PL196951B1 - Proszek do stosowania w inhalatorze suchego proszku, cząsteczki nośnika i sposób wytwarzania nośnika - Google Patents

Proszek do stosowania w inhalatorze suchego proszku, cząsteczki nośnika i sposób wytwarzania nośnika

Info

Publication number
PL196951B1
PL196951B1 PL354841A PL35484199A PL196951B1 PL 196951 B1 PL196951 B1 PL 196951B1 PL 354841 A PL354841 A PL 354841A PL 35484199 A PL35484199 A PL 35484199A PL 196951 B1 PL196951 B1 PL 196951B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
carrier
carrier particles
magnesium stearate
particles
powder
Prior art date
Application number
PL354841A
Other languages
English (en)
Other versions
PL354841A1 (pl
Inventor
Rossella Musa
Paolo Ventura
Paolo Chiesi
Original Assignee
Chiesi Farma Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8167234&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL196951(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Chiesi Farma Spa filed Critical Chiesi Farma Spa
Priority to PL354841A priority Critical patent/PL196951B1/pl
Publication of PL354841A1 publication Critical patent/PL354841A1/pl
Publication of PL196951B1 publication Critical patent/PL196951B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/231—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having one or two double bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/47—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers

Abstract

1. Proszek do stosowania w inhalatorze suchego proszku, znamienny tym, ze proszek obejmuje sk ladnik czynny i cz asteczki no snika którym jest laktoza, a cz asteczki no snika s a zmie- szane z 0,05 - 0,5% stearynianu magnezu w stosunku do wagi no snika, przy czym stearynian magnezu pokrywa cz asteczki no snika tak, ze k at zwil zania wod a powlekanych cz astek no snika jest wi ekszy ni z 36°. 13. Cz asteczki no snika którym jest laktoza, do stosowania w proszku, znamienne tym, ze cz a- steczki no snika s a zmieszane z 0,1 - 0,5% wagowych cz asteczek stearynianu magnezu, przy czym srodek smaruj acy pokrywa powierzchni e cz asteczek no snika tak, ze pokryte cz asteczki maj a k at zwil- zania wod a wi ekszy ni z 36°. 14. Sposób wytwarzania no snika którym jest laktoza, do farmaceutycznej kompozycji do inhala- cji, znamienny tym, ze w mieszalniku miesza si e przez co najmniej 30 minut cz asteczki no snika z 0,05 - 0,5% stearynianu magnezu w stosunku do wagi no snika, dla pokrycia powierzchni cz asteczek no snika stearynianem magnezu tak, ze pokryte cz asteczki maj a k at zwil zania wod a wi ekszy ni z 36°. PL PL PL PL PL PL

Description

RZECZPOSPOLITA
POLSKA
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196951 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 354841 (13) (22) Data zgłoszenia: 05.03.1999 (51) Int.Cl.
A61K 9/12 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: A61K 9/72 (2006.01)
05.03.1999, PCT/EP99/01449 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
14.09.2000, WO00/53157 PCT Gazette nr 37/00
Proszek do stosowania w inhalatorze suchego proszku, cząsteczki nośnika i sposób wytwarzania nośnika (73) Uprawniony z patentu:
CHIESI FARMACEUTICI S.P.A.,Parma,IT (43) Zgłoszenie ogłoszono:
23.02.2004 BUP 04/04 (72) Twórca(y) wynalazku:
Rossella Musa,Parma,IT Paolo Ventura,Parma,IT Paolo Chiesi,Parma,IT (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
29.02.2008 WUP 02/08 (74) Pełnomocnik:
Leokadia Płotczyk, POLSERVICE,
Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o.
(57) 1. Proszek do stosowania w inhalatorze suchego proszku, znamienny tym, że proszek obejmuje składnik czynny i cząsteczki nośnika którym jest laktoza, a cząsteczki nośnika są zmieszane z 0,05 - 0,5% stearynianu magnezu w stosunku do wagi nośnika, przy czym stearynian magnezu pokrywa cząsteczki nośnika tak, że kąt zwilżania wodą powlekanych cząstek nośnika jest większy niż 36°.
13. Cząsteczki nośnika którym jest laktoza, do stosowania w proszku, znamienne tym, że cząsteczki nośnika są zmieszane z 0,1 - 0,5% wagowych cząsteczek stearynianu magnezu, przy czym środek smarujący pokrywa powierzchnię cząsteczek nośnika tak, że pokryte cząsteczki mają kąt zwilżania wodą większy niż 36°.
14. Sposób wytwarzania nośnika którym jest laktoza, do farmaceutycznej kompozycji do inhalacji, znamienny tym, że w mieszalniku miesza się przez co najmniej 30 minut cząsteczki nośnika z 0,05 - 0,5% stearynianu magnezu w stosunku do wagi noś nika, dla pokrycia powierzchni czą steczek nośnika stearynianem magnezu tak, że pokryte cząsteczki mają kąt zwilżania wodą większy niż 36°.
PL 196 951 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są ulepszone proszkowe kompozycje farmaceutyczne do stosowania w inhalatorach suchego proszku. Ulepszenie jest związane z mechaniczną stabilnością, działaniem i bezpieczeń stwem.
Inhalację środkami przeciwastmatycznymi szeroko stosuje się w leczeniu odwracalnej niedrożności dróg oddechowych, zapaleniu i nadreaktywności.
Obecnie najszerzej stosowanymi układami do terapii inhalacyjnej są ciśnieniowe inhalatory odmierzające dawkę (MDI) które wykorzystują propelent do wyrzucania kropelek zawierających farmaceutyczny produkt do układu oddechowego.
Jednakże pomimo ich praktyczności i popularności, MDI mają pewne wady:
i) większość dawki uwalnia ładunek w części ustnej gardła przez odkładanie i tylko mała część penetruje bezpośrednio niższe części płuc;
ii) już mała część leku penetrująca drzewo oskrzelowe może być z kolei zredukowana przez słabą technikę inhalacji;
iii) co także jest ważne, chlorofluorowęgle (CFC), takie jak freony zawarte jako propelenty w MDI, są niekorzystne z punktu widzenia środowiska, ponieważ mają udowodniony szkodliwy wpływ na ozonową warstwę atmosferyczną.
Inhalatory suchego proszku (DPI) stanowią wartościową alternatywę dla MDI do podawania leków do dróg oddechowych. Głównymi zaletami DPI są:
i) jako napędzane oddechem układy podawania, nie wymagają koordynacji działania, ponieważ uwalnianie leku zależy od własnej inhalacji pacjenta;
ii) nie zawierają propelentów działających jako szkodliwe dla środowiska;
iii) ilość osadzona przez odłożenie w części ustnej gardła jest mniejsza.
DPI mogą się dzielić na dwa podstawowe typy:
i) inhalatory pojedynczej dawki, do podawania pojedynczych podzielonych dawek związku czynnego;
ii) wielodawkowe inhalatory suchego proszku (MDPI), napełnione ilościami środków czynnych dostatecznymi dla dłuższych cykli terapii.
MDPI uważa się za dogodniejsze dla pacjenta niż DPI pojedynczej dawki, nie tylko dlatego, że zapewniają liczbę dawek dostateczną dla dłuższych cykli terapii, lecz także ze względu na łatwość ich stosowania i niekłopotliwość.
Postacie dawki z suchym proszkiem są zwykle wytwarzane przez zmieszanie spoistego mikronizowanego leku z grubymi cząstkami nośnika, co daje uporządkowaną mieszaninę, w której mikronizowane cząstki czynne przywierają do powierzchni cząstek nośnika w urządzeniu inhalacyjnym.
Materiał nośnikowy, najczęściej laktoza, czyni mikronizowany proszek mniej spoistym i polepsza jego zdolność do przepływu, ułatwiając manipulację proszkiem podczas procesu wytwarzania (nalewanie, napełnianie itp.). Podczas inhalacji, małe cząstki leku oddzielają się od powierzchni cząstek nośnika i penetrują niższe części płuc, podczas gdy większe cząstki nośnika odkładają się w części ustnej gardła.
Redyspersja cząstek leku z powierzchni nośnika jest uważana za najbardziej krytyczny czynnik sterujący dostępnością leku dla płuc. Będzie to zależało od mechanicznej stabilności mieszanki proszkowej i sposobu, w jaki na nią wpływa charakterystyka adhezji pomiędzy lekiem i nośnikiem i zewnętrzne siły konieczne do zerwania niekowalencyjnych wiązań tworzonych pomiędzy przywierającymi cząstkami. Zbyt silne wiązania pomiędzy przywierającymi cząstkami mogą istotnie zapobiec separacji mikronizowanych cząstek leku z powierzchni cząstek nośnika. W szczególności, wydajność procesu redyspersji ściśle zależy od właściwości powierzchni nośnika, rzeczywistych rozmiarów cząstek leku i nośnika i stosunku leku do nośnika. W związku z tym proponowano różne podejścia do modulowania jednego lub wielu tych parametrów dla ułatwienia uwalniania cząstek leku z cząstek nośnika, a wobec tego zwiększenia procentu wdychanej frakcji. W stanie techniki jako rozwiązanie problemu technicznego proponowano także zastosowanie trzeciego składnika, z właściwościami smarującymi lub utrudniającymi przywieranie.
Brytyjskie opisy patentowe Fisons'a GB 1242211 i GB 1381872 ujawniają proszki do inhalacji otrzymane przez proste zmieszanie leku o rozmiarach cząstek mniejszych niż 10 μm i grubego nośnika, którego rozmiary cząstek mieszczą się w dobrze zdefiniowanym zakresie. Ujawniono także, że mogą być one przydatne do powlekania powierzchni cząstek i/lub nośnika z farmaceutycznie
PL 196 951 B1 dopuszczalną substancją, taką jak kwas stearynowy lub polimery dla uzyskania przedłużonego uwalniania leku.
Chiesi w publikacji WO A 87 05213 opisuje nośnik, obejmujący konglomerat stałego rozpuszczalnego w wodzie nośnika i środka smarującego, korzystnie 1% stearynianu magnezu, dla polepszania technologicznych właściwości proszku w taki sposób, aby zapobiec problemom z powtarzalnością spotykanym przy powtarzalnym stosowaniu urządzenia do inhalacji.
Staniforth i in. (J. Pharm. Pharmacol. 34, 141-145, 1982) zauważyli, że stearynian magnezu może zmodyfikować adhezję kwasu salicylowego do sacharozy lecz ilość użyta (0,5 - 4,0%) destabilizuje mieszaninę do stopnia znaczącej segregacji.
Kassem (London University Thesis, 1990) badał wpływ 1,5% wagowych stearynianu magnezu lub Aerosilu 200 (nazwa handlowa koloidalnego ditlenku krzemu) na deagregację proszków wytworzonych z siarczanu salbutamolu i laktozy. Chociaż „wdychana” frakcja wzrasta, gdy doda się stearynian magnezu, opisana ilość jest zbyt duża i redukuje mechaniczną stabilność mieszaniny przed użyciem. Ponadto, stearynian magnezu jest słabo rozpuszczalny w wodzie, i jego obecność w takich ilościach może wywołać niepokój co do potencjalnego podrażnienia lub toksyczności tej zaróbki, której część może być wdychana przez pacjenta wraz ze składnikiem czynnym.
Według Stanifortha (WO 96/23485), podane wady można zwalczyć dodając fizjologicznie dopuszczalne/rozpuszczalne w wodzie dodatki z właściwościami utrudniającymi przywieranie, które nie powodując segregacji cząstek czynnych z powierzchni cząstek nośnika podczas wytwarzania suchego proszku i w urządzeniu podającym przed użyciem. W tym dokumencie substancja utrudniająca przywieranie, korzystnie 1 - 2% leucyny w postaci rozdrobnionej, sprzyja uwalnianiu cząstek czynnych nasycając wysokoenergetyczne miejsca cząstek nośnika. Chociaż ogólnie ujawniono, że stearynian magnezu, będąc silnie powierzchniowo czynnym, powinien być dodawany w szczególnie małych ilościach, zastosowanie takiej zaróbki jest zalecane.
Stwierdzono obecnie, i to jest przedmiotem wynalazku, że środek smarujący, taki jak stearynian magnezu, można korzystnie i bezpiecznie stosować jako zaróbkę dla proszkowej kompozycji farmaceutycznej w ilości wagowej opartej na łącznej masie proszku mniejszej niż 0,5%; dla steroidów optymalna ilość dodatku okazała się wynosić 0,25%, podczas gdy dla zasady salbutamolu, okazała się wynosić 0,10%. W przeciwieństwie do opinii dotychczasowych (Peart i in. Pharm. Res. 14, S 142, 1997), 0,1% stearynianu magnezu wystarcza dla zwiększenia w znaczący sposób dawki drobnych cząstek, gdy zamiast siarczanu stosuje się zasadę salbutamolu.
Wynalazek dostarcza także sposobu wytwarzania jednorodnego nośnika dla proszków do inhalacji niezależnie od skali wymieszania, który to sposób obejmuje etap powlekania możliwie jak największej powierzchni cząstek nośnika którym jest laktoza, małą ilością środka smarującego. Istotnie stwiedzono, że korzystne jest uzyskanie jak najwyższego stopnia powleczenia powierzchni cząstek nośnika środkiem smarującym dla zwiększenia uwalniania cząstek czynnych, a więc „wdychanej” frakcji. Według dotychczasowego stanu techniki wiadomo już było, że właściwości warstwotwórcze środków smarujących zależą od czasu mieszania i znacząco wpływają na cechy prasowalności proszków na tabletki, lecz o korzystnej zależności pomiędzy stopniem powlekania i „wdychaną” frakcją nigdy nie donoszono. Stwierdzono także, i jest to inny aspekt wynalazku, zastosowanie środków smarujących w takiej małej ilości nośnika powlekającego, jest dostateczne dla polepszania zdolności do przepływu proszku bez powodowania problemów z mechaniczną stabilnością przed zastosowaniem.
Na koniec stwierdzono, że wprowadzenie stearynianu magnezu w takiej małej ilości jest bezpieczne i nie powoduje żadnych toksykologicznie powiązanych skutków po powtarzalnym podawaniu.
Korzystnie nośnik według wynalazku wytwarza się przez zmieszanie cząstek nośnika i cząstek środka smarującego cząstki przez co najmniej 2 minuty w mieszalniku w taki sposób, że nie zachodzi znacząca zmiana rozmiarów cząstek nośnika. Korzystnie, nośnik miesza się przez co najmniej 30 minut stosując mieszalnik z wirującym korpusem z prędkością obrotową pomiędzy 5 - 100 obrotów na minutę lub mieszalnik z nieruchomym korpusem z prędkością mieszania łopatki lub mieszalnik wysokoobrotowy. Korzystniej, nośnik miesza się przez co najmniej dwie godziny w mieszalniku Turbula przy 16 obrotach na minutę.
Korzystnie, cząstki nośnika i cząstki środka smarującego miesza się, aż stopień powleczenia powierzchni cząsteczkowej wynosi więcej niż 10% określonego jako pomiar kąta zwilżania wodą. Korzystnie, cząstki nośnika i cząstki środka smarującego ze stearynianu magnezu miesza się, aż kąt zwilżania wodą „powlekanych” cząstek nośnika wynosi więcej niż 36°, co odpowiada ponad 15%
PL 196 951 B1 stopniowi powleczenia powierzchni cząsteczki; korzystniej, kąt zwilżania wodą powinien wynosić ponad 50°, co odpowiada ponad 35% stopniowi powleczenia powierzchni cząsteczki.
Korzystnie, cząstki nośnika są cząstkami monohydratu α-laktozy.
Korzystnie, wszystkie cząstki nośnika mają rozmiary cząstek w zakresie 20 - 1000 μm, korzystniej w zakresie 90 - 150 μm.
Korzystny środek smarujący jest dowolnego typu stearynianem magnezu, który może być krystaliczny lub bezpostaciowy; jego zastosowanie opisano w odmianach wynalazku poprzez przykłady, które nie ograniczają go w żaden sposób.
Inne środki smarujące, takie jak kwas stearynowy, laurylosiarczan sodu, stearylofumaran sodu, alkohol stearylowy, monopalmitynian sacharozy i benzoesan sodu, mogą się okazać odpowiednie w zależności od typu nośnika i użytego leku.
Korzystnie, co najmniej 50% wagowych cząstek środka smarującego ma rozmiary cząstek większe niż 4 μm. Korzystnie, co najmniej 60% cząstek środka smarującego ze stearynianu magnezu ma rozmiary cząstek większe niż 5 μm, przy polu powierzchni właściwej w zakresie 0,5 - 2,5 m2/g mierzonej urządzeniem Malvern.
Stosunek nośnika i leku, który jest zmieszany będzie zależał od typu urządzenia inhalującego i żądanej dawki.
Korzystnie, co najmniej 90% cząstek leku ma rozmiary cząstek mniejsze niż 10 μm, korzystnie mniejsze niż 6 μm.
Leki obejmują takie produkty, które typowo podaje się przez inhalację do leczenia chorób dróg oddechowych, to jest agonisty β, takie jak salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina i ich sole, sterydy, takie jak dipropionian beclometasonu, flunisolid, budesonid i inne, takie jak bromek ipratropium.
W ogólnym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest także proszkowa kompozycja farmaceutyczna do stosowania w inhalatorze suchego proszku, przy czym proszek obejmuje cząstki czynne i nośnik, gdzie powierzchnia cząstek nośnika niosącego cząstki czynne jest częściowo powlekana warstwą środka smarującego.
P r z y k ł a d 1
Określanie odpowiedniej ilości stearynianu magnezu dodawanego do proszku 17,21-dipropionianu beclomethasone (BDP) do inhalacji
Próbki nośnika wytworzono przez zmieszanie frakcji 90 - 150 um monohydratu α-laktozy (Meggle D 30) z 0,1%, 0,25% lub 0,5% stearynianu magnezu przez kilka godzin w mieszalniku Turbula. Mieszaniny proszków z różnymi stężeniami BDP (100, 200 i 400 ug/dawkę) wytworzono przez zmieszanie nośnika i składnika czynnego przez 30 minut w mieszalniku Turbula przy 32 obrotach na minutę.
Urządzenia wielodawkowe (Pulvinal®) napełnione mieszaninami testowano następnie stosując dwuetapowe urządzenie udarowe (TSI), Aparat A (BP 93, dodatek XVII C, A194). Dawkę drobnych cząstek oblicza się jako procent łącznej ilości leku dostarczonej z urządzenia (etap 1 + etap 2), która osiąga etap 2 TSI. Wyniki podsumowano w tabelach 1, 2 i 3 (standardowe odchylenia, S.D., podano w nawiasach).
Nie uzyskano znaczącego wzrostu dawki drobnych cząstek przy zwiększaniu stężenia stearynianu magnezu powyżej 0,25%.
T a b e l a 1
Preparat (100 ug na dawkę) Stearynian Mg (%) Masa porcji (mg) Etap 2 (ug) Dostarczona dawka (ug) Dawka drobnych cząstek* (BDP %)
BDP 1 0,10 26,7 (0,3) 22,5 (3,5) 99,7 (0,6) 21,9 (2,8)
BDP 2 0,25 26,8 (0,1) 33,0 (5,6) 95,3 (0,6) 34,5 (6,2)
T a b e l a 2
Preparat (200 ug na dawkę) Stearynian Mg (%) Masa porcji (mg) Etap 2 (ug) Dostarczona dawka (ug) Dawka drobnych cząstek* (BDP %)
1 2 3 4 5 6
BDP 1 0 24,8 (0,4) 14,2 (5,7) 192 (14,0) 7,3 (2,6)
BDP 2 0,10 26,6 (0,4) 20,3 (4,6) 215 (2,3) 9,5 (2,2)
PL 196 951 B1 cd. tabela 2
1 2 3 4 5 6
BDP 3 0,25 26,8 (0,6) 48,0 (8,5) 192 (7,9) 25,0 (3,7)
BDP 4 0,50 26,7 (0,2) 32,3 (2,3) 193 (4,6) 16,7 (1,0)
T a b e l a 3
Preparat (400 ug na dawkę) Stearynian Mg (%) Masa porcji (mg) Etap 2 (ug) Dostarczona dawka (ug) Dawka drobnych cząstek* (BDP %)
BDP 1 0 - - 355 (22,8) 7,3 (0,4)
BDP 2 0,10 25,4 (0,3) 100 (11,0) 351 (4,5) 28,7 (3,4)
BDP 3 0,25 25,1 (0,4) 142 (22,1) 375 (9,3) 37,9 (5,7)
BDP 4 0,50 25,5 (0,3) 98 (44,7) 421 (18,4) 23,2 (10,3)
P r z y k ł a d 2
Określanie odpowiedniej ilości stearynianu magnezu dodawanego do proszków zasady salbutamolu do inhalacji
Próbki nośnika wytworzono jak podano w przykładzie 1.
Proszkowe mieszaniny zawierające 200 μg/dawkę mikronizowanej zasady salbutamolu wytworzono przez zmieszanie nośnika i składnika czynnego przez 30 minut w mieszalniku Turbula przy 32 obrotach na minutę.
Proszkowe mieszaniny wprowadzono do inhalatorów i testowano jak w przykładzie 1.
Wyniki podsumowano w tabeli 4.
0,1% stearynianu magnezu wystarcza do zwiększenia w znaczący sposób (t = 10,47, p <0,001) dawki drobnych cząstek, gdy stosuje się zasadę salbutamolu zamiast siarczanu; nie otrzyma się wzrostu po zwiększeniu stężenia stearynianu magnezu powyżej tej wartości procentowej.
T a b e l a 4
Preparat (200 ug na dawkę) Stearynian Mg (%) Masa porcji (mg) Etap 2 (ug) Dostarczona dawka (ug) Dawka drobnych cząstek* (Salbutamol (%)
SALB 1 0 22,4 (0,4) 62,7 (5,3) 185 (5,1) 33,6 (2,9)
SALB 2 0,1 26,8 (0,5) 71,3 (3,1) 171 (5,0) 41,8 (0,9)
SALB 3 0,25 26,9 (0,2) 71,7 (6,1) 171 (1,7) 41,6 (3,2)
SALB 4 0,5 26,5 (0,5) 68,7 (6,4) 172 (6,0) 39,9 (3,5)
P r z y k ł a d 3
Określanie odpowiedniej ilości stearynianu magnezu dodawanego do proszków budesonidu do inhalacji
Próbkę nośnika wytworzono przez zmieszanie frakcji 90 - 150 um monohydratu α-laktozy (Meggle D 30) z 0,25% stearynianem magnezu przez dwie godziny w mieszalniku Turbula T100 przy 16 obrotach na minutę.
Proszkowe mieszaniny zawierające 100 ug/dawkę mikronizowanego budesonide wytworzono przez zmieszanie nośnika i składnika czynnego przez 30 minut w mieszalniku Turbula przy 32 obrotach na minutę.
Proszkowe mieszaniny wprowadzono do inhalatorów i testowano jak w przykładzie 1.
Wyniki podsumowano w tabeli 5.
0,25% stearynianu magnezu znacząco zwiększa dawkę drobnych cząstek budesonidu (t = 8,8, p <0,001);
PL 196 951 B1
T a b e l a 5
Preparat (100 pg na dawkę Stearynian Mg (%) Masa porcji (mg) Etap 2 (pg) Dostarczona dawka (pg) Dawka drobnych czą stek* (Budesonide (%)
BUD 1 0 22,0 - 80,0 21,4 (4,7)
BUD 2 0,25 21,5 - 79,3 33,6 (2,6
'Średnie wartości otrzymane z trzech inhalatorów przez uruchomienie 5 porcji z każdego inhalatora.
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie nośnika - badanie warunków mieszania
40,528 kg (99,75% wagowych) frakcji 90 - 150 μm monohydratu α-laktozy i 0,102 kg (0,25% wagowych) stearynianu magnezu mieszano w mieszalniku Turbula T 100 przy 16 obrotach na minutę przez kilka godzin. Przy różnych czasach mieszania pobierano próbki i testowano na jednorodność rozłożenia stearynianu magnezu, rozmiarów cząstek, kąta zwilżania wodą i stopnia powleczenia powierzchni cząsteczkowej obliczonej zgodnie z Cassie i in. (Transactions of the Faraday Society 40; 546, 1944). Dla stwierdzenia ważności procesu wytworzono trzy wsady (40 kg) nośnika.
Wyniki podano odpowiednio w tabelach 6 i 7.
Jednorodny rozkład stearynianu magnezu osiągnięto już przy 60 minutach czasu mieszania (podano średnią wartość, x i współczynnik zmienności, CV%); nie zauważono znaczącej zmiany rozmiarów cząstek zarówno po rozpraszaniu światła Malvern jak i analizie sitowej Alpine. Zwiększając czas mieszania otrzymuje się wzrost stopnia powlekania.
Trzy różne wsady dają porównywalne wyniki.
T a b e l a 6
Czas Rozmiary cząstek Alpine Rozmiary cząstek Malvern Jednorodność stearynianu Mg Kąt zwilżania wodą Stopień powleczenia
min % <80 pm % <90 pm % <80 pm % <90 pm x % CV % stopień %
10' - - - - - - 34 15
20' - - - - - 35 17
30' 1,5 4,8 0,7 2,7 0,228 6,8 36 17
60' 0,3 2,8 0,9 2,6 0,235 6,1 36 17
90' 0,6 3,8 1,0 2,9 0,244 3,7 37 18
120' 0,7 3,4 0,9 2,7 0,239 7,2 39 20
180' 0,8 4,2 0,8 2,6 0,246 2,9 46 29
240' 1,4 6,3 0,8 2,6 - - 48 32
300' 0,7 6,6 0,9 2,6 - - 50 34
360' 0,7 7,0 1,0 2,8 - - 51 36
420' 0,9 7,0 0,9 2,8 ~ - 51 36
480' 0,8 7,5 0,8 2,6 - - 51 36
Kąt zwilżania wodą monohydratu α-laktozy 12°
Kąt zwilżania wodą stearynianu magnezu 118°
PL 196 951 B1
T a b e l a 7
Czas mieszania Rozkład rozmiarów cząstek (Alpine) Rozkład rozmiarów cząstek (Malvern) Jednorodność rozkładu stearynianu magnezu Kąt zwilżania wodą (stopnie)
% <80 pm % <90 pm % <80 pm % <90 pm x (%) CV (%)
NOŚNIK 1
10 min 34
20 min 37
30 min 1,5 4,8 0,9 2,7 0,228 6,8 36
60 min 0,3 2,8 0,9 2,6 0,235 6,1 36
90 min 0,6 3,8 1,0 2,9 0,244 3,7 37
120 min 0,7 3,4 0,9 2,7 0,239 7,2 39
NOŚNIK 2
10 min 32
20 min 36
30 min 38
60 min 0,9 7,2 1,0 3,1 0,19 9,6 38
90 min 40
120 min 1,5 8,1 1,1 3,3 0,231 10,4 42
NOŚNIK 3
10 min 32
20 min 31
30 min 33
60 min 0,8 6,9 2,0 4,5 0,237 7,3 38
90 min 42
120 min 0,8 7,3 1,8 4,2 0,229 3,8 42
P r z y k ł a d 6
Zależność pomiędzy różnymi czasami mieszania nośnika i dostarczanymi dawkami drobnych cząstek
40,528 kg (99,75% wagowych) frakcji 90 - 150 μm monohydratu α-laktozy i 0,102 kg (0,25% wagowych) stearynianu magnezu mieszano przez kilka godzin w mieszalniku Turbula T100 przy 16 obrotach na minutę. Przy różnych czasach mieszania, pobierano próbki 2 kg i mikronizowany BDP dodano do każdej próbki, tak że nominalna masa dostarczana przez inhalator Pulvinal® zawierała 200 μg BDP. Proszkowe mieszaniny wprowadzano do inhalatorów i testowano jak podano w przykładzie 1.
Wyniki podano w tabeli 8.
Zwiększając czas mieszania otrzymuje się znaczący wzrost przy 420 minutach dawki drobnych cząstek (t = 5,2, p <0,001).
T a b e l a 8
Preparat (BDP 200 pg/dawkę) BDP 1 BDP 2 BDP
Czas mieszania (min) 60 120 420
Masa porcji (mg) 27,8 (0,6) 28,1 (0,7) 28,2 (0,5)
Dawka drobnych cząstek* (%) 34,1 (81) 37,4 (4,7) 49,5 (7,8)
Etap 2 (pg) 63,1 (12,0) 63,5 (8,1) 102,6 (17,1)
Dostarczona dawka (pg) 188,4 (21,1) 169,7 (7,1) 207,2 (9,0)
*Średnie wartości otrzymane z trzech inhalatorów przez uruchomienie 5 porcji z każdego inhalatora.
PL 196 951 B1
P r z y k ł a d 7
Wytwarzanie nośnika - porównanie pomiędzy różnymi mieszalnikami
40,528 kg (99,75% wagowych) frakcji 90 - 150 μm monohydratu α-laktozy i 0,102 kg (0,25% wagowych) stearynianu magnezu mieszano w mieszalniku łopatkowym Sigma przez 30 min (kąt zwilżania wodą 53° odpowiadający 38% powłoki cząsteczkowej).
Mieszaniny proszkowe zawierające 200 pg/dawkę mikronizowanego BDP wytworzono przez zmieszanie nośnika i składnika czynnego przez 30 minut w mieszalniku Turbula przy 32 obrotach na minutę.
Proszkowe mieszaniny wprowadzano do inhalatorów i testowano jak podano w przykładzie 1.
Wyniki podsumowano w tabeli 9.
Nie zauważono znaczącej różnicy w dawce drobnych cząstek w odniesieniu do proszku otrzymanego z nośnikiem wytworzonym stosując mieszalnik Turbula przy 16 obrotach na minutę przez 2 godziny.
T a b e l a 9
Preparat (200 pg na dawkę) Masa porcji (mg) Etap 2 (pg) Dostarczona dawka (pg) Dawka drobnych cząstek (BDP %)
Mieszalnik Turbula 25,7 (2,8) 96,2 (7,6) 167,5 (5,7) 57,4 (4,3)
Mieszalnik łopatkowy Sigma 26,6 (2,3) 106,2 (11,2) 192,1 (7,0) 55,2 (6,0)
P r z y k ł a d 8
Tendencja do segregacji preparatu mieszaniny proszkowej BDP zawierającej 0,25% stearynianu magnezu
Skład BDP Pulvinalu® (100, 200 i 400 pg/dawkę)
Składnik (mg) Moc (pg/dawkę)
100 200 400
BDP 0,100 0,200 0,400
Monohydrat α-laktozy 25,832 25,735 25,536
Stearynian magnezu 0,067 0,064 0,064
Tendencję proszku do segregacji oceniono według Stanifortha i in. J. (Pharm. Pharmacol. 34, 700-706, 1982).
Około 15 g proszku wprowadzono do małego plastikowego cylindra, 80 mm długości i 12 mm średnicy, zamkniętego na jednym końcu i ewentualnie rozszczepionego wzdłuż osi. Pozwoliło to na ocenę BDP i stearynianu magnezu na tym samym poziomie w tej samej masie mieszaniny luzem. Probówkę zamontowano w wibratorze (Derrinton VP4) i wibrowano przy 50 Hz z przyspieszeniem 2 g przez 10 minut. Probówkę umieszczono następnie w poziomie, podzielono i 15 próbek, każda około 50 mg, dokładnie odważonych, pobrano z całej długości. Próbki zanalizowano na BDP metodą HPLC i na stearynian magnezu metodą absorpcji atomowej. Doświadczenia prowadzono dwukrotnie. Wyniki podano w tabelach 10 i 11.
Typowe wartości współczynnika zmienności (CV) próbek BDP wydobytych z mieszanki ocenione jako zadowalające wynoszą <5,0%. Po zastosowaniu zwiększonego obciążenia grawitacyjnego, próbki BDP wykazały CV, które waha się od 2,7% do 7,8%. Pomimo intensywnej wibracji, te różnice nie wzrosły znacząco i są zgodne z dobrym działaniem inhalatora, gdy ocenia się go w kategoriach jednorodności dawki. Próbki pobrane ze szczytu złoża są bardzo podobne do próbki z dna.
W przypadku stearynianu magnezu, zmienność pomiędzy próbkami była nieco większa niż dla BDP wskutek niższego stężenia. Jednakże nie zaszła spójna zmiana w jednorodności rozkładu po wibracji i, jak dla BDP, zawartość próbki ze szczytu złoża nie była różna od próbki pobranej z dna. Można stwierdzić, że wykonana mieszanka jest bardzo trwała i nie zachodzi segregacja BDP i stearynianu magnezu.
PL 196 951 B1
T a b e l a 10
Test leku (pg/mg)
Próbka BDP 400 pg/dawkę BDP 200 pg/dawkę BDP 100 pg/dawkę
1 2 1 2 1 2
Szczyt cylindra
1 17,9 17,3 8,6 8,5 4,4 4,4
2 20,5 17,1 7,5 7,6 3,5 3,5
3 16,9 17,6 7,7 7,7 3,7 3,9
4 18, 0 16,9 7,7 7,8 3,8 3,9
5 17,0 17,0 7,5 9,0 4,1 4,2
6 17,2 17,1 7,6 7,8 3,9 3,8
7 17,4 17,6 7,4 8,1 3,7 3,8
8 17,2 17,1 7,6 7,7 4,2 3,8
9 16,8 17,3 7,7 7,6 4,5 3,9
10 16,9 16,5 8,3 8,0 3,6 3,8
11 16,9 18,9 7,8 8,0 4,4 4,0
12 21,1 18,1 7,9 7,9 3,9 3,9
13 17,3 17,5 7,8 7,3 3,9 4,2
14 19,4 17,1 7,7 7,7 4,2 4,1
15 18,0 19,1 7,8 8,0 4,4 3,9
Dno cylindra
Średnia 17,9 17,5 7,8 7,9 4,0 3,9
SD 1,4 0,8 0,2 0,4 0,3 0,2
CV (%) 7,6 4,3 2,7 5,0 7,8 4,7
T a b e l a 11
Test magnezu (pg/mg]
Próbka BDP 400 pg/dawkę BDP 200 pg/dawkę BDP 100 pg/dawkę
1 2 niewi- browane 1 2 niewi- browane 1 2 niewi- browane
Szczyt cylindra
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
1 0,115 0,124 0,101 0,101 0,092 0,125 0,082 0,076 0,103
2 0,116 0,122 0,103 0,105 0,091 0,121 0,105 0,073 0,150
3 0,114 0,123 0,107 0,108 0,093 0,125 0,096 0,091 0,104
4 0,113 0,119 0,109 0,100 0,093 0,118 0,107 0,085 0,101
5 0,114 0,126 0,110 0,115 0,089 0,135 0,094 0,083 0,110
6 0,108 0,108 0,107 0,103 0,100 0,208 0,098 0,080 0,109
7 0,111 0,113 0,110 0,111 0,096 0,107 0,104 0,114 0,109
8 0,118 0,108 0,108 0,107 0,096 0,101 0,102 0,076 0,102
9 0,107 0,104 0,106 0,106 0,094 0,102 0,099 0,082 0,103
PL 196 951 B1 cd. tabeli 11
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
10 0,113 0,119 0,107 0,094 0,097 0,101 0,104 0,081 0,109
11 0,114 0,120 0,109 0,091 0,094 0,096 0,090 0,086 0,105
12 0,116 0,117 0,105 0,083 0,093 0,098 0,100 0,084 0,107
13 0,112 0,101 0,103 0,114 0,077 0,100 0,092 0,079 0,104
14 0,115 0,104 0,107 0,081 0,095 0,097 0,091 0,072 0,107
15 0,106 0,097 0,102 0,080 0,076 0,100 0,086 0,085 0,103
Dno cylindra
Średnia 0,113 0,114 0,106 0,100 0,092 0,116 0,097 0,083 0,109
SD 0,003 0,009 0,003 0,012 0,007 0,028 0,007 0,010 0,012
(CV%) 3,100 8,200 2,700 11,600 7,300 24,600 7,6000 12,000 10,900
P r z y k ł a d 9
Podawanie drobnych cząstek stearynianu magnezu
Wsad proszku BDP 400 pg/porcję wytworzono przez zmieszanie leku i nośnika (laktoza/stearynian magnezu 99,75/0,25% wagowych) w warunkach przedstawionych w przykładzie 1. Urządzenia napełniono mieszaniną i podawanie drobnych cząstek stearynianu magnezu określono stosując aparat TSI. Wyniki podano w tabeli 12.
T a b e l a 12
Masa porcji (mg) Łączny stearynian Mg (%) Łączny stearynian Mg (pg) Łączny stearynian Mg etap 2 (pg)
Średnia 26,40 0,259 68,00 19,0
S.D. 0,31 0,017 4,18 2,3
CV % 1,18 6,520 6,13 12,5
Uwzględniając niskie stężenie stearynianu magnezu w preparacie i ilość znalezioną w etapie 2 TSI, ilość wdychana będzie bardzo niska.
Wykazano, że ta ilość jest bezpieczna po badaniach toksyczności na psach.
Ponadto prowadzono próby ostrej i długotrwałej tolerancji dla oceny toksyczności stearynianu magnezu u ludzi.
W tym ostatnim teście 18 zdrowych ochotników, włączonych w test krzyżowy losowy z podwójną ślepą próbą, otrzymało pojedynczą dawkę zawierającą 25,72 mg laktozy i 0,065 mg stearynianu magnezu przez inhalator Pulvinal®. Wprowadzanie 0,25% stearynianu magnezu w proszkowy farmaceutyczny preparat okazało się bezpieczne.
W długoterminowym losowym, kontrolowanym teście z równoległą grupą, bezpieczeństwo stearynianu magnezu jako nośnika porównano z bezpieczeństwem laktozy. 28 pacjentów z łagodną astmą traktowano przez 3 miesiące 400 μg BDP przy pomocy Pulvinal®, zawierającego 0,065 mg stearynianu magnezu na dawkę, lub innego handlowego DPI, zawierającego 25,536 mg laktozy na dawkę. Biopsje oskrzeli i płukanie oskrzeli przeprowadzone na początku i przed końcem testu nie wykazały akumulacji magnezu w oskrzelach lub w pęcherzykach płucnych dla Pulvinal® lub grupy kontrolnej.

Claims (19)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Proszek do stosowania w inhalatorze suchego proszku, znamienny tym, że proszek obejmuje składnik czynny i cząsteczki nośnika którym jest laktoza, a cząsteczki nośnika są zmieszane z 0,05 - 0,5% stearynianu magnezu w stosunku do wagi nośnika, przy czym stearynian magnezu pokrywa cząsteczki nośnika tak, że kąt zwilżania wodą powlekanych cząstek nośnika jest większy niż 36°.
    PL 196 951 B1
  2. 2. Proszek według zastrz. 1, znamienny tym, że stearynian magnezu pokrywa cząsteczki nośnika tak, że kąt zwilżania wodą powlekanych cząstek nośnika jest większy niż 50°.
  3. 3. Proszek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że cząsteczki nośnika są powlekane przez 0,10 do 0,25% wagowych stearynianu magnezu.
  4. 4. Proszek według zastrz. 1, znamienny tym, że cząsteczki nośnika są utworzone z monohydratu α-laktozy.
  5. 5. Proszek według zastrz. 1 - 4, znamienny tym, że cząsteczki nośnika mają rozmiary mieszczące się pomiędzy 20 i 1000 um.
  6. 6. Proszek według zastrz. 5, znamienny tym, że cząsteczki nośnika mają rozmiar mieszczący się między 90 i 150 um.
  7. 7. Proszek według któregokolwiek z poprzednich zastrz., znamienny tym, że składnik aktywny ma rozmiar cząsteczek mniejszy niż 10 um.
  8. 8. Proszek według zastrz. 7, znamienny tym, że składnik czynny obejmuje steryd.
  9. 9. Proszek według zastrz. 8, znamienny tym, że składnikiem czynnym jest dipropionian beclometasonu lub budesonidu oraz jego epimery lub flunisolid.
  10. 10. Proszek według zastrz. 7, znamienny tym, że składnik czynny obejmuje agonistę β2.
  11. 11. Proszek według zastrz. 10, znamienny tym, że agonista β2 jest wybrany spośród salbutamolu, formoterolu, salmeterolu, terbutaliny i ich soli.
  12. 12. Proszek według zastrz. 7, znamienny tym, że składnik czynny obejmuje bromek ipratropium.
  13. 13. Cząsteczki nośnika którym jest laktoza, do stosowania w proszku, znamienne tym, że cząsteczki nośnika są zmieszane z 0,1 - 0,5% wagowych cząsteczek stearynianu magnezu, przy czym środek smarujący pokrywa powierzchnię cząsteczek nośnika tak, że pokryte cząsteczki mają kąt zwilżania wodą większy niż 36°.
  14. 14. Sposób wytwarzania nośnika którym jest laktoza, do farmaceutycznej kompozycji do inhalacji, znamienny tym, że w mieszalniku miesza się przez co najmniej 30 minut cząsteczki nośnika z 0,05 - 0,5% stearynianu magnezu w stosunku do wagi nośnika, dla pokrycia powierzchni cząsteczek nośnika stearynianem magnezu tak, że pokryte cząsteczki mają kąt zwilżania wodą większy niż 36°.
  15. 15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że stosuje się mieszalnik wybrany z grupy obejmującej mieszalnik z wirującym korpusem lub mieszalnik z nieruchomym korpusem z wirującą mieszającą łopatką lub mieszalnik wysokoobrotowy.
  16. 16. Sposób według zastrz. 14 albo 15, znamienny tym, że cząsteczki nośnika ze środkiem smarującym miesza się przez co najmniej 60 minut.
  17. 17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że mieszalnik jest mieszalnikiem Turbula obracającym się z prędkością 16 obrotów na minutę, a czas mieszania wynosi co najmniej 120 minut.
  18. 18. Sposób według zastrz. 14 albo 15, znamienny tym, że mieszalnik jest mieszalnikiem wysokoobrotowym a mieszanie prowadzi się przez okres co najmniej 30 minut.
  19. 19. Sposób według zastrz. 14 do 18, znamienny tym, że ilość stearynianu magnezu mieści się w zakresie 0,1 - 0,5% wagowych kompozycji.
PL354841A 1999-03-05 1999-03-05 Proszek do stosowania w inhalatorze suchego proszku, cząsteczki nośnika i sposób wytwarzania nośnika PL196951B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL354841A PL196951B1 (pl) 1999-03-05 1999-03-05 Proszek do stosowania w inhalatorze suchego proszku, cząsteczki nośnika i sposób wytwarzania nośnika

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL354841A PL196951B1 (pl) 1999-03-05 1999-03-05 Proszek do stosowania w inhalatorze suchego proszku, cząsteczki nośnika i sposób wytwarzania nośnika
PCT/EP1999/001449 WO2000053157A1 (en) 1999-03-05 1999-03-05 Improved powdery pharmaceutical compositions for inhalation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL354841A1 PL354841A1 (pl) 2004-02-23
PL196951B1 true PL196951B1 (pl) 2008-02-29

Family

ID=8167234

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL354841A PL196951B1 (pl) 1999-03-05 1999-03-05 Proszek do stosowania w inhalatorze suchego proszku, cząsteczki nośnika i sposób wytwarzania nośnika

Country Status (17)

Country Link
US (3) US6528096B1 (pl)
EP (1) EP1158958B1 (pl)
AT (1) ATE363892T1 (pl)
AU (1) AU3409399A (pl)
BR (1) BR9917246A (pl)
CY (1) CY1106817T1 (pl)
CZ (1) CZ298489B6 (pl)
DE (1) DE69936268T2 (pl)
DK (1) DK1158958T3 (pl)
ES (1) ES2286881T3 (pl)
HU (1) HUP0200185A3 (pl)
PL (1) PL196951B1 (pl)
PT (1) PT1158958E (pl)
SI (1) SI1158958T1 (pl)
SK (1) SK286981B6 (pl)
TR (1) TR200102567T2 (pl)
WO (1) WO2000053157A1 (pl)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9501841D0 (en) 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
US20070212422A1 (en) * 1999-11-10 2007-09-13 Manfred Keller Dry powder for inhalation
EP1862164A3 (de) 1998-11-13 2012-12-26 Jagotec AG Trockenpulver zur Inhalation
DZ2947A1 (fr) 1998-11-25 2004-03-15 Chiesi Farma Spa Inhalateur à compteur de dose sous pression.
IT1309592B1 (it) * 1999-03-05 2002-01-24 Chiesi Farma Spa Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
ITMI991582A1 (it) 1999-07-16 2001-01-16 Chiesi Farma Spa Polveri costituite da particelle aventi la superficie perfettamente levigata da utilizzare come veicoli per la preparazione di miscele inala
IT1313553B1 (it) 1999-07-23 2002-09-09 Chiesi Farma Spa Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione.
IT1317846B1 (it) 2000-02-22 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva.
GB0009468D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices
PE20011227A1 (es) 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
GB0009469D0 (en) 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices
IT1318514B1 (it) * 2000-05-12 2003-08-27 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari.
HU230804B1 (hu) 2000-05-22 2018-06-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A Gyógyászati célú stabil aeroszol összetétel, inhalátor az aeroszol pontos adagolásához és eljárás ennek feltöltésére
AU2002222115B2 (en) † 2000-11-30 2006-09-28 Vectura Limited Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
ES2689704T3 (es) 2000-11-30 2018-11-15 Vectura Limited Partículas para usar en una composición farmacéutica
ATE382335T1 (de) 2000-11-30 2008-01-15 Vectura Ltd Verfahren zur vorbereitung von mikropartikeln zur verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen zur inhalation
WO2003024396A2 (en) 2001-09-17 2003-03-27 Glaxo Group Limited Dry powder medicament formulations
ES2425392T3 (es) 2002-03-20 2013-10-15 Mannkind Corporation Cartucho para un aparato de inhalación
EP1494652A1 (en) * 2002-04-12 2005-01-12 Campina Nederland Holding B.V. Excipient for use in dry powder inhalation preparations
MXPA05001903A (es) 2002-08-21 2005-04-28 Norton Healthcare Ltd Composicion para inhalacion.
US20050158248A1 (en) * 2002-08-21 2005-07-21 Xian-Ming Zeng Method of preparing dry powder inhalation compositions
GB0219511D0 (en) * 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Method of preparing dry powder inhalation compositions
JP2006516531A (ja) * 2002-08-21 2006-07-06 ノートン　ヘルスケアー　リミテッド 吸入組成物
CN102688224A (zh) * 2003-04-14 2012-09-26 维克特拉有限公司 用于提高剂量效率的药物组合物和装置
US20050042179A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhalative powder formulations containing the CGRP-antagonist 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine
GB0326632D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Jagotec Ag Dry powder formulations
ATE486064T1 (de) 2004-08-20 2010-11-15 Mannkind Corp Katalyse der diketopiperazinsynthese
PL1791542T3 (pl) 2004-08-23 2015-11-30 Mannkind Corp Sole diketopiperazyny do dostarczania leków
GB0425758D0 (en) 2004-11-23 2004-12-22 Vectura Ltd Preparation of pharmaceutical compositions
US20110195892A1 (en) * 2005-06-29 2011-08-11 Sannamu Lee Artifical Pulmonary Surfactant Compositions
WO2007030227A2 (en) * 2005-07-29 2007-03-15 The Board Of Governors For Higher Education, Modified oligonucleotides containing diphosphodiester internucleotide linkages
AU2006290870B2 (en) 2005-09-14 2013-02-28 Mannkind Corporation Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces
GB0525254D0 (en) 2005-12-12 2006-01-18 Jagotec Ag Powder compositions for inhalation
EP2497484A3 (en) 2006-02-22 2012-11-07 MannKind Corporation A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent
JP2009545579A (ja) 2006-08-01 2009-12-24 グラクソ グループ リミテッド ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物、及びｐｄｅ４阻害薬としてのその使用
GB0712316D0 (en) * 2007-06-26 2007-08-01 Entripneur Ltd A novel powder and its method of manufacture
EP2080508A1 (en) 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
DE102008014237A1 (de) * 2008-03-14 2009-09-17 J. Rettenmaier & Söhne Gmbh + Co. Kg Direktverpressbares Tablettierhilfsmittel
DK2570147T3 (da) 2008-06-13 2018-01-29 Mannkind Corp Tørpulverinhalator og system til lægemiddelindgivelse
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
KR101628410B1 (ko) * 2008-06-20 2016-06-08 맨카인드 코포레이션 흡입 활동에 관한 실시간 프로파일링을 위한 대화형 장치 및 방법
TWI532497B (zh) 2008-08-11 2016-05-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
EP2400950B1 (en) 2009-02-26 2019-05-22 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations comprising 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol
CA2754595C (en) 2009-03-11 2017-06-27 Mannkind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
US9463161B2 (en) 2009-05-29 2016-10-11 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions for pulmonary delivery of long-acting muscarinic antagonists and associated methods and systems
US8734845B2 (en) 2009-06-12 2014-05-27 Mannkind Corporation Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
GB0918249D0 (en) 2009-10-19 2009-12-02 Respivert Ltd Compounds
GB0918450D0 (en) 2009-10-21 2009-12-09 Innovata Ltd Composition
CA2778698A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
MY162391A (en) * 2010-04-01 2017-06-15 Chiesi Farm Spa Process for preparing carrier particles for dry powders for inhalation
RU2531455C2 (ru) 2010-06-21 2014-10-20 Маннкайнд Корпорейшн Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств
CN102946868B (zh) 2010-06-22 2014-10-29 奇斯药制品公司 包含抗毒蕈碱药的干粉制剂
AU2011287711B2 (en) 2010-08-03 2016-10-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dry powder formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor
KR101886987B1 (ko) * 2010-09-30 2018-08-08 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 흡입용 건조 분말 제제 내 마그네슘 스테아레이트의 용도
UY33337A (es) 2010-10-18 2011-10-31 Respivert Ltd DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS
MY180552A (en) 2011-04-01 2020-12-02 Mannkind Corp Blister package for pharmaceutical cartridges
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
WO2013063160A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Mannkind Corporation Methods and compositions for treating pain
US9603907B2 (en) 2012-02-01 2017-03-28 Protalix Ltd. Dry powder formulations of dNase I
ES2600705T3 (es) 2012-03-13 2017-02-10 Respivert Limited Inhibidores de PI3 cinasa cristalinos
EP2836204B1 (en) 2012-04-13 2020-07-08 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Aggregate particles
CA2878457C (en) 2012-07-12 2021-01-19 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery systems and methods
WO2014066856A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Mannkind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
US11052202B2 (en) * 2012-11-07 2021-07-06 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Drug delivery device for the treatment of patients with respiratory diseases
JP6454323B2 (ja) 2013-03-15 2019-01-16 パール セラピューティクス，インコーポレイテッド 粒子状結晶性材料のコンディショニングのための方法及びシステム
BR112015023168B1 (pt) 2013-03-15 2021-08-10 Mannkind Corporation Composição de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina cristalina, método de produção de partículas de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina e uso de uma composição de dicetopiperazina cristalina
CN114848614A (zh) 2013-07-18 2022-08-05 曼金德公司 热稳定性干粉药物组合物和方法
CA2920488C (en) 2013-08-05 2022-04-26 Mannkind Corporation Insufflation apparatus and methods
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
TR201407010A2 (tr) 2014-06-16 2015-12-21 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vilanterol formülasyonları.
CN105412049B (zh) * 2014-09-16 2020-01-07 四川海思科制药有限公司 一种干粉吸入剂用药物组合物及其制备方法
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
US20170304459A1 (en) 2014-10-10 2017-10-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for inhalation delivery of conjugated oligonucleotide
US10583085B2 (en) * 2017-05-17 2020-03-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Carrier particles for dry powder formulations for inhalation
SG11202110801XA (en) 2019-04-04 2021-10-28 Chiesi Farm Spa Isochromene derivatives as phosphoinositide 3-kinases inhibitors
WO2020223237A1 (en) 2019-04-29 2020-11-05 Insmed Incorporated Dry powder compositions of treprostinil prodrugs and methods of use thereof
WO2023150747A1 (en) 2022-02-07 2023-08-10 Insmed Incorporated Dry powder compositions of bedaquiline and salts and methods of use thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3145146A (en) * 1961-10-31 1964-08-18 Warner Lambert Pharmaceutical Modified mannitol for pharmaceutical tablets
US5260306A (en) * 1981-07-24 1993-11-09 Fisons Plc Inhalation pharmaceuticals
IT1204826B (it) * 1986-03-04 1989-03-10 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche per inalazione
US5376386A (en) * 1990-01-24 1994-12-27 British Technology Group Limited Aerosol carriers
SA95160463B1 (ar) * 1994-12-22 2005-10-04 استرا أكتيبولاج مساحيق للاستنشاق
GB9501841D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
GB9606188D0 (en) * 1996-03-23 1996-05-29 Danbiosyst Uk Pollysaccharide microspheres for the pulmonary delivery of drugs
US5874064A (en) * 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
EP1862164A3 (de) * 1998-11-13 2012-12-26 Jagotec AG Trockenpulver zur Inhalation
IT1309592B1 (it) * 1999-03-05 2002-01-24 Chiesi Farma Spa Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e
GB0009469D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices
PE20011227A1 (es) * 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
US20040202516A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-14 Lanser Jerry L. Attitude independent portable press for hand held tool and method

Also Published As

Publication number Publication date
PL354841A1 (pl) 2004-02-23
CZ20013185A3 (cs) 2002-01-16
EP1158958A1 (en) 2001-12-05
ATE363892T1 (de) 2007-06-15
CZ298489B6 (cs) 2007-10-17
SI1158958T1 (sl) 2007-10-31
WO2000053157A1 (en) 2000-09-14
DE69936268T2 (de) 2008-02-14
HUP0200185A2 (en) 2002-06-29
HUP0200185A3 (en) 2006-07-28
DK1158958T3 (da) 2007-10-08
SK286981B6 (sk) 2009-08-06
US20060257330A1 (en) 2006-11-16
CY1106817T1 (el) 2012-05-23
US20030133880A1 (en) 2003-07-17
AU3409399A (en) 2000-09-28
SK12482001A3 (sk) 2002-01-07
PT1158958E (pt) 2007-08-13
DE69936268D1 (de) 2007-07-19
BR9917246A (pt) 2002-03-26
TR200102567T2 (tr) 2002-01-21
ES2286881T3 (es) 2007-12-01
EP1158958B1 (en) 2007-06-06
US6528096B1 (en) 2003-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL196951B1 (pl) Proszek do stosowania w inhalatorze suchego proszku, cząsteczki nośnika i sposób wytwarzania nośnika
JP4042867B2 (ja) ドライパウダー吸入器に用いられるキャリア粒子
US7541022B2 (en) Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers
EP2272508B1 (en) Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers
JPH11509546A (ja) ドライパウダー吸入器に用いられるパウダー
JP2005502675A (ja) 喘息治療用の製薬組成物
EP1196146A2 (en) Powder particles with smooth surface for use in inhalation therapy
JPH10502647A (ja) 吸入適用のための製剤
KR20060052649A (ko) 건조 분말 흡입용 조성물의 제조방법
JP6568511B2 (ja) 改善された医薬エアゾール製剤
EP2217278A1 (en) Dry powder formulations comprising ascorbic acid derivates
JP2004517834A (ja) 粒子吸入キャリア
JP2002500176A (ja) 医薬製剤の製造方法