CZ20013185A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents

Farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ20013185A3
CZ20013185A3 CZ20013185A CZ20013185A CZ20013185A3 CZ 20013185 A3 CZ20013185 A3 CZ 20013185A3 CZ 20013185 A CZ20013185 A CZ 20013185A CZ 20013185 A CZ20013185 A CZ 20013185A CZ 20013185 A3 CZ20013185 A3 CZ 20013185A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
powder according
carrier
carrier particles
particles
magnesium stearate
Prior art date
Application number
CZ20013185A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298489B6 (cs
Inventor
Rossella Musa
Paolo Ventura
Paolo Chiesi
Original Assignee
Chiesi Farmaceutici S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8167234&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20013185(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Chiesi Farmaceutici S. P. A. filed Critical Chiesi Farmaceutici S. P. A.
Publication of CZ20013185A3 publication Critical patent/CZ20013185A3/cs
Publication of CZ298489B6 publication Critical patent/CZ298489B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/231—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having one or two double bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/47—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká zlepšených práškových farmaceutických prostředků pro použití v inhalátorech suchého prášku. Zlepšení se týká mechanické stability, užitných vlastností a bezpečnosti.
Dosavadní stav techniky
Inhalační antiastmatické léky se široce používají při léčení reverzibilních obstrukcí dýchacích cest, zánětů a nadměrné dráždivosti.
V současnosti jsou nejpoužívanější systémy pro inhalační terapii tlakové inhalátory s odměřovanou dávkou (pressurised metered dose inhalers, MDI), které používají hnacího plynu pro vypuzování kapiček obsahujících farmaceutický produkt do respiračního traktu.
Přes jejich praktičnost a popularitu mají inhalátory MDI určité nevýhody:
i) většina uvolněné dávky se ukládá v ústní části hltanu (orofaryngu) dopadem na stěnu a pouze malé procento proniká přímo do nižších částí plic;
ii) již tak malý podíl léčiva, který proniká do bronchiálního stromu, může být dále snížen špatnou inhalační technikou;
iii) v inhalátorech MDI jsou obsaženy chlorované a fluorované uhlovodíky (CFC), jako jsou freony, které jsou neváhodné z hlediska ochrany životního prostředí a mají prokázaný škodlivý vliv na ozonovou vrstvu atmosféry.
• · · ··· φ · φ·· φ · φ · φ φ · φ φ φφ φφφφ·· · φφφ φ ♦ φ · φ φ φφ φφφ ·*· ·· φφ φφφ
Cennou alternativu k inhalátorům MDI představují inhalátory suchého prášku (dry powder inhalers, DPI) pro podávání léčiv do dýchacích cest. Hlavními výhodami inhalátorů DPI jsou:
i) jde o dodávací systémy spouštěné dýcháním, které nevyžadují koordinaci spouštění, protože uvolňování léčiva je závislé na vlastním vdechu pacienta;
ii) neobsahují hnací prostředky, které představují riziko pro životní prostředí;
iii) množství uložené dopadem na stěnu orofaryngu je nižší.
Inhalátory DPI je možno rozdělit do dvou základních typů;
i) jednodávkové inhalátory pro podávání jednotlivých dělených dávek účinné sloučeniny;
ii) vícedávkové inhalátory prášku (multidose dry powder inhalers,
MDPI), které jsou předem naplněny množstvím účinných sloučenin dostatečným pro delší léčebné cykly.
Inhalátory MDPI jsou považovány za vhodnější pro pacienta než jednodávkové inhalátory DPI nejen proto, že poskytují větší počet dávek postačující pro delší cykly léčení, ale také pro jejich snadné používání a nenápadnost.
Dávkové formy suchého prášku se obecně sestavují míšením kohezivního mikronizovaného léčiva s hrubými částicemi nosiče, čímž vzniká uspořádané směs, kde mikronizované aktivní částice přilnou k povrchu nosných částic v inhalačním zařízení.
Nosný materiál, nejběžněji laktóza, způsobuje nižší přilnavost mikronizovaného prášku a zlepšuje jeho tokové vlastnosti, což usnadňuje manipulaci s práškem při výrobě (nasypávání, plnění atd.). Při inhalaci se malé částice léčiva oddělí od povrchu nosných částic ····
κ ·· ·· · • · · * · ♦ ·♦ • ♦ · » · · • ··#··· · • · ♦ · · · • ··· ·· «« a pronikají do nižších částí plic, přičemž větší částice se většinou ukládají v orofaryngeální dutině.
Redisperze částic léčiva z povrchu nosiče se považuje za nejkritičtější faktor, který řídí dostupnost farmaceutického prostředku do plic. Ta bude záviset na mechanické stabilitě práškové směsi a způsobu, jakým je stabilita ovlivňována adhezními vlastnostmi mezi léčivem a nosičem a externích silách požadovaných pro rozbití nekovalentních vazeb vytvořených mezi přichycenými částicemi. Příliš pevné vazby mezi přichycenými částicemi mohou ovšem zabránit separaci částic mikronizovaného léčiva od povrchu částic nosiče. Účinnost redispergačního procesu je přísně závislá na vlastnostech povrchu nosiče, skutečné velikosti částic léčiva i nosiče a poměru léčiva k nosiči. Byly tedy navrhovány různé přístupy, jejichž cílem byla modulace jednoho nebo více těchto parametrů, aby se usnadnilo uvolňování částic léčiva z částic nosiče a tím se zvýšilo procento vdechnutelné frakce. V dosavadním stavu techniky bylo také jako řešení tohoto technického problému navrhováno použití ternární složky, s kluznými nebo antiadhezivními vlastnostmi.
Patenty Fisons GB 1242211 a GB 1381872 popisovaly prášky pro inhalaci získané jednoduchým smícháním farmaceutického prostředku s velikostí částic menší než 10 pm a hrubého nosiče, jehož velikost částic je v přesně definovaném rozmezí. V těchto dokumentech bylo také popsáno, že může být vhodné potahovat povrchy částic a/nebo nosič farmaceuticky přijatelným materiálem jako je kyselina stearová nebo polymery, aby se dosáhlo prodlouženého uvolňování a působení farmaceutického prostředku.
Chiesi WO A 87 05213 popisuje nosič obsahující konglomerát pevného nosiče rozpustného ve vodě a kluzné látky, s výhodou 1% stearanu hořečnatého, pro zlepšení technologických vlastností prášku takovým způsobem, aby se odstranily problémy s reprodukovatelností, ke kterým docházelo po opakovaném použití inhalačního zařízení.
···· »· ··· • ♦· ·· ♦ · ···· • · ······ • ·· ··»····
9 9 9 9 9 9 9 99 _ ·· ··· 999 99 99999
Staniforth a další (J. Pharm. Pharmacol. 34, 141 - 145, 1982) pozorovali, že stearan hořečnatý je schopen modifikovat adhezi kyseliny salicylové k sacharóze, ale použité množství (0,5 až 4,0 %) destabilizuje směs do té míry, že dochází k výrazné segregaci.
Kassem (London University Thesis, 1990) studoval vliv stearanu horečnatého s koncentrací 1,5 % hmotnostních na Aerosil 200 (obchodní název koloidního oxidu křemičitého) na deagregaci prášků vyrobených ze sulfátu salbutamolu a laktózy. Ačkoli došlo ke zvýšení podílu „vdechnutelné“ frakce v případě, kdy byl přidán stearan hořečnatý, uváděné množství je příliš vysoké a snižuje mechanickou stabilitu směsi před použitím. Navíc, protože stearan hořečnatý má špatnou rozpustnost ve vodě, jeho přítomnost v takovém množství může vyvolávat určité obavy týkající se možného dráždění nebo toxicity této pomocné látky, jejíž část může být pacientem vdechnuta spolu s účinnou složkou. Podle Stanifortha (WO 96/23485) je možno uváděné nevýhody vyřešit přidáním fyziologicky přijatelných/ve vodě rozpustných aditiv s antiadherentními vlastnostmi, které nezpůsobují segregaci aktivních částic z povrchů nosných částic při výrobě suchého prášku a v dodávacím zařízení před použitím. V uvedeném dokumentu podporuje antiadherentní materiál, s výhodou 1 až 2% leucin ve formě částic, uvolňování aktivních částic nasycením míst s vysokou energií nosných částic. Ačkoli se obecně uvádí, že stearan hořečnatý, který má vysokou povrchovou aktivitu, by měl být přidáván ve zvláště malých množstvích, proti použitím této pomocné látky nejsou námitky.
Podstata vynálezu
Nyní bylo objeveno, a je také předmětem předkládaného vynálezu, že kluzné látky jako je stearan hořečnatý mohou být výhodně a bezpečně použity jako pomocná látka pro práškový ··«·
« <*· »·· ·· ♦ « · ♦·· • · · 9 99 • 9 9 9 9 9 99
9 Λ 9 99 • C.·· «0 *· ··♦ farmaceutický prostředek v množství méně než 0,5 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prášku; pro steroidy je optimální množství aditiva 0,25 % hmotnostních, zatímco pro salbutamol ve formě báze bylo zjištěné optimální množství 0,10 % hmotnostních. V rozporu s informacemi podle dosavadního stavu techniky (Peart a další, Pharm. Res. 14, S 142, 1997) bylo zjištěno, že 0,1 % hmotnostního stearanu hořečnatého postačuje pro podstatné zvýšení dávky jemných částic, jestliže se použije salbutamol ve formě báze namísto síranu.
Vynález také poskytuje způsob výroby homogenního nosiče pro prášky určené k inhalaci nezávisle na měřítku míchání, přičemž tento způsob zahrnuje krok pro potažení co největší části povrchu nosných částic malým množstvím kluzné látky. Autoři vynálezu ovšem zjistili, že je výhodné dosáhnout co nejvyššího stupně potažení povrchu nosných částic kluznou látkou pro zvýšení uvolňování aktivních částic a tím „vdechnutelné“ frakce. V dosavadním stavu techniky již bylo známo, že vlastnosti kluzných látek týkající se tvorby filmu závisí na době míchání a podstatným způsobem ovlivňují vlastnosti prášků pro tablety z hlediska jejich lisovatelnosti, avšak výhodný vztah mezi stupněm potažení a „vdechnutelnou“ frakcí dosud nebyl popsán. Autoři vynálezu také zjistili, což je dalším provedením vynálezu, že použití kluzných látek v takto malých množstvích pro potahování nosiče je dostatečné pro zlepšení sypkosti prášku, aniž by docházelo k mechanické nestabilitě směsi před použitím.
Autoři vynálezu konečně zjistili, že přidání stearanu hořečnatého v takto malém množství je bezpečné a nevytváří žádné toxikologicky významné účinky ani po opakovaném podávání.
Nosič podle vynálezu se s výhodou připravuje míšením nosných částic a částic kluzné látky alespoň 2 min v mísiči takovým způsobem, že nedojde k podstatné změně velikosti částic nosného materiálu.
Nosič se s výhodou míchá alespoň 30 min s použitím mísiče s rotační
·<·· • ·· ··
• ·· ·· · • • • ··
9 • • · • • •
• • · • · ♦ · •
» · • • · • • ·
·· ··· ··· ·· ··
skříní s rychlostí otáčení mezi 5 až 100 ot/min nebo mísiče se stacionární skříní s rotující míchací lopatkou nebo vysokorychlostního mísiče. Nosič se s výhodou míchá alespoň 2 hod v mísiči Turbula při 16 ot/min.
Částice nosiče a částice kluzné látky se s výhodou míchají, dokud se nedosáhne stupně molekulárního povlaku povrchu více než 10 % při stanovení měřením kontaktního úhlu s vodou. Částice nosiče a částice kluzné látky stearanu horečnatého se s výhodou míchají, dokud není kontaktní úhel s vodou více než 36°, což odpovídá více než 15% molekulárnímu povrchovému povlaku; výhodněji by měl být kontaktní úhel s vodou více než 50°, což odpovídá více než 35% molekulárnímu povrchovému povlaku.
Částice nosiče mohou být složeny z jakéhokoli farmakologicky inergního materiálu nebo kombinací materiálu vhodného pro inhalaci. S výhodou jsou částice nosiče složeny z jednoho nebo více krystalických cukrů. Částice nosiče jsou s výhodou částice monohydrátu cc-laktózy.
Veškeré částice nosiče mají s výhodou velikost v rozmezí 20 až 1000 pm, výhodněji v rozmezí 90 až 150 pm.
Výhodnou kluznou látkou je stearan horečnatý jakéhokoli typu, který může být krystalický nebo amorfní; jeho použití se popisuje na příkladech provedení vynálezu, které však vynález nemají jakkoli omezovat. Vhodné by mohly být také další kluzné látky jako je kyselina stearová, laurylsulfát sodný, stearylfumarát sodný, stearylalkohol, monopalmitát sacharózy a benzoát sodný, v závislosti na typu nosiče a použitém léčivu.
S výhodou má alespoň 50 % hmotnostních částic kluzné látky velikost vyšší než 4 pm. S výhodou má alespoň 60 % hmotnostních částic kluzné látky vyrobených ze stearanu hořečnatého velikost více než 5 pm se specifickým povrchem v rozmezí 0,5 až 2,5 m2/g, měřeno
Malvernovou metodou.
- 7 • 0
Poměr mezi nosičem a léčivem bude záviset na typu inhalačního zařízení a požadované dávce.
S výhodou má alespoň 90 % částic léčiva velikost menší než 10 pm, s výhodou menší než 6 pm.
Mezi léčiva patří ty produkty, které se obvykle podávají inhalací pro léčení respiračních onemocnění, tj. látky s β-agonistickými účinky, jako je salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalin a jejich soli, steroidy jako beklometasondipropionát, flunisolid, budesonid, a jiné látky jako ipratropiumbromid.
io Obecně také vynález poskytuje práškový farmaceutický prostředek pro použití v inhalátoru suchého prášku, kde tento prášek obsahuje aktivní částice a nosič, přičemž povrch částic nosiče nesoucí částice aktivní látky je částečně potažený filmem kluzné látky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Určení vhodného množství stearanu hořečnatého pro přidávání k práškům beklomethason-17,21-dipropionátu (BDP) pro inhalaci
Vzorky nosiče byly připraveny mícháním monohydrátu a-laktózy 20 (Meggle D 30), frakce 90 až 150 pm, s 0,1 %, 0,25 % nebo 0,5 % stearanu hořečnatého v mísiči Turbula. Práškové směsi s různými koncentracemi BDP (100, 200 a 400 pg/dávka) byly připraveny mícháním nosiče a účinné složky 30 min v mísiči Turbula při 32 ot/min.
Vícedávková zařízení (Pulvinal®) naplněná směsmi byla potom 25 testována použitím přístroje twin-stage impinger (TSI), zařízení A (BP 93, Appendix XVII C, A194). Dávka jemných částic se vypočte jako procento celkového množství léčiva dodaného ze zařízení (stupeň 1 + stupeň 2), které dosáhne stupně 2 přístroje TSI. Výsledky jsou shrnuty
v tabulkách 1, 2 a 3 (standardní odchylky, S.D., se udávají v závorkách).
Zvýšením koncentrace stearanu horečnatého nad 0,25 % se nedosáhne podstatného zvýšení dávky jemných částic.
Tabulka 1
Formulace (100 pg/ dávka) Stearan hořečnatý (%) Hmotnost nástřiku (mg) Stupeň 2 (pg) Dodaná dávka (pg) Dávka jemných částic* (BDP %)
BDP 1 0,10 26,7 (0,3) 22,5(3,5) 99,7 (0,6) 21,9 (2,8)
BDP 2 0,25 26,8 (0,1) 33,0 (5,6) 95,3 (0,6) 34,5 (6,2)
Tabulka 2
Formulace (200 pg/ dávka) Stearan hořečnatý (%) Hmotnost nástřiku (mg) Stupeň 2 (Mg) Dodaná dávka (pg) Dávka jemných částic* (BDP %)
BDP 1 0 24,8 (0,43) 14,3(5,7) 192 (14,0) 7,3 (2,6)
BDP 2 0,10 26,6 (0,4) 20,3(4,6) 215 (2,3) 9,5(2,2)
BDP 3 0,25 26,8 (0,6) 48,0 (8,5) 192 (7,8) 25,0(3,7)
BDP 4 0,50 26,7 (0,2) 32,3 (2,3) 193 (4,6) 16,7 (1,0)
Tabulka 3
Formulace (400 pg/ dávka) Stearan horečnatý (%) Hmotnost nástřiku (mg) Stupeň 2 (pg) Dodaná dávka (pg) Dávka jemných částic* (BDP %)
BDP 1 0 - - 355 (22,8) 7,3(0,4)
BDP 2 0,10 25,4 (0,3) 100 (11,0) 351 (4,5) 28,7 (3,4)
BDP 3 0,25 25,1 (0,4) 142 (22,1) 375 (9,3) 37,9 (5,7)
BDP 4 0,50 25,5 (0,3) 98 (44,7) 421 (18,4) 23,2 (10,3)
Příklad 2
Určení vhodného množství stearanu hořečnatého pro přidání 5 k práškům salbutamolu ve formě báze pro inhalaci
Vzorky nosiče byly připraveny podle popisu v příkladu 1.
Práškové směsi obsahující 200 pg/dávka mikronizovaného salbutamolu jako báze byly připraveny mícháním nosiče a účinné složky 30 min v mísiči Turbula při 32 ot/min.
io Práškové směsi byly plněny do inhalátorů a testovány tak jak bylo uvedeno v příkladu 1.
Výsledky jsou shrnuty v tabulce 4.
Množství stearanu hořečnatého 0,1 % je dostatečné pro podstatné zvýšení (t = 10,47, p<0,001) dávky jemných částic, jestliže 15 se použije salbutamolu jako báze namísto sulfátu; není pozorováno žádné zvýšení, jestliže se zvýší koncentrace stearanu hořečnatého nad uvedené procento.
- 10 Tabulka 4
Formulace (200 pg/ dávka) Stearan hořečnatý (%) Hmotnost nástřiku (mg) Stupeň 2 (M9) Dodaná dávka (pg) Dávka jemných částic* (Salbutamol %)
SALB 1 0 22,4 (0,4) 62,7 (5,3) 185 (5,1) 33,6 (2,9
SALB 2 0,1 26,8 (0,5) 71,3 (3,1) 171 (5,0) 41,8 (0,9)
SALB 3 0,25 26,9 (0,2) 71,7 (6,1) 171 (1,7) 41,6 (3,2)
SALB 4 0,5 26,5 (0,5) 68,7 (6,4) 172 (6,0) 39,9 (3,5)
Příklad 3
Určení vhodného množství stearanu hořečnatého pro přidání 5 k práškům budesonidu pro inhalaci
Vzorek nosiče byl připraven míšením monohydrátu a-laktózy (Meggle D 30), frakce 90 až 150 pm, s 0,25% stearanem hořečnatým 2 hod v ísiči Turbula T100 při 16 ot/min.
Práškové směsi obsahující 100 pg/dávka mikronizovaného io budesonidu byly připraveny mícháním nosiče a účinné složky 30 min v mísiči Turbula při 32 ot/min.
Práškové směsi byly plněny do inhalátorů a testovány tak jak bylo popsáno v příkladu 1.
Výsledky jsou shrnuty v tabulce 5.
Stearan hořečnatý v množství 0,25 % podstatně zvyšuje dávku jemných částic budesonidu (t = 8,8, p<0,001).
• · · · ·· ·· • ♦ · · · • · · ·
Tabulka 5 - 11 - • · · 9 9 99 9 • · · · « 99 9 9 9 9 9
Formulace (100 pg/ dávka) Stearan horečnatý (%) Hmotnost nástřiku (mg) Stupeň 2 (pg) Dodaná dávka (pg) Dávka jemných částic* (Budesonid %)
BUD 1 0 22,0 - 80,0 21,4 (4,7)
BUD 2 0,25 21,5 - 79,3 33,6 (2,6)
Průměrné hodnoty získané ze tří inhalátorů provedením pěti nástřiků z každého inhalátoru.
Příklad 4
Příprava nosiče - studie podmínek míšení
40,528 kg (99,75 % hmotnostních) monohydrátu a-laktózy, frakce 90 až 150 pm, a 0,102 kg (0,25 % hmotnostních) stearanu hořečnatého bylo mícháno v mísiči Turbula T 100 při 16 ot/min několik hodin. V různých časech míšení byly odebírány vzorky, které byly testovány na stejnoměrnost distribuce stearanu hořečnatého, velikost částic, kontaktní úhel s vodou a stupeň molekulárního povrchového povlaku vypočtený podle Cassie a další (Transactions of the Faraday Society 40; 546, 1944). Pro ověření procesu byly připraveny tři šarže (40 kg) nosiče.
Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 6 a 7.
Stejnoměrná distribuce stearanu hořečnatého byla dosažena již po 60 min míchání (uvádějí se střední hodnota, x; a koeficient variace, CV%); při analýza jak přístrojem Malvern s rozptylem světla, tak sítovou analýzou Alpíne, nebyla pozorována žádná významná změna velikosti částic. Zvýšením doby míchání dochází ke zvýšení stupně potažení.
Tři různé šarže poskytly srovnatelné výsledky.
CM
Tabulka 6 >c c Φ <1> Q_ ?N
ZJ c § S O OJ >
>c: ω Q.
□
4*-* ω o
3 c ω
k_ fi5 >
Φ o O
téh
ω ro
O c
c >o
>φ <D >1—
E o c O x: < θ'
Φ X
ω
E Z2-
o
O CD
uz V
ω 'CO c
>o Ι- ΟΙ
•w V) >
O ra
E
Φ 22-
> O 00 V SP θ'*
LO co
co co co co
O CM
co co
O CM b- o co co cd CM co xr
00 x— b* CN σ>
cd co co b- cm
co ID si- CD CD
CM CO co
CM CM CM CM_ CN
o o o o o
CM co co o LO
CD a> b~ cd co co_
cxí cm’ oí cm’ cí cm’ cm
CD G> G> σ> 00 00 CD
o’ o’ v o’ o’ o’ o’
ra co 00 OJ 00 co
cm’ CO co’ M- co’ co’
LO co <o l·- 00 xtf- b-
x— o o’ o’ o’ X“ o’
O CO
O CD
O
O sf CM
300’ >c c φ Φ Q. >N
sp tr·
X
CD
CO
ΙΌ
CO CO
LO co co
Tabulka 6 - pokračování
cxí o ó~ o
b-T σ> o (Λ co CNÍ co <D
LO co o
o o o
co CM co
co sr
Tabulka Ί
Doba míšení Distribuce velikosti částic (Alpíne) Distribuce velikosti částic (Malvern) Stejnoměrnost obsahu stearanu horečnatého Kontaktní úhel s vodou (stupně)
%<80 pm %<90 pm %<80 pm %<90 pm x (%) CV (%)
Nosič 1
10 min 34
20 min 37
30 min 1,5 4,8 0,9 2,7 0,228 6,8 36
60 min 0,3 2,8 0,9 2,6 0,235 6,1 36
90 min 0,6 3,8 1,0 2,9 0,224 3,7 37
120 min 0,7 3,4 0,9 2,7 0,239 7,2 39
Nosič 2
10 min 32
20 min 36
30 min 38
60 min 0,9 7,2 1,0 3,1 0,196 9,6 38
90 min 40
120 min 1,5 8,1 1,1 3,3 0,231 10,4 42
- 15 Tabulka 7 - pokračování
Doba míšení Distribuce velikosti částic (Alpíne) Distribuce velikosti částic (Malvern) Stejnoměrnost obsahu stearanu hořečnatého Kontaktní úhel s vodou (stupně)
%<80 pm %<90 pm %<80 pm %<90 pm x (%) CV (%)
Nosič 3
10 min 32
20 min 31
30 min 33
60 min 0,8 6,9 2,0 4,5 0,237 7,3 38
90 min 42
120 min 0,8 7,3 1,8 4,2 0,229 3,8 42
Příklad 6
Vztah mezi různou dobou míchání nosiče a dodanou dávkou jemných 5 částic
40,528 kg (99,75 % hmotnostních) monohydrátu a-laktózy, frakce 90 až 150 pm, a 0,102 kg (0,25 % hmotnostních stearanu hořečnatého bylo mícháno několik hodin v mísiči Turbula T100 při 16 ot/min. V různých časech míchání byly odebírány 2 kg vzorky a do io každého vzorku byl přidáván mikronizovaný BDP, takže jmenovitá hmotnost dodávaná inhalátorem Pulvinal® byla 200 pg BDP. Práškové směsi byly plněny do inhalátorů a testovány tak jak je uvedeno v příkladu 1.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 8.
- 16 ··
Prodloužením doby míchání dojde v čase 420 min k podstatnému zvýšení dávky jemných částic (t = 5,2, p<0,001).
Tabulka 8
Formulace (BDP 200 pg/dávka) BDP 1 BDP 2 BDP 3
Doba míšení (min) 60 120 420
Hmotnost nástřiku (mg) 27,8 (0,6) 28,1 (0,7) 28,2 (0,5)
Dávka jemných částic* (%) 34,1 (81) 37,4 (4,7) 49,5 (7,8)
Stupeň 2 (pg) 63,1 (12,0) 63,5 (8,1) 102,6 (17,1)
Dodaná dávka (pg) 188,4 (21,1) 169,7 (7,1) 207,2 (9,0)
* Průměrné hodnoty získané použitím tří inhalátorů a pěti nástřiků z každého inhalátoru.
Příklad 7
Příprava nosiče - porovnání mezi různými mísiči io 40,528 kg (99,75 % hmotnostních) monohydrátu a-laktózy, frakce 90 až 150 pm, a 0,102 kg (0,25 % hmotnostních) stearanu hořečnatého bylo mícháno v mísiči s lopatkou sigma 30 min (kontaktní úhel s vodou 53° odpovídá molekulárnímu povlaku 38 %).
Byly připraveny práškové směsi obsahující 200 pg/dávka mikronizovaného BDP míšením nosiče a účinné složky 30 min v mísiči Turbula při 32 ot/min.
Práškové směsi byly plněny do inhalátorů a testovány tak jak bylo uvedeno v příkladu 1.
Výsledky jsou shrnuty v tabulce 9.
*♦·»
Nebyly pozorovány žádné podstatné rozdíly v dávce jemných částic vzhledem k prášku získanému z nosiče připraveného použitím mísiče Turbula při 16 ot/min 2 hod.
Tabulka 9
Formulace (200 pg/ dávka) Hmotnost nástřiku (mg) Stupeň 2 (pg) Dodaná dávka (yg) Dávka jemných částic (BDP %)
Mísič Turbula 25,7 (2,8 96,2 (7,6) 167,5 (5,7) 57,4 (4,3)
Mísič s lopaktou 26,6 (2,3 106,2 (11,2) 192,1 (7,0) 55,2 (6,0)
sigma
Příklad 8
Sklon práškové formulace BDP obsahující 0,25 % stearanu
hořečnatého k segregaci io Složení BDP Pulvinal® (100, 200 a 400 pg/dávka):
Složka (mg) Obsah účinné látky (pg/dávka)
100 200 400
BDP 0,100 0,200 0,400
Monohydrát a-laktózy 25,832 25,735 25,536
Stearan horečnatý 0,067 0,064 0,064
Sklon prášku k segregaci byl zjišťován metodou podle Staniforth a další (J. Pharm. Pharmacol. 34, 700 - 706, 1982).
Přibližně 15 g prášku bylo naplněno do malého válce z plastické hmoty o délce 80 mm a průměru 12 mm, na jednom konci uzavřeného, který je možno podélně rozdělit. Tak je umožněna charakterizace BDP
♦ i stearanu hořečnatého na stejné úrovni ve stejném objemu směsi. Trubka byla upevněna na vibrátor (Derrinton VP4) a byla vibrována při 50 Hz a silou 2 g 10 min. Trubka byla umístěna v horizontální poloze, rozdělena a 15 vzorků získaných podél délky trubky, s přibližnou hmotností 50 mg, bylo přesně zváženo. Vzorky byly analyzovány na obsah BDP metodou HPLC a obsah stearanu hořečnatého metodou atomové absorpce. Experimenty byly prováděny použitím dvou paralelních stanovení. Výsledky se uvádějí v tabulkách 10 a 11.
Typické hodnoty koeficientu variace (CV) vzorků BDP odebíraných z posuzované směsi jsou uspokojivé a menší nebo rovné <5,0 %. Po vložení zvýšeného gravitačního namáhání vykazují vzorky BDP hodnoty CV, které se pohybují od 2,7 % do 7,8 %. Přes intenzivní vibrace nedošlo k podstatnému zvýšení těchto variací a výsledky jsou v souladu s dobrou účinností inhalátoru, jestliže se posuzuje z hlediska stejnoměrnosti dávky. Vzorky odebírané z horní části lože materiálu jsou velmi podobné vzorkům odebraným ze dna.
V případě stearanu hořečnatého byla variabilita mezi vzorky poněkud vyšší než pro BDP, což bylo způsobeno jeho nižší koncentrací. Nedocházelo však k žádné reprodukovatelné změně ve stejnoměrnosti distribuce po vibraci a stejně jako u BDP byl obsah ve vzorcích odebíraných z horní části lože materiálu shodný s obsahem ve vzorcích odebíraných ode dna. Závěrem je tedy možno uvést, že uspořádaná směs je velmi stabilní a nedochází k žádné segregaci BDP a stearanu hořečnatého.
♦ · 0
4 · • 0
«
0
v · •
• · ♦0 0
TabulkalO
Stanovení léčiva (pg/mg) BDP 100 pg/dávka CM 4,4 3,5 3,9 3,9 4,2 3,8 3,8 3,8 3,9 3,8 o
v- ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------, 3,5 3,7 3,8 O) co I 3,7 |------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ 4,2 ID -st 3,6
BDP 200 pg/dávka OJ 8,5 7,6 r- N· oo 0'6 oo r- co 7,7 CO b- 0'8 0'8
- 9'8 LO rh-· 7,7 1D co r- r< CO l·- 8,3 00
BDP 400 pg/dávka Ol r 17,3 17,1 17,6 16,9 17,0 17,1 17,6 17,1 CO 16,5 18,9
17,9 20,5 16,9 18,0 17,0 17,2 17,4 17,2 16,8 16,9 16,9
Vzorek Horní část válce - CM CO ID CD r- oo σ> O
·♦·<>
c '05 > o >o
u. Jsč
O Q
O □
_Q
Stanovení léčiva (pg/mg) BDP 100 pg/dávka CM 3,9 CM xf sf 3,9 3,9 0,2 I _ 4,7
- 3,9 3,9 CM~ Tf O 0,3 CO
BDP 200 pg/dávka CM CD r-” CO 7,7 0'8 7,9 XT CD 5,0 I
- CD h·* 7,8 7,7 7,8 CO r- 0,2 2,7
BDP 400 pg/dávka CM CO LO r<- v 17,1 19,1 LO 00 o CO 'q-
- 21,1 co 19,4 18,0 17,9 co l<
Vzorek CM V“ co v~ XT v LD Dolní část válce Střední hodnota SD CV (%)
Tabulka 11
bez vibrace 0,103 0,150 0,104 0,101 0,110 0,109 0,109 0,102 i I 0,1003 0,109 0,105 0,107
co CO r— m co o Ν’ CD CN X- CD χφ
l·- r- 05 CO 00 00 X“· b- 00 00 00 00
CN o o O o o o x— o o O O O
o o O o o o O o o O O o
CN LD co b- Μ- 00 CN CD Sf O O
00 o σ> o CD CD O o 05 o CD o
O χ— o X- O O X— x~ o χ— o X—
O o o O O O O O o o o o
(D
O
CO 1— ID X— LQ 00 LO 00 r- χ— CN v- co co
n CM CM CM x— co o o O O O 05 05
X- V χ—' XT“ V“ CM χ— X~ χ— x— o O
N o o O o O O o O o o o O
Φ
23
CM CO co σ> o CD co M- b- co
CD CD o o> 00 o CD CD CD σ> CD CD
CN O O o o o x— O O O O O O
O o o o o o o o o o o o
LO 00 o io co x— CD N co
O O o o χ— o χ— o O σ> CD co
v V“ x— χ— V” χ— x— x— o O o
O O O o o o O o O O O o
Φ
O
tu x— CO O) o N. o 00 co CD ID
_Q O o o o V“ O x— o o o O O
x— χ— χ— X“* V“ χ— v X~ χ— χ— x— X—
N O o o O o o O o o o O o
Φ
_Q
Ν’ CN co CD co co CO 00 Ν' 05 O
CN CM CM x— CM o x— o O X— CM x—
CN V- X“ X“ T— T~ t— X“ X- t—
O o O O o' o” o o o o o o
LD co XT CO M- co 00 b- co xr CD
x— χ— χ— T“ o χ— V“ O x·— χ— χ—
χ— χ— χ— χ— T“ V“ χ— χ— X“ t— χ— X—
o o O o o O o o O O O O
ω
‘05 >o Φ
c o ‘05 >- CN co Ν' LO co 00 CD O CN
u. >
o
X
••44
CN CN
Tabulka 11 - pokračování • · • e • · í :
« ·· • · *
444
ka bez vibrace 0,104 0,107 0,105 0,109 0,012 10,9
>
kC0
O
CD σ> CN LO CO o
□. CN b- r- 00 co T—
O o o CD o O CN
O v~ CL Q o o CD~ o o
m CN CD b- b-
σ> CD CO CD o CD
X- o O o O o N-
o O o O o
Φ
o
oj o b- o CD 00 CD
_Q o CT> o X— CN
> V“ o o_ Ν’ CN
mg ez O o o CD o
O) (ϋ X)
>
‘CU
3 Ό
CD b- LO CD CN b-
>o ZL CN l·- CD b- O) o CO
o O O O O o b-
_c o o o CD o o
s— CN
c
Φ 0Q
o c CQ
Φ
4-J Ν’ χ— O o CN CD_
0) v- co CO o v-
v- o o v- O T~
O o o O O
Φ
o
ro CO í'- CN CD co
X) o o O O O b-
·— v T” o
> - CN
N O O O o o
<u
ro .Q
>
ro
*o
σ> x— xr b- N O)
2. CN o o CD χ— o CN
o x- x- O o co’
o 'ίο. Q CD O o o cd
co CN io CD co co
χ— O ▼— o X—
x— <D co
CD o o o o
Φ ίΟ ní část alce CO n- in X— i válce řední dnota SD G cr >
> L·o > <-> C u—» co O o
X Q
« • ·· • · •
• • · · · • • ♦ ·
• • • · « • · •
• • · • · · • · • •
• · < · · • · •
• · • · ♦ ♦ «· ·· ·· ·
Příklad 9
Dodávání jemných částic stearanu hořečnatého
Byla připravena šarže prášku BDP 400 pg/nástřik, mícháním léčiva a nosiče (laktóza/stearan hořečnatý 99,75/0,25 % hmotnostních) za podmínek uvedených v příkladu 1. Zařízení byla naplněna směsí a na přístroji TSI bylo zjišťováno dodávání jemných částic stearanu hořečnatého. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 12.
Tabulka 12
Hmotnost nástřiku (mg) Celkový stearan hořečnatý (%) Celkový stearan hořečnatý (pg) Stearan hořečnatý ve stupni 2 (pg)
Střední hodnota 26,4 0,259 68 19
S.D 0,31 0,017 4,18 2,39
CV % 1,18 6,52 6,13 12,5
Jestliže uvažujeme nízkou koncentraci stearanu hořečnatého ve formulaci a množství nalezené ve stupni 2 TSI, tedy vdechnutelné množství bude velmi nízké.
Na studiích toxicity u psů bylo ukázáno, že toto množství je 15 bezpečné.
Pro vyhodnocení toxicity stearanu hořečnatého u lidí byly navíc prováděny pokusy s akutní a dlouhodobou tolerancí.
Do randomizované kontrolní zkřížené studie v provedení dvakrát na slepo bylo zahrnuto 18 zdravých dobrovolníků, kteří dostali jednu dávku obsahující 25,72 mg laktózy a 0,065 mg stearanu hořečnatého
· « ♦ ··
• • * ·♦ · · « ♦ ·
• ♦ • · · • ·
♦ • · • · · · • *
♦ « • • · · • ·
• ♦ • · · ··· ·· ·· ·
inhalátorem Pulvinal®. Ukázalo se, že zavedení 0,25% stearanu hořečnatého v práškové farmaceutické formulaci je bezpečné.
V dlouhodobé randomizované studii s kontrolami a paralelními stanoveními byla porovnávána bezpečnost stearanu hořečnatého jako 5 nosiče s bezpečností laktózy. 28 pacientů se mírným astmatem bylo léčeno 3 měsíce 400 pg BDP dvakrát denně, dodávanými buď zařízením Pulvinal® a s obsahem 0,065 mg stearanu hořečnatého na dávku, nebo jiným komerčně dostupným DPI a s obsahem 25,536 mg laktózy na dávku. Bronchiální biopsie a bronchoalveolární výplachy na io začátku a na konci pokusu neprokázaly hromadění hořčíku v bronchiálních nebo alveolárních buňkách, ani u skupiny Pulvinal®, ani u kontrolní skupiny.

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Prášek pro použití v inhalátoru suchého prášku, kde prášek obsahuje účinnou složku a nosič, a nosič dále obsahuje mezi 0,05 a 0,5 % hmotnostního kluzné látky, přičemž částice kluzné látky alespoň z části potahují povrch částic nosiče s podmínkou, že uvedenou kluznou látkou není lecitin.
  2. 2. Prášek podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e kluzná látka je zvolená ze skupiny stearan hořečnatý, kyselina stearová, laurylsulfát sodný, stearylfumarát sodný, stearylalkohol, monopalmitát sacharózy a benzoát sodný.
  3. 3. Prášek podle nároku 2, vyznačující se tím, ž e částice nosiče jsou potaženy 0,10 až 0,25 % hmotnostního stearanu hořečnatého.
  4. 4. Prášek podle nároku 3, vyznačující se tím, ž e částice nosiče jsou potaženy 0,25 % hmotnostního stearanu hořečnatého.
  5. 5. Prášek podle některého z nároků 2 až 4, vyznačující se tím, že stearan hořečnatý je ve formě krystalického nebo amorfního materiálu.
    • · · ·
  6. 6. Prášek podle některého z nároků 2 až 5, vyznačující se tím, že stearan hořečnatý je živočišného nebo rostlinného původu.
  7. 7. Prášek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že částice nosiče jsou složeny z jednoho nebo více krystalických cukrů.
  8. 8. Prášek podle některého z nároků 1 až 7, kde částice nosiče jsou vyrobeny z monohydrátu a-laktózy.
  9. 9. Prášek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že částice nosiče mají velikost částic v rozmezí mezi 20 a 1000 pm.
  10. 10. Prášek podle nároku 9, vyznačující se tím, ž e částice nosiče mají velikost částic v rozmezí mezi 90 a 150 pm.
  11. 11. Prášek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že alespoň 50 % kluzné látky má velikost částic vyšší než 4 pm.
  12. 12. Prášek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že kluznou látkou je stearan hořečnatý, který má specifický povrch v rozmezí 0,5 až
    2,5 m2/g, měřeno M a lvem ovou metodou.
    0Φ00 • * wl * 0 0 « 0 ·· « • 0 Φ • * » 9 • 0 0 ♦ • · • · • » · > • 0 • * · • 0 0 • 0 000 • · · 00
  13. 13. Prášek podle některého z vyznačující se tím, předcházejících nároků, ž e účinná složka má velikost částic menší než 10 pm, s výhodou menší než 6 pm.
  14. 14. Prášek podle některého z předcházejících nároků, kde účinná složka zahrnuje steroidy.
  15. 15. Prášek podle nároku 14, vyznačující se tím, ž e účinnou složkou je beklomethasondipropionát nebo budesonid a jeho epimery nebo flunisolid.
  16. 16. Prášek podle některého z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že účinná látka zahrnuje p2-agonistu zvoleného ze salbutamolu, formoterolu, salmeterolu, terbutalinu a jejich solí.
  17. 17. Prášek podle nároku 16, vyznačující se tím, ž e účinná složka zahrnuje salbutamol ve formě báze.
  18. 18. Prášek podle některého z nároků 1až13, vyznačující se tím, že účinná složka zahrnuje ipratropiumbromid.
  19. 19. Nosič pro použití v prášku podle některého z nároků 1 až 18, vyrobený z částic nosiče a 0,05 až 0,5 % hmotnostního částic kluzné látky, alespoň částečně potahující povrch nosných cástic.
    «•0 • • • · * 00 « • 0 0 • 0 0 0 0 0 0 9 • 0 0 0 0 0 • • · 0 0 • • 0 • 0 • • • 0 0 0 0 0 00 ··· 0·· 00 000
  20. 20. Způsob výroby nosiče podle nároku 19, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky: provede se míšení částic nosiče s 0,05 až 0,5 % hmotnostního kluzné látky pro získání co nejvyššího procenta povlaku na povrchu nosných částic, čímž se zajistí zvýšení dávky jemných částic.
  21. 21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, ž e částice nosiče a částice kluzné látky se míchají po dobu mezi 30 min a 480 min.
  22. 22. Způsob podle některého z nároků 20 a 21, vyznačující se tím, že částice nosiče a částice kluzné látky se míchají použitím mísiče s rotující skříní nebo mísiče se stacionární skříní s rotující míchací lopatkou nebo vysokorychlostního mísiče.
  23. 23. Způsob podle některého z nároků 20 až 22, vyznačující se tím, že jako mísič se použije bubnový mísič s rychlostí otáčení 5 až 100 ot/min.
  24. 24. Způsob podle některého z nároků 20 až 23, vyznačující se tím, že kontaktní úhel potažených nosných částic s vodou je alespoň 30 stupňů.
CZ20013185A 1999-03-05 1999-03-05 Prášek pro použití v inhalátoru CZ298489B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP1999/001449 WO2000053157A1 (en) 1999-03-05 1999-03-05 Improved powdery pharmaceutical compositions for inhalation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20013185A3 true CZ20013185A3 (cs) 2002-01-16
CZ298489B6 CZ298489B6 (cs) 2007-10-17

Family

ID=8167234

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013185A CZ298489B6 (cs) 1999-03-05 1999-03-05 Prášek pro použití v inhalátoru

Country Status (17)

Country Link
US (3) US6528096B1 (cs)
EP (1) EP1158958B1 (cs)
AT (1) ATE363892T1 (cs)
AU (1) AU3409399A (cs)
BR (1) BR9917246A (cs)
CY (1) CY1106817T1 (cs)
CZ (1) CZ298489B6 (cs)
DE (1) DE69936268T2 (cs)
DK (1) DK1158958T3 (cs)
ES (1) ES2286881T3 (cs)
HU (1) HUP0200185A3 (cs)
PL (1) PL196951B1 (cs)
PT (1) PT1158958E (cs)
SI (1) SI1158958T1 (cs)
SK (1) SK286981B6 (cs)
TR (1) TR200102567T2 (cs)
WO (1) WO2000053157A1 (cs)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9501841D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
ES2192866T3 (es) 1998-11-13 2003-10-16 Jago Res Ag Polvo seco para inhalacion.
US20070212422A1 (en) * 1999-11-10 2007-09-13 Manfred Keller Dry powder for inhalation
DZ2947A1 (fr) 1998-11-25 2004-03-15 Chiesi Farma Spa Inhalateur à compteur de dose sous pression.
IT1309592B1 (it) * 1999-03-05 2002-01-24 Chiesi Farma Spa Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
ITMI991582A1 (it) 1999-07-16 2001-01-16 Chiesi Farma Spa Polveri costituite da particelle aventi la superficie perfettamente levigata da utilizzare come veicoli per la preparazione di miscele inala
IT1313553B1 (it) 1999-07-23 2002-09-09 Chiesi Farma Spa Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione.
IT1317846B1 (it) 2000-02-22 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva.
GB0009468D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices
GB0009469D0 (en) 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices
PE20011227A1 (es) * 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
IT1318514B1 (it) * 2000-05-12 2003-08-27 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari.
CA2411047C (en) 2000-05-22 2009-08-04 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
ES2708961T3 (es) 2000-11-30 2019-04-12 Vectura Ltd Composiciones farmacéuticas para inhalación
US8580306B2 (en) 2000-11-30 2013-11-12 Vectura Limited Particles for use in a pharmaceutical composition
AU2211502A (en) † 2000-11-30 2002-06-11 Vectura Ltd Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
EP1487417A4 (en) 2001-09-17 2010-03-17 Glaxo Group Ltd DRY POWDER DRUG FORMULATIONS
EP1894591B1 (en) 2002-03-20 2013-06-26 MannKind Corporation Cartridge for an inhalation apparatus
WO2003086358A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-23 Campina Nederland Holding B.V. Excipient for use in dry powder inhalation preparations
NZ538965A (en) 2002-08-21 2006-11-30 Norton Healthcare Ltd Dry powder inhalation compositions
JP2006516531A (ja) * 2002-08-21 2006-07-06 ノートン　ヘルスケアー　リミテッド 吸入組成物
US20050158248A1 (en) * 2002-08-21 2005-07-21 Xian-Ming Zeng Method of preparing dry powder inhalation compositions
GB0219511D0 (en) * 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Method of preparing dry powder inhalation compositions
CN102688224A (zh) * 2003-04-14 2012-09-26 维克特拉有限公司 用于提高剂量效率的药物组合物和装置
US20050042179A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhalative powder formulations containing the CGRP-antagonist 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine
GB0326632D0 (en) 2003-11-14 2003-12-17 Jagotec Ag Dry powder formulations
DK1786784T3 (da) 2004-08-20 2011-02-14 Mannkind Corp Katalyse af diketopiperazinsyntese
ES2543007T3 (es) 2004-08-23 2015-08-13 Mannkind Corporation Micropartículas que comprenden sales de dicetopiperazina para la administración de fármacos
GB0425758D0 (en) 2004-11-23 2004-12-22 Vectura Ltd Preparation of pharmaceutical compositions
WO2007001094A1 (ja) * 2005-06-29 2007-01-04 Sannamu Lee 人工肺サーファクタント組成物
EP1910394A4 (en) * 2005-07-29 2010-10-27 Rhode Island Education MODIFIED OLIGONUCLEOTIDES CONTAINING DIPHOSPHODIESTER INTERNUCOIDIC LINKS
IN2014DN09128A (cs) 2005-09-14 2015-07-10 Mannkind Corp
GB0525254D0 (en) 2005-12-12 2006-01-18 Jagotec Ag Powder compositions for inhalation
US8039431B2 (en) 2006-02-22 2011-10-18 Mannkind Corporation Method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent
WO2008015416A1 (en) 2006-08-01 2008-02-07 Glaxo Group Limited Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as pde4 inhibitors
GB0712316D0 (en) * 2007-06-26 2007-08-01 Entripneur Ltd A novel powder and its method of manufacture
EP2080508A1 (en) 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
DE102008014237A1 (de) * 2008-03-14 2009-09-17 J. Rettenmaier & Söhne Gmbh + Co. Kg Direktverpressbares Tablettierhilfsmittel
EP3281663B8 (en) 2008-06-13 2022-09-21 MannKind Corporation Breath powered dry powder inhaler for drug delivery
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
WO2009155581A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Mannkind Corporation An interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts
TWI614024B (zh) 2008-08-11 2018-02-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
PL2400950T3 (pl) 2009-02-26 2019-12-31 Glaxo Group Limited Preparaty farmaceutyczne zawierające 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzylo)oksy]etoksy}heksylo)amino]-1-hydroksyetylo}-2-(hydroksymetylo)fenol
DK2405963T3 (da) 2009-03-11 2013-12-16 Mannkind Corp Apparat, system og fremgangsmåde til at måle modstand i en inhalator
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
JP5823383B2 (ja) 2009-05-29 2015-11-25 パール セラピューティクス，インコーポレイテッド 長時間作用性のムスカリン拮抗剤および長時間作用性のβ２アドレナリン受容体作動剤を肺送達するための組成物ならびに関連の方法および系
WO2010144789A2 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Mannkind Corporation Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
GB0918249D0 (en) 2009-10-19 2009-12-02 Respivert Ltd Compounds
GB0918450D0 (en) 2009-10-21 2009-12-09 Innovata Ltd Composition
WO2011056889A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
ES2675575T3 (es) 2010-04-01 2018-07-11 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Proceso para preparar partículas vehículo para polvos secos para inhalación
JP6385673B2 (ja) 2010-06-21 2018-09-05 マンカインド コーポレイション 乾燥粉末薬物送達システム
BR112012032330A2 (pt) 2010-06-22 2016-11-08 Chiesi Farma Spa formulação em pó seco inalável, uso de uma formulação em pó seco, inalador de pó seco e embalagem
PE20130601A1 (es) 2010-08-03 2013-05-30 Chiesi Farma Spa Formulacion de polvo seco que comprende un inhidor de fosfodiesterasa
KR20140005150A (ko) * 2010-09-30 2014-01-14 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 흡입용 건조 분말 제제 내 마그네슘 스테아레이트의 용도
UY33337A (es) 2010-10-18 2011-10-31 Respivert Ltd DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS
DK2694402T3 (en) 2011-04-01 2017-07-03 Mannkind Corp BLISTER PACKAGE FOR PHARMACEUTICAL CYLINDER AMPULS
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
BR112014009686A2 (pt) 2011-10-24 2018-08-07 Mannkind Corp composição analgésica inalável, pó seco e método para tratar dor
WO2013114374A1 (en) 2012-02-01 2013-08-08 Protalix Ltd. Dnase i polypeptides, polynucleotides encoding same, methods of producing dnase i and uses thereof in therapy
EP2834244B1 (en) 2012-03-13 2016-08-10 Respivert Limited Crystalline pi3 kinase inhibitors
WO2013153146A1 (en) 2012-04-13 2013-10-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Aggregate particles
MX354163B (es) 2012-07-12 2018-02-15 Mannkind Corp Sistemas y métodos de suministro de fármaco en polvo seco.
EP2911690A1 (en) 2012-10-26 2015-09-02 MannKind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
US11052202B2 (en) * 2012-11-07 2021-07-06 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Drug delivery device for the treatment of patients with respiratory diseases
CA2905542C (en) 2013-03-15 2022-05-03 Pearl Therapeutics, Inc. Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials
KR102391750B1 (ko) 2013-03-15 2022-04-28 맨카인드 코포레이션 미세결정성 디케토피페라진 조성물 및 방법
MX2016000739A (es) 2013-07-18 2017-04-06 Mannkind Corp Composiciones farmacéuticas en polvo seco estables al calor y métodos.
EP3030294B1 (en) 2013-08-05 2020-10-07 MannKind Corporation Insufflation apparatus
WO2015148905A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
TR201407010A2 (tr) 2014-06-16 2015-12-21 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vilanterol formülasyonları.
CN105412049B (zh) * 2014-09-16 2020-01-07 四川海思科制药有限公司 一种干粉吸入剂用药物组合物及其制备方法
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
WO2016057693A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for inhalation delivery of conjugated oligonucleotide
US10583085B2 (en) * 2017-05-17 2020-03-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Carrier particles for dry powder formulations for inhalation
MX2021011979A (es) 2019-04-04 2021-11-03 Chiesi Farm Spa Derivados del isocromeno como inhibidores de la fosfoinositida 3-cinasa.
EP3962472A4 (en) 2019-04-29 2023-01-25 Insmed Incorporated DRY POWDER COMPOSITIONS OF TREPROSTINIL PRODRUGS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2023150747A1 (en) 2022-02-07 2023-08-10 Insmed Incorporated Dry powder compositions of bedaquiline and salts and methods of use thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3145146A (en) * 1961-10-31 1964-08-18 Warner Lambert Pharmaceutical Modified mannitol for pharmaceutical tablets
US5260306A (en) * 1981-07-24 1993-11-09 Fisons Plc Inhalation pharmaceuticals
IT1204826B (it) * 1986-03-04 1989-03-10 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche per inalazione
US5376386A (en) * 1990-01-24 1994-12-27 British Technology Group Limited Aerosol carriers
AR002009A1 (es) * 1994-12-22 1998-01-07 Astra Ab Composicion farmaceutica, procedimiento para la manufactura de un polvo de proliposoma como el utilizado en dicha composicion, procedimiento para lamanufactura de dicha composicion, uso de dicha composicion farmaceutica en la manufactura de un medicamento y dispositivo inhalador de polvo seco.
GB9501841D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
GB9606188D0 (en) * 1996-03-23 1996-05-29 Danbiosyst Uk Pollysaccharide microspheres for the pulmonary delivery of drugs
US5874064A (en) * 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
ES2192866T3 (es) * 1998-11-13 2003-10-16 Jago Res Ag Polvo seco para inhalacion.
IT1309592B1 (it) * 1999-03-05 2002-01-24 Chiesi Farma Spa Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e
PE20011227A1 (es) * 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
GB0009469D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices
US20040202516A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-14 Lanser Jerry L. Attitude independent portable press for hand held tool and method

Also Published As

Publication number Publication date
US6528096B1 (en) 2003-03-04
PT1158958E (pt) 2007-08-13
TR200102567T2 (tr) 2002-01-21
PL354841A1 (en) 2004-02-23
EP1158958B1 (en) 2007-06-06
DE69936268D1 (de) 2007-07-19
DE69936268T2 (de) 2008-02-14
CY1106817T1 (el) 2012-05-23
DK1158958T3 (da) 2007-10-08
HUP0200185A2 (en) 2002-06-29
HUP0200185A3 (en) 2006-07-28
EP1158958A1 (en) 2001-12-05
SK286981B6 (sk) 2009-08-06
AU3409399A (en) 2000-09-28
ATE363892T1 (de) 2007-06-15
ES2286881T3 (es) 2007-12-01
US20030133880A1 (en) 2003-07-17
US20060257330A1 (en) 2006-11-16
PL196951B1 (pl) 2008-02-29
SK12482001A3 (sk) 2002-01-07
CZ298489B6 (cs) 2007-10-17
BR9917246A (pt) 2002-03-26
SI1158958T1 (sl) 2007-10-31
WO2000053157A1 (en) 2000-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20013185A3 (cs) Farmaceutický prostředek
JP5170789B2 (ja) 喘息治療用の製薬組成物
US6780508B1 (en) Powder particles with smooth surface for use in inhalation therapy
EP1729728B1 (en) Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers comprising a low-dosage strength active ingredient
KR101052693B1 (ko) 건조 분말 흡입용 조성물의 제조방법
CZ20023437A3 (cs) Práškový farmaceutický prostředek pro inhalátory a způsob jeho výroby
CZ176198A3 (cs) Nový prostředek
AU2008325290B2 (en) Dry powder formulations comprising ascorbic acid derivates
CA2495689A1 (en) Pharmaceutical compositions
JP4131610B2 (ja) 医薬製剤の製造方法
JP5345605B2 (ja) 乾燥粉末吸入組成物の製造方法
EP1699434A1 (en) Process for preparing a medicament
RU2634258C1 (ru) Наполнитель для капсульного ингалятора

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20170305