BR112019024132A2

BR112019024132A2 - Grânulos feito de um excipiente fisiologicamente aceitável para ser usado como veículo para formulações de pó seco para inalação, processo para a preparação dos grânulos, composição farmacêutica na forma de pó seco para inalação, inalador de pó seco e embalagem

Info

Publication number: BR112019024132A2
Application number: BR112019024132-9A
Authority: BR
Inventors: Schiaretti Francesca; Buttini Francesca; Bettini Ruggero; Salomi Enrico; Benassi Andrea
Original assignee: Chiesi Farmaceutici S.P.A.
Priority date: 2017-05-17
Filing date: 2018-05-16
Publication date: 2020-06-02
Also published as: US20180333359A1; EP3624768A1; MA49130A; KR20200004816A; CN110621299A; US10583085B2; CA3060022A1; US20200163883A1; MX2019013570A; RU2745045C1; WO2018210909A1; US10709666B2

Abstract

a presente invenção refere-se a partículas transportadoras em forma de grânulos adequadas para uso em formulações de pó seco para inalação, e preferencialmente compreendendo ingredientes ativos em doses de alta resistência. a invenção também se refere a processos para a sua preparação.

Description

GRÂNULOS FEITO DE UM EXCIPIENTE FISIOLOGICAMENTE ACEITÁVEL PARA SER USADO COMO VEÍCULO PARA FORMULAÇÕES DE PÓ SECO PARA INALAÇÃO, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DOS GRÂNULOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA NA FORMA DE PÓ SECO PARA INALAÇÃO, INALADOR DE PÓ SECO E EMBALAGEM

CAMPO TÉCNICO

[001]. A presente invenção refere-se a partículas transportadoras em forma de grânulos para uso em formulações de pó seco para inalação e processos para sua preparação.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002]. A terapia fármacosa por inalação de pó seco (DPI) tem sido usada há muitos anos para tratar condições respiratórias como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e doenças sistêmicas.

[003]. Comparado à ingestão oral de fármacos, são necessárias apenas doses relativamente pequenas para uma terapia eficaz, pois o metabolismo da primeira passagem é ignorado e/ou reduzido significativamente.

[004]. Essas doses pequenas reduzem a exposição do corpo ao fármaco e minimizam os efeitos colaterais. Os efeitos adversos sistêmicos também são reduzidos, pois a administração tópica de pulmão leva o fármaco diretamente ao local da ação. Regimes de dosagem mais baixos também podem proporcionar economias de custo consideráveis, particularmente no que diz respeito a agentes terapêuticos caros.

[005]. Para ser efetivamente liberado nos pulmões, é necessário que as partículas do fármaco tenham um tamanho de partícula na faixa de poucos micrômetros, geralmente de 1 a 5 microns.

[006]. As formulações de pó seco são tipicamente formuladas misturando o fármaco com partículas transportadoras grosseiras, dando origem a uma mistura ordenada onde as partículas ativas micronizadas aderem à superfície das partículas transportadoras enquanto estão no dispositivo inalador.

[007]. O transportador torna o pó micronizado menos coeso e melhora sua fluidez, facilitando o manuseio do pó durante o processo de fabricação (despejamento, dosagem de enchimento etc.). Além disso, o transportador atua como agente em massa quando a dose terapêutica do fármaco está na faixa de microgramas.

[008]. Durante a inalação, as partículas do fármaco se separam da superfície das partículas transportadoras e penetram nos pulmões inferiores, enquanto as

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2/31 partículas transportadoras maiores são depositadas principalmente na cavidade orofaríngea.

[009]. O desprendimento das partículas do fármaco da superfície transportadora é considerado o fator mais crítico que governa a disponibilidade do fármaco para os pulmões. Isso dependerá da estabilidade mecânica da mistura de pó e da maneira como isso é influenciado pelas características de adesão entre o fármaco e o veículo e as forças externas necessárias para romper as ligações não covalentes formadas entre as partículas aderentes. Ligações muito fortes entre partículas aderentes podem impedir de fato a separação das partículas micronizadas do fármaco a partir da superfície das partículas transportadoras.

[0010]. Diferentes abordagens destinadas a modular a adesão foram propostas na técnica para promover a liberação das partículas do fármaco a partir das partículas transportadoras e, portanto, aumentar a fração respirável. Na técnica, para satisfazer o referido objetivo, a adição de partículas finas de excipiente e/ou aditivos finos com propriedades lubrificantes ou antiaderentes (daqui em diante partículas coletivamente finas) foi sugerida como uma solução do problema técnico. Tipicamente, as referidas partículas finas têm um tamanho inferior a 50 microns.

[0011]. Por outro lado, uma vez que as partículas finas têm propriedades de fluxo ruins, as propriedades de fluidez das formulações relevantes em pó tendem a piorar à medida que o conteúdo de partículas finas aumenta.

[0012]. No estado da técnica, como solução do referido problema técnico, foi proposto o uso de partículas grossas transportadoras com uma superfície fissurada capaz de reter uma quantidade relativamente grande de partículas finas. Por exemplo, no documento EP 1276472, são divulgadas partículas transportadoras com fissuras de pelo menos 5 micron de largura e pelo menos 5 micron de profundidade, de preferência com pelo menos 20 micron de largura e pelo menos 20 micron de profundidade. Embora supostamente ofereça vantagens especiais na administração de agentes ativos a serem administrados em doses relativamente grandes, a referida tecnologia tornou-se útil para a administração de ingredientes ativos em doses únicas de até 400 microgramas por injeção do inalador.

[0013]. As partículas transportadoras granuladas para formulações de DPI também foram divulgadas na técnica, por exemplo, no documento WO 03/086358, Du Ping et al AAPS PharmSciTech 2014, 15 (6), 1417-1428 e Kawashima Y et al Int J

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Pharm 1998,172 179-188.

[0014]. Por outro lado, a via inalatória é cada vez mais utilizada para ingredientes ativos ingredientes como antibióticos a serem administrados em doses únicas mais altas, por exemplo iguais ou superiores a 1 mg por injeção.

[0015]. Isso está se tornando uma tarefa desafiadora, pois é sabido que quanto maior a dose e, portanto, a concentração do ingrediente ativo, maior o risco de formação de aglomerados desiguais (isto é, partículas micronizadas de fármaco mantidas juntas por fortes forças coesivas) que são prejudiciais à possibilidade de conseguir uma boa uniformidade de distribuição do fármaco na mistura em pó e, portanto, uma boa precisão da dose, bem como da agregação adequada por inalação pelo paciente. Além disso, quanto maior a dose e, portanto, a concentração do ingrediente ativo, maior pode ser a quantidade de partículas finas necessárias para se ter uma fração respirável satisfatória.

[0016]. Uma presença maciça de partículas micronizadas e finas teria um efeito prejudicial sobre a fluidez da formulação relevante, o que por sua vez afetaria a capacidade do dispositivo de fornecer a dose correta após a ativação do inalador.

[0017]. Portanto, seria vantajoso fornecer partículas transportadoras capazes de acomodar quantidades mais altas de fármacos micronizados e/ou partículas finas do que as partículas transportadoras da técnica anterior, sem comprometer as propriedades de fluxo das formulações em pó relevantes.

[0018]. O problema é resolvido pelas partículas transportadoras da presente invenção e processo de preparação das mesmas.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

[0019]. Num primeiro aspecto, a presente invenção é direcionada a grânulos feitos de um excipiente fisiologicamente aceitável para ser usado como veículo para formulações de pó seco para inalação, os ditos grânulos tendo um diâmetro de massa na faixa de 200 a 800 micron e sendo caracterizados por tendo na superfície poros com perímetro de 70 a 300 micron e diâmetro de 30 a 100 micron.

[0020]. Num segundo aspecto, a invenção é direcionada ao processo para a preparação dos grânulos acima, o referido processo compreendendo as seguintes etapas:

i) selecionar partículas de um excipiente fisiologicamente aceitável tendo um diâmetro de volume mediano inicial de pelo menos 100 microns;

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4/31 ii) preparar uma solução aquosa supersaturada compreendendo parte do excipiente fisiologicamente aceitável da etapa i) em que sua concentração em água está compreendida entre 30 e 50% p/v;

iii) umedecer as partículas restantes da etapa i) com 10-25% p/p da solução aquosa da etapa ii);

iv) agitação para obter uma pasta;

v) forçar a referida pasta através de uma peneira adequada, para obter uma massa úmida; e vi) secagem da massa úmida para produzir os grânulos.

[0021]. Num um terceiro aspecto, a invenção é direcionada aos grânulos acima, obtidos por um processo que compreende as etapas de:

i) selecionar partículas de um excipiente fisiologicamente aceitável com um diâmetro médio inicial de volume de pelo menos 100 microns;

ii) preparar uma solução aquosa supersaturada compreendendo parte do excipiente fisiologicamente aceitável da etapa i) em que sua concentração em água está compreendida entre 30 e 50% p/v;

iv) agitação para obter uma pasta;

v) forçar a massa úmida através de uma peneira adequada; e vi) secagem da massa úmida para produzir os grânulos.

[0022]. Num quarto aspecto, a invenção é direcionada aos grânulos acima obtidos por um processo que compreende as etapas de:

iv) agitação para obter uma pasta;

v) forçar a referida pasta através de uma peneira adequada, para obter uma massa úmida; e

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5/31 vi) secagem da massa úmida para produzir os grânulos.

[0023]. Num quinto aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica na forma de pó seco para inalação compreendendo os grânulos da invenção e um ou mais ingredientes ativos.

[0024]. Num sexto aspecto, a invenção refere-se a um inalador de pó seco cheio com a composição farmacêutica de pó seco acima mencionada.

[0025]. Num sétimo aspecto, a invenção refere-se a um processo para preparar a composição farmacêutica acima mencionada, compreendendo uma etapa de mistura das partículas transportadoras da invenção com um ou mais ingredientes ativos.

[0026]. Em um aspecto adicional, a invenção também é direcionada a uma embalagem que compreende uma formulação farmacêutica em pó seco de acordo com a invenção e um inalador de pó seco.

[0027]. A presente invenção é direcionada a grânulos feitos de um excipiente fisiologicamente aceitável para ser usado como veículo para formulações de pó seco para inalação, os ditos grânulos tendo um diâmetro de massa na faixa de 200 a 800 micron e sendo, entre outros, caracterizados por uma rugosidade média coeficiente de 0,6-1,0, volume total de intrusão de 0,7-1,0 cm³/g e capacidade de carga igual ou superior a 35%.

DEFINIÇÕES

[0028]. Salvo indicação em contrário, os termos “fármaco ativo”, “ingrediente ativo”, “ativo” e “substância ativa”, “composto ativo” e “agente terapêutico” são utilizados como sinônimos.

[0029]. O termo “micron” é usado como sinônimo de “micrômetros”.

[0030]. Em termos gerais, o tamanho das partículas é quantificado medindo um diâmetro de esfera equivalente característico, conhecido como diâmetro de volume, por difração a laser.

[0031]. O tamanho das partículas também pode ser quantificado medindo o diâmetro da massa por meio de instrumentos e técnicas adequados conhecidos do especialista, como peneirar.

[0032]. O diâmetro do volume (VD) está relacionado ao diâmetro da massa (MD) pela densidade das partículas (assumindo que o tamanho seja independente da densidade das partículas).

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[0033]. No presente pedido, o intervalo de tamanho de partícula do transportador da invenção é expresso em termos de diâmetro de massa. Em particular, a distribuição do tamanho de partícula é expressa em termos de: i) o diâmetro médio da massa (MMD) que corresponde ao diâmetro de 50% em peso das partículas, ex. d(0,5) e ii) o diâmetro de massa (MD) em microns de 10% e 90% das partículas, respectivamente, por exemplo, d(0,l) e (0,9).

[0034]. Alternativamente, o tamanho de partícula pode ser expresso em termos de diâmetro de volume. Em particular, a distribuição do tamanho das partículas é expressa em termos de: i) diâmetro mediano do volume (VMD) que corresponde ao diâmetro de 50% em peso das partículas, por exemplo, d(v0,5) e ii) diâmetro do volume (VD) em micron de 10% e 90% das partículas, respectivamente, por exemplo, d(vO,l) e d(v0,9).

[0035]. Com o termo “partículas finas”, entende-se partículas com um diâmetro médio de volume menor que 45 microns, preferencialmente menor que 15 micron, feito de um excipiente fisiologicamente aceitável e/ou feito de um aditivo com propriedades lubrificantes ou antiaderentes, ou mistura disso.

[0036]. O termo ‘capacidade de carga’ refere-se à capacidade do transportador grosso de acomodar nos poros de sua superfície uma certa quantidade de partículas finas.

[0037]. O termo ‘boas propriedades de fluxo’ refere-se a uma formulação que é fácil de manusear durante o processo de fabricação e é capaz de garantir uma entrega precisa e reproduzível da dose terapeuticamente eficaz.

[0038]. As características de fluxo podem ser avaliadas medindo o índice de Carr; um índice de Carr inferior a 25 é geralmente usado para indicar boas características de fluxo.

[0039]. As referidas propriedades de fluxo também podem ser avaliadas de acordo com o procedimento relatado no Exemplo 6.

[0040]. Com o termo ‘friabilidade’, é indicado um índice da resistência dos grânulos durante o processo de mistura com as partículas do fármaco. É determinado de acordo com procedimentos conhecidos pelo técnico no assunto. Para ser manuseado com facilidade, os grânulos devem ter uma friabilidade inferior a 3%, preferencialmente de 0%.

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[0041]. 0 termo “índice de fissuras” aqui utilizado refere-se à proporção de um volume teórico de envelope das partículas, calculado a partir do envelope das partículas, para o volume real das partículas, ou seja, omitindo fissuras no interior do envelope.

[0042]. 0 termo “coeficiente de rugosidade” é usado para significar a razão entre o perímetro de um contorno de partícula e o perímetro do ‘casco convexo’. Esta medida foi usada para expressar a falta de suavidade no contorno das partículas. 0 ‘casco convexo’ é definido como um limite mínimo de envolvimento ajustado a um contorno de partícula que não é côncavo em nenhum lugar. (Vide Hawkins, A. E., Wiley, Taunton, Somerset, “The Shape of Powder-Particle Outlines”, Inglaterra: Research Studies Press, 1993).

[0043]. A expressão ‘boa homogeneidade’ refere-se a uma formulação em que, após a mistura, a uniformidade de conteúdo do ingrediente ativo, expressa como desvio padrão relativo (RSD), é inferior a 5%.

[0044]. A expressão ‘fisicamente estável no dispositivo antes do uso’ refere-se a uma formulação em que as partículas ativas não segregam e/ou destacam substancialmente da superfície das partículas transportadoras tanto durante a fabricação do pó seco quanto no dispositivo de entrega antes do uso.

[0045]. A tendência de segregar pode ser avaliada de acordo com Staniforth et al. J. Pharm. Pharmacol. 34,700-706, 1982 e é considerado aceitável se a distribuição do ingrediente ativo na formulação em pó após o teste, expressa como desvio padrão relativo (RSD), não mudar significativamente em relação à da formulação antes do teste.

[0046]. A expressão ‘fração respirável’ refere-se a um índice da porcentagem de partículas de ingrediente ativo que atingiría os pulmões profundos em um paciente. A fração respirável, também denominada fração de partículas finas (FPF), é comumente avaliada usando um aparelho in vitro adequado, geralmente o Impactor em cascata de várias etapas ou o MLM (Multi-Stage Liquid Impinger), o FSI (Fast Screening Impactor), de acordo com os procedimentos relatados em Farmacopeias comuns. É calculado pela razão entre a dose respirável e a dose administrada (emitida).

[0047]. A dose administrada é calculada a partir da deposição cumulativa do fármaco nas etapas do aparelho, enquanto a dose respirável (dose de partículas finas) é calculada a partir da deposição nos estágios correspondentes a partículas com um

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8/31 diâmetro de < 5,0 microns. O especialista na técnica deve ajustar outros parâmetros, como o fluxo de inspiração, de acordo com as diretrizes relatadas nas farmacopeias comuns.

[0048]. Uma fração respirável superior a 30% é um índice de bom desempenho inalatório.

[0049]. 0 termo “quantidade terapeuticamente” significa a quantidade de ingrediente ativo que, quando entregue aos pulmões por meio de uma formulação em pó seco, como descrito aqui, fornece o efeito biológico desejado.

[0050]. Por ‘dose única’, entende-se a quantidade de ingrediente ativo administrado ao mesmo tempo por inalação após a atuação do inalador.

[0051]. Para atuação, entende-se a liberação do ingrediente ativo do dispositivo por uma única ativação (ex. mecânica ou respiratória).

[0052]. Por ‘dose única alta’, entende-se uma dose igual ou superior a 1 mg.

[0053]. Com o termo ‘solução saturada’, entende-se uma solução em que o excipiente fisiologicamente aceitável é dissolvido a uma temperatura mais alta que a temperatura ambiente, dando origem a uma concentração maior que a concentração saturada à temperatura ambiente.

[0054]. Por exemplo, a concentração saturada de alfa-lactose monohidratada à temperatura ambiente em água é de cerca de 18 a 19% p/v, enquanto a concentração saturada de manitol à temperatura ambiente em água é de cerca de 18 a 21% p/v. Quando ambas as soluções são aquecidas a 50 °C, é alcançada uma concentração de cerca de 40-43% p/v.

FIGURAS

[0055]. Figura 1 ilustra imagens por MEV de grânulos de lactose a partir de LactohalelOO a 200X (em cima) e 5000X (em baixo), preparadas com solução aquosa de lactose quase saturada a 15%, peneirada por 425 pm.

[0056]. Figura 2 ilustra Imagens por MEV de grânulos de lactose a partir de 200X (esquerda) e 5000X (direita) preparadas com solução aquosa de lactose quase saturada a 15%, peneirada por 425 pm.

[0057]. Figura 3 ilustra Imagens por MEV dos grânulos de Lactohale LHI 00 425 pm; ampliação para a determinação dos poros 200, 400 e 500 X.

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DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0058]. A invenção é direcionada a grânulos feitos de um excipiente fisiologicamente aceitável para ser usado como veículo para formulações de pó seco para inalação, caracterizado por possuir em seus poros superficiais um perímetro de 70 a 300 micron, preferencialmente de 100 a 200 micron, e um diâmetro de 30 a 100 microns.

[0059]. Vantajosamente, os poros podem ter 40-80 micron de profundidade. De preferência, o perímetro dos poros é de cerca de 100-220 micron e o seu diâmetro é de 40 a 80 micron.

[0060]. O perímetro, o diâmetro e a profundidade dos poros podem ser determinados de acordo com o procedimento relatado no Exemplo 2.

[0061]. O excipiente fisiologicamente aceitável pode ser selecionado do grupo que consiste em lactose, manitol, trealose, dextrano e glicose.

[0062]. Vantajosamente, os grânulos podem consistir em alfa-lactose ou o seu solvato ou beta-lactose.

[0063]. Noutra forma de realização, os grânulos podem consistir em manitol.

[0064]. De preferência, os grânulos consistem em alfa-lactose monohidratada.

[0065]. Todos os grânulos têm um tamanho de partícula, expresso como diâmetro de massa, na faixa de 200 a 800 micron, preferencialmente de 300 a 600 micron, mais preferencialmente de 400 a 500 micron.

[0066]. Quando expressa em diâmetro volumétrico, a distribuição granulométrica dos grânulos deve atender aos seguintes parâmetros: d(v;0,l) compreendido entre 210 e 250 micron, d(v;0,5) compreendido entre 400 e 600 micron e d(v;0,9) compreendido entre 700 e 750 microns.

[0067]. Também podem ser utilizados vários outros métodos para determinar as características dos grânulos da invenção, por exemplo, densidade compactada, porosimetria, índice de fissuras, coeficiente de rugosidade e área de superfície específica.

[0068]. A densidade compactada dos grânulos da invenção pode ser medida de acordo com European Pharmacopeia Ed. 7.0, 2.9.34. Tipicamente, quando fabricado com alfa-lactose monohidratada, não é superior a 0,6 g/ml, preferencialmente não é superior a 0,55 g/ml, mais preferencialmente compreendido entre 0,4 e 0,55 g/ml.

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[0069]. Caso contrário, pode ser medido da seguinte forma: um cilindro de medição é pesado em uma balança do prato superior (2 lugares). Introduz-se aproximadamente 50 g de pó no cilindro de medição e o peso é registrado. O cilindro de medição que contém o pó é acoplado a um volumômetro sacudido (Jel Stampfvolumeter). O volumômetro sacudido está definido para tocar 200 vezes. Durante cada compactação, o cilindro de medição é elevado e permitido cair uma distância definida. Após as 200 compactaçãos, o volume do pó é medido. A compactação é repetida 10 e o novo volume medido. A compactação continua até o pó não assentar mais. A densidade compactada é calculada como o peso do pó dividido pelo volume final da compactação. O procedimento é realizado três vezes (com pó novo a cada vez) para cada pó medido e a densidade média calculada a partir desses três valores finais de volume compactado.

[0070]. A porosimetria é normalmente medida por porosimetria por intrusão de mercúrio.

[0071]. Normalmente, os parâmetros usados para medições são os seguintes: a célula da amostra é de 1,0 x 3,0 cm, a faixa de pressão é de 0,5 a 33000 psi, a faixa de tamanho de poro é de 0,0064 a 950 pm, o ângulo de contato do mercúrio é de 140 graus e a tensão superficial do mercúrio é de 0,48 N/m (480 dyn/cm). por exemplo, usando um sistema PoreMaster 33 (Quantchrome Instruments, FL, EUA). As amostras devem ser evacuadas para menos de 5Pa antes da análise para remover o ar e a água superficial fracamente ligada.

[0072]. Vantajosamente, os grânulos da invenção são caracterizados por um volume total de intrusão medido por porosimetria por intrusão de mercúrio de 0,7 a 1,0 cm³/g, preferencialmente de 0,8 a 0,95 cm³/g.

[0073]. O índice de fissura é tipicamente calculado a partir da razão de um volume teórico de envelope das partículas, calculado a partir do envelope das partículas, para o volume real das partículas que estão omitindo fissuras dentro do envelope. O volume teórico do envelope pode ser determinado opticamente, por exemplo, examinando uma pequena amostra das partículas usando um microscópio eletrônico. O volume teórico do envelope das partículas pode ser estimado através do método a seguir. Uma micrografia eletrônica da amostra pode ser dividida em um número de quadrados de grade de populações aproximadamente iguais, cada uma contendo uma amostra representativa das partículas. A população de uma ou mais

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11/31 grades pode então ser examinada e o envelope que abrange cada uma das partículas é determinado visualmente como a seguir. O diâmetro do Feret para partículas dentro de uma grade é medido em relação a um eixo fixo da imagem. Normalmente, pelo menos dez partículas são medidas para o seu diâmetro Feret. O diâmetro de Feret é definido como o comprimento da projeção de uma partícula ao longo de uma determinada linha de referência como a distância entre as tangentes extrema esquerda e direita que são perpendiculares à linha de referência. Um diâmetro de Feret médio é derivado. Um volume médio envelope teórico pode então ser calculado a partir desse diâmetro médio para fornecer um valor representativo para todos os quadrados da grade e, portanto, para toda a amostra. A divisão desse valor pelo número de partículas fornece o valor médio por partícula. O volume real das partículas pode então ser calculado da seguinte forma. Primeiro, a massa média de uma partícula é calculada. É colhida uma amostra de aproximadamente 50 mg e seu peso preciso é registrado em 0,1 mg. Então, por microscopia óptica, é determinado o número exato de partículas nessa amostra. A massa média de uma partícula pode então ser determinada. O procedimento é repetido cinco vezes para obter um valor médio dessa média. Segundo, uma massa fixa de partículas (tipicamente 50 g) tem seu peso calculado com precisão, e o número de partículas dentro dessa massa é calculado usando o valor médio de massa acima de uma partícula. Finalmente, a amostra de partículas é imersa em um líquido no qual as partículas são insolúveis e, após agitação para remover o ar aprisionado, é medida a quantidade de líquido deslocado. A partir disso, o volume real médio de uma partícula pode ser calculado.

[0074]. O coeficiente médio de rugosidade pode ser calculado opticamente da seguinte maneira. Uma amostra de partículas deve ser identificada a partir de uma micrografia eletrônica ou de uma micrografia óptica, conforme identificado acima. Para cada partícula, o perímetro do contorno das partículas e o perímetro associado do ‘corpo convexo’ é medido para fornecer o coeficiente de rugosidade. Isso deve ser repetido por pelo menos dez partículas para obter um valor médio.

[0075]. Vantajosamente, o coeficiente de rugosidade médio dos grânulos da invenção é compreendido entre 0,6 e 1,0, preferencialmente entre 0,7 e 0,9.

[0076]. A partir da determinação acima, o coeficiente de alongamento também pode ser determinado de acordo com Mikli et al. (V. Mikli, H. Kaerdi, P. Kulu, M. Besterci Proc. Estonian Acad. Sci. Eng. 7 (2001) 22-24) ou Hryciw et al. (R.D. Hryciw, M. Asce, J.

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Zheng, S.M. Asce, K. Shetler, S.M. Asce Journal of Geotechnical and Geoenvironmental Engineering 142 (2016) 04016038).

[0077]. Vantajosamente, o índice de alongamento dos grânulos da invenção está compreendido entre 0,3 e 1,0, preferencialmente entre 0,35 e 0,9.

[0078]. A área de superfície específica pode ser determinada pelo método de adsorção de nitrogênio Brunauer-Emmett-Teller (BET) de acordo com um procedimento conhecido.

[0079]. A área superficial específica dos grânulos da invenção, quando consistindo em alfa-lactose monohidratada, está compreendida entre 0,13 e 0,20 m²/g, preferencialmente entre 0,14 e 0,16 m²/g.

[0080]. Cada grânulo tem um formato característico de rosa do deserto ou roseta e está na forma de um aglomerado que consiste em uma pluralidade de cristais fundidos entre si, nos quais cristais dentro de um aglomerado se fundem entre si por pontes sólidas.

[0081]. Os grânulos acima não têm substancialmente tendência a se desintegrar durante o manuseio e/ou o pó é armazenado no dispositivo inalador. A sua friabilidade é de fato inferior a 3%, preferencialmente inferior a 2%, mais preferencialmente de 0%, conforme determinado.

[0082]. A friabilidade dos grânulos pode ser determinada usando um teste de friabilidade modificado para comprimidos (Ph. Eur. 8.0 2.9.7). O teste de friabilidade pode ser realizado substituindo o tambor padrão do friabilômetro descrito na Farmacopeia por um frasco cilíndrico com um volume de 100 ml girando em torno de seus eixos principais. Cerca de 20 gramas de grânulos são pesados e carregados com precisão no frasco; então o aparelho é operado a 100 rpm por 4 minutos. Depois disso, uma peneira de abertura nominal de 180 microns é pesada (peso inicial) e os grânulos são peneirados através dela; o peso da peneira após esse procedimento é registrado (peso final). A quantidade de pó restante na peneira expressa em gramas é determinada como a diferença entre o peso final e o peso inicial.

[0083]. A porcentagem de friabilidade é calculada conforme abaixo:

- quantidade de pó restante na peneira _________________________________X100 20

[0084]. Contudo, contrariamente ao relatado para as partículas transportadoras divulgadas no documento EP 1276472, a certas pressões de fluxo de

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13/31 ar, os grânulos da invenção tendem a se desintegrar após a expulsão do inalador. Sem ser limitado pela teoria, isso é considerado uma vantagem, pois as partículas do ingrediente ativo podem ser liberadas mais rapidamente do transportador e, portanto, disponíveis para exercer seu efeito terapêutico com mais eficiência.

[0085]. As referidas características ótimas de resistência são os resultados do processo utilizado para a preparação dos grânulos.

[0086]. Portanto, de acordo com outro aspecto, a invenção é direcionada a um processo que compreende as seguintes etapas:

i) selecionar partículas de um excipiente fisiologicamente aceitável com um diâmetro mediano de volume mediano de partida adequado;

h) preparar uma solução aquosa supersaturada compreendendo parte do excipiente fisiologicamente aceitável da etapa i) em que sua concentração em água está compreendida entre 30 e 50% p/v;

iv) agitação para obter uma pasta;

[0087]. Vantajosamente, as partículas do material de partida na etapa i) têm um diâmetro médio de volume de pelo menos 100 microns, preferencialmente compreendido entre 120 e 300 microns, mais preferencialmente entre 150 e 250 microns.

[0088]. Numa forma de realização preferida da invenção, todas as partículas têm um diâmetro volumétrico compreendido entre 30 e 400 microns, mais preferencialmente com d (v, 10) de 45-65 microns e d (v, 90) de 300-350 microns.

[0089]. Numa forma de realização específica da invenção, o referido pó de partida pode opcionalmente compreender uma quantidade adequada de partículas finas do mesmo excipiente fisiologicamente aceitável.

[0090]. Numa modalidade alternativa, uma quantidade adequada de partículas finas do mesmo excipiente fisiologicamente aceitável pode ser adicionada aos grânulos obtidos se a etapa vi).

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[0091]. Na etapa ii), é preparada uma solução aquosa super saturada do mesmo excipiente fisiologicamente aceitável usado como veículo, preferencialmente alfa-lactose monohidratada ou manitol, mais preferencialmente alfa-lactose monohidratada.

[0092]. Por exemplo, por aquecimento a 50 °C, uma concentração na água de alfa-lactose monohidratada de 35% p/v podería ser alcançada.

[0093]. A solução aquosa da etapa ii) deve ser adicionada em uma quantidade de 10-25% p/p em relação à quantidade das partículas acima, preferencialmente variando de 13 a 22% p/p.

[0094]. Verificou-se de fato que, se a granulação for realizada utilizando uma solução supersaturada do excipiente fisiologicamente aceitável, conforme definido aqui, os grânulos obtidos apresentam propriedades melhoradas em termos de friabilidade, permitindo uma manipulação mais fácil quando misturados em misturadores convencionais.

[0095]. No passo iv) as partículas de partida e a solução aquosa do passo iii) são agitadas até se obter uma massa úmida, com um aspecto homogêneo.

[0096]. Tipicamente, a agitação é realizada em um aparelho adequado, como um almofariz, por 10 a 15 minutos.

[0097]. No entanto, o especialista pode escolher diferentes aparelhos e condições de processamento de acordo com seu conhecimento.

[0098]. Vantajosamente, a massa úmida, obtida no passo iv), no passo v) é forçada através de uma peneira com uma malha de 212-600 micron, preferencialmente 425 micron.

[0099]. Na etapa vi), os grânulos úmidos são então secos de acordo com procedimentos conhecidos do técnico no assunto. Vantajosamente, os grânulos são secos no micro-ondas ou no forno sob vácuo. Se for utilizado um micro-ondas, normalmente os grânulos úmidos são secos de 200 a 650 W, de preferência a 600 W por 2 a 10 minutos, com vantagem por 3 a 8 minutos, de preferência por 4 a 6 minutos.

[00100]. Se, alternativamente, for utilizado um sob vácuo, normalmente os grânulos úmidos são secos a 40-80 °C, preferencialmente a 50-70 °C, mais preferencialmente a 60 °C, a uma pressão de 300 a 100 mbar, preferencialmente a 200 mbar por 15 a 60 minutos, de preferência por 25 a 45 minutos.

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[00101]. Os grânulos da invenção exibem boas propriedades de fluxo, uma vez que possuem um índice de Carr bem mais baixo que o valor de 25, que geralmente é considerado um valor discriminante para pós de fluxo livre.

[00102]. Numa forma de realização específica da invenção, pode ser adicionada uma quantidade adequada de partículas finas do mesmo ou de um excipiente fisiologicamente aceitável diferente.

[00103]. De fato, verificou-se que os grânulos da invenção, devido às suas características de superfície, são capazes de reter uma quantidade relativamente grande de partículas finas, substancialmente sem segregação, e assim manter boas propriedades de fluxo mesmo na presença de uma quantidade de partículas finas iguais ou superiores a 35% e uma quantidade de ingrediente ativo micronizado igual ou superior a 10%.

[00104]. Os grânulos da invenção exibiram de fato uma capacidade de carga muito maior que os veículos da técnica anterior, e vantajosamente igual ou superior a 35% do peso das partículas finas em relação ao peso do veículo. A capacidade de carga para um determinado transportador pode ser estimada de acordo com o método relatado no Exemplo 10. O especialista na técnica deve substituir os materiais usados por outros adequados.

[00105]. Segue-se que as formulações farmacêuticas correspondentes na forma de pós secos são fisicamente estáveis.

[00106]. As formulações farmacêuticas compreendendo os grânulos da invenção, opcionalmente na presença de partículas finas, também exibem uma boa homogeneidade de ingredientes ativos a serem entregues em altas doses, por exemplo, a 1 mg por injeção do inalador, bem como bons desempenhos em aerossol.

[00107]. Portanto, a invenção é direcionada a uma composição farmacêutica na forma de pó seco para inalação compreendendo os grânulos transportadores da invenção e um ou mais ingredientes ativos.

[00108]. O ingrediente ativo pode ser praticamente qualquer composto farmaceuticamente ativo que pode ser administrado por inalação em pós secos.

[00109]. Para que a substância ativa seja inalável, isto é, pode passar para os pulmões profundos, como os bronquíolos terminais e respiratórios e os duetos e sacos alveolares, deve estar na forma de partículas com um diâmetro médio de partícula (medido como o diâmetro médio da massa) de no máximo cerca de 10 microns, ex. de 1

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16/31 a 10 microns, e preferencialmente de 1 a 6 microns. Essas partículas micronizadas podem ser obtidas de uma maneira conhecida per se, por exemplo, por micronização, precipitação controlada de solventes selecionados, secagem por pulverização, fluidos supercríticos ou de acordo com os processos descritos em WO 2004/073827, WO 2008/155570, WO 2008/114052 e WO 2010/007447.

[00110]. A quantidade terapeuticamente da substância ativa pode variar dentro de limites amplos, dependendo da natureza da substância ativa, do tipo e gravidade da condição a ser tratada e da condição do paciente que precisa de tratamento.

[00111]. Tipicamente, as partículas da substância ativa são adicionadas às partículas transportadoras da invenção por mistura. As partículas podem ser misturadas usando um misturador rotativo, por exemplo um misturador Turbula™, de acordo com procedimentos conhecidos.

[00112]. Em particular, a velocidade de rotação do misturador e o tempo de mistura devem ser ajustados pelo perito para obter uma boa uniformidade de distribuição do ingrediente ativo na formulação.

[00113]. Uma excelente uniformidade de distribuição do ingrediente ativo é alcançada quando o referido ingrediente ativo possui uma distribuição granulométrica em que não mais que 10% das partículas têm um diâmetro de volume [d (v, 0,1)] menor que 0,6 micron, preferencialmente menor que 0,8 micron e não mais de 50% das partículas têm diâmetro de volume [d (v, 0,5)] compreendido entre 1,6 e 2,5 micron.

[00114]. Como exemplo, eles podem ser escolhidos entre beta2-agonistas de ação curta e ação prolongada, como terbutalina, reproterol, salbutamol, salmeterol, formoterol, carrnoterol, milveterol, indacaterol, olodaterol, fenoterol, clenbuterol, bambuterol, broxaterol, epinefrina, isoprenalina. ou hexoprenalina ou sais e/ou suas formas de solvato. Anticolinérgicos de curta ação e de ação prolongada, como tiotrópio, ipratrópio, oxitrópio, oxibutinina, aclidínio, tróspio, glicopirrônio ou compostos conhecidos nos códigos GSK 573719 e GSK 1160274, na forma de sais e/ou formas de solvatos; compostos bifuncionais de antagonista muscarínico-agonista beta2 (MABA) para inalação, como GSK 961081; corticosteróides de ação curta e ação prolongada, como butixocart, rofleponide, flunisolida budesonida, ciclesonida, mometasona e seu éster, isto é, furoato, fluticasona e seu éster, isto é, propionato e furoato, beclometasona e seu éster, isto é, propionato, loteprednol ou acetonido de triamcinolona e suas formas de solvato; antagonistas de leucotrieno, como andolast,

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17/31 iralukast, pranlukast, imitrodast, seratrodast, zileuton, zafirlukast ou montelucaste; inibidores da fosfodiesterase, tais como filaminast, piclamilast ou roflumilast; um inibidor de PAF, como apafant, rorapafant ou israpafant; analgésicos como morfina, fentanil, pentazocina, buprenorfina, petidina, tilidina ou metadona; agentes de potência como sildenafil, alprostadil ou fentolamina; ou um derivado ou sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos ou classes de compostos anteriores. Na medida em que qualquer um destes compostos possua centros quirais, os compostos podem ser utilizados na forma opticamente pura ou podem ser apresentados como misturas diastereoméricas ou misturas racêmicas.

[00115]. As formulações em pó seco também podem empregar proteínas, peptídeos, oligopeptídeos, polipeptídeos, ácido nucleico de poliaminoácidos, polinucleotídeos, oligo nucleotídeos e polissacarídeos de alto peso molecular.

[00116]. Numa forma de realização específica da invenção, as formulações de pó seco compreendendo os grânulos da invenção são úteis para a administração de ingredientes ativos a serem dados em doses únicas por atuação do inalador de 1 mg ou mais, ou seja, 2 mg, 5 mg ou mais.

[00117]. Exemplos são antibióticos como ciprofloxacina, levofloxacina e colistina, tobramicina, amicacina e gentamicina; proteínas como insulina e alantitripsina; fármacos antivirais como zanamivir e ribavirina; agentes antifúngicos como itraconazol e inibidores da fosfodiesterase (PDE)-5 como sildenafil e tadalafil.

[00118]. A concentração do ingrediente ativo na formulação em pó dependerá do peso da injeção da formulação entregue após o acionamento do inalador.

[00119]. Por exemplo, considerando uma dose única esperada de 1 mg, se o peso da injeção da formulação administrada após a atuação do inalador for 10 mg, isso correspondería a uma concentração do ingrediente ativo de 10% p/p. Analogamente, para um peso de injeção de 5 mg, a concentração do ingrediente ativo seria de 20% p/v, enquanto para um peso de injeção de 20 mg, a concentração do ingrediente ativo seria de 5%.

[00120]. Numa forma de realização preferida, as formulações de pó seco compreendendo os grânulos da invenção são particularmente úteis para a administração de ingredientes ativos a serem entregues em doses únicas por atuação do inalador de 1 mg a 40 mg.

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[00121]. Numa forma de realização específica da invenção, a formulação em pó compreende ainda uma fração de partículas finas com um diâmetro médio de volume menor que 45 microns, mais vantajosamente menor que 15 microns, preferencialmente menor que 10 microns, em uma quantidade maior que 10%, preferencialmente superior a 30%, mais preferencialmente superior a 50% com base no peso da formulação.

[00122]. As referidas partículas finas podem ser feitas de um excipiente fisiologicamente aceitável, conforme definido acima, e/ou podem ser feitas de um material aditivo selecionado da classe dos anti-aderentes, como os aminoácidos, por exemplo, leucina e isoleucina ou da classe de lubrificantes como estearato de magnésio; estearil fumarato de sódio, álcool estearílico, ácido esteárico e monopalmitato de sacarose.

[00123]. Numa modalidade particular, as partículas finas são compostas de partículas de um excipiente fisiologicamente aceitável e partículas de um aditivo em qualquer proporção, e são preparadas de acordo com o ensinamento do documento WO 01/78695.

[00124]. Numa modalidade ainda mais preferida, as partículas finas consistem em uma mistura de 90 a 99,5% em peso de partículas de alfa-lactose monohidratada e 0,5 a 10% em peso de estearato de magnésio, em que pelo menos 90% das referidas partículas têm um diâmetro de volume inferior a 12 micron e o diâmetro médio do volume das referidas partículas é compreendido entre 4 e 6 micron.

[00125]. As referidas partículas finas podem ser adicionadas à formulação e misturadas de acordo com métodos conhecidos.

[00126]. A formulação de pó seco para inalação compreendendo os grânulos transportadores da invenção pode ser utilizada com qualquer inalador de pó seco.

[00127]. Os inaladores de pó seco podem ser divididos principalmente em: i) inaladores de dose única (dose unitária), para administração de doses subdivididas únicas do composto ativo; ii) inaladores multidose pré-medidos ou inaladores de reservatório pré-carregados com quantidades de princípios ativos suficientes para ciclos de tratamento mais longos.

[00128]. As formulações de pó seco podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária. As composições de pó seco para administração tópica no pulmão por inalação podem, por exemplo, ser apresentadas em cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina, ou blisters de, por exemplo, folha de alumínio laminada, para uso em

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19/31 um inalador ou um insuflador.

[00129]. A formulação de pó seco para inalação de acordo com a invenção é particularmente adequada para inaladores de pó seco para múltiplas doses compreendendo um reservatório a partir do qual as doses terapêuticas individuais podem ser retiradas sob demanda através da atuação do dispositivo.

[00130]. Um dispositivo multidose preferido é o inalador descrito em WO 2004/012801, em particular da página 1 primeira linha à página 39, última linha.

[00131]. Outros dispositivos multidose que podem ser utilizados são, por exemplo, o ELLIPTA™ ou DISKUS™ da GlaxoSmithKline, o TURBOHALER™ da AstraZeneca, o TWISTHALER™ da Schering e o CLICKHALER™ da Innovata.

[00132]. Como exemplos comercializados de dispositivos de dose única, podem ser mencionados o ROTOHALER™ da GlaxoSmithKline e o HANDIHALER™ da Boehringer Ingelheim.

[00133]. Os exemplos a seguir ilustram a invenção em detalhes.

EXEMPLOS

Exemplo 1 - Materials

[00134]. Foram utilizados três pós de lactose mono-hidratada alfa-lactose como materiais de partida: Lactohale-LHIOO e Respitose ML006 foram fornecidos pela DFE Pharma GmbH (Alemanha) enquanto Capsulac 60 foi fornecido pelo Meggle Group Wasserburg GmbH (Alemanha), depois peneirados para obter uma fração com um diâmetro de massa de 212-355 microns.

[00135]. A Tabela 1 exibe a distribuição granulométrica desses materiais de acordo com o produtor.

Tabela 1

	dvlO (pm)	dv50 (pm)	dv90 (pm)
Lactohale LH100	45-65	125-145	200-245
Respitose ML006	2	17	45
Capsulac 60 peneirado	130-180	230-290	320-370

[00136]. O dipropionato de beclometasona (BDP) foi fornecido pela Farmabios SpA (Itália).

[00137]. 0 estearato de magnésio (MgSt) foi fornecido por Peter Greven GmbH (Alemanha).

[00138]. Na forma de partículas finas, a Lactohale LH300 alfa-lactose

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20/31 monohidratada (dv50 <5 pm) foi adquirida pela DFE Pharma (Alemanha).

[00139]. Uma mistura constituída por 98% p/p de partículas finas de alfalactose monohidratada e 2% p/p de MgSt foi preparada de acordo com o processo divulgado no documento WO 01/78693 (daqui em diante o Preblend).

Exemplo 2 - Preparação por micro-ondas de grânulos de lactose usando uma solução de lactose quase saturada como aglutinante

[00140]. Como a friabilidade das amostras produzidas com solução aquosa como aglutinante era em todos os casos muito alta, a água foi substituída por uma solução de lactose como aglutinante.

[00141]. A preparação de lactose foi realizada misturando o pó de lactose com 15% (p/p) de uma solução de lactose quase saturada como um aglutinante em vez de água. A solução de lactose quase saturada foi preparada dissolvendo sob agitação a 50 °C, 3,5 g de lactose em 10 mL de água ultrapura (resistividade = 1-10 MQcm, condutividade = 1-0,1 pS/cm). Depois disso, a pasta foi preparada e granulada forçando a massa úmida através de uma peneira de 212 pm ou 425 pm. Os grânulos obtidos foram então secos no micro-ondas a 600 W por 5 minutos.

[00142]. Este procedimento foi realizado com dois tipos de lactose como material primário para a produção de grânulos: Respitose ML006 com tamanho de partícula menor que 125 pm (dv50 17,0 pm) e Lactohale LH100 (dv50 125-145 pm).

[00143]. O teste de friabilidade realizado em amostras forçadas a 425 pm e a peneira de 212 pm apresentaram uma friabilidade de 0% e 33%, respectivamente. Os resultados de friabilidade indicam que a solução de lactose quase saturada usada como aglutinante aumentou a força dos grânulos. Esse comportamento se deve ao fato de a lactose na solução criar pontes entre as partículas de lactose durante a secagem, aumentando a dureza dos grânulos.

[00144]. A morfologia do transportador de lactose também foi investigada por microscopia eletrônica de varredura (MEV).

[00145]. Foi avaliada usando um SEM SUPRA 40 (Carl Zeiss, Alemanha). Cada amostra de pó (10 mg) foi colocada em um suporte de amostra condutor previamente coberto com uma fita de carbono condutora de dupla face, de modo a permitir a dispersão da carga. As partículas em excesso foram removidas por um fluxo suave de nitrogênio.

[00146]. As amostras foram analisadas em condições de alto vácuo de IO’⁶

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21/31 mbar e as imagens foram coletadas com a mesma magnitude 200x de ampliação usando uma voltagem de aceleração de 1,0 kV.

[00147]. As Figuras 1 e 2 exibem as imagens por MEV dos grânulos forçados através de 425 pm, a partir de Lactohale LH100 e Respitose ML006, respectivamente.

[00148]. Note-se que os agregados de lactose de Lactohale LH100 exibiram grandes espaços interpartículas devido ao maior tamanho de partícula do material de partida (dv50 = 125 pm) em comparação com os grânulos Respitose que exibem uma estrutura mais compacta com espaços interpartículas mais estreitos e menores.

[00149]. Também foi realizada análise morfológica para avaliar a porosidade do material, ou seja, o tamanho dos furos que foram criados entre as partículas de lactose no processo de produção. A integridade dos grânulos também foi verificada. Foi relatado que um dos fatores que dominam a adesão do portador de fármacos é a presença de “furos” e cavidades na superfície da lactose. Em particular, “locais ativos” podem ser considerados áreas na superfície da lactose com alto potencial de adesão; as partículas do fármaco aderidas a essas áreas serão subsequentemente mais difíceis de remover durante a etapa de aerossolização. Além disso, a força de adesão aumenta na presença de uma superfície irregular do transportador (presença de fossas e penhascos) ou devido à maior área superficial que aumenta os pontos de contato com as partículas do fármaco.

[00150]. O perímetro e o diâmetro Feret dos furos foram calculados a partir das imagens por MEV usando o software de análise e processamento de imagens de código aberto IMAGE-J® (National Institute of Health, EUA, download em https ://i m agej. n i h .gov/ij/).

[00151]. A escala das medições foi definida transformando o número de pixels que constituem uma linha de comprimento conhecido em pm usando o comando de menu analyse (analisar), set scale (definir escala); além disso, o comando global na set scale (definir escala) foi verificado para que a escala definida fosse usada para todas as imagens analisadas na mesma sessão de trabalho. Para obter um resultado confiável, 110 imagens foram analisadas e três furos para cada imagem foram avaliados usando a ferramenta de freehand selection (seleção à mão livre) que permite selecionar o perímetro dos furos. Em seguida, o perímetro e o diâmetro Feret (definidos pelo guia do usuário da Image-J como “A distância mais longa entre quaisquer dois pontos ao longo do limite de seleção, também conhecido como paquímetro máximo”) foram adquiridos

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22/31 pelo comando de menu analyse (analisar), measurement (medir). O perímetro e o diâmetro de Feret foram previamente definidos usando o comando de menu analyse (analisar), set measurement (definir medição).

[00152]. Os valores médios do perímetro e do diâmetro Feret dos poros foram 146,6 ± 66,4 pm e 52,0 ± 23,8 pm, respectivamente.

[00153]. Uma análise estatística mais abrangente da morfologia das partículas foi realizada usando microscopia óptica (Nikon AZ 100M) em combinação com ferramentas de análise de imagem (suíte NIS-Elements AR da Nikon) sobre uma grande população de milhares de partículas transportadoras. 0 desvio da forma da partícula em relação a um círculo ideal é descrito pelo “coeficiente de alongamento”, calculado como a razão entre o mínimo e o diâmetro Feret 25 máximo. Para estimar o diâmetro mínimo e máximo do Feret, o software gira o eixo da projeção de 0 a 180 graus com um passo de 10 graus. A distribuição do “coeficiente de alongamento” é centrada em cerca de 0,55 faixas de 0,35 a 0,9. O tamanho de partícula foi caracterizado por um diâmetro equivalente, isto é, o diâmetro de um círculo com a mesma área de cada partícula transportadora. Esse valor é centrado em cerca de 650 pm e mede o intervalo de 270 a 900 pm.

Exemplo 3 - Preparação a vácuo de grânulos de lactose em forno usando uma solução de lactose quase saturada como aglutinante

[00154]. A matéria-prima monohidratada de alfa-lactose foi umedecida com uma solução de lactose quase saturada a 15% p/p. A pasta foi granulada passando através de uma peneira de 425 pm e, em seguida, os grânulos foram secos em um forno (Gallenkamp, Fistreem International LTD, Reino Unido) por 30 minutos a 60 °C com vácuo de pressão residual de 200 mbar. As amostras foram então pesadas para avaliar a perda de peso, portanto, a secagem foi repetida por 5 minutos para avaliar se não ocorreu mais perda de peso.

Exemplo 4 - Preparação no micro-ondas de grânulos de acordo com a invenção + partículas finas de lactose

[00155]. A adição de uma porção de partículas finas de lactose aos grânulos transportadores da invenção foi investigada a fim de melhorar a respirabilidade do fármaco.

[00156]. A porção de lactose fina <45 pm foi adicionada a 10% p/p, 30% p/p e 50% p/p diretamente aos grânulos secos de LH100 (tamanho de 425 pm) após a

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23/31 preparação da pasta ter sido realizada conforme descrito no Exemplo 2.

[00157]. Alternativamente, uma porção de 10% p/p do Preblend, como definido acima, foi adicionada.

Exemplo 5 - Misturas de altas doses de fármacos

[00158]. Misturas binárias e ternárias de BDP (lote de tamanho 5 g) contendo 10% de fármaco foram preparadas de acordo com um procedimento de 4 etapas:

• peneirar 0,5 g de BDP com metade da transportadora; o BDP/transportadora foi forçado suavemente através de uma peneira de 600 pm. Depois disso, a parte restante do transportador foi adicionada;

• misturar no misturador Turbula® por 30 min a 32 rpm;

• peneirar novamente através de 600 pm;

• misturar com Turbula® por outros 15 min.

[00159]. No caso de mistura ternária, o veículo foi constituído por uma mistura natural e a lactose fina foi preparada fazendo uma pré-mistura em Turbula® por 2 horas a 32 rpm.

[00160]. A homogeneidade das misturas preparadas foi verificada no final do processo de mistura. Para cada formulação foram coletadas cinco amostras (20 mg cada) de diferentes pontos do leito de pó. Cada amostra foi dissolvida em 50 mL de um solvente apropriado (água no caso de sulfato de salbutamol, uma solução de etanol/água 60:40 v/v no caso de BDP) e a quantificação do fármaco foi realizada. A homogeneidade foi assumida com um coeficiente de variação (calculado como a porcentagem da razão entre o desvio padrão e o valor médio nas cinco medidas) inferior a 5%.

[00161]. No que diz respeito a todas as misturas binárias e ternárias, o conteúdo do fármaco era bastante homogêneo e o desvio padrão relativo era inferior a 5%.

Exemplo 6 - Fluidez do Pó e Área Superficial Específica dos grânulos da invenção

[00162]. A fluidez do pó foi realizada usando um reômetro de pó FT4 (Freeman Technology, Reino Unido). Neste estudo, a fluidez do pó foi investigada usando o reômetro de pó no modo dinâmico. No modo dinâmico, uma lâmina com diâmetro de 23,5 mm foi atravessada pelas amostras de 25 ml em um vaso de vidro de borossilicato de 25 mm de diâmetro, com velocidade de ponta da lâmina de 100 mm/s e ângulo de

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24/31 hélice de -5^o. A energia (mJ) necessária para mover a lâmina através do pó durante uma descida, ou seja, de cima para baixo do vaso, foi definida como energia básica de fluidez (BFE). Além disso, foi medida a energia específica (SE), ou seja, a energia (mJ) por grama estabelecida no movimento ascendente; nesse caso, o pó não estava confinado (o pó pode subir) e, portanto, as energias medidas eram mais dependentes das forças de intertravamento coesivas e mecânicas entre as partículas e menos influenciadas por outros fatores, como a compressibilidade, que pode ser muito significativa no teste de BFE.

[00163]. Todas as amostras antes da medição foram pré-condicionadas usando o processo de ‘condicionamento’ do instrumento. A ação da lâmina de ‘condicionamento’ perturba suavemente o leito de pó e cria uma amostra de teste uniforme e levemente compactada para remover qualquer pré-compactação e excesso de ar da amostra.

[00164]. As propriedades reológicas dos grânulos preparados foram investigadas com o aparelho FT4. A fluidez da matéria-prima Lactohale LHI 00 foi determinada para fins comparativos.

[00165]. A tabela 2 exibe a energia de fluidez básica (mJ) e a energia específica (mJ) das amostras de pó. É interessante observar uma diferença marcante entre a matéria-prima e o material tratado. 0 BFE das amostras tratadas foi significativamente menor que o da matéria-prima, indicando melhor propriedade de fluxo em comparação com a matéria-prima. A razão desse comportamento pode ser facilmente atribuída ao tamanho maior de partícula do transportador, considerando que partículas com um tamanho de partícula baixo são mais coesas e, portanto, requerem mais energia para fluir. Bons resultados foram obtidos com os grânulos LH100 de 425 pm e os grânulos LH100 de 425 pm + 30% de partículas “finas” adicionadas ao material de partida antes da etapa de granulação. Valores ainda mais baixos de BFE foram obtidos com os últimos grânulos.

[00166]. Esses dados estão de acordo e confirmam os dados relevantes para a resistência do grânulo determinada com o teste de dispersibilidade: nesse caso, o transportador permaneceu intacto após o estresse imposto pela lâmina do reômetro em pó, indicando que não estava sujeito ao fenômeno de segregação que tem um efeito prejudicial no BFE.

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[00167]. A energia específica está principalmente relacionada à coesão de partículas, portanto, em geral, um SE menor que 5 indica baixa coesão de partículas, um SE entre 5 e 10 indica uma coesão moderada e SE maior que 10 indica uma maior coesão de partículas. Os valores de SE obtidos estão descritos na Tabela 2. Pode-se apreciar que todos os grânulos apresentaram SE inferior a 5, enquanto o valor relevante para a matéria-prima foi ligeiramente superior a 5. Estes dados indicam uma menor coesão das partículas dos materiais tratados, também neste caso, atribuíveis ao tamanho das partículas desses transportadores e confirmam ainda os resultados de BFE descritos anteriormente.

Tabela 2

	Energia Básica de Fluxo - BFE (mJ)	SE(mJ/g)
Matéria-prima LH100	455 ±31,8	5,3 ±0,1
Grânulos LH100	188 ±33,8	3,2 ±0,9
LH100 +30 % 45 pm	148 ± 28,0	3,1 ± 0,1

[00168]. A área superficial específica (SSA) foi avaliada para entender se a adição de “fino” podería preencher os espaços presentes nos grânulos de lactose.

[00169]. A área superficial específica dos transportadores foi investigada usando o Micromeritics Tristar II 3020 (Norcross, EUA). Todas as amostras foram secas a vácuo por dois dias a 25 °C usando a unidade Micromeritics VacPrep 061 degas (Norcross, EUA). As medições foram realizadas utilizando isotermas de adsorção e dessorção de nitrogênio à temperatura do N2 líquido (-196 °C); A teoria da adsorção de Brunauer, Emmett e Teller (BET) (Emmett, 1936) foi usada para calcular a área superficial específica, usando uma faixa de pressão de 0,05-0,30 normalizada à pressão de saturação do adsorbato.

[00170]. Foram utilizados 1,5 g de pó, resultando em fatores de correlação de BET acima de 0,999, indicando aplicabilidade do método. Cada medição foi realizada em triplicado.

[00171]. A análise da área de superfície específica (SSA) foi realizada em grânulos LHI 00 425 pm, grânulos LH100 425 pm + 10% de partículas “finas” de 45 pm e grânulos LH100 425 pm + 30% de partículas “finas” de 45 pm.

[00172]. Os resultados são apresentados na Tabela 3.

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[00173]. Como era de se esperar, o aumento da porcentagem de “finos” aumentou a área superficial específica do transportador.

Tabela 3

	LH100 (m²/g)	LH100 + 10% < 45pm (m²/g)	LH100 + 30% < 45pm (m²/g)	finos <45 pm (m²/g)
	0,1542	0,213	0,2915	0,6222
	0,1417	0,2285	0,3446	0,6475
	0,1643	0,2182	0,3102	0,6796
Média	0,1534	0,2199	0,3154	0,6498
Desvio padrão	0,0113	0,0079	0,0269	0,0288

Exemplo 7 - Avaliação Aerodinâmica In Vitro

[00174]. A avaliação aerodinâmica in vitro foi realizada usando um Fast Screening Impactor (FSI, Copley Scientific, UK). Este equipamento emprega duas etapas de segregação: uma massa de partículas grossas (CFC) que coleta partículas com um diâmetro aerodinâmico maior que 5 pm e uma massa de partículas finas (FPM) que coleta partículas com um diâmetro aerodinâmico menor que 5 pm. 0 FSI é composto por uma porta de indução (IP), um coletor de frações grossas (CFC) preenchido com 10 mL de metanol-água a 60:40 v/v, que atuava como uma armadilha de líquido para as partículas não inaláveis e por uma fração fina coletor (FFC) equipado com um filtro de fibra de vidro (Tipo A/E, Pali Corporation, EUA).

[00175]. Após a conclusão da montagem, o FSI foi conectado a uma bomba de vácuo VP 1000 (Erweka, Alemanha) e a vazão através do impactor foi medida por um medidor de vazão mássico (modelo 3063, TSI, EUA).

[00176]. Um DPI de dose única de resistência média, RSOI® (Plastiape S.P.A., Itália), foi escolhido como dispositivo de aerossolização. Para cada mistura, três cápsulas Quali-V-1® tamanho 3 (Qualicaps®, Espanha) foram preenchidas com 10,0 ± 0,1 mg de pó, introduzidas no dispositivo inalador e finalmente perfuradas. Uma vez conectado o dispositivo ao pêndulo através de uma boca de borracha hermética, a bomba de vácuo foi ativada a um fluxo de 60 L/min por 4 segundos, de modo que 4 L de ar foram aspirados através do aparelho de acordo com Ph. Eur. 8.0, 2.9.18.

[00177]. Foram realizadas três aerossolizações consecutivas para cada formulação. No final do experimento de deposição, o FSI foi desmontado e dois procedimentos diferentes foram adotados, dependendo da API em exame.

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[00178]. 0 BDP depositado em cada etapa do pêndulo foi recuperado com alíquotas de água, que foram finalmente transferidas para frascos volumétricos de volume adequado e recuperados com água. As soluções obtidas foram filtradas através de um filtro de seringa de acetato de celulose (porosidade 0,45 pm e diâmetro 2,5 cm, GVS Filter Technology, EUA) antes de serem analisadas. Um balão volumétrico foi usado para coletar o sulfato de salbutamol remanescente no dispositivo RS01® e nas cápsulas que foram dissolvidas em água no final do experimento, a fim de garantir a recuperação completa do ingrediente ativo. Portanto, neste caso, a absorvância registrada inicialmente foi corrigida subtraindo a contribuição devido à absorbância das cápsulas Quali- V-l®. O BDP foi recuperado de cada etapa do impactor com volumes apropriados de uma solução de metanol/água 6:4 v/v. Antes de serem transferidas para os frascos, as soluções foram filtradas através de um filtro de seringa de celulose regenerada (porosidade pm, diâmetro 2,5 cm, Analytical Technology, Itália).

[00179]. Foi avaliado por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC).

[00180]. Todas as misturas foram testadas em triplicado imediatamente após a preparação. O desempenho deles foi avaliado calculando-se:

• dose emitida (ED), obtida como a soma das porções de fármaco recuperadas da porta de indução, a etapa de CFC e a etapa de FFC expressos em pg e sua porcentagem em relação à dose nominal;

• massa de partículas finas (FPM), especificamente a quantidade de fármaco com um diâmetro de corte inferior a 5 pm, calculada por interpolação de acordo com a European Pharmacopeia (Ph. Eur. 8.0, 2.9.18.) e expressa em pg;

• a fração de partículas finas (FPF), calculada como a razão entre o FPM e o DE expresso em porcentagem.

[00181]. Os resultados dos desempenhos do aerossol são apresentados na Tabela 4.

Tabela 4

Alta Dose BDP+transportadora (1 + 9 mg)	ED pg	ED%	FPM pg	FPF%
Grânulos de 425 pm	666,7 ± 33,7	82,9 ± 75,1	251,2 ± 1,9	41,6 ± 2,8
Grânulos de 425 pm + 10% de finos <45 pm (pré-granulação)	609,1 ± 75,1	66,0 ± 3,5	270,4 ± 47,5	44,2 ± 2,4

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Alta Dose BDP+transportadora (1 + 9 mg)	ED pg	ED %	FPM pg	FPF%
Grânulos de 425 pm + 10% de finos <45 pm (pós-granulação)	668,3 ± 19,4	76,1 ± 4,4	321,8 ± 14,2	48,2 ± 3,5
Grânulos de 425 pm + 10% de Pré-mistura (pós-granulação)	694,5 ± 3,0	71,0 ± 1,6	292,5 ± 15,1	42,1 ± 2,0
Grânulos de 425 pm + 30% de finos <45 pm (pós-granulação)	666,5 ± 64,4	82,1 ± 5,5	233,9 ± 45,1	35,6 ± 7,9

[00182]. Como se pode observar, foram obtidos bons desempenhos em aerossol com todas as preparações, com FPF significativamente superior a 35%.

Exemplo 8 - Exemplo Comparativo - Preparação por micro-ondas de grânulos de lactose usando água como solução aglutinante

[00183]. O Lactohale LH100 foi umedecido com uma quantidade diferente de água para obter uma pasta.

[00184]. As amostras de pasta foram preparadas misturando a seguinte quantidade de lactose e água com um almofariz:

- 2 g di LH100 + 5% p/p H₂0;

- 2 g di LH100 + 10% p/p H₂0;

- 2 g di LH100 + 15% p/p H₂0;

-2 g di LH100 + 20% p/p H₂0;

[00185]. Todas as pastas foram colocadas em um cristalizador de capacidade de 50 ml e depois secas no microondas (MicroFAST-Microondas-Vacuum Moisture Analyzer, Milestone, EUA) a 250 Watt por 5 minutos.

[00186]. Como primeira abordagem, a lactose Lactohale LH100 foi umedecida com uma quantidade crescente de água usada como aglutinante. 0 objetivo era avaliar a quantidade adequada de líquido para obter uma pasta sem dissolver a lactose, a fim de evitar a formação de material amorfo durante o processo de secagem. Após a produção das amostras, uma análise dimensional com peneiras foi realizada para investigar o tamanho de partícula dos transportadores, a fim de descobrir qual era a quantidade mais adequada de água para uso no processo.

[00187]. No entanto, a lactose em pó produzida com 5% de água apresenta a mesma distribuição granulométrica da matéria-prima, enquanto a adição de uma porcentagem de água superior a 5% p/p leva à formação de agregados fortes e

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Exemplo 9 - Exemplo Comparativo - Planejamento de Experimentos (DoE) para produzir grânulos de lactose

[00188]. 0 método de projeto de experimentos (DoE) foi usado para acelerar o plano de pesquisa, a fim de identificar fatores significativos que afetam o processo e os atributos de qualidade do produto. A otimização foi baseada em três fatores do processo: porcentagem de água, microondas potência (W) e tempo de secagem (min). Dado que três variáveis de entrada em dois níveis foram consideradas para o material selecionado, um DoE fatorial fracionário de dois níveis foi adotado usando o software UNSCREMBLER® X 10.3 (Camo software, Noruega) para o estudo. O projeto de 2 níveis, incorporando 3 parâmetros mais dois pontos centrais, exigia 2³ + 2 = 10 experiências totais para cada material a ser testado. Para investigar como o processo afeta o desempenho do material, esta pesquisa experimental foi focada nos três resultados:

1) porcentagem de água perdida durante o processo de secagem por microondas;

2) rendimento do processo (% de pó com tamanho >180 pm, conforme determinado por peneiração e

3) friabilidade determinada usando um teste de friabilidade modificado para comprimidos relatados no Ph. Eur. 8.0 2.9.7. Aqui, o teste de friabilidade foi realizado substituindo o cilindro padrão do friabilômetro por um frasco de plástico com um volume de 100 ml rotacionado a 100 rpm por 4 minutos após o carregamento no aparelho, a quantidade total de pó resultante da peneiração com a peneira de 180 pm.

[00189]. As Tabelas 5 e 6 ilustram os resultados de um planejamento fatorial fracionado com ponto central realizado em Respitose ML006 e Lactohale LHI 00, respectivamente.

Tabela 5

	Variáveis de entrada	Variáveis de saída
	Potência (W)	Água (%P/P)	Tempo (min)	Rendimento (%)	Friabilidade (%)	%Água
#1	250	15	10	25,12	23,47	0
#2	250	15	10	31,31	80,33	0
#3	600	15	5	66,84	84,86	0

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	Variáveis de entrada	Variáveis de saída
	Potência (W)	Água (%P/P)	Tempo (min)	Rendimento (%)	Friabilidade (%)	%Água
#4	600	15	5	45,18	80,46	0
#5	250	25	5	O²	100	9,05
#6	250	25	5	O²	100	9,5
#7	600	25	10	6,15	54,55	0
#8	600	25	10	8,76	38,89	0
#9	425	20	7,5	41,12	74,68	0
#10	425	20	7,5	32,14	22,13	0

² O pó estava muito úmido para passar pela peneira de 180 pm

Tabela 6

	Variáveis de entrada	Variáveis de saída
	Potência (W)	Água (%P/P)	Tempo (min)	Rendimento (%) <180 pm	Friabilidade (%)	%Água
#1	250	15	10	26,02	49,02	0,1
#2	250	15	10	31,31	80,33	0,1
#3	600	15	5	15,81	6,67	0
#4	600	15	5	20,51	43,69	0
#5	250	25	5	O³	100	13,30
#6	250	25	5	O³	100	15,01
#7	600	25	10	6,31	69,24	0
#8	600	25	10	64,66	63,66	0
#9	425	20	7,5	32,00	32	0
#10	425	20	7,5	46,57	46,57	0
[00190]. Os resultados do Respitose ML006 e Lad	tohale LH100 exi	biram uma

friabilidade muito alta, exceto a amostra n° 3 do Lactohale LHI 00, que mostrou um valor em torno de 7%.

Exemplo 10 - Determinação da capacidade de carga

[00191]. A capacidade de carga dos grânulos da invenção pode ser estimada misturando-a com concentrações crescentes de partículas finas de lactose (Lacto

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Sphere MM3 da Micro-Sphere Sa, Suíça) com um diâmetro menor que 10 micron, peneirando as misturas e medindo seu ângulo de repouso. Para fins comparativos, foi utilizado um transportador grosso com um diâmetro de 212-355 micron, conforme descrito no documento WO 01/78693.

[00192]. As operações de mistura foram realizadas com um misturador de baixo cisalhamento (Turbula T2F, WAB, Suíça) em uma caixa de 250 ml contendo 50 g de mistura em pó. O processo de mistura é intencionalmente projetado para ser longo e suave, oferecendo tempo suficiente para que as partículas finas atendam às regiões livres da superfície do transportador e as acomodem, a velocidade de mistura foi ajustada para 23 rotações por minuto por um tempo total de 6 horas. Quando, aumentando a concentração de partículas finas de lactose, a capacidade de carga do veículo satura, agregados aparecem na mistura. Peneirar as misturas após a mistura, com tamanhos de peneiras adequados, os agregados de partículas finas de lactose e finos livres podem ser separados da mistura misturada: os agregados permanecem na peneira maior, os finos livres passam na segunda peneira, enquanto a mistura permanece na segunda peneira.

[00193]. Devido à diferença no tamanho das partículas, as peneiras usadas para separar finos não ligados, para o transportador da técnica anterior, têm uma malha de 180 e 400 pm, enquanto para os grânulos da presente invenção foram utilizados 180 e 710 pm. Como os finos não ligados aparecem entre 20-25% p/p para o transportador da técnica anterior e entre 35-40% p/p para os grânulos da invenção, podemos concluir que este último possui uma capacidade de carga maior quantificável como igual a ou superior a 15% p/p.

Claims

1. GRÂNULO FEITO DE UM EXCIPIENTE FISIOLOGICAMENTE ACEITÁVEL PARA SER USADO COMO VEÍCULO PARA FORMULAÇÕES DE PÓ SECO PARA INALAÇÃO, com o referido grânulo um diâmetro de massa na faixa de 200 a 800 micrômetros e caracterizado pelo fato de que seus poros superficiais um perímetro de 70 a 300 micrômetros e diâmetro de 30 a 100 micrômetros.

2. GRÂNULO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que está na forma de um aglomerado que consiste em uma pluralidade de cristais fundidos um ao outro.

3. GRÂNULO de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o diâmetro de massa está compreendido entre 300 e 600 micrômetros.

4. GRÂNULO de acordo com uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o diâmetro de massa está compreendido entre 400 e 500 micrômetros.

5. GRÂNULO de acordo com uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o perímetro dos poros é de 100-220 micrômetros e seu diâmetro é de 30 a 80 micrômetros.

6. GRÂNULO de acordo com uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o excipiente fisiologicamente aceitável é selecionado do grupo que consiste em lactose, manitol, trealose, dextrano e glicose.

7. GRÂNULO de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o excipiente fisiologicamente aceitável é alfa-lactose monohidratada ou manitol.

8. GRÂNULOS de acordo com uma das reivindicações de 1 a 7, obtidos por um processo que compreende as etapas de:

i)selecionar partículas de um excipiente fisiologicamente aceitável com um diâmetro médio inicial de volume de pelo menos 100 micrômetros;

iv) agitação para obter uma pasta;

v) forçar a referida pasta através de uma peneira adequada, para obter uma

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2/3 massa úmida; e vi) secagem da massa úmida para produzir os grânulos.

9. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DOS GRÂNULOS conforme de acordo com uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas:

I) selecionar partículas de um excipiente fisiologicamente aceitável com um diâmetro médio inicial de volume de pelo menos 100 micrômetros;

ill) umedecer as partículas restantes da etapa i) com 10-25% p/p da solução aquosa da etapa ii);

iv) agitação para obter uma pasta;

10. PROCESSO de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a etapa vi) é realizada no micro-ondas ou no forno sob vácuo.

11. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA NA FORMA DE PÓ SECO PARA INALAÇÃO caracterizada pelo fato de que compreende nos grânulos conforme definido por uma das reivindicações de 1 a 8 e um ou mais ingredientes ativos.

12. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que os ingredientes ativos são entregues a uma dose por atuação do inalador igual ou superior a 1 mg.

13. INALADOR DE PÓ SECO caracterizado pelo fato de que é preenchido com a composição farmacêutica em pó conforme definida pelas reivindicações 11 ou 12.

14. EMBALAGEM caracterizada pelo fato de que compreende a composição farmacêutica conforme definida pelas reivindicações 11 ou 12 e um inalador de pó seco conforme definido pela reivindicação 13.

15. GRÂNULO FEITO DE UM EXCIPIENTE FISIOLOGICAMENTE ACEITÁVEL PARA SER USADO COMO VEÍCULO PARA FORMULAÇÕES DE PÓ SECO PARA INALAÇÃO, com os referidos grânulos com um diâmetro de massa na faixa de 200 a 800 micron e sendo, entre outros, caracterizado pelo fato de que possui um coeficiente de rugosidade médio

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3/3 de 0,6-1,0, um volume total de intrusão de 0,7-1,0 cm³/g e uma capacidade de carga igual ou superior a 35%.