem um teor de umidade de cerca de 0,09% em peso ou menos. Em uma modalidade, uma microesfera tem um teor de umidade de cerca de 0,08% em peso ou menos. Em uma modalidade, uma microesfera tem um teor de umidade de cerca de 0,07% em peso ou menos. Em uma modalidade, uma microesfera tem um teor de umidade de cerca de 0,06% em peso ou menos. Em uma modalidade, uma microesfera tem um teor de umidade de cerca de 0,05% em peso ou menos. Em uma modalidade, uma microesfera tem um teor de umidade de cerca de 0,04% em peso ou menos. Em uma modalidade, uma microesfera tem um teor de umidade de cerca de 0,03% em peso ou menos. Em uma modalidade, uma microesfera tem um teor de umidade de cerca de 0,02% em peso ou menos. O teor de umidade é medido pela perda durante a secagem usando o método de Karl Fisher. Higroscopicidade e teor de umidade são características importantes de microesferas ou glóbulos uma vez que eles podem efetuar alterações nos princípios farmacêuticos ativos (APIs), tais como APIs amorfos, APIs sensíveis à hidratação, APIs micronizados e secados por congelamento que são sensíveis à umidade.

[00063] Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as micro- esferas têm uma dissolução inferior a cerca de 2%. Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma dissolução inferior a cerca de 1,5%. Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma dissolução inferior a cerca de 1%. Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma dissolução inferior a cerca de 0,5%. A dissolução é determinada da maneira apresentada neste relatório no Exemplo 2.

[00064] Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as micro- esferas têm uma capacidade de adsorção de óleo inferior a cerca de 5%. Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma capacidade de adsorção de óleo inferior a cerca de 4%. Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma capacidade de adsorção de óleo inferior a cerca de 3%. Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma capacidade de adsorção de óleo inferior a cerca de 2%. Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma capacidade de adsor- ção de óleo inferior a cerca de 1%. Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de mi- croesferas, onde as microesferas têm uma capacidade de adsorção de óleo inferior a cerca de 0,9%. Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesfe- ras, onde as microesferas têm uma capacidade de adsorção de óleo inferior a cerca de 0,8%. Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma capacidade de adsorção de óleo inferior a cerca de 0,7%. Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as mi- croesferas têm uma capacidade de adsorção de óleo inferior a cerca de 0,6%. Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesfe- ras têm uma capacidade de adsorção de óleo inferior a cerca de 0,5%. Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma capacidade de adsorção de óleo inferior a cerca de 0,4%. Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma capacidade de adsorção de óleo inferior a cerca de 0,3%.

[00065] Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as micro- esferas têm uma capacidade de adsorção de óleo inferior a cerca de 0,2%. Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesfe- ras têm uma capacidade de adsorção de óleo inferior a cerca de 0,1%. A capacidade de adsorção de óleo é determinada da maneira apresentada neste relatório no Exemplo 2.

[00066] Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microes- feras têm uma relação de área superficial efetiva para prevista de cerca de 5 ou menos. Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as mi- croesferas têm uma relação de área superficial efetiva para prevista de cerca de 4 ou menos. Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma relação de área superficial efetiva para prevista de cerca de 3 ou menos. Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas têm uma relação de área superficial efetiva para prevista de cerca de 2 ou menos. A relação de área superficial efetiva para prevista é calculada dividindo-se a área superficial efetiva determinada por adsor- ção de gás nitrogênio pela área superficial prevista determinada por análise de tamanho de partícula por difração de laser. Estes métodos e cálculos estão apresentados neste relatório no Exemplo 2.

[00067] Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as micro- esferas são solúveis em água. Materiais insolúveis podem interferir na distribuição total de um API. Materiais insolúveis também podem se tornar um problema na formação de soluções completas, e no entupimento de agulhas e filtros.

Material de Microesferas

[00068] Em algumas modalidades, as propriedades de candidatos a material para uso na presente invenção é um material que derrete a menos de 250°C ou um material que dissolve no material primário, derrete com o mesmo ou dispersa no mesmo. Em algumas modalidades, o material solidifica a partir de um fundente ao esfriar. Em algumas modalidades, o material solidifica a partir de um fundente ao esfriar, em menos de 10 minutos. Em algumas modalidades, o resfriamento pode ser obtido por arrefecido ou não arrefecido, gases arrefecidos ou líquidos arrefecidos nos quais o material tem solubilidade limitada. Em algumas modalidades, o processo de solidificação forma placas cristalinas muito finais e depositadas em paralelo que se assimilam uma à outra formando um grupo de cristais bem compactado. Em algumas modalidades, o material que forma a microesfera é uma substância com uma estrutura química trans com uma distribuição de cargas molecularmente equilibrada e, portanto, uma constante dielétrica baixa (< 10). Em algumas modalidades, o material é constituído de grupos funcionais preferidos de tamanhos similares e distribuídos uniformemente, como grupos hidroxil, que não dificultam muito o processo de formação de ligação durante o resfriamento, e podem formar rapidamente estruturas ligadas através de, por exemplo, ligação de hidrogênio quase que instantaneamente. Em algumas modalidades, o material das microesferas baseia-se na fusão, cocristalização e/ou oclusão do material na estrutura cristalina.

[00069] Em algumas modalidades, as microesferas da presente invenção podem ser compreendidas de muitos materiais diferentes incluindo, porém sem limitação, carboidratos, polióis, açúcares, amidos, ceras, polietileno glicol, álcool cetílico, ácido esteárico, ácidos graxos, ésteres de ácidos graxos, derivados de polietileno glicol, materiais miscíveis com esses materiais, ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, as microesferas não incluem celulose. Em algumas modalidades, as microesferas não incluem lipídios. Em algumas modalidades, as microesferas da presente invenção podem ser compreendidas de um ou mais materiais que derretem. Em algumas moda- lidades, as microesferas da presente invenção podem ser compreendidas de um material que é sólido à temperatura ambiente. Em algumas modalidades, as microesferas da presente invenção podem ser compreendidas de um ou mais materiais que são sólidos cristalinos à temperatura ambiente. Em algumas modalidades, as microesferas da presente invenção podem ser compreendidas de um ou mais materiais amorfos, tais como fundentes.

[00070] Em algumas modalidades, as microesferas da presente invenção também podem conter aditivos incluindo, porém sem limitação, maltodextrinas, celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, metil celulose, álcool polivinílico, CMC sódica, povidona e outros derivados vinílicos, carbonato de cálcio, ácido tartárico, ácido algínico, talco, óxido de titânio, corantes, flavorizantes, lauril sulfato de sódio, ajustadores de acidez, agentes tensoativos ou combinações dos mesmos.

[00071] Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as micro- esferas compreendem um único material de núcleo. Em uma outra modalidade, uma composição compreende uma pluralidade de micro- esferas, onde as microesferas compreendem um material de núcleo, e onde o material de núcleo é um poliol. Em uma outra modalidade, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas compreendem um material de núcleo, e onde o material de núcleo é manitol. Em uma outra modalidade, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas compreendem um material de núcleo, e onde o material de núcleo é 100% manitol. Em uma outra modalidade, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas compre-endem um material de núcleo, e onde o material de núcleo é sorbitol. Em uma outra modalidade, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas compreendem um mate rial de núcleo, e onde o material de núcleo é maltitol. Em uma outra modalidade, uma composição compreende uma pluralidade de micro- esferas, onde as microesferas compreendem um material de núcleo, e onde o material de núcleo é isomalte. Em uma outra modalidade, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas compreendem um material de núcleo, e onde o material de núcleo é eritritol. Em uma outra modalidade, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas compreendem um material de núcleo, e onde o material de núcleo é xilitol. Em uma outra modalidade, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas compreendem um ou mais materiais de núcleo. Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesfe- ras, onde as microesferas têm uma estrutura cristalina.

[00072] Em algumas modalidades da presente invenção, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as micro- esferas compreendem um material simples. Em uma outra modalidade, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas compreendem um poliol. Em uma outra modalidade, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas compreendem manitol. Em uma outra modalidade, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas compreendem 100% manitol. Em uma outra modalidade, uma composição compreende uma pluralidade de micro- esferas, onde as microesferas compreendem sorbitol. Em uma outra modalidade, uma composição compreende uma pluralidade de micro- esferas, onde as microesferas compreendem maltitol. Em uma outra modalidade, uma composição compreende uma pluralidade de micro- esferas, onde as microesferas compreendem eritritol. Em uma outra modalidade, uma composição compreende uma pluralidade de micro- esferas, onde as microesferas compreendem isomalte. Em uma outra modalidade, uma composição compreende uma pluralidade de micro- esferas, onde as microesferas compreendem xilitol.

[00073] Em uma outra modalidade, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas compreendem um ou mais polióis. Em uma outra modalidade, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas compreendem manitol e sorbitol. A relação de manitol para sorbitol pode variar. Em uma modalidade, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas compreendem manitol e sorbitol, onde a relação manitol : sorbitol varia de cerca de 99,5:0,5 a cerca de 90:10. Em uma outra modalidade, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas compreendem manitol e xilitol. A relação de manitol para xilitol pode variar. Em uma modalidade, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas compreendem manitol e xilitol, onde a relação manitol : xilitol varia de cerca de 99,5:0,5 a cerca de 90:10. Em uma outra modalidade, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas compreendem ma- nitol e eritritol. A relação de manitol para eritritol pode variar. Em uma modalidade, uma composição compreende uma pluralidade de micro- esferas, onde as microesferas compreendem manitol e eritritol, onde a relação manitol : eritritol varia de cerca de 99,5:0,5 a cerca de 90:10. Em uma outra modalidade, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas compreendem manitol e maltitol. A relação de manitol para maltitol pode variar. Em uma modalidade, uma composição compreende uma pluralidade de microesfe- ras, onde as microesferas compreendem manitol e maltitol, onde a relação manitol : maltitol varia de cerca de 99,5:0,5 a cerca de 90:10. Em uma outra modalidade, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas compreendem manitol e isomalte. A relação de manitol para isomalte pode variar. Em uma modalidade, uma composição compreende uma pluralidade de microesfe- ras, onde as microesferas compreendem manitol e isomalte, onde a relação manitol L isomalte varia de cerca de 99,5:0,5 a cerca de 90: 10. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas consistem em um poli- ol. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas consistem em dois ou mais polióis. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas consistem em manitol. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas consistem em um manitol e sorbitol. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas consistem em maltitol. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas consistem em eritritol. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas consistem em xilitol. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas consis-tem em isomalte. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas consistem em manitol e xilitol. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas consistem em manitol e eritritol. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as micro- esferas consistem em manitol e maltitol. Em algumas modalidades, uma composição compreende uma pluralidade de microesferas, onde as microesferas consistem em manitol e isomalte.

Métodos de Produção

[00074] Em algumas modalidades, as microesferas da presente invenção pode ser produzida por vários métodos. Em uma modalidade, as microesferas podem ser produzidas por peletização (resfriamento por aspersão) de um fundente de material de núcleo. Nesta modalidade, um material derretido é despejado em um vaso de pressão aquecido. O vaso de pressão aquecido é pressurizado e a válvula de tampa no fundo do vaso é aberto para enviar o fundente através da linha de aspersão até o bocal. A linha de aspersão é aquecida se necessário. O bocal pode ser aquecido se necessário. As pelotas provenientes do bocal são coletadas.

[00075] Em uma outra modalidade, as microesferas da presente invenção podem ser feitas por fusão de um material e derramamento do fundente sobre um disco giratório para formação de microesferas. O material é derretido. Em algumas modalidades, o material pode ser derretido em uma panela, forno ou pelo uso de uma extrusora de pó para sistemass de fusão, tais como os extrusores disponíveis da Randcastle (RCP-1000) (Cedar Grove, NJ) para reduzir o tempo do material em fusão. Nesta modalidade, o pó é introduzido e a rpm da unidade é ajustada de forma a controlar a taxa de alimentação do fundente. O tempo de permanência do fundente pode ser < 2 minutos na unida-de e a taxa de fluxo é consistente.

[00076] Em uma outra modalidade, as microesferas podem ser feitas por fusão de um material como um pó no conjunto de cabeçote de disco giratório (vide unidade Tornado Gold Metal Cincinnati Ohio). Uma vez derretido, o material líquido é girado em uma corrente que, por força centrífuga, é espalhado em um filme fino e deixa o disco como um ligamento que se parte em pequenas gotas ou deixa o disco como gotas pequenas. Em uma modalidade preferida, é preferido um disco estilo rotor de superfície com um diâmetro de 10,24 cm (4 pole- gadas) ou mais e capacidade de velocidade de 200 rpm a 11.000 rpm. A rpm da roda controla a espessura do filme e por conseguinte o tamanho da gota/glóbulo/microesfera. As microesferas são deixadas cair em temperatura ambiente ou ar arrefecido para esfriar. Em algumas modalidades, uma vez frias, todos os glóbulos geminados ou danificados ao esfriar se presentes, podem ser removidos com um formato de glóbulo menor.

[00077] Em uma outra modalidade, as microesferas da presente invenção podem ser feitas usando-se um sistema de bocais sônicos oferecido pela Brace (Alzenan, Alemanha) chamado Brace Spherisator M. A unidade consiste em um forno no qual um ou dois recipientes de líquido são armazenados. O forno pode ser aquecido até 200°C. Assim sendo as condições térmicas podem ser mantidas no líquido até 200°C. Em algumas modalidades, os frascos contendo o fundente podem ser pressurizados. Se a folga for pressurizada, o líquido vai escorrer até um bocal que fica montado em um sonicador. Tanto a amplitude quanto a frequência da energia sônica podem ser ajustadas. O movimento à medida que o líquido deixa o bocal faz com que a corrente de líquido se separe e forme gotas. Em algumas modalidades, um es- troboscópio pode ser usado para ver as gotas se formarem. Com base na amplitude como um ajuste grosseiro e na frequência como o ajuste mais fino, as gotas se soltam como unidades tendo aproximadamente o mesmo tamanho que a gota teria como um cilindro e a tensão superficial converte as mesmas em uma esfera.

[00078] Em algumas modalidades, manitol isoladamente em um único bocal ou um API dissolvido ou dispersado no manitol derretido transformado em microesferas usando essa abordagem produz micro- esferas seja como uma microesfera de manitol puro ou como uma dispersão de manitol e API. Em algumas modalidades, fenitoína, carba- mazepina e ácido fólico são exemplos de APIs que podem ser dissol- vidos/dispersados no fundente de manitol a 180°C. O líquido é distribuído a partir de um único bocal sônico. O bocal vibra em uma amplitude ascendente e descendente a uma frequência para produzir uma gota individual na extremidade. A gota é deixada esfriar enquanto cai em queda livre para formar uma microesfera solidificada. O resfriamento pode ocorrer à temperatura ambiente ou em um ambiente arrefecido. Em algumas modalidades, como uma configuração de bocal de sinal usando um bocal de 200 μm a uma taxa de fluxo de 35 g/min com a amplitude e a frequência ajustadas com base em uma luz estroboscó- pica para manter afastamento na formação de gotas. A pressão no vaso é mantida para manter a taxa de fluxo.

[00079] Em algumas modalidades, um líquido também pode ser injetado em um bocal central de uma configuração de dois bocais concêntricos. Em uma modalidade, o bocal de 100 μm externo e o bocal de 100 μm interno no Spherisator M. O material pode ser um API derretido ou um líquido não volátil contendo API dissolvido ou uma suspensão de API nanodimensionada ou fundente de manitol ou uma solução ou dispersão de fundente de manitol e API. O material é distri-buído sob pressão a partir de um recipiente em um forno para manter sua temperatura necessária para manter o fundente. Um revestimento de um material fundido isolado ou um revestimento de um API dissolvido ou dispersado no material fundido pode formar o envoltório externo.

Aplicações

[00080] As microesferas da presente invenção são úteis em várias aplicações. Em uma modalidade, as microesferas da presente invenção são úteis na produção de glóbulos de liberação sistemática e modificada para administrar princípios farmacêuticos ativos (APIs) como sistemas multiparticulados. Em uma outra modalidade, as microesfe- ras da presente invenção são úteis como carreadores para APIs para subsequente produção de comprimidos. Em uma outra modalidade, as microesferas da presente invenção são úteis como um excipiente de escoamento livre na produção de minicomprimidos. Em uma outra modalidade, as microesferas da presente invenção são úteis na produção de dispersões de API.

[00081] Em algumas modalidades, as microesferas da presente invenção são úteis como glóbulos de núcleo sobre os quais um API é aplicado seja em uma suspensão ou em uma solução ou pó seco alternado com uma solução para criar uma superfície aderente e se necessário um revestimento funcional também é aplicado. Em algumas modalidades, as microesferas da presente invenção são úteis como glóbulos de núcleo para liberação imediata, modificada e/ou sistemática de ativo e glóbulos revestidos para inclusão em sachês, cápsulas e formulações de comprimido. Em algumas modalidades, as microesfe- ras da presente invenção são úteis como glóbulos de placebo. Em algumas modalidades, as microesferas da presente invenção são úteis como núcleos para a aplicação de APIs sobre os mesmos por um processo de liofilização.

[00082] Em algumas modalidades da presente invenção, as micro- esferas podem ter um tamanho de partícula pequeno. Em algumas modalidades, tais microesferas da presente invenção são úteis para sachês e comprimidos mastigáveis para reduzir o dano [ao API] durante a mastigação, e para melhorar o sabor do comprimido. Em algumas modalidades, tais microesferas são úteis em todas as formas de dosagem para reduzir o tamanho final do glóbulo e ainda permitir uma carga de dose de API alta. Em algumas modalidades, tais microesferas são úteis porque elas podem permitir maior espessura do revestimento de API e, por conseguinte, uma faixa mais ampla de opções de taxa de liberação para uso de revestimentos mais grossos dando uma liberação mais lenta. Em algumas modalidades, tais microesferas pequenas são úteis porque elas podem reduzir a concentração localização de um fármaco irritante oferecendo maior área superficial. Em algumas modalidades, as microesferas pequenas são úteis porque elas podem reduzir a variação na taxa de esvaziamento gástrico e no tempo de trânsito. Em algumas modalidades, as microesferas pequenas são úteis porque elas são menos suscetíveis ao descarregamento da dose. Em algumas modalidades, as microesferas pequenas são úteis porque elas se dispersam mais livremente no trato gastrointestinal e invariavelmente maximizam a absorção de API e também reduzem a flutuação plasmática de pico. Em algumas modalidades, as microesferas pequenas são úteis porque elas podem ser usadas como um excipien- te de escoamento livre em minicomprimidos.

Composições

[00083] Em algumas modalidades da presente invenção, as composições farmacêuticas compreendem microesferas da presente invenção e um princípio farmacêutico ativo (API). Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem uma pluralidade de microesferas e API. APIs úteis na presente invenção podem incluir, porém sem limitação, aqueles descritos em Physician's Desk Reference, 61st ed. Montvale, NJ: Thomson PDR; 2007, que está aqui incorporado em sua integridade a título de referência. Em algumas modalidades, o API pode estar presente dentro da microesfera. Em uma outra modalidade, o API pode estar presente fora da microesfera. Em algumas modalidades, as microesferas da presente invenção são úteis em combinação com métodos tradicionais de incorporação de API em ou sobre glóbulos ou microesferas.

[00084] Em algumas modalidades da presente invenção, uma mistura de pó de um material de núcleo e um API pode ser adicionada a uma extrusora de fundente que uma vez derretida vai dispersar no fundente e ser descarregada como uma corrente de fundente para ser atomizada sob pressão ou para um disco giratório para a criação de microesferas. Em uma outra modalidade, um API pode ser dissolvido em um material de núcleo derretido. Em uma outra modalidade, uma segunda posição de alimentação pode ser acrescentada a uma extru- sora de fundente de dois estágios onde o fundente escorrendo a uma taxa controlada baseada na rpm da extrusora de fundente empurra o fundente para depois de um ponto de admissão de pó onde uma mistura do API e opcionalmente um material de núcleo adicional ou outros aditivos são distribuídos. O fundente e o API ou uma dispersão de API são então transferidos para uma seção de misturação da extrusora e então levados seja para o disco giratório ou para unidade atomizadora pressurizada.

Sistema de Bandeja Convencional

[00085] Em algumas modalidades, as microesferas podem ser revestidas usando-se um sistema de bandeja convencional. O sistema de bandeja de revestimento tradicional consiste em uma bandeja metálica circular posicionada a um certo ângulo sobre um suporte, e a bandeja é girada em seu eixo horizontal por um motor, o ar quente é direcionado para a bandeja e para a superfície do leito, e é descarregado por meio de dutos pela frente da bandeja. As soluções de revestimento são aplicadas por pulverização do material sobre a superfície do leito. À medida que o revestimento vai sendo aplicado a solução de revestimento vai secando. É comum pulverizar misturas em pó sobre glóbulos molhados e secar os glóbulos em camadas. Um revestimento final colorido e vedante geralmente é aplicado. A Bandeja de Revestimento Perfurada

[00086] Em algumas modalidades, as microesferas podem ser revestidas usando-se uma bandeja de revestimento perfurada. A bandeja de revestimento tem perfurações ao longo de sua porção cilíndrica. Ela é acionada por um impulsor de velocidade variável. O fornecimento de ar quente e a exaustão de ar de secagem são dispostos de ma- neira a facilitar o sistema de revestimento através de plenos de aço inoxidável posicionados em ambos os lados da bandeja de revestimento perfurada. A bandeja é colocada dentro de um caixa estanque ao ar provida com uma porta adequada e uma janela de vidro frontal. Esta caixa de bandeja com impulsor é um gabinete de aço inoxidável acomodando a caixa de transmissão, o impulsor variável de CA, o quadro de força, a unidade de ar quente, a unidade de exaustão e um filtro de ar.

[00087] O sistema de pulverização de líquido é completado com um recipiente de armazenamento de líquido de aço inoxidável, uma bomba dosadora de líquido de taxa de fluxo variável, uma pistola de pulverização automática, e mangueiras flexíveis interligadas.

O Aparelho de Revestimento de Leito Fluidificado

[00088] Em algumas modalidades, a tecnologia de leito fluidificado pode ser usada para revestir microesferas. A tecnologia de leito fluidificado é a abordagem mais moderna mais revestir glóbulos. Ela é uma técnica de revestimento muito eficiente. A principal vantagem dos sistemas de leito fluidificado é um sistema fechado onde ar suspende os glóbulos.

[00089] Em um leito fluidificado um revestimento é introduzido para cobrir as partículas de núcleo no interior do leito. No processo, uma camada é depositada sobre a superfície de partículas sólidas fluidificadas por pulverização com uma solução do material de revestimento. O gás fluidificante também é usado para secar a solução depositada. Existe uma considerável diversidade de métodos que utilizam a tecnologia de leito fluidificado. Por exemplo, líquidos podem ser aplicados a partículas fluidificadas de várias maneiras, que incluem pulverização superior, inferior e tangencial. Para um dado produto, cada método pode proporcionar características acentuadamente diferentes ao produto acabado.

[00090] Leitos fluidificados são usados para revestimento por causa de sua elevada transferência de energia e de massa. Os leitos fluidificados para revestimento de filme podem ser divididos em três grupos: equipamento de pulverização superior, de pulverização tangencial, e de pulverização inferior.

[00091] No leito de pulverização superior, a câmara de expansão é estendida para permitir que o pó permaneça fluidificado por mais tempo e se desloque com uma velocidade mais alta, para que a aglomeração seja minimizada. A câmara de expansão tem um formato cônico para permitir a desaceleração uniforme da corrente de ar. A caixa de filtro é maior e é desenhada para levar os miúdos de volta para o leito interrompendo a fluidificação; isto reduz as tendências à aglomeração. O bocal é posicionado na parte baixa na câmara de expansão para que o material de revestimento colida com a partícula fluidificada a uma curta distância do bocal; isto reduz a secagem por aspersão das gotas e proporciona secagem subsequente mais longa das partículas revestidas. O aparelho de revestimento por pulverização superior é usado para aplicar revestimentos de filme aquosos e à base de solvente orgânico, e revestimentos de liberação controlada. Microesferas menores nesta técnica vão permitir glóbulos finais menores e/ou revestimentos mais grossos.

[00092] No revestimento por pulverização inferior, a máquina de Wurster emprega um recipiente de produto cilíndrico com uma placa perfurada. Dentro do recipiente encontra-se um segundo cilindro (divisória do revestimento) que é erguido ligeiramente acima da placa perfurada, centralizado na placa abaixo dessa divisória encontra-se um bocal de pulverização usado para dispensar a solução de revestimento. A placa perfurada é desenhada com furos grandes na área sob a divisória de revestimento e com furos menores no resto da placa, à exceção de um anel de furos grandes no perímetro. O desenho permi-te que as partículas de núcleo sejam transportadas pneumaticamente para cima através da divisória de revestimento, e para baixo para fora desta divisória. O material que passa pela divisória de revestimento recebe uma camada de material de revestimento, seca na câmara de expansão, e cai novamente em um estado semifluidificado. O material circula rapidamente desta maneira e recebe uma camada de material de revestimento, seca na câmara de expansão, e cai novamente em um estado semifluidificado e o material circula rapidamente desta maneira e recebe uma camada de revestimento em cada passagem pela divisória de revestimento. O anel de furos grandes na periferia da placa perfurada impede o acúmulo de material na parede do recipiente. Ele é usado para revestir partículas pequenas, glóbulos, comprimidos e cápsulas.

[00093] O sistema de pulverização tangencial, que é comumente equipado com uma placa inferior giratória, pode atingir quantidades de filme praticamente tão boas quanto o sistema de pulverização inferior. A rotação da placa suporta bem o movimento do produto, de modo que a quantidade de ar necessária é usada principalmente para o processo de secagem e somente em menor extensão para o movimento do produto. Revestimento em Leito Fluido

[00094] Em algumas modalidades, as microesferas podem ser revestidas usando-se um sistema de revestimento em leito fluido. Em algumas modalidades, para microesferas de tamanhos pequenos o filme de revestimento é usado para controlar a taxa de liberação do API. As microesferas permitem aplicar o API em uma camada de revestimento primeiro até 1 a 2 mm de diâmetro seguido pela aplicação da camada controladora da liberação. Assim sendo o pequeno diâmetro de partícula da microesfera confere ao API capacidade de carga e o diâmetro de partícula decrescente e, portanto, a área superficial específica de um substrato aumenta drasticamente e o ganho de peso requerido do revestimento não é experimentado. A camada de fárma- co pode ser aplicada mais rapidamente que a camada de revestimento final controlada.

Granulação em Disco Giratório

[00095] Em algumas modalidades, as microesferas podem ser revestidas usando-se granulação. Técnicas de granulação utilizando disco de fluidificação centrífuga que pode ser movido para cima e para baixo para criar uma abertura variável na forma de ranhura entre o perímetro externo do disco e a parede lateral do recipiente. Ar é introduzido no recipiente de produto pela ranhura sob pressão negativa. Isto fluidifica o material ao longo da superfície circunferen- cial do recipiente de produto. Ao mesmo tempo o disco gira a velocidades variáveis e desloca o produto pela força centrífuga para as porções externas onde ele é erguido pela corrente de ar fluidificante para a câmara de expansão. À medida que o material desacelera, ele desce para o centro do disco e repete a mesma sequência. O padrão de fluidificação geralmente é descrito como uma hélice espi- ralada ou como uma corda em volta do interior da câmara de rotor.

[00096] Os bocais de pulverização podem ser mergulhados no leito de material fluidificado e a pulverização aplicada de maneira tangencial em relação ao fluxo das partículas. As microesferas neste processo permitem uma superfície inicial controlada sobre a qual o pó de revestimento com API pode ser aplicado e mantido por uma solução de pulverização de materiais de revestimento em uma abordagem de aplicação rápida de camadas. Com base na uniformidade tanto do formato quanto do tamanho essas microesferas permitem um ganho uniforme e rápido de peso e mantêm o afastamento prontamente versus as se-mentes de cristal tradicionais atualmente usadas e o material inicial.

Formas de Dosagem

[00097] As várias modalidades da composição, de acordo com a presente invenção, podem ser usadas em uma variedade de formas de dosagem que incluem, porém sem limitação, comprimidos mastigáveis, comprimidos de engolir, formas de mascar moles que incluem comprimidos e cápsulas de gelatinosas moles, comprimidos de desintegração oral, pós de dispersão oral, minicomprimidos, pastilhas, fitas de filme, gomas, géis, pomadas e cremes, implantes de comprimido (ocular, ótico, vaginal), supositórios, cápsulas duras, cápsulas preenchidas com líquido, suspensões líquidas e glóbulos de liberação sistemática.

[00098] Em algumas modalidades, a forma de dosagem pode incluir um princípio farmaceuticamente aceitável incluindo excipientes, exci- pientes de desintegração oral, incluindo, porém sem limitação, Pharmaburst 500 (SPI Pharma, Inc.); diluentes; desintegrantes; aglutinantes; cargas; agentes de volume; ácidos orgânicos; corantes; estabili- zantes; preservativos; lubrificantes; deslizantes/antiaderentes; agentes quelantes; veículos; agentes de volume; estabilizantes; preservativos; agentes de ajuste da tonicidade; anestésicos locais; agentes de ajuste da acidez; antioxidantes; agentes osmóticos; agentes quelantes; agentes viscosificantes; agentes umectantes; agentes emulsificantes; ácidos; álcoois de açúcares; açúcares redutores; açúcares não redutores entre outros usados sejam isoladamente ou em combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, os princípios farmaceuticamente aceitáveis podem incluir excipientes, aglutinantes, lubrificantes, álcoois de açúcares, agentes desintegrantes, corantes, flavorizantes entre outros usados seja isoladamente em combinações dos mesmos.

[00099] Em algumas modalidades, uma formulação farmacêutica compreendendo uma pluralidade de microesferas pode ser usada em uma forma de dosagem diretamente prensável. O termo "diretamente prensável" significa que a composição pode ser prensada para formar comprimidos em máquinas de formação de tablete tradicionais (incluindo, porém sem limitação, máquinas de formação de tablete de alta velocidade) usando punções e matrizes tradicionais (isto é, sem super- fícies usinadas, moldadas ou revestidas de forma especial), sem que qualquer quantidade significativa da composição fique aderida nas punções e matrizes pela aplicação de pressão de compressão à composição. Em algumas modalidades, a pressão de compressão varia de 60 MPa a 170 MP. Em algumas modalidades, a força de compressão varia de 80 MPa a 150 MPa. Em algumas modalidades, a pressão de compressão é pelo menos 60 MPa.

[000100] O termo "formulação farmacêutica", conforme usado neste relatório, refere-se a formulações contendo a composição da presente invenção em combinação com carreadores ou excipientes adequados para uma plataforma de distribuição de fármaco selecionada, por exemplo, uma cápsula, uma formulação de dispersão oral, uma formulação efervescente, um comprimido mastigável, uma pastilha, um comprimido duro ou de engolir, entre outras.

[000101] "Carreadores" ou "veículos", conforme usado neste relatório, referem-se a materiais carreadores adequados para administração oral de drogas, e incluem qualquer um dos materiais conhecidos na literatura, por exemplo, diluentes, aglutinantes, agentes granulantes, desintegran- tes, agentes lubrificantes, corantes, agentes flavorizantes, entre outros.

[000102] Em algumas modalidades, vários tipos de formulações farmacêuticas podem ser preparadas usando as microesferas e composições ora divulgadas, incluindo pós, comprimidos mastigáveis, comprimidos de dissolução oral, formulações efervescentes, e dispersões líquidas. Para formulações sólidas tais como pós, comprimidos mastigáveis, comprimidos de dissolução oral e formulações efervescentes, carreadores, excipientes e aditivos convencionais podem ser empregados, incluindo diluentes, aglutinantes, agentes granulantes, desinte- grantes, aditivos flavorizantes, entre outros. Exemplos dos excipientes normalmente empregados incluem graus farmacêuticos de manitol, lactose, e amido, entre outros. Composições farmacêuticas líquidas contendo as presentes microesferas geralmente serão preparadas por dispersão ou suspensão das microcápsulas em um carreador não aquoso que não provoca liberação do fármaco, ou ainda por dispersão das microesferas ou composição em um carreador aquoso imediatamente antes da administração ao paciente. Em algumas modalidades, as microesferas ou composição podem ser apresentadas como um material particulado de escoamento livre, como em um sachê ou outra embalagem adequada, e tal material particulado pode ser dispersado em um veículo aquoso. Estas formulações sólidas ou líquidas podem conter qualquer quantidade da microesfera ou composição necessária para fornecer a quantidade desejada do princípio ativo contido na mi- croesfera ou composição. Em algumas modalidades, quantidades de microesferas ou composição da ordem de cerca de 10% em peso a cerca de 95% em peso da forma de dosagem podem ser usadas. Métodos efetivos para a preparação de tais formas de dosagem são conhecidos pelos especialistas na técnica, ou serão evidentes para eles.

[000103] Ficará evidente para o especialista na técnica que várias modificações e variações podem ser feitas nos métodos e composições da presente invenção sem se afastar do espírito ou escopo da invenção. Portanto, é nossa intenção que a presente invenção cubra as modificações e variações da presente invenção contanto que se enquadrem no escopo das reivindicações anexas e seus equivalentes. EXEMPLOS

[000104] Os exemplos a seguir são dados para ilustrar a presente invenção. Deve ficar entendido, contudo, que a invenção não se limita às condições ou detalhes específicos descritos nesses exemplos. Em todo o relatório descritivo, todo e qualquer documento mencionado disponível ao público, incluindo, porém sem limitação, uma Patente norte-americana estão especificamente aqui incorporados a título de referência.

Exemplo 1

[000105] Microesferas de manitol (EP) (Shandong Tianli Pharmaceutical Ltd., Guangzhou, China) e manitol/sorbitol (2,3%) (sorbitol, Ro- quette, Keokuk, Iowa) foram produzidas por peletização (resfriamento por aspersão) de um fundente dos polióis em uma panela de molho de 1,8926 litros (2 quartas) feita de aço inoxidável. O poliol fundido foi despejado em um vaso de pressão aquecido que foi aquecido por cintas térmicas elétricas. O vaso de pressão aquecido por pressurizado a 3,445 bar (50 psig) e a válvula de tampa no fundo do vaso foi aberta para enviar o manitol pela linha de pulverização até o bocal. A linha de pulverização foi aquecida por uma fita térmica elétrica. O bocal foi aquecido com uma tocha de propano antes da abertura da válvula. Os péletes provenientes do bocal (Spraying Systems 6501) foram coletados em plástico e ensacados para avaliação. A distribuição de tamanho de partículas das microesferas foi determinada por análise a laser Malvern Mastersizer (Malvern, PA). A Tabela 1 mostra a distribuição de tamanho de partículas das microesferas. Os diâmetros das micro- esferas ficaram na faixa média de 250 μm com uma ampla distribuição (d(0,1) = 124 e d(0,9) = 473 um ou relação de distribuição 473/124 = 3,8 a 1 e d(0,1) = 204 e d(0,9) = 598 um ou relação de distribuição 598/204 = 2,9 a 1. A Figura 1 mostra uma microfotografia das microes- feras demonstrando uma superfície total regular e semelhante a vidro das microesferas. (Carl Zeiss Microscope Model Axio Vert. A 1 (Oberkochen, Alemanha)). Tabela 1 : Distribuição de tamanho de partículas

Exemplo 2

[000106] [00103] Microesferas de manitol EP (Shandong Tianli Pharmaceutical Ltd., Guangzhou, China), manitol/sorbitol (2,3%) (sor- bitol, Roquette, Keokuk, Iowa) e manitol/polissorbato 80 (Unichema, New Castle, DE) foram feitas por dusão do poliol e derramamento do fundente sobre o disco giratório para formar as microesferas. O mani- tol foi derretido em bandeja ou forno a 10°C acima do seu ponto de fusão para manitol uma temperatura maior que 176°C. Uma vez derretido, o manitol líquido é centrifugado em uma corrente que, pela força centrífuga, é espalhada formando um filme fino e deixa o disco como um ligamento que se rompe em pequenas gotas ou sai na forma de gotas. É preferido um disco estilo rotor de superfície com um diâmetro de 10,24 cm (4 polegadas) ou mais e capacidade de velocidade de 500 rpm a 11.000 rpm. A rpm da roda controla a espessura do filme e por conseguinte o tamanho da gota/glóbulo. As microesferas são deixadas cair pelo menos 243,84 cm (8 pés) em temperatura ambiente ou ar arrefecido para congelar. Uma vez congeladas uma chapa grossa pode ser usada para terminar o resfriamento e manter o afastamento. Todas as microesferas geminadas ou danificadas ao esfriar foram removidas com um glóbulo de formato menor.

[000107] As microesferas foram analisadas quanto ao tamanho de partícula usando um Malvern Mastersizer. A Tabela 2 mostra a distribuição de tamanho de partículas (PSD) das microesferas.

[000108] Microscopia eletrônica de varredura (SEM) foi feita em mi- croesferas de manitol exemplificativas. A Figura 2 é uma microfotografia em filmagem (amplificação de 1.000x) de SEM (com barra de medição de 10 μm) das microesferas de manitol feitas por este processo. Observam-se as placas de cristal de superfície plana com cristas presentes, a perfeita circularidade e esfericidade e a falta de depressões e elevações. A frequência das cristas vistas na Figura 2 é maior que cerca de um por μm de distância ao longo de uma superfície da microesfera (isto é, > cerca de 10 pelo comprimento da barra de 10 μm como mostrado na Figura 2 ao longo de uma superfície da microesfera). A Figura 2 mostra que todos os tamanhos de partículas possuem texturização de crista semelhante. A Figura 3 é uma microfotografia em filmagem (amplificação de 4.000x) de SEM (com barra de medição de 5 μm) da superfície da microesfera de manitol central mostrada na Figura 2. Observam-se as placas de cristal planas que formam cristas na superfície da microesfera. As placas de cristal planas orientam-se em uma direção horizontal seja durante a formação de gotas (devido à orientação de centrifugação) e/ou durante o resfriamento (orientação de nucleação superficial) da gota para formar a microesfera sólida. Os cristais têm menos de 1 μm de altura. A frequência dos cristais vistos na Figura 3 é maior que cerca de um por μm de distância ao longo de uma superfície da microesfera (isto é, > cerca de 5 pelo comprimento da barra de 5 μm como mostrado na Figura 3 ao longo de uma superfície da microesfera).

[000109] A Figura 4 é uma microfotografia de SEM, que mostra a distribuição de tamanho das microesferas de manitol disponíveis com este processo e a capacidade de obter microesferas de tamanhos de até cerca de 10 μm e menores. Observa-se nesta figura a uniformidade do formato e a circularidade/esfericidade mesmo no nível de 10 μm. A Figura 4 também mostra que todos os tamanhos das microesferas contêm uma superfície muito rasa, porém áspera similar com base nestas cristas de placas de cristal planas presentes e nenhuma delas, nesta modalidade, é uma superfície de vidro regular. Tabela 2: Distribuição de tamanho de partículas

[000110] Aproximadamente 1,0 g das microesferas de manitol EP, esferas de açúcar/amido Colorcon SureSpheres® (Colorcon, West Point, PA), e pelotas neutras Werner Pharm-a-Sphere™ (Hanns G. Werner GmbH, Tornesch, Alemanha) foram analisados quanto ao teor de umidade usando o método de Karl Fisher descrito na Farmacopeia US (USP) 26. A Tabela 3 mostra o teor de umidade das microesferas de manitol, SureSpheres, e Pharm-a-Spheres. Tabela 3: Teor de umidade da microesfera de manitol vs. glóbulos comerciais

[000111] 0,2 g da microesfera de manitol EP foi analisado em um ins trumento AquaDyne da Quantachrome (Quantachrome Instruments Palm Beach Florida) usando o aqua Win - Aquisição e Redução de Dados para medir a sorção dinâmica de vapor. A Figura 5 mostra a higros- copicidade das microesferas de manitol. Os resultados mostram que as microesferas de manitol são extremamente não higroscópicas nas condições processuais normais de 60% de umidade relativa (RH) já que o ganho de peso é menor que 0,05%. Os resultados também mostram uma falta de tamanhos de poro absorventes de umidade já que glóbulos mesmo a 90% de RH ganharam menos de 0,2% de umidade.

[000112] Para comparar a higroscopicidade das microesferas de manitol com outras formas de manitol, produtos em pó (Mannogem® pó, Lote # 121101399F, SPI Pharma, Inc.; Pearlitol 50C, Lote # KVKRN, Roquette Freres), granular (Mannogem granular, Lote # 121101116G, SPI Pharma, Inc.; Pearlitol 400DC, Lote # E592J, Ro- quette Freres), e manitol secado por aspersão (Mannogem EZ, Lot # 121101324, SPI Pharma, Inc.; Pearlitol 200 SD, Lote # E983G, Ro- quette Freres) foram submetidos ao Quantachrome para análise da sorção dinâmica de vapor (DVS).

[000113] Os perfis de adsorção para Mannogem pó e Pearlitol 50c estão comparados na Figura 6A. O perfil para Mannogem pó mostra que ele começa a adsorver mais umidade em torno de 62% de umidade relativa. Além disso, o Mannogem pó atinge uma adsorção mais alta a 95% de umidade relativa.

[000114] Os perfis de adsorção para Mannogem granular e Pearlitol 400DC estão comparados na Figura 6B. Semelhante ao perfil para o Mannogem pó, o Mannogem granular mostra uma adsorção de umidade mais alta em torno de 55% de umidade relativa. O Mannogem granular parece parar de adsorver umidade em torno d 86% de umidade relativa.

[000115] Os perfis de adsorção para Mannogem spray seco e Pearli- tol 200SD estão comparados na Figura 6C. O perfil para Mannogem spray seco mostra que o produto da SPI tem uma adsorção muito mais baixa que o Pearlitol 200SD. O Pearlitol aumenta a adsorção em torno de 60% de umidade relativa. Além disso, o Pearlitol 200SD tem uma adsorção muito mais alta nos valores mais altos de umidade relativa.

[000116] Nenhum dos perfis de adsorção acima para os produtos comerciais à base de manitol em pó, granular e secado por aspersão teve um teor de umidade abaixo de 0,2% a 95% de umidade relativa. Como visto na Figura 4, as microesferas de manitol da presente invenção apresentam um ganho de peso inferior a 0,2% de umidade a 95% de umidade relativa em comparação com mais de 1,5% para o Mannogem EZ que foi aquele que teve o melhor desempenho entre os produtos em pó, granular e secado por aspersão testados.

[000117] As microesferas de manitol foram medidas por calorimetria diferencial de varredura (DSC) usando um instrumento DSC Q2000 da Thermal Analysis (New Castel, DE) com um sistema de aquisição de dados versão V23.5 a 10°C por minuto desde a temperatura ambiente até 300°C. A Figura 7 mostra a varredura de DSC da microesfera de manitol no ponto de fusão do alfa manitol de 166°C e com calor de fusão a 302 J/gm. Da Burger*, o calor de fusão do alfa manitol é 285,3 J/gm. Portanto a energia de ligação/gm é maior ou igual àquela do alfa manitol. Beta é 293 J/gm como relatado por Burger*. Isto demonstra que a energia de ligação na rede cristalina é menor ou igual àquela da microesfera e, portanto o glóbulo é 100% cristalino limitado a nenhuma região amorfa.

Densidade Esquelética

[000118] Microesferas de manitol EP e glóbulos de Nonpareil-108 (Freund Industrial Co., Japão) foram analisados quanto à densidade esquelética usando um Ultrapyc 1200e V4.02 da Quantachrome Corporation (Palm Beach, FL). A Tabela 4 mostra a densidade esquelética das microesferas de manitol. A Tabela 5 mostra a densidade esquelética dos glóbulos de Nonpareil-108. Tabela 4: Densidade esquelética das microesferas de manitol por pic- nometria de hélio

Densidade Média: 1,461 g/cc Tabela 5: Densidade esquelética dos glóbulos de Nonpareil-108 por picnometria de hélio

Densidade Média: 1,461 g/cc

[000119] A proximidade da densidade esquelética por picnometria de hélio com a verdadeira densidade do alfa manitol a 1,468 gm/cm-3 (Burger et al.*) versus 1,4590 a 1,4651 para as amostras indica que as mi- croesferas são estruturas sólidas e substancialmente não possuem vazios internos/porosidade. Embora a densidade esquelética do NP-108 seja 1,4552, o que indica que ele não é uma estrutura polimórfica pura.

*Artur Burger, Jan-Olav Henck, Silvia Hetz, Judith ollinger, Andrea Weissnicht, Hemma Stottner. Journal of Pharmaceutical Science 89,4 (2000): 457-468.

[000120] Microscopia eletrônica de varredura (SEM) foi feitas em mi- croesferas de manitol seccionadas para examinar a estrutura interna das microesferas. As Figuras 8 A e B são microfotografias das SEMs mostrando que a microesfera de manitol é sólida e sem vazios internos. A Figura 9 é uma microfotografia da SEM que mostra a presença de uma área superficial de camada fina. A Figura 9 também mostra formações cristalinas muito bem compactadas que se elevam na vertical ou radialmente, e que ficam abaixo dessa estrutura superficial de camada superior. Esta camada superior de placas de cristal bem compactadas com cristas foram cristas rasas ásperas de < 2 μm de altura que permitem que um polímero de filme se prenda à superfície com perda mínima nas profundidades das depressões durante os estágios iniciais do revestimento. A profundidade extremamente rasa das cris-tas cria uma superfície que possibilita uma perda mínima dos depósitos de material de filme necessários para um filme funcional. Esta camada interna muito densa e o centro sólido do glóbulo permitem que a densidade esquelética da microesfera se aproxime da verdadeira densidade relatada para o alfa manitol, e possibilita um controle muito mais rigoroso da densidade de partículas.

[000121] SEM também foi feita em microesferas/glóbulos comerciais atuais: glóbulos de celulose microcristalina Celphere CP-102 (Asahi Kasei Corporation, Tóquio, Japão), glóbulos de manitol MCell 400 (Pharmatrans Sanaq AG, Allschwil, Suíça), pelotas neutras Pharm-a- Sphere™ (Etanns G. Werner GmbH, Tornesch, Alemanha), esferas de açúcar/amido SureSpheres® (Colorcon, West Point, PA), glóbulos de manitol Nonpareil-108 (NP-108) (Freund Industrial Co., Japão). A Figura 10 é uma microfotografia de SEM de glóbulos de celulose microcris- talina Celphere CP- 102, que têm uma superfície regular do tipo polí- mero com algumas elevações e reentrâncias convexas presentes, porém trincas e fissuras limitadas. É evidente o formato de batata ou melancia comum que faz com que essas partículas oscilem em fluxo versus rolem e então também segreguem de acordo com o formato. A Figura 11 é uma microfotografia de SEM de glóbulos de manitol MCell 400, que mostra a natureza esférica imperfeita dos glóbulos, assim como a presença de convexidade e a falta de solidez causada por fissuras muito profundas e elevações. Também a estrutura dos glóbulos é uma fusão de múltiplas partículas em uma forma granular versus um corpo cristalino singular. A Figura 12 é uma microfotografia de SEM de pelotas neutras Pharm-a-Sphere, que mostra uma falta de fendas profundas nos glóbulos MCell mas mostra aquilo que parece ser uma única partícula em desenvolvimento sem aspecto de aglomeração. A Figura 13 é uma microfotografia de SEM de SureSpheres, que mostra uma aparência não esférica, um corpo sólido e uma falta de fendas. A Figura 14 é uma microfotografia de SEM de glóbulos NP-108. O mo-vimento de rolamento usado para fazer os glóbulos NP-108 é óbvio nas elevações lineares que se curvam em espiral sobre a superfície do glóbulo. O formato é redondo a cantalupo a oval. Faltam formatos do tipo melancia. A superfície tem depressão de prato tipo cratera no lugar de cristas. As bordas desses cristais são alisadas pelo processo de laminação por via úmida durante a produção. Com base nos formatos não esféricos criados no processo de produção, que parece ser um processo de rolamento/decapagem, este material tende a segregar durante o processo de revestimento. A presença dos formatos em can- talupo a ovais vai criar variação do movimento do formato e também segregação de formato e tamanho durante o processo de revestimento. As microesferas Mannosphere da presente invenção são todas substancialmente esféricas e não vão apresentar variação do movi-mento do formato problemas de segregação do formato em glóbulos tão grandes quanto NP-108. Para Mannospheres, o tamanho da mi- croesfera vai controlar a distribuição de partículas durante o processo de revestimento à medida que o formato fica mais esférico. Circularidade

[000122] A caracterização da esfericidade ou circularidade das mi- croesferas foi feita pelo Particle Technology Labs (Downers Grove, IL, EUA). Técnicas de microscopia automatizada e análise de imagens (sistema automatizado de análise de imagens de partículas Malvern Morphologi G3S, Malvern Instruments Inc., EUA) foram usadas para caracterizar a morfologia das microesferas da presente invenção, e para comparar microesferas atualmente comercialmente disponíveis, e calcular a circularidade média, a relação de aspecto, a convexidade e a solidez de cada uma delas. As Figuras 15-19 são as imagens geradas para cada uma delas. O número abaixo da microesfera nas Figuras 15-18 é a seleção aleatória da microesfera o instrumento usado para imprimir as silhuetas. A Figura 15 é uma imagem de microesferas de manitol exemplificativas da presente invenção. Observa-se que a única coisa novamente vista na figura de silhueta são partículas com pontos de prolongamento/ligação chamados geminações. Esses tipos de partículas geminadas podem ser evitados ou removidos depois da produção para criar um produto de formato esférico perfeito. A Figura 16 é uma imagem de glóbulos de manitol MCell 400 (Pharmatrans Sa- naq AG, Allschwil, Suíça), que mostra sua natureza esférica imperfeita, a presença de elevações e de superfícies convexas. A Figura 17 é uma imagem de pelotas neutras Pharm-a-Sphere™ (Hanns G. Werner GmbH, Tomesch, Alemanha), que mostra que as esferas imperfeitas com elevações. A Figura 18 é uma imagem de esferas de açú- car/amido SureSpheres® (Colorcon, West Point, PA), que mostra sua aparência não esférica. A Figura 19 é uma imagem de glóbulos de manitol Nonpareil-108 (Freund Industrial Co., Ltd., Tóquio, Japão), que mostra uma grande quantidade de partículas mais finas, e elas parecem ter reentrâncias e elevações na superfície. Muitos dos glóbulos/partículas não têm o formato esférico e geram o formato de uma batata, que é característico da granulação e desenvolvimento pelo processo de formação de camadas.

[000123] A circularidade de cada uma das várias microesferas foi determinada. Circularidade é uma medida do comprimento periférico calculado de um círculo com a mesma área de silhueta de uma partícula bloqueando a fonte de luz/o comprimento periférico real da partí- cula com valores na faixa de 0 - 1. Um círculo perfeito tem circularida- de de esfericidade igual a 1,0, ao passo que um objeto em forma de agulha tem esfericidade próxima de 0. A Tabela 6 mostra a circularidade de vários formatos (Análise de Imagens: Avaliação do Formato das Partículas pelas Partículas de Horiba ["Image Analysis: Evaluating Particle Shape by Horiba Particles"] em 07 de julho de 2011 de Jeff Bodycomb www.horiba.com). Tabela 6: Circularidade de vários formatos

[000124] A circularidade é tipicamente determinada usando-se a equação: Circularidade = 2(π área)A0,5/P

[000125] onde A é a área medida e P é o comprimento do perímetro das microesferas. A circularidade é calculada de acordo com a Organização Internacional para Padronização (ISO) 9276-6 (2008). Circularidade Periferia de um círculo de área similar/periferia real (# total de pixels como área na equação/contagem efetiva de pixels na

Periferia 8+2+1+9+1+8+4+2+3+4+3+1+2=48

[000126] Nesta representação, a circularidade de 0,886 refere-se ao formato de um quadrado ou em três dimensões ao formato de um cubo e indica que a partícula tem pontos ou cantos mais pronunciados em sua estrutura superficial e caem em vez de rolar. A queda danifica o revestimento e provoca segregação do formato e bordas pronunciadas causam problemas de tensão do revestimento e também de distribuição do revestimento, resultando em espessura irregular do revestimento e rachaduras no revestimento. Bordas pronunciadas na superfície do glóbulo também podem se partir e ficar incorporadas no revestimento e provocar rachaduras e problemas de liberação prematura. Bordas pronunciadas também podem somar tensão ao revestimento à medida que ele seca e fazer com que o revestimento rache. A presença de rachaduras pode levar à necessidade de usar mais plastificante, o que faz com que a partícula revestida fique mais pegajosa. A Tabela 7 mostra a circularidade das várias microesferas testadas. Tabela 7: Circularidade de várias microesferas

[000127] A Figura 20 é um gráfico da circularidade a 0,95 das várias microesferas examinadas. A Figura 21 é um gráfico da circularidade a 0,99 das várias microesferas examinadas. A Figura 22 é um gráfico da circularidade a 0,99 das microesferas da presente invenção e da NP-108 (Freund Industrial Co., Japão). Os resultados mostram que >95% das microesferas de manitol da presente invenção (Mannosphere) são círcu-los perfeitos a uma circularidade maior que 0,99, com perfeição sendo >0,995. Observa-se também a diferença na distribuição entre os vários materiais comerciais. Os valores abaixo de 0,9 misturados com valores acima de 0,95 vão levar um problema de segregação com base no fato de que algumas microesferas vão cair ao passo que outras vão rolar. Os dados de circularidade demonstram que 96,8% das microesferas de ma- nitol da presente invenção têm uma classificação de circularidade maior que 0,95, ao passo que 0% das microesferas MCell têm uma circularida-de maior que 0,985. Assim sendo espera-se que elas caiam mais do que rolem. Da mesma forma, 0% das Pharm-a-Spheres têm uma circularida-de maior que 0,975, e, portanto, espera-se que elas caiam e quiquem mais do rolam. Da mesma forma, 0%> das Surespheres têm uma circula-ridade maior que 0,99 com 72,7% maior que 0,95, portanto, alguns des-ses glóbulos vão rolar mas alguns vão cair mais do que rolar. Relação de Aspecto

[000128] A relação de aspecto de cada uma das microesferas também foi determinada. Relação de aspecto é definida como a relação do com-primento de uma esfera dividido pela largura, com as microesferas sendo consideradas circulares (esféricas) se a relação de aspecto estiver entre 0,95 e 1,00. A Tabela 8 mostra as relações de aspecto de vários forma-tos (Análise de Imagens: Avaliação do Formato das Partículas pelas Par-tículas de Horiba ["Image Analysis: Evaluating Particle Shape by Horiba Particles"] em 07 de julho de 2011 de Jeff Bodycomb www.horiba.com). A relação de aspecto é sensível a quanto a partícula é isométrica. Partí-culas com uma relação de aspecto elevada não só caem como também tendem a se alojar nos espaços de poro no leito do revestimento e quicar enquanto caem. Esta é uma medida das características de semelhança a uma vareta, placa ou agulha de uma partícula. Tabela 8: Relação de aspecto de vários formatos

[000129] Relação de aspecto é a relação do diâmetro mais curto de uma partícula para o diâmetro mais comprimido de uma partícula. A relação de aspecto é calculada de acordo com a Organização Interna- cional para Padronização (ISO) 9276-6 (2008). Diâmetros medidos pelo método de Feret como linhas paralelas apresentaram contato de partícula em qualquer ângulo. Assim sendo é o afastamento mais curto dessas linhas dividido pelo afastamento mais longo.

[000130] Relação de aspecto é altura de pico, mas não tendência a fendas. Quanto mais próxima de 1 for a relação de aspecto mais ocorre rolamento livre, e ocorrem menos queda, interligação mecânica e quique de uma partícula enquanto ela circula durante o processo de revestimento. A Tabela 9 e a Tabela 10 mostram as relações de aspecto das microesferas testadas e a Figura 23 é um gráfico das relações de aspecto das várias microesferas testadas. Os resultados mostram uma grande disparidade entre outros glóbulos/microesferas comercialmente disponíveis e as microesferas da presente invenção. Com 89,8% das microesferas da presente invenção (Mannospheres) com uma relação de aspecto maior que 0,95 e todos os menos de 12% dos outros glóbulos tendo uma relação de aspecto maior que 0,95. Observa-se também a distribuição de relações de aspecto nas amostras. Quanto mais próxima de 1,0 for a relação de aspecto mais ocorre rolamento livre, e ocorrem menos queda, interligação mecânica e quique de uma partícula enquanto ela escorre durante o processo de revestimento. Observa-se a grande disparidade entre outros glóbulos comercialmente disponíveis e os glóbulos desta invenção. Os padrões de movimento mudam com base na relação e aspecto e assim uma distribuição estreita de relação de aspecto tende a circular da mesma maneira com menos segregação. Uma ampla gama de formatos de aspecto tende a segregar com base na diferença em seus padrões de movimento. Assim sendo quanto maior a relação ou fator de aspecto maior o risco de segregação. Uniformidade de revestimento requer controle da superfície sendo revestida no padrão de pulverização chamado de fluxo de pulverização, aparência da microesfera na área de pulverização. A mistura de partículas esféricas de mesmo tamanho com outros formatos tais como melancia, oblongo, flocos, e/ou varetas vai provocar alterações na taxa de fluxo de uma microesfera. Isto pode ocorrer por submersão das partículas sob o leito abaixo da superfície sendo pulverizada, deslocamento das partículas com base em seu formato mais rápido/devagar pela zona de pulverização ou deslocamento da partícula com base em seu formato apenas para re- giões/áreas nas quais a pulverização não está sendo aplicada ou aplicada com rapidez. Tabela 9: Relação de aspecto das microesferas testadas

Tabela 10: Relação de aspecto das microesferas testadas

Solidez

[000131] As microesferas da presente invenção e microesfe- ras/glóbulos comerciais atuais foram examinados quanto à solidez. A solidez procura por áreas faltantes causadas por elevações ou reen-trâncias na superfície da microesfera ou partícula. Para determinar a solidez, um cordão é passado em volta da microesfera para aproximar a área da microesfera ou partícula sem convexidade (áreas com reen-trâncias) devido a fendas e elevações fora da superfície. A área da mi- croesfera ou partícula é medida exatamente como a sombra da imagem da microesfera ou partícula em uma trajetória de luz. A área da microesfera ou partícula é então dividida pela área dentro do cordão esticado sobre a superfície externa das microesferas ou partículas. A solidez é calculada de acordo com a Organização Internacional para Padronização (ISO) 9276-6 (2008).

[000132] Uma esfera tem uma solidez de 1. Um cubo, um triângulo (pirâmide) ou uma vareta também teriam uma solidez de 1. Embora um cubo e uma pirâmide tenham cantos/bordas, eles não possuem elevações ou fendas na superfície. Todas as reentrâncias superficiais ou saliências superficiais aumentariam a área dentro do cordão. Portanto a solidez como um fator está então relacionada com a área associada à área de convexidade da microesfera como relação de área perdida para solidez. Uma superfície sem convexidade pode ser diretamente revestida em camadas. Cada camada no início é a camada de base e desenvolve-se uniformemente em termos de espessura. Os problemas com áreas convexas são remoção do ar, obtenção de filme uniforme no espaço mais compacto e construção da camada no espaço para a superfície para permitir uma espessura de revestimento uniforme da camada externa. Gastando-se tempo extra, podem ser necessários tamanhos de gotas menores da pulverização de revestimento, mais plastificante necessário para permitir que o filme seja aplicado sem rachar se a fenda não estiver preenchida e usa-se material de revestimento extra.

[000133] Em três dimensões ela também está relacionada com o volume extra-associado a este espaço convexo. Com preenchimentos ou pontes de revestimento na criação de tensão de revestimento, imperfeições e variações na quantidade de revestimento necessária para obter um revestimento funcional. A Tabela 11 mostra a solidez das mi- croesferas testadas e a Figura 24 é um gráfico da solidez das várias microesferas testadas. O gráfico demonstra a falta de solidez das mi- croesferas de manitol da presente invenção (Mannosphere) e a estreita faixa de solidez em amostras de microesferas de manitol. Observa- se que a superfície prevista para ser revestida é consistente com uma superfície alisada sem elevações ou fendas para 96% das partículas a um fator de solidez de 0,99. Uma estreita faixa de solidez para as mi- croesferas de manitol também ajuda na consistência da espessura do revestimento e na deposição direta de revestimento. Mantendo o contorno da superfície do filme. É evidente nas SEMs que as fendas nos glóbulos MCell 400 assim como o afastamento nos glóbulos NP-108 feitos por uma rota de granulação similar precisariam de material de revestimento adicional para preencher esses espaços. As SureSphe- res e os glóbulos Pharm-a-Sphere perderiam material de revestimento no contorno das elevações. Tabela 11: Solidez das microesferas testadas

Convexidade

[000134] As microesferas da presente invenção e as microesfe- ras/glóbulos comerciais atuais também foram examinados quanto à convexidade. Convexidade é similar à solidez mas foca mais na regu-laridade da superfície. Aqui a medida mais precisa é a periferia da par-tícula. O que a aproximação é neste índice é o comprimento que é tra-çado em volta da partícula que é o mesmo comprimento do cordão como na medida da solidez. Se a superfície for perfeitamente regular e sem fendas ou elevações a convexidade será igual a um. A convexidade é calculada de acordo com a Organização Internacional para Padronização (ISO) 9276-6 (2008). A Tabela 12 mostra a convexidade das microesferas testadas e a Figura 25 é um gráfico da convexidade das várias microesferas testadas. Observa-se que a superfície prevista para ser revestida é consistente com uma superfície alisada sem elevações ou fendas para 81% das partículas a uma convexidade de 0,99. Fica evidente pela tabela que a área superficial efetiva para revestimento é perdida na diferença de área entre a área de formato perfeitamente esférico e nas imperfeições tipo fendas ou elevações. A di- ferença em uma escala de comparação a 0,99 é significativa. Tabela 12: Convexidade das microesferas testadas

Área Superficial/Porosidade

[000135] As microesferas da presente invenção e as microesfe- ras/glóbulos comerciais atuais também foram examinados quanto à determinação da área superficial e da porosidade. As medições da área superficial das amostras foram feitas usando um analisador de área superficial Tristar II 3020 produzido pela Micromeritics (Malvern, PA). O gás de análise foi nitrogênio; a temperatura de análise foi - 195,75°C (77,4 K), o espaço livre frio foi de 40,1922 a 41,4298 cm medidos e o espaço livre quente foi de 13,1291 a 13,4346 cm medidos. O intervalo de equilíbrio foi de 20 segundos, e presumiu-se que a densidade da amostra era de 1.000 gm/cm3. A massa das amostras foi pesada com precisão como sendo de aproximadamente 2,5 gramas. BET de ponto único foi efetuada a uma pressão relativa de 0,15 a 0,20 e extrapolada para zero. Multiponto foi feito pelo menos dois pontos de pressão relativa adicionais abaixo da pressão relativa de medição do ponto único. O software Tristar II 3020 V1.04 foi usado para calcular a área superficial adsorvida e dessorvida do BJH de ponto único e multi- pontos.

[000136] As medições do volume de poros foram feitas no mesmo instrumento usado para medir a área superficial a uma pressão relativa de até 1,0. Uma amostra pesada com precisão de aproximadamente 0,5 grama foi usada. Dez ou mais pressões relativas de 0,01 a 1,0 foram usadas. O software Tristar II 3020 V1.04 foi usado para calcular o volume de poro. A Tabela 13 mostra a área superficial e a porosidade das várias microesferas examinadas. Dados comparando a área su-perficial e o volume de poros mostram nitidamente que as microesfe- ras Mannosphere da presente invenção têm menos área superficial que os glóbulos Sure-Sphere e Pharm-a-Sphere no ponto único e em ambos os métodos de adsorção e dessorção multipontos BJH. Esta falta de volume de poro e área superficial menor por grama deve-se ao fato de o formato das microesferas Mannosphere ser mais esférico, e a falta de superfície interna dos glóbulos Sure-Sphere ou Pharm-a- Sphere deve-se ao tamanho dos glóbulos. Tabela 13: Área superficial e Porosidade

[000137] O tamanho de partícula de cada uma das amostras de mi- croesfera foi medido por análise a laser do tamanho de partícula usando um Microtrac S350 produzido pela Microtrac Corporation (Montgo-meryville, PA). Uma amostra de aproximadamente um grama foi usada para o teste usando o alimentador seco Turbotrac com um ajuste de energia de 10 e uma faixa de 0,687 a 995,6 μm e um tempo de operação de 10 segundos. O tamanho de partícula das amostras e a área superficial projetada das amostras foram calculados pelo programa Microtrac Flex versão 10.4 fornecido junto com o analisador. Os dados dos tamanhos de partícula estão listados na Tabela 14. A todas as amostras foi atribuída uma densidade de 1,0 gm/ ml para converter os valores de volume em gramas. Tabela 14: Tamanho de partícula e área superficial calculada para várias microesferas

[000138] A Tabela 15 compara a estimativa de tamanho da área su-perficial na amostra multiparticulada com a área superficial efetiva me-dida por adsorção de gás nitrogênio. As microesferas Mannosphere mostram uma previsão muito mais precisa do tamanho dos glóbulos para a área superficial do glóbulo, que só será típica de glóbulos esféricos verdadeiros sem porosidade interna. As microesferas Mannosphere são menores em termos de tamanho de partícula (259 μm) que os glóbulos Sure-Spheres (413 μm). Assim sendo, a partir dos dados de tamanho das microesferas, espera-se que os glóbulos Sure-Sphere tenham uma área superficial menor. A área superficial efetiva nos glóbulos Sure-Sphere é (0,26/,04) = 6,5 vezes maior que as microesferas Mannosphere. Similarmente, os glóbulos Pharm-a-Sphere são menores (175 μm), e ainda assim têm 5,5 vezes mais área superficial que o previsto. A área superficial efetiva para a prevista mostra como as mi- croesferas Mannosphere estão mais perto de ter uma área superficial prevista para revestimento.

[000139] Estes dados junto com as medições do volume de poros mostram a substancial falta de superfície interna assim como a corres-pondência mais próxima à esfericidade perfeita pelas microesferas desta invenção em comparação com microesferas ou glóbulos comercializados de massa padrão. Este tamanho mais condensado das mi- croesferas para controle da superfície permite um uso muito mais pre- ciso do tamanho para controlar a quantidade de revestimento de su-perfície por batelada, mas controla a localização da superfície como mais na superfície externa do glóbulo versus o interior da microesfera. Tabela 15: Áreas superficiais efetivas para previstas de várias micro- esferas

Dissolução

[000140] As microesferas da presente invenção e as microesfe- ras/glóbulos comerciais atuais também foram examinados quanto à determinação da dissolução. A dissolução de amostras das microesfe- ras foi feita em um frasco de vidro de 20 mL com tampa. (Fisher Scien-tific, Hampton, NH). 10 mL de água desionizada foram adicionados a um peso preciso de aproximadamente 500 mg de microesferas. Os frascos foram colocados no suporte do agitador recíproco Rotatest Ping-Pong modelo 51500-10 (Cole Parmer, Vernon Hills, IL) e sua plataforma foi girada a 300 rpm. Depois de agitar durante o tempo de teste, as amostras foram filtradas por um papel-filtro de 0,45 mícron previamente pesado (filtros de membranas de náilon, 0,45 mícron, 47 mm de diâmetro, Cat # 7404004, Whatman (Fisher Scientific, Hampton, NH)). O papel-filtro foi secado em um forno convencional a 60°C e então colocado em um dessecador de vidro de tamanho adequado (Fisher Scientific, Hampton, NH) usando drierite fresco (Sigma Aldridge, St. Louis, Mo). Uma vez resfriado o papel-filtro foi novamente pesado para calcular a variação de peso em mg. A Tabela 16 mostra a dissolução de várias microesferas. Os dados mostram a quantidade limitada de < 0,5% não dissolvidos em 5 e 10 minutos de teste em comparação com as microesferas NP-108 a 2,0% em 5 minutos e 0,92% em 15 mi-nutos, e os glóbulos Sure-Sphere e Pharm-a-Sphere com > 10%> não dissolvidos mesmo depois de 15 minutos de agitação. 100% dissolução ou solubilidade geralmente são desejáveis em situações nas quais doses muito baixas de ativos são usadas em revestimentos para obter a recuperação completa dos ativos. Tabela 16: Dissolução das várias microesferas

Adsorção de Óleo

[000141] As microesferas da presente invenção e as microesfe- ras/glóbulos comerciais atuais também foram examinados quanto à adsorção de óleo. 1,00 g de cada amostra de microesfera foi pesado com precisão. A amostra foi introduzida em um pilão e 0,02 g de óleo mineral leve, USP/NF (Sigma Aldrige, St. Louis, MO) foi adicionado em gotas (pipeta de transferência, descartável, padrão, polietileno, peça inteiriça, uma única compressão remove até 3,2 mL, comprimento 14,92 cm (5,875 polegadas), capacidade 7,7 mL; Fisher Scientific, Hampton, NH). O óleo foi totalmente incorporado na amostra por mis- turação leve, e não trituração no pilão (Pilão: Coors, EUA. Cat # 60319, Fisher Scientific, Hampton, NH) por 3 minutos. As amostras foram visualmente observadas para determinar se a amostra tinha o escoamento livre ou era pegajosa/aglomerada. A Tabela 17 mostra a adsorção de óleo para as várias microesferas. Nenhuma das amostras testadas foi capaz de adsorver 2% de óleo e permaneceram como glóbulos de escoamento livre. Todos esses glóbulos foram construídos para ter capacidade de adsorção de óleo mínima. Tabela 17: Adsorção de óleo de várias microesferas

Exemplo 3

[000142] Eritritol EP (Baolingbao Biology Co., LTD., China) foi adicionado a um disco giratório Tornado (Gold Metal Cincinnati Ohio). O cabeçote giratório das unidades foi aquecido até ~160°C, enquanto girava a 3400 rpm e fazia microesferas com um PSD de d(0,1) = 131 μm, um d(0,5) = 262 μm e um d(0,9) = 371 μm. A relação de distribuição de tamanho é 2,8 para 1 para esta corrida. A DSC desses glóbulos mostra um único e acentuado pico de fusão a 121,6°C com um calor de fusão de 273,1 J/g. Uma faixa de fusão de eritritol cristalino puro de 199°C a 121°C é esperada e, portanto, a estrutura cristalina da microesfera formada é um polimorfo de eritritol padrão e de energia mais alta.

Claims (23)

1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende microesferas, em que as microesferas compreendem um ou mais po- lióis, em que as microesferas apresentam um teor de umidade de 0,0% a 0,5%, uma circularidade de 0,98 a 1,0, uma relação de aspecto de 0,98 a 1,0 e cristas superficiais de 0 μm a 1 μm de altura.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zada pelo fato de que as microesferas têm uma circularidade de 0,99 e uma relação de aspecto de 0,99 a 1,0.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zada pelo fato de que as microesferas têm um tamanho de partícula médio de 10 μm a 500 μm.

4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que as microesferas têm um teor de umidade de 0,0% a 0,1%.

5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zada pelo fato de que as microesferas têm uma razão de distribuição de tamanho de partícula de 1,0 a 2,8.

6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zada pelo fato de que as microesferas têm uma densidade esquelética de 1,4595 g/cc a 1,4651 g/cc.

7. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zada pelo fato de que as microesferas são solúveis em água.

8. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zada pelo fato de que as microesferas compreendem um material de núcleo único.

9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracteri-zada pelo fato de que o material de núcleo único é manitol.

10. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizada pelo fato de que as microesferas compreendem um núcleo 100% cristalino.

11. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizada pelo fato de que as microesferas compreendem um ingrediente farmacêutico ativo.

12. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizada pelo fato de que o poliol é manitol ou eritritol.

13. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizada pelo fato de que as microesferas apresentam ausência de poro-sidade interna.

14. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizada pelo fato de que as microesferas não possuem vazios internos.

15. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizada pelo fato de que o um ou mais polióis é manitol.

16. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizada pelo fato de que o um ou mais polióis é manitol e sorbitol.

17. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma composição como definida na reivindicação 1.

18. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ingrediente farmacêutico ativo.

19. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizada pelo fato de que as microesferas apresentam um tamanho médio de partícula de 10 μm a 20 μm.

20. Composição de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que as microesferas apresentam um teor de umidade de 0,0%.

21. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizada pelo fato de que as microesferas apresentam uma razão de dis-tribuição de tamanho de partícula de 1,0 a 2,0.

22. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracte- rizada pelo fato de que as microesferas apresentam uma razão de distribuição de tamanho de partícula de 1,0 a 1,5.

23. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizada pelo fato de que as microesferas apresentam uma razão de dis-tribuição de tamanho de partícula de 1,0.

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