ES2286881T3 - Composiciones farmaceuticas en polvo mejoradas para inhalacion. - Google Patents

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Abstract

Un polvo para usar en un inhalador de polvo seco, incluyendo el polvo un ingrediente activo y partículas vehículo que están constituidas por uno o más azúcares cristalinos, mezclándose dichas partículas vehículo con estearato de magnesio al 0, 1%-0, 5% en peso del vehículo, formando dicho estearato de magnesio un revestimiento de la superficie de las partículas vehículo hasta un grado tal que las partículas revestidas tienen más del 15% de revestimiento de la superficie molecular.

Description

Composiciones farmacéuticas en polvo mejoradas para inhalación.
Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas en polvo mejoradas para usar en inhaladores de polvo seco. La mejora está relacionada con la estabilidad mecánica, actuaciones y seguridad.
Los antiasmáticos por inhalación se usan ampliamente en el tratamiento de la obstrucción, inflamación e hiperreactividad reversible de las vías respiratorias.
En la actualidad, los sistemas para terapia de inhalación usados de forma más extendida son los inhaladores presurizados de dosis medida (MDI) que usan un propulsor para expeler gotitas que contienen el producto farmacéutico al tracto respiratorio.
Sin embargo, a pesar de su uso práctico y popularidad, los MDI tienen algunas desventajas:
i)
la mayor parte de la dosis liberada se deposita en la orofaringe por impacto y sólo un pequeño porcentaje penetra directamente en los pulmones inferiores;
ii)
la todavía pequeña proporción de fármaco que penetra en el árbol bronquial se puede reducir además mediante una técnica de inhalación deficiente;
iii)
por último, pero no menos importante, los clorofluorocarbonos (CFC), tales como freones contenidos en MDI en forma de propulsores, son desventajosos en cuanto a motivos medioambientales, ya que tienen un efecto perjudicial demostrado sobre la capa de ozono atmosférico.
Los inhaladores de polvo seco (DPI) forman una alternativa válida a los MDI para la administración de fármacos a las vías respiratorias. Las principales ventajas de los DPI son:
i)
al ser sistemas de liberación activados por respiración, no necesitan coordinación de la activación, ya que la liberación del fármaco depende de la propia inhalación del paciente;
ii)
no contienen propulsores que representan un riesgo para el medioambiente;
iii)
la cantidad depositada por impacto en la orofaringe es inferior.
Los DPI se pueden dividir en dos tipos básicos:
i)
inhaladores de dosis individual, para la administración de dosis individuales subdividas del compuesto activo;
ii)
inhaladores de polvo seco multidosis (MDPI), precargados con cantidades de principios activos suficientes para ciclos de tratamiento más largos.
Los MDPI se consideran más convenientes para el paciente que los DPI de dosis individual, no sólo porque proporcionan una serie de dosis suficiente para ciclos de tratamiento más largos, sino también por su facilidad de uso y su falta de obstrucción.
Las formas farmacéuticas en polvo seco se formulan generalmente mezclando el fármaco micronizado de cohesión con las partículas vehículo gruesas, proporcionando una mezcla ordenada en la que las partículas activas micronizadas se adhieren a la superficie de las partículas vehículo mientras se encuentran en el dispositivo inhalador.
El material vehículo, de forma más común lactosa, hace que el polvo micronizado tenga menos cohesión y mejora su fluidez, facilitando la manipulación del polvo durante el procedimiento de preparación (vertido, llenado, etc.). Durante la inhalación, las partículas pequeñas del fármaco se separan de la superficie de las partículas vehículo y penetran en los pulmones inferiores, mientras que las partículas más grandes del fármaco se depositan en su mayor parte en la cavidad orofaríngea.
La redispersión de las partículas del fármaco de la superficie del vehículo se considera el factor más crítico que regula la disponibilidad del medicamento a los pulmones. Esto dependerá de la estabilidad mecánica de la mezcla de polvo y de la forma en que esto se ve influido por las características de adherencia entre el fármaco y el vehículo y las fuerzas externas necesarias para romper los enlaces no covalentes formados entre las partículas adherentes. Los enlaces demasiado fuertes entre las partículas adherentes pueden prevenir de hecho la separación de las partículas micronizadas del fármaco de la superficie de las partículas vehículo. En particular, la eficiencia del procedimiento de redispersión depende estrictamente de las propiedades de la superficie del vehículo, el tamaño real de la partícula tanto del fármaco como del vehículo y la relación del fármaco al vehículo. Por consiguiente, los diferentes enfoques dirigidos a la modulación de uno o más de estos parámetros se han propuesto para fomentar la liberación de las partículas del fármaco de las partículas vehículo y, por lo tanto, para aumentar el porcentaje de la fracción respirable. En la técnica anterior, también se ha sugerido el uso de un componente ternario, con propiedades lubricantes o antiadherentes, como una solución del problema técnico.
Las patentes de Fisons GB 1242211 y GB 1381872 describían polvos para inhalación obtenidos por la mezcla simple de un medicamento con un tamaño de partícula inferior a 10 micrones y un vehículo grueso cuyo tamaño de partícula se sitúa en un intervalo bien definido. También describían que puede ser útil revestir las superficies de las partículas y/o vehículo con material farmacéuticamente aceptable, tal como ácido esteárico o polímeros para proporcionar una acción de liberación sostenida al medicamento.
El documento WO A 87 05213 de Chiesi describía un vehículo, que comprende un conglomerado de un vehículo sólido soluble en agua y un lubricante, preferiblemente estearato de magnesio al 1%, para mejorar las propiedades tecnológicas del polvo de tal forma que se remedien los problemas de reproductibilidad encontrados después del uso repetido del dispositivo inhalador.
Staniforth y col. (J. Pharm. Pharmacol. 34, 141-145, 1982) observaron que el estearato de magnesio es capaz de modificar la adherencia de ácido salicílico a sacarosa, pero la cantidad usada (0,5%-4,0%) desestabiliza la mezcla hasta el grado en que se produce una segregación significativa.
Kassem (Tesis London University, 1990) estudió el efecto del estearato de magnesio al 1,5% p/p o Aerosil 200 (marca comercial para el dióxido de silicio coloidal) en la desagregación de polvos compuestos por sulfato de salbutamol y lactosa. A pesar de que la fracción "respirable" aumentaba cuando se añadía el estearato de magnesio, la cantidad reseñada es demasiado grande y reduce la estabilidad mecánica de la mezcla antes de su uso. Además, el estearato de magnesio al ser poco soluble en agua, su presencia en tal cantidad puede ocasionar algunas preocupaciones en lo que se refiere a una irritación o toxicidad potencial de este excipiente, cuya parte puede inhalar el paciente junto con el ingrediente activo. De acuerdo con Staniforth (documento WO 96/23485), los inconvenientes reseñados se pueden resolver añadiendo aditivos solubles en agua/fisiológicamente aceptables con propiedades antiadherentes que no realizan la segregación de las partículas activas de las superficies de las partículas vehículo durante la preparación del polvo seco y en dispositivo de suministro antes de su uso. En dicho documento, el material antiadherente, preferiblemente leucina al 1%-2% en forma de partículas, fomenta la liberación de las partículas activas por medio de la saturación de los sitios de energía elevada de las partículas vehículo. A pesar de que ese estearato de magnesio se describe de forma genérica, que al ser muy activo en la superficie debería añadirse en cantidades particularmente pequeñas, el uso de tal excipiente se considera no aconsejable.
Ahora se ha descubierto, y este es un objeto de la presente invención, que los lubricantes como el estearato de magnesio se pueden usar de forma ventajosa y segura en forma de excipiente para la composición farmacéutica en polvo en tal cantidad en peso en base al peso total del polvo inferior al 0,5%; para los esteroides, la cantidad óptima de aditivo resultó ser el 0,25%, mientras que para la base de salbutamol, resultó ser el 0,10%. Al contrario que la enseñanza de la técnica anterior (Peart y col. Pharm. Res. 14, S 142, 1997), el 0,1% de estearato de magnesio es suficiente para aumentar de una forma significativa la dosis de partículas finas, cuando se usa la base de salbutamol en lugar de sulfato.
La invención se refiere un polvo para usar en un inhalador de polvo seco, incluyendo el polvo un ingrediente activo y partículas vehículo que están constituidas por uno o más azúcares cristalinos, mezclándose dichas partículas vehículo con estearato de magnesio al 0,1%-0,5% en peso del vehículo, formando dicho estearato de magnesio un revestimiento de la superficie de las partículas vehículo hasta un grado tal que las partículas revestidas tienen más del 15% de revestimiento de la superficie molecular, y un procedimiento para realizarlo.
La invención también proporciona un procedimiento para producir un vehículo homogéneo para polvos para inhalación independientemente de la escala de mezcla, incluyendo el procedimiento una etapa para revestir lo máximo posible la superficie de las partículas vehículo con una cantidad pequeña de lubricante. De hecho, se ha descubierto que es ventajoso conseguir el grado más elevado posible de revestimiento de la superficie de las partículas vehículo con el lubricante para aumentar la liberación de las partículas activas y, por lo tanto, la fracción "respirable". En la técnica anterior, ya se sabía que las propiedades formadoras de película de los lubricantes dependen del tiempo de mezcla y afectan de forma significativa las características de compresibilidad de los polvos para comprimidos, pero nunca se ha reseñado antes una relación ventajosa entre el grado de revestimiento y la fracción "respirable". También se ha descubierto, y este es otro aspecto de la invención, que el uso de lubricantes en tal cantidad pequeña para el revestimiento del vehículo es suficiente para mejorar la fluidez del polvo sin causar problemas de estabilidad mecánica de la mezcla antes de su uso.
Finalmente, se ha descubierto que la introducción de estearato de magnesio en una cantidad pequeña como tal es segura y no produce ningún efecto toxicológicamente relevante después de la administración repetida.
De forma ventajosa, el vehículo de la invención se prepara mezclando las partículas vehículo y las partículas lubricantes durante al menos 2 minutos en un mezclador, de tal forma que no se produce ningún cambio significativo en el tamaño de partículas vehículo. Preferiblemente, el vehículo se mezcla durante al menos 30 minutos usando un mezclador de cuerpo giratorio con una velocidad de rotación entre 5 y 100 rpm o un mezclador de cuerpo estacionario con una hoja de mezcla giratoria o un mezclador de alta velocidad. Más preferiblemente, el vehículo se mezcla durante al menos dos horas en un mezclador Turbula a 16 rpm.
Las partículas vehículo y las partículas lubricantes hechas de estearato de magnesio se mezclan hasta que el ángulo de contacto con el agua de las partículas vehículo "revestidas" es superior a 36º que corresponde a más del 15% del grado de revestimiento de superficie molecular; más preferiblemente, el ángulo de contacto con el agua debería ser superior a 50º, que corresponde a más del 35% del grado de revestimiento de superficie molecular.
Las partículas vehículo se pueden componer de cualquier material farmacológicamente inerte o combinaciones de material aceptable para la inhalación. De forma ventajosa, las partículas vehículo se componen de uno o más azúcares cristalinos. Preferiblemente, las partículas vehículo son partículas de un monohidrato de \alpha-lactosa.
De forma ventajosa, todas las partículas vehículo tienen un tamaño de partículas que varían entre 20-1.000 \mum, más preferiblemente entre 90-150 \mum.
El lubricante es cualquier tipo de estearato de magnesio que puede ser cristalino o amorfo; su uso se describe en las realizaciones de la invención a modo de ejemplos, que no lo limitan de ninguna forma.
De forma ventajosa, al menos el 50% en peso de las partículas lubricantes tienen un tamaño de partículas superior a 4 \mum. Preferiblemente, al menos el 60% de las partículas lubricantes hechas de estearato de magnesio tienen un tamaño de partículas superior a 5 \mum, con un área de superficie específica que varía entre 0,5-2,5 m^{2}/g medidos por Malvern.
La relación entre el vehículo y el fármaco que se mezclan dependerá del tipo de dispositivo inhalador usado y la dosis requerida.
De forma ventajosa, al menos el 90% de las partículas del fármaco tiene un tamaño de partículas inferior a 10 \mum, preferiblemente inferior a 6 \mum.
Los fármacos incluyen aquellos productos que normalmente se administran por inhalación para el tratamiento de trastornos respiratorios, esto es, \beta-agonistas, como salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina y sus sales, esteroides como dipropionato de beclometasona, flunisolida, budesonida, otros como bromuro de ipratropio.
En un aspecto general, la invención también proporciona una composición farmacéutica en polvo para usar en un inhalador de polvo seco, incluyendo el polvo partículas activas y un vehículo en el que la superficie de las partículas vehículo que llevan las partículas activas está parcialmente revestida con una película de lubricante.
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Ejemplo 1
Determinación de la cantidad adecuada de estearato de magnesio para añadir en polvos de dipropionato de beclometasona (BDP) 17,21 para inhalación
Las muestras del vehículo se prepararon mezclando una fracción de monohidrato de \alpha-lactosa (Meggle D 30) 90-150 \mum con estearato de magnesio al 0,1%, 0,25% ó 0,5% durante varias horas en un mezclador Turbula. Las mezclas de polvos con concentraciones de BDP diferentes (100, 200 y 400 \mug/dosis) se prepararon mezclando el vehículo y el ingrediente activo durante 30 minutos en un mezclador Turbula a 32 rpm.
Después se analizaron los dispositivos multidosis (Pulvinal®) llenados con las mezclas usando un aparato Impinger de doble fase (abreviadamente en inglés TSI), Aparato A (BP 93, Anexo XVII C, A194). La dosis de partículas finas se calcula como un porcentaje de la cantidad total de fármaco suministrado desde el dispositivo (etapa 1 + etapa 2), que alcanza la etapa 2 del TSI. Los resultados se resumen en las Tablas 1, 2 y 3 (desviaciones convencionales, abreviadamente en inglés S.D., proporcionada entre paréntesis).
No se obtiene ningún aumento significativo en la dosis de partículas finas a partir del aumento de la concentración de estearato de magnesio superior al 0,25%.
1
2
3
Ejemplo 2 Determinación de la cantidad adecuada de estearato de magnesio para añadir en polvos de base de salbutamol para inhalación
Las muestras del vehículo se prepararon como se reseña en el Ejemplo 1.
Las mezclas de polvo que contienen 200 \mug/dosis de base de salbutamol micronizada se prepararon mezclando el vehículo y el ingrediente activo durante 30 minutos en un mezclador Turbula a 32 rpm.
Las mezclas de polvo se llenaron en los inhaladores y se analizaron como se reseña en el Ejemplo 1.
Los resultados se resumen en la Tabla 4.
El estearato de magnesio al 0,1% es suficiente para aumentar de una forma significativa (t = 10,47, p < 0,001) la dosis de partículas finas, cuando se usa la base de salbutamol en lugar de sulfato; no se obtiene ningún aumento del aumento de la concentración de estearato de magnesio por encima de este porcentaje.
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(Tabla pasa a página siguiente)
4 
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Ejemplo 3
Determinación de la cantidad adecuada de estearato de magnesio para añadir en polvos de budesonida para inhalación
Una muestra del vehículo se preparó mezclando una fracción de monohidrato de \alpha-lactosa (Meggle D 30) 90-150 \mum con estearato de magnesio al 0,25% durante dos horas en un mezclador Turbula T100 a 16 rpm.
Las mezclas de polvo que contienen 100 \mug/dosis de budesonida micronizada se prepararon mezclando el vehículo y el ingrediente activo durante 30 minutos en un mezclador Turbula a 32 rpm.
Las mezclas de polvo se llenaron en los inhaladores y se analizaron como se reseña en el Ejemplo 1.
Los resultados se resumen en la Tabla 5.
El estearato de magnesio al 0,25% aumenta de forma significativa la dosis de partículas finas de budesonida (t = 8,8, p < 0,001);
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(Tabla pasa a página siguiente)
5 
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Ejemplo 4
Preparación del vehículo - Estudio de las condiciones de la mezcla
En un mezclador Turbula T 100 se mezclaron 40,528 kg (99,75% p/p) de una fracción de monohidrato de \alpha-Lactosa 90-150 \mum y 0,102 kg (0,25% p/p) de estearato de magnesio a 16 rpm durante varias horas. En diferentes tiempos de mezclado se retiraron las muestras y se analizó la uniformidad de distribución del estearato de magnesio, tamaño de partículas, ángulo de contacto con el agua y grado de revestimiento de la superficie molecular calculada de acuerdo con Cassie y col. (Transactions of the Faraday Society 40; 546, 1944). Para validar el procedimiento, se prepararon tres lotes (40 kg) del vehículo.
Los resultados se reseñan en las Tablas 6 y 7, respectivamente.
A los 60 minutos del tiempo de mezcla ya se había conseguido una distribución uniforme del estearato de magnesio (se proporcionan el valor medio, x, y coeficiente de variación, CV%); no se observó ningún cambio significativo en el tamaño de partículas después de los análisis de dispersión de la luz Malvern y tamizadora Alpine. Aumentando el tiempo de mezclado, tiene lugar un aumento del grado de revestimiento.
Los tres lotes diferentes proporcionan resultados comparables.
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(Tabla pasa a página siguiente)
6
TABLA 7
7
Ejemplo 6
Relación entre el tiempo de mezcla diferente del vehículo y la dosis de partículas finas suministrada
En un mezclador Turbula T 100 se mezclaron 40,528 kg (99,75% p/p) de una fracción de monohidrato de \alpha-Lactosa 90-150 \mum y 0,102 kg (0,25% p/p) de estearato de magnesio durante varias horas a 16 rpm. En diferentes tiempos de mezclado se retiraron 2 kg de muestras y se añadió BDP micronizado a cada muestra, de tal forma que el peso nominal suministrado por el inhalador Pulvinal® contenía BDP 200 \mug. Las mezclas de polvo se llenaron en los inhaladores y se analizaron como se reseña en el Ejemplo 1.
Los resultados se reseñan en la Tabla 8.
Aumentando el tiempo de mezclado, tiene lugar un aumento significativo de la dosis de partículas finas a 420 min. (t = 5,2, p < 0,001).
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TABLA 8 
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8 
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Ejemplo 7
Preparación del vehículo - Comparación entre mezcladores diferentes
En un mezclador de paleta sigma se mezclaron 40,528 kg (99,75% p/p) de una fracción de monohidrato de \alpha-Lactosa 90-150 \mum y 0,102 kg (0,25% p/p) de estearato de magnesio durante 30 minutos (ángulo de contacto con el agua de 53º correspondiente al 38% del revestimiento molecular).
Las mezclas de polvos que contienen 200 \mug/dosis de BDP micronizado se prepararon mezclando el vehículo y el ingrediente activo durante 30 minutos en un mezclador Turbula a 32 rpm.
Las mezclas de polvos se rellenaron en los inhaladores y se analizaron como se reseña en el Ejemplo 1.
Los resultados se resumen en la Tabla 9.
No se observó ninguna diferencia significativa en la dosis de partículas finas con respecto al polvo obtenido con el vehículo preparado usando un mezclador Turbula a 16 rpm durante 2 horas.
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Ejemplo 8
Tendencia de segregación de la formulación de polvo en grano de BDP que contienen estearato de magnesio al 0,25%
Composición de Pulvinal® con BDP (100, 200 y 400 \mug/dosis):
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La tendencia del polvo a segregarse se evaluó de acuerdo con Staniforth y col. (J. Pharm. Pharmacol. 34, 700-706, 1982).
Aproximadamente 15 g de polvo se rellenó en un cilindro de plástico pequeño, 800 mm de largo y 12 mm de diámetro, cerrado en un extremo y que se podía dividir a lo largo de su eje. Esto permitió la caracterización tanto del BDP como del estearato de magnesio al mismo nivel en el mismo grueso de la mezcla. El tubo se montó en un vibrador (Derrinton VP4) y vibró a 50 Hz a una fuerza de 2 g durante diez minutos. Después el tubo se colocó en posición horizontal, se dividió y se sacaron 15 muestras a lo largo de su longitud, cada una de aproximadamente 50 mg pesadas con precisión. Las muestras se analizaron para detectar la presencia de BDP por HPLC y de estearato de magnesio por absorción atómica. Los experimentos se realizaron por duplicado. Los resultados se reseñan en las Tablas 10 y 11.
Los valores típicos en el coeficiente de variación (CV) de las muestras con BDP extraídas de una mezcla considerada satisfactoria son \leq 5,0%. Después de la imposición de una tensión gravitacional potenciada, las muestras con BDP muestran un CV que varía entre el 2,7% y el 7,8%. A pesar de la vibración intensa, estas variaciones no han aumentado de forma significativa y concuerdan con el buen funcionamiento del inhalador cuando se valora en lo que se refiere a la uniformidad de la dosis. Las muestras sacadas de la parte superior del lecho son muy similares a las muestras de la parte inferior.
En el caso del estearato de magnesio, la variabilidad entre las muestras fue algo superior que para el BDP, debido a su concentración inferior. Sin embargo, no tuvo lugar ningún cambio consistente en la uniformidad de la distribución después de la vibración y, como con el BDP, el contenido de las muestras extraídas de la parte superior del lecho no eran diferentes a las extraídas de la parte inferior. Para terminar, la mezcla ordenada es muy estable y no tiene lugar ninguna segregación de BDP ni de estearato de magnesio.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplo 9
Suministro de partículas finas de estearato de magnesio
Se preparó un lote de polvo con 400 \mug/dosis BDP mezclando el fármaco y el vehículo (lactosa/estearato de magnesio al 99,77%/0,25% p/p) en las condiciones reseñadas en el Ejemplo 1. Los dispositivos se rellenaron con la mezcla y el suministro de partículas finas de estearato de magnesio se determinó usando un aparato TSI. Los resultados se reseñan en la Tabla 12.
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Teniendo en cuenta la baja concentración de estearato de magnesio en la formulación y la cantidad encontrada en la etapa 2 del TSI, la cantidad respirable será muy baja.
Esta cantidad ha demostrado ser segura después de los estudios de toxicidad realizados en perros.
Además, los ensayos de tolerancia precisos y de larga duración se llevaron a cabo para evaluar la toxicidad del estearato de magnesio en humanos.
En los anteriores, 18 voluntarios sanos, incluidos en un estudio de diseño cruzado controlado aleatorio de doble ciego, recibieron una dosis individual que contenía 25,72 mg de lactosa y 0,065 mg de estearato de magnesio a través de un inhalador Pulvinal®. La introducción de estearato de magnesio al 0,25% en la formulación farmacéutica en polvo resultó ser segura.
En el estudio del grupo paralelo, controlado, aleatorio a largo plazo, se comparó la seguridad del estearato de magnesio en forma de un vehículo con la de la lactosa. Se trataron 28 pacientes asmáticos leves durante 3 meses con BDP 400 \mug dos veces al día suministrado con Pulvinal®, que contenía 0,065 mg de estearato de magnesio por dosis, u otro DPI disponible en el mercado, que contenía 25,536 mg de lactosa pos dosis. Los lavados broncoalveolares y las biopsias bronquiales realizados al principio y al final del ensayo no mostraron acumulación de magnesio en las células alveolares o de los bronquios en el Pulvinal® o grupo de control.

Claims (18)

1. Un polvo para usar en un inhalador de polvo seco, incluyendo el polvo un ingrediente activo y partículas vehículo que están constituidas por uno o más azúcares cristalinos, mezclándose dichas partículas vehículo con estearato de magnesio al 0,1%-0,5% en peso del vehículo, formando dicho estearato de magnesio un revestimiento de la superficie de las partículas vehículo hasta un grado tal que las partículas revestidas tienen más del 15% de revestimiento de la superficie molecular.
2. Polvo de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el estearato de magnesio reviste las partículas vehículo hasta un grado tal que las partículas revestidas tienen más del 35% de revestimiento de la superficie molecular.
3. Polvo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en el que el estearato de magnesio está presente en una cantidad que varía entre el 0,10% y el 0,25% en peso.
4. Polvo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que el azúcar cristalino es monohidrato de \alpha-lactosa.
5. Polvo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que las partículas vehículo tienen un tamaño que varía entre 20 \mum y 1.000 \mum.
6. Polvo de acuerdo con la reivindicación 5 en el que las partículas vehículo tienen un tamaño que varía entre 90 \mum y 150 \mum.
7. Polvo de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en el que el ingrediente activo tiene un tamaño de partículas inferior a 10 \mum.
8. Polvo de acuerdo con la reivindicación 7 en el que el ingrediente activo incluye un esteroide.
9. Polvo de acuerdo con la reivindicación 8 en el que el esteroide se selecciona del grupo que está constituido por dipropionato de beclometasona, budesonida y flunisolida.
10. Polvo de acuerdo con la reivindicación 7 en el que el ingrediente activo incluye un \beta_{2}-agonista.
11. Polvo de acuerdo con la reivindicación 10 en el que el \beta_{2}-agonista se selecciona del grupo que está constituido por salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina y las sales de los mismos.
12. Polvo de acuerdo con la reivindicación 7 en el que el ingrediente activo incluye bromuro de ipratropio.
13. Partículas vehículo para un polvo para usar en un inhalador de polvo seco, estando dichas partículas vehículo constituidas por uno o más azúcares cristalinos y mezclándose con estearato de magnesio al 0,1%-0,5% en peso del vehículo y formando dicho estearato de magnesio un revestimiento de la superficie de las partículas vehículo hasta un grado tal que las partículas revestidas tienen más del 15% de revestimiento de la superficie molecular.
14. Un procedimiento para la preparación de un vehículo para composiciones farmacéuticas en polvo para inhalación, estando el procedimiento constituido por la mezcla durante al menos 30 min de las partículas vehículo que están constituidas por uno o más azúcares cristalinos con estearato de magnesio al 0,1%-0,5% en peso del vehículo en un aparato mezclador, para proporcionar un revestimiento de la superficie de las partículas vehículo con dicho estearato de magnesio hasta un grado tal que las partículas revestidas tienen más del 15% de revestimiento de la superficie molecular.
15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14 en el que el aparato mezclador se selecciona del grupo que está constituido por un mezclador de cuerpo giratorio, un mezclador de cuerpo estacionario con una hoja de mezcla giratoria o un mezclador de alta velocidad.
16. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 14 ó 15 en el que el mezclador funciona a una velocidad de rotación comprendida entre 5 y 100 rpm durante un tiempo de mezclado de al menos 30 minutos.
17. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16 en el que el mezclador es un mezclador de alta velocidad.
18. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15 en el que el aparato mezclador es un mezclador Turbula que funciona a una velocidad de rotación de 16 rpm durante un tiempo de mezclado de al menos 120 minutos.
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