CZ20023437A3 - Práškový farmaceutický prostředek pro inhalátory a způsob jeho výroby - Google Patents

Práškový farmaceutický prostředek pro inhalátory a způsob jeho výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ20023437A3
CZ20023437A3 CZ20023437A CZ20023437A CZ20023437A3 CZ 20023437 A3 CZ20023437 A3 CZ 20023437A3 CZ 20023437 A CZ20023437 A CZ 20023437A CZ 20023437 A CZ20023437 A CZ 20023437A CZ 20023437 A3 CZ20023437 A3 CZ 20023437A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
particles
particle size
excipient
magnesium stearate
weight
Prior art date
Application number
CZ20023437A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301904B6 (cs
Inventor
John Nicholas Staniforth
Morton David Alexander Vodden
Rajbir Gill
Gaetano Brambilla
Rossella Musa
Lorenzo Ferrarini
Original Assignee
Chiesi Farmaceutici S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26071084&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20023437(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB0009469.8A external-priority patent/GB0009469D0/en
Application filed by Chiesi Farmaceutici S. P. A. filed Critical Chiesi Farmaceutici S. P. A.
Publication of CZ20023437A3 publication Critical patent/CZ20023437A3/cs
Publication of CZ301904B6 publication Critical patent/CZ301904B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Práškový farmaceutický prostředek pro inhalátory a způsob jeho výroby
Oblast techniky
Inhalační antiastmatika jsou široce používána při léčbě vratné neprůchodnosti dýchacích cest, zánětu a přecitlivělosti. V současné době jsou nejrozšířenějšími systémy pro inhalační léčbu tlakové inhalátory, uvolňující odměřenou dávku (MDI, metered dose inhalers), které používají hnací plyn k vypuzení kapének, obsahujících farmaceutický produkt, do dýchacího traktu.
Dosavadní stav techniky
Tlakové inhalátory, uvolňující odměřenou dávku, mají však navzdory své praktičnosti a popularitě některé nevýhody:
(i) kapénky, opouštějící rozprašovací otvor, mohou být velké nebo mít zvlášť vysokou rychlost, výsledkem čehož je široké ukládání v ústní části hltanu, což zmenšuje dávku, která proniká do plic; množství léku, které proniká do bronchiální oblasti, může být dále sníženo špatnou inhalační technikou, způsobenou běžnými obtížemi synchronizovat rozprašování z inhalátoru s dýcháním pacienta;
(i) chlorované fluorouhlíkové látky (CFC, chlorofluorocarbons), jako freony obsažené v hnacích plynech MDI, jsou nevýhodné s ohledem na okolní prostředí, neboť u nich byl potvrzen účinek poškozující vrstvu atmosferického ozonu.
Inhalátory, uvolňující suchý prášek (DPI, dry powder inhalers) představují účinnou alternativu MDI pro podání léků do dýchacích cest. Hlavní výhody DPI jsou následující:
(i) jedná se o systémy, u nichž je rozdílení léku aktivováno dýcháním pacienta (breath-actuated), takže nevyžadují koordinaci dýchání a rozprašování, neboť uvolňování léku je závislé na vlastní inhalaci pacienta;
(ii) tyto systémy neobsahují hnací plyny, působící škodlivě na okolní prostředí;
(iii) rychlost uvolňovaných částic je stejná nebo nižší než rychlost vdechovaného vzduchu, což částice činí náchylnější k udržení v proudu vzduchu, než je tomu u rychleji se pohybujících částic z MDI. Tím je sníženo ukládání léku v horní části dýchacího traktu.
DPI mohou být rozděleny do dvou základních typů:
(i) jednodávkové inhalátory pro podávání předem rozdělených jednotlivých dávek aktivní sloučeniny;
(ii) vícedávkové inhalátory suchého prášku (MDPI), které mají buď předem oddělené jednotlivé dávky, nebojsou předem naplněny takovým množstvím aktivní sloučeniny, které dostačuje pro více dávek; přičemž každá dávka je tvořena množstvím odměřeným uvnitř inhalátoru.
DPI se rovněž dělí na základě požadovaných rychlostí vdechovaného toku (l/min), které jsou naopak plně závislé na uspořádání těchto inhalátorů a jejich mechanických vlastnostech:
(i) zařízení s malým odporem (> 90 l/min);
(ii) zařízení se středním odporem (přibližně 60 l/min);
(ii) zařízení s vysokým odporem (přibližně 30 l/min).
»4 4444 * 4 4 4 4 4
Uvedené rychlosti toku se týkají ve shodě s evropským lékopisem (Eur. Ph) poklesu tlaku 4 kPa.
Léky, které mají být inhalovány ve formě suchých prášků, by měly být ve formě mikromletého prášku, tak, aby je charakterizovaly částice o velikosti několika mikrometrů (pm). Tato velikost je kvantifikována měřením charakteristického ekvivalentního kulového průměru, známého jako aerodynamický průměr, který ukazuje schopnost částic nechat se přenášet suspendované v proudu vzduchu. V této práci je jako velikost částic používán hmotnostní střední aerodynamický průměr (MMAD, mass medián aerodynamic diameter), který odpovídá aerodynamickému průměru 50 % hmotnostních použitých částic. Za vdechnutelné částice se obecně považují ty částice, které mají průměry od 0,5 do 6 pm, neboť jsou schopné proniknout do níže položených částí plic, tj. do průdušinek a sklípků, v nichž probíhá absorpce. Větší částice jsou většinou ukládány v oblasti horní části hltanu, takže se nedostanou na uvedená místa, zatímco menší částice jsou vydechnuty.
Ačkoliv zásadním úkonem pro ukládání do nižších oblastí plic během inhalace je mikromletí aktivní sloučeniny, je rovněž známo, že čím jemnější jsou částice, tím silněji působí síly soudržnosti, koheze. Silné kohezní síly narušují zacházení s práškem během výrobního procesu (nalévání, plnění). Nadto snižují možnost toku částic, neboť upřednostňují jejich aglomeraci a/nebo adhezi na stěny. Ve vícedávkových DPI tyto jevy narušují uvolňování prášku ze zásobníku do aerosolizační komory, čímž vznikají problémy v zacházení s dávkovacím zařízením a problémy, týkající se přesnosti odměření dávky.
Špatná tekutost rovněž poškozuje vdechnutelný podíl uvolněné dávky, neboť aktivní částice jsou neschopné opustit inhalátor a zůstávají adherované k jeho vnitřní části, nebo inhalátor opouštějí v podobě ··· · » · širokých aglomerátů. Aglomerované částice potom v plicích nemohou dosáhnout oblasti průdušinek a sklípků. Nepřesnost, týkající se rozsahu aglomerace částic při každém použití inhalátoru a rovněž nepřesnosti mezi jednotlivými inhalátory a mezi různými šaržemi částic vedou také ke špatné reprodukovatelnosti dávek.
V předchozím stavu techniky byla jako možný způsob zlepšení vlastností toku takových prášků popsána jejich aglomerace řízeným způsobem, při němž mikromleté částice vytvářejí koule o poměrně vysoké hustotě a pevnosti. Tento postup se nazývá sferonizace a takto vytvořené kulovité částice jsou nazývány pelety. Pokud je aktivní sloučenina před sferonizací smísena s množstvím jemných částic jedné nebo více z pomocných látek, je výsledný produkt označován jako měkké pelety.
Prášky pro inhalaci mohou být jinak formulovány smísením mikromletého léku s nosičovým materiálem (obecně s laktózou, s výhodou monohydrátem cc-laktózy), sestávajícím z hrubších částic k poskytnutí tzv. uspořádaných směsí.
Jak uspořádané směsi, tak i pelety by měly být schopné účinného uvolňování částic léku během inhalace k umožnění toho, aby dosáhly cílového místa v plicích.
V tomto ohledu je dobře známé, že síly, působící mezi částicemi, které vznikají mezi dvěma přísadami uspořádaných směsí, se mohou stát příliš vysokými, čímž zabraňují oddělení mikromletých částic léku z povrchu hrubších nosičových částic během inhalace. Povrch nosičových částic není ve skutečnosti hladký, ale vykazuje nerovnosti a trhliny, které jsou místy o vysoké energii, k nimž jsou aktivní částice přednostně přitahovány a k nimž silněji adherují. Nadto uspořádané směsi, • 9
9999
9 · sestávající z aktivních přísad vázaných menšími silami, rovněž čelí problémům jednotnosti distribuce a tedy uvolňování přesných dávek.
Na druhé straně mohou měkké pelety dosahovat tak vysoké vnitřní koherence (soudržnosti), že ohrožuje jejich rozpad do malých částic během inhalace. Taková nevýhoda může být nazírána jako zvláště kritická otázka, pokud’jsou použity inhalátory suchých prášků s vysokým odporem. U takových inhalátorů je pro rozštěpení pelet do malých primárních částic aktivní přísady dostupná menší energie. Měkké pelety provázejí i některé problémy, týkající se zacházení během plnění inhalátorů a jejich používání.
Při uvážení veškerých obtíží a nevýhod popsaných výše by bylo velmi výhodné poskytnout prostředek, zacílený na uvolňování aktivních přísad o malých silách z zařízení DPI po inhalaci, s výhodou z DPI s vysokým odporem a vykazující:
(i) dobrou stejnoměrnost rozdílení aktivní přísady (ii) malé rozdíly v dávkování léku (jinými slovy, odpovídající přesnost uvolňovaných dávek) (iii) dobrou tekutost (iv) odpovídající fyzikální stálost v zařízení před použitím (v) dobrou účinnost pokud se týká emitované dávky a podílu jemných částic (vdechnutelného podílu).
Jiným požadavkem na přijatelný prostředek je jeho odpovídající skladovatelnost.
Je známo, že chemické sloučeniny mohou při vystavení mechanickým silám procházet fyzikálně chemickými změnami, jako je amorfizace. Amorfní nebo částečně amorfní materiály naopak absorbují vodu ve větších množstvích než krystalické materiály (Hancock se φφφφ φ φ • φ φφ φφφ φ spoluautory, J. Pharm. Sci. 86, 1-12, 1997). Prostředky, obsahující aktivní přísady, jejichž chemická stálost je zvláště citlivá na obsah vlhkosti, budou tedy během své přípravy těžit z použití co nejméně energeticky náročných kroků úpravy.
Proto by bylo velmi výhodné poskytnout způsob výroby takových prostředků, v němž by se během začlenění aktivní přísady do směsi uplatnil nízkoenergetický krok tak, aby byla zajištěna odpovídající skladovatelnost prostředku, vhodná pro obchodní distribuci, skladování a použití.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí prostředku k podávání ve formě suchého prášku pro inhalaci, vhodného pro účinné poskytování aktivních přísad o nízkých silách do spodního dýchacího traktu pacientů, trpících dýchacími onemocněními, jako je astma. Konkrétněji je předmětem tohoto vynálezu poskytnutí prostředku k podávání ve formě suchého prášku pro inhalaci, který je volně tekutý a může být vyráběn jednoduchým způsobem, je fyzikálně a chemicky stálý a může být uvolňován v přesných dávkách a v podobě velkého podílu jemných částic následujících aktivních přísad:
- dlouho působících p2-agonistů, odpovídajících níže uvedenému vzorci
kde R je s výhodou 1 -formylamino-2-hydroxyfen-5-yl (formoterol) nebo 8-hydroxy-2(1 H)-chinolinon-5-yl (TA 2005), a jejich stereoizomerů a solí;
- ko rt i koste ro i d u, zvoleného z budesonidu a jeho epimerů, s výhodou jeho 22R-epimeru;
- jejich směsi a jejich kombinace s dalšími aktivními přísadami, jako například s dipropionátem beclometasonu.
Podle prvního ztělesnění předkládaného vynálezu je zde ··. *» • · * poskytnut práškový prostředek, obsahující: ... ;
J · ♦ (i) podíl jemných částic o malé velikosti, vytvářený směsí fyziologicky přijatelné pomocné látky a stearátu horečného, přičemž tato směs má střední velikost částice menší než 35 pm;
• · · · (ii) podíl hrubších částic, vytvářených fyziologicky přijatelným nosičem, majícím velikost částice alespoň 90 pm, přičemž tato směs se ·*·, ‘ skládá z 90 až 99 % hmotnostních částic pomocné látky a Z 1 až 10 % hmotnostních stearátu hořečného a poměr jemných částic pomocné látky a hrubších částic nosiče se pohybuje od 1:99 do 40:60 % hmotnostních;
uvedená směs se dále mísí s aktivními přísadami uvedenými výše v mikromleté formě, nebo s jejich kombinací.
V upřednostňovaném ztělesnění tohoto vynálezu částice stearátu hořečného částečně povlékají povrch jak částic pomocné látky, tak hrubších částic nosiče. Tohoto rysu je možné dosáhnout využitím zvláštních vlastností vytváření filmu takovými vodou nerozpustnými pomocnými látkami, jak bylo uvedeno také v přihlášce vynálezu WO 00/53157 (Chiesi). Takový povlak může být stanoven srovnávacím (skanovacím) elektronovým mikroskopem a stupeň povlečení může být určen způsobem zobrazovací analýzy.
Ve skutečnosti bylo zjištěno, že samotné přidání buď podílu jemných částic fyziologicky přijatelné pomocné látky nebo stearátu hořečného není dostačující pro zajištění vysokého podílu jemných částic • 4
4« ··♦· • · • · · · výše uvedených aktivních přísad během inhalace, zvláště při použití zařízení s vysokým odporem. Pro významné zlepšení aerosolové účinnosti je nezbytné, aby v prostředku byla přítomna jak uvedená pomocná látka s podílem částic o vhodné velikosti, tak aby částice stearátu horečného, alespoň částečně, povlékaly povrch částic pomocné látky i hrubších částic nosiče.
• · · • · · •
··· 4
4
Nadto bylo zjištěno, že velikost částice fyziologicky přijatelné pomocné látky, hlavní složky směsi má (i) zvláštní důležitost a že nejlepší výsledky, týkající se aerosolové účinnosti, jsou dosaženy při velikosti takové částice menší než 35 pm, s • · výhodou menší než 30 pm, ještě lépe menší než 20 pm a nejlépe menší /··;’ • · · než 15 pm. · ’·
V ještě upřednostňovanějším ztělesnění je prostředek podle vynálezu ve formě tvrdých pelet a je možné ho získat podrobením směsi sferonizačnímu postupu.
Výrazem tvrdé pelety jsou míněny kulovité nebo polokulovité jednotky, jejichž jádro je vytvořeno z hrubých částic. Tento výraz byl vytvořen pro odlišení prostředku podle vynálezu od měkkých pelet podle předchozího stavu techniky, které jsou tvořeny pouze mikromíetými částicemi (WO 95/24889, GB 1520247, WO 98/31353).
Výrazem sferonizace je míněn způsob zakulacení částic, ke kterému dochází během jejich ovlivnění.
V ještě upřednostňovanějším ztělesnění tohoto vynálezu mají hrubé částice nosiče velikost částice alespoň 175 pm, stejně jako velmi zbrázděný povrch. Nosič o výše uvedené velikosti částice je zvláště • · 0 · · · · ······« «00 *·· ·· ···· výhodný, pokud jemné částice pomocné látky představují alespoň 10 % hmotnostních konečného prostředku.
Bylo zjištěno, že zatímco prostředky, obsahující běžné nosiče a mající obsah jemných částic vyšší než 10 % hmotnostních, mají sklon vykazovat špatné vlastnosti toku, prostředky podle tohoto vynálezu mají odpovídající vlastnosti toku dokonce při obsahu jemných částic (tj. obsahu částic aktivní látky a jemných částic pomocné látky) vyšším než 40 % hmotnostních.
Dosavadní stav techniky předkládá různé přístupy pro zlepšení vlastností toku a respirační účinnosti aktivních přísad o nízkých silách.
WO 98/31351 nárokuje prostředek suchého prášku, obsahující : formoterol a nosičovou látku, přičemž obě tyto složky jsou v jemně dělené formě, kdy prostředek vykazuje nalévanou objemovou hustotu od 0,28 do 0,38 g/ml. Uvedené prostředky jsou ve formě měkkých pelet a neobsahují žádnou přídavnou látku.
EP 441740 nárokuje způsob aglomerace a odměřování neroztékavých prášků, s výhodou sestávajících z mikromletého fumarátu formoterolu a jemných částic laktózy (měkkých pelet) a příslušné zařízení.
Kromě toho se některé způsoby podle předcházejícího stavu techniky obecně zaměřily na zlepšení tekutosti prášků pro inhalaci a/nebo snížení přilnavosti mezi částicemi léku a částicemi nosiče.
Patenty GB 1 242211, GB 1 381872 a GB 1 571629 předkládají farmaceutické prášky pro inhalační použití, v nichž je mikromletý lék (0,01-10 pm) smísen s nosičovými částicemi o velikostech 30 až 80 pm, respektive 80 až 150 ju.m a menšími než 400 pm,
- 10 • · ·99 · • · • · · ·
9999 přičemž alespoň 50 % hmotnostních takových částic je větších než 30 μιτι.
WO 87/05213 popisuje nosič, zahrnující konglomerát pevného, vodou rozpustného nosiče a lubrikantu, s výhodou 1% stearátu hořečného, pro zlepšení technologických vlastností prášku tak, aby byly odstraněny problémy reprodukovatelnosti, k nimž dochází po opakovaném použití inhalačního zařízení s velkým odporem.
WO 96/02231 nárokuje směs charakterizovanou tím, že mikromletá aktivní sloučenina se smísí s hrubými částicemi nosiče, majícími velikost částice od 400 do 1000 μιη. Podle upřednostňovaného ztělesnění tohoto vynálezu se složky mísí do té doby, dokud krystaly nosiče nejsou povlečeny jemnými částicemi (maximálně 45 minut). Ve vynálezu není uveden žádný příklad, obsahující pomocné přídavné látky a/nebo aktivní přísadu o nízkých silách.
EP 0663815 nárokuje přídavek jemnějších částic (< 10 μιτι) k hrubším nosičovým částicím (> 20 μιτι) pro kontrolu a optimalizaci množství uvolňovaného léku během fáze aerosolizace.
WO 95/11666 popisuje způsob pozměnění povrchových vlastností nosičových částic vypuzením jakýchkoliv nerovností ve formě malých zrnek bez podstatné změny velikosti částic. Uvedená předběžná úprava nosiče umožňuje podrobení mikromletých částic léku působení slabších mezičásticových adhezních sil.
Ve WO 96/23485 jsou nosičové částice míšeny s protipřilnavým materiálem nebo materiálem zabraňujícím tření, sestávajícím z
- 11 » · 99 9 • 9 • · ·· jedné nebo více sloučenin, zvolených z aminokyselin (s výhodou z leucinu); fosfolipidů nebo povrchově aktivních látek; přičemž množství přídavné látky a způsob míšení jsou s výhodou zvoleny tak, aby nevznikal opravdový povlak. Zdá se, že přítomnost nespojitého potahu jako opaku povlaku je důležitým a výhodným rysem. Nosičové částice, smísené s přídavnou látkou, jsou s výhodou podrobeny způsobu, uvedenému ve WO 95/11666.
Kassem (kandidátská disertační práce, Londýnská Universita,
1990) předkládá použití poměrně velkého množství stearátu horečnatého (1,5 %) pro zvýšení vdechnutelného podílu. Ovšem uvedené množství je příliš vysoké a snižuje mechanickou stálost směsi před použitím.
*· 9 • · 9 •99 9 • 9 • 9 9 9 ► « ► «
99 9
WO 00/28979 se zaměřuje na použití malých množství stearátu horečnatého jako přídavné látky pro zlepšení stálosti příslušné vlhkosti prostředků suchého prášku pro inhalaci.
WO 00/33789 se týká prášku pomocné látky pro inhalovatelné léky, obsahujícího hrubý první podíl (kde alespoň 80 % hmotnostních má velikost částice alespoň 10 μιτι), jemný druhý podíl (kde alespoň 90 % hmotnostních má velikost částice ne vyšší než 10 μιτι) a ternární činidlo, kterým je s výhodou vodou rozpustné povrchově aktivní činidlo, s výhodou leucin.
V žádném z výše uvedených dokumentů nejsou uvedeny rysy prostředku podle tohoto vynálezu a žádný ze zde předložených poznatků nepřispívá k řešení problému podle tohoto vynálezu. Veškeré přístupy k získání stálých práškových prostředků, obsahujících aktivní přísady o malé síle, které by měly dobrou tekutost a vysoký podíl jemných částic, podle některých poznatků z předchozího stavu techniky, • 9 ·999
9 9
9·· •
například přípravou uspořádané směsi, přidáním podílu jemných částic, důkladným přimíšením přídavných látek, byly ve skutečnosti neúspěšné, jak je prokázáno níže uvedenými příklady. V předchozím stavu techniky zejména často docházelo k tomu, že řešení, navrhovaná pro technický problém (tj. zlepšení rozptylu, disperze částic léku) bylo nevýhodné pro řešení jiného problému (tj. zlepšení tekutosti, mechanické stálosti) nebo naopak.
Naproti tomu prostředek podle tohoto vynálezu vykazuje jak vynikající rheologické vlastnosti a fyzikální stálost, tak i dobré technické parametry, pokud se týká podílu jiných částic, s výhodou vyššího než 40 %. Soudržnost mezi partnery byla ve skutečnosti upravena takovým způsobem, že poskytuje dostatečnou přilnavost (adhezní sílu) k udržení aktivních částic na povrchu nosičových částic během výroby suchého prášku i v dávkovacím zařízení před použitím, ovšem současně umožňuje účinný rozptyl (dispersi) aktivních částic v dýchacím traktu dokonce i v přítomnosti slabého víření vzduchu (turbulence), které je vytvářeno zařízeními o vysokém odporu.
Narozdíl od toho, co bylo stanoveno v předchozím stavu techniky (EP 441740), neohrožuje v prostředku podle tohoto vynálezu přítomnost přídavné látky s lubrikačními vlastnosti, jako je stearát hořečnatý, v malé dávce integritu (soudržnost) pelet před použitím.
Podle druhého ztělesnění předkládaného vynálezu jsou zde rovněž poskytnuty způsoby výroby prostředku podle vynálezu takovým způsobem, že částice stearátu horečnatého částečně povlékají povrch částic pomocné látky a hrubých částic nosiče se stupněm povlečení, který se může lišit v závislosti na množství a velikosti částic jemného podílu a v každém případě činí alespoň 5 % a s výhodou alespoň 15 %.
» · ttt
- 13 • « · ♦ * ··
9 9 · · « · · 9 • · « < « 99 9 9
Podle konkrétního ztělesnění je zde poskytnut způsob zahrnující kroky, v nichž:
(i) se částice pomocné látky a částice stearátu horečnatého podrobí společnému mikromletí ke snížení velikosti částice na méně než 35 pm;
současně se aditivními částicemi částečně povlékne povrch částic , • · « pomocné látky; ♦ *··* **· 9 (ii) se provede sferonizace smísením výsledné směsi s hrubými ’.ϊ *
částicemi nosiče tak, že směsné částice přilnou k povrchu hrubých . .
částic nosiče; * .
(iii) částice aktivní látky se smísením přidají ke sferonizovaným ’ .
« ·« · částicím. ί :
99 9 9 9 »♦ 9
9 9 • 9
Podle dalšího zvláštního ztělesnění tohoto vynálezu je zde poskytnut jiný způsob, který zahrnuje kroky, v nichž:
(i) se smísí částice pomocné látky v mikromleté formě a částice stearátu hořečnatého tak, aby aditivní částice částečně povlékaly povrch částic pomocné látky;
(ii) se provede sferonizace smísením výsledné směsi s hrubými částicemi nosiče tak, že směsné částice přilnou k povrchu hrubých částic nosiče;
(iii) částice aktivní látky se smísením přidají ke sferonizovaným částicím.
Pokud mají hrubé částice nosiče velikost částice alespoň 175 pm a v upřednostněném ztělesnění velmi zbrázděný povrch, může být prostředek podle vynálezu připraven také v krocích při nichž:
(i) se společně mísí hrubé částice nosiče, stearát hořečnatý a jemné částice pomocné látky po dobu ne kratší než 2 hodiny;
(ii) aktivní částice se ke směsi přidají přimíšením.
- 14 A* 49·« • »4 • * ·<· • · · • · *»· ·· « 4 • « • · • « · «9 «»··
Ve skutečnosti bylo zjištěno, že částice je nutné pro získání vyhovujícího podílu jemných částic (vdechnutelného podílu) a k vyhnutí se problému lepivosti během výroby zpracovávat po dobu alespoň 2 hodin.
Ve všech nárokovaných způsobech se aktivní přísada, na rozdíl od dosavadního stavu techniky (WO 98/31351), jednotně začleňuje do směsi jednoduchým míšením k vyloučení jakéhokoliv možného mechanického namáhání, které by mohlo porušit krystaličnost částic.
Hrubé a jemné částice nosiče mohou být s výhodou vytvářeny jakýmkoliv farmakologicky přijatelným inertním materiálem nebo kombinací materiálů. Upřednostňovanými nosiči jsou látky tvořené krystalickými cukry, zejména laktózou a z nich nejupřednostňovanější jsou ty, tvořené monohydrátem α-laktózy. Průměr hrubých částic nosiče je s výhodou alespoň 100 pm, výhodněji alespoň 140 pm, lépe alespoň 170 pm, ještě lépe od 175 do 400 pm a nejvýhodněji od 210 do 355 pm.
Pokud je průměr hrubých částic nosiče alespoň 170 pm, mají nosičové částice s výhodou poměrně velmi zbrázděný povrch, to znamená, že jsou na něm prohlubně a úžlabí a jiné snížené oblasti, které jsou zde celkově označovány jako praskliny.
Výraz poměrně značně zbrázděný je zde použit k označení toho, že poměr teoretického obalového objemu částic, počítaného z obalů částic, vůči skutečnému objemu částic, tj. objemu, danému skutečným povrchem částic (tento poměr je zde označován jako index zbrázdění) činí alespoň 1,25. Teoretický obalový objem může být stanoven například opticky, testováním malého vzorku částic za použití elektronového mikroskopu. Teoretický obalový objem částic může být odhadnut následujícím způsobem. Elektronový mikrograf vzorku může ···
- 15 ···* • * · • · ·ν • · « · · « · · * 9 · · • 9 «
4· ·*·· být rozdělen na množství čtverců o přibližně stejném obsahu částic, kdy každý čtverec obsahuje reprezentativní vzorek částic. Soubor částic z jednoho nebo více čtverců může být testován a povrchový obal, zahrnující veškeré částice, může být stanoven vizuálně následujícím způsobem. Pro všechny částice se s ohledem na pevně určenou osu změří Feretův průměr. Feretův průměr se u částic uvnitř čtverců měří \ • · » vzhledem k pevně stanovené ose zobrazení; typicky se pro stanovení λ.**;
• · jejich Feretova průměru měří alespoň 10 částic. Feretův průměr je , “ definován jako délka projekce částice podél dané srovnávací (referenční) linie jako vzdálenost mezi levou a pravou tečnou, které jsou ♦
kolmé na srovnávací linii. Odvodí se tak střední Feretův průměr.
9 9 · • ·
Teoretický střední obalový objem může být potom vypočítán z tohoto ···.* • « < · » středního průměru k poskytnutí reprezentativní hodnoty pro všechny ! ·. · čtverce mřížky a tedy pro celý vzorek. Vydělením této hodnoty počtem částic se získá střední hodnota na jednu částici.
Skutečný objem částic pak může být počítán následovně. Střední hmota částice se vypočítá tak, že se odebere vzorek přibližně 50 mg, přičemž se zaznamená hmotnost s přesností na 0,1 mg. Poté se pomocí optického mikroskopu stanoví přesné množství částic v tomto vzorku. Střední hmotnost částice se vypočítá z těchto hodnot. Stejný postup se opakuje pětinásobně k získání střední hodnoty tohoto průměru.
Určená hmotnost částic (typicky 50 g) se přesně odváží a vypočítá se počet částic v této hmotnosti za použití výše uvedené střední hodnoty hmotnosti jedné částice. Vzorek částic se ponoří do kapaliny, v níž jsou částice nerozpustné a po protřepání k odstranění zachyceného vzduchu se měří množství vytlačené kapaliny. Z toho lze vypočítat střední skutečný objem jedné částice.
Index zbrázdění s výhodou převyšuje hodnotu 1,5 a má například hodnotu 2 nebo více.
- 16 • ·
• · · · • ·· • · • · · · · ····
Alternativním způsobem stanovení toho, zda částice nosiče mají příslušné charakteristiky, je stanovení koeficientu drsnosti. Koeficient drsnosti se používá k vyjádření poměru obvodu obrysu částice vůči obvodu konvexního obalu. Tato míra byla používána k vyjádření nedostatku hladkosti obrysu částice. Konvexní obal se definuje jako nejmenší obalující hranice, příslušející obrysu částice, která není nikde , ·· · vydutá, konkávní (viz The Shape of Powder-Particle Outlines, A. E. : *··* t · · ·
Hawkins, Willey 1993). Koeficient drsnosti může být zjištěn opticky ’·· následujícím způsobem. Vzorek částic by měl být stanoven elektronovým ... . mikroskopem tak, jak bylo popsáno výše. Pro každou částici se měří * obvod obrysu částice a příslušný obvod konvexního obalu ke zjištění koeficientu drsnosti. To se opakuje alespoň u 10 částic k získání střední • · hodnoty. Střední koeficient drsnosti je alespoň 1,25. ·*.. S
Přídavnou látkou je stearát hořečnatý. Množství stearátu hořečnatého v konečném prostředku je s výhodou v rozmezí alespoň od 0,02 do nejvýše 1,5 % hmotnostního (což se rovná 1,5 g na 100 g konečného prostředku), s výhodou alespoň od 0,05 do nejvýše 1,0 % hmotnostního, ještě lépe od 0,1 do nejvýše 0,6 % hmotnostního a nejlépe od 0,2 do 0,4 % hmotnostního.
Podíl s malou velikostí částic je podle vynálezu tvořen 90 až 99 % hmotnostními fyziologicky přijatelné pomocné látky a 1 až 10 % hmotnostními stearátu hořečnatého. Poměr podílu jemných částic a podílu hrubých částic nosiče se pohybuje v rozmezí od 1:99 do 40:60 % hmotnostních, s výhodou od 5:95 do 30:70 % hmotnostních a ještě lépe od 10:90 do 20:80 % hmotnostních.
V upřednostňovaného ztělesnění tohoto vynálezu se podíl jemných částic skládá z 98 % hmotnostních monohydrátu a-laktózy a 2 % hmotnostních stearátu hořečnatého a poměr podílu jemných částic a ·· ·· • » ·
- 17 podílu hrubých částic, tvořeného částicemi monohydrátu α-laktózy, je 10 % hmotnostních : 90 % hmotnostním.
Prostředek podle vynálezu má s výhodou zdánlivou hustotu před usazením alespoň 0,5 g/ml, s výhodou od 0,6 do 0,7 g/ml a Carrův index menší než 25, s výhodou pak menší než 15. . , ·· ♦ • · * • 4« *
4 «
V jednom ztělesnění tohoto vynálezu se částice pomocné látky a *·· částice stearátu horečnatého podrobí společnému mikromletí s výhodou ·ββ .
v kulovém mlýně po dobu alespoň 2 hodin a s výhodou do té doby, . .
··*··· dokud konečná velikost částic směsi není menší než 35 pm, lépe než 30 * ***** pm a ještě lépe menší než 15 pm. V ještě upřednostňovanějším • · ztělesnění tohoto vynálezu se částice podrobí mikromletí za použití J*“» * proudového mlýnu.
Jinou možností je, že se směs částic pomocné látky o výchozí velikosti částice menší než 35 pm, lépe menší než 30 pm a ještě lépe menší než 15 pm, s částicemi stearátu hořečnatého připraví smísením složek ve vysokoenergetickém mixeru po dobu alespoň 30 minut, s výhodou alespoň 1 hodiny a ještě lépe po dobu alespoň 2 hodin.
Obecně se dá říci, že odborník v tomto oboru zvolí nejvhodnější velikost jemných částic pomocné látky buď proséváním, nebo vhodnou úpravou doby společného mletí.
Krok sferonizace se bude provádět mícháním hrubých částic nosiče a podílu jemných částic ve vhodném mixeru, například v bubnovém mixeru jako je Turbula, v rotačním mixeru nebo instantním mixeru jako je Diosna po dobu alespoň 5 minut, lépe po dobu alespoň 30 minut, ještě lépe po dobu alespoň 2 hodin a nejlépe po dobu 4 hodin.
- 18 • · · · · · • · • · ·· .X
Odborník v oboru obecně upraví dobu míchání a rychlost otáčení mixeru tak, aby získal homogenní směs.
Pokud se prostředek podle vynálezu vyrábí společným míšením hrubých částic nosiče, stearátu hořečnatého a jemných částic pomocné látky dohromady, způsob se výhodně provádí ve vhodném mixeru, s výhodou v mixeru Turbula, po dobu alespoň 2 hodin a lépe po dobu alespoň 4 hodin.
Poměr mezi sferonizovaným nosičem a lékem (aktivní přísadou) bude záviset na typu použitého inhalačního zařízení a na požadované dávce.
Směs sferonizovaného nosiče s aktivními částicemi bude připravena smísením složek ve vhodných mixerech jako jsou ty, uvedené výše.
··· • · ·· • · ······ ···« ·?·· • · ·· • · • ·
S výhodou má alespoň 90 % částic léku velikost částice menší než 10 pm a lépe menší než 6 pm.
Způsob podle vynálezu je ozřejměn následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Prostředek ve formě tvrdých pelet, obsahující hrubou laktózu (CapsuLac 212-355 pm), mikromletou předběžnou směs laktózy a stearátu hořečnatého, získanou proudovým mletím, a jako aktivní složku fumarát formoterolu.
(a) Příprava prostředku
- 19 • · · · · < ► · · • · ·· .1
V proudovém mlýnku byly společně rozemlety monohydrát α-laktózy SpheroLac 100 (Meggle EP D30) o výchozí velikosti částice 50 až 400 pm (d(v,0,5) přibližně 170 pm) a stearát hořečnatý o výchozí velikosti částice 3 až 35 pm (d(v,0,5) přibližně 10 pm)) v poměru % , ·· hmotnostních 98:2. Po skončení úpravy bylo pozorováno významné · *··' ··· « snížení velikosti částice (směs A). 85 % hmotnostních monohydrátu *.i •
α-laktózy CapsuLac (212-355 pm) bylo umístěno do nerezového . .
zásobníku o objemu 240 ml a poté bylo přidáno 15 % hmotnostních . .
směsi A. Vzniklá směs byla míchána v mixeru Turbula po dobu 2 hodin * .
• · · · rychlostí 42 otáček/minutu (směs B). ·.../ • · • · · • · · • ·
Ke směsi B byl přidán mikromletý fumarát formoterolu a míšen v mixeru Turbula 10 minut rychlostí 42 otáček/minutu k získání poměru 12 pg aktivní přísady vůči 20 mg nosiče; přičemž množství stearátu hořečnatého v konečném prostředku je 0,3 % hmotnostního. Konečný prostředek (prostředek ve formě tvrdých pelet) byl ponechán stát 10 minut a poté byl převeden do nádoby z tmavého skla.
(b) Charakterizace mikromleté směsi (směsi A)
Mikronizovaná směs (směs A) byla charakterizována analýzou velikosti částice (Malvernovou analýzou), úhlem styku s vodou a stupněm povlečení molekulárního povrchu, vypočítaným podle práce Cassie se spoluautory v Transaction of the Faraday Society 40, 546,
1944. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1. Mikromletá směs (směs A)
Rozdělení velikosti částice (pm) Malvern. analýza
d(v, 0,1) 1,58
d(v, 0,5) 4,19
d(v, 0,9) 9,64
• · · · · · í
Úhel kontaktu s vodou 40 0
Stupeň povlečení 15 % *
* úhel kontaktu s vodou monohydrátu α-laktózy je 12 °; úhel kontaktu s vodou stearátu horečnatého je 118 (c) Chemická a technologická charakterizace prostředku ve formě tvrdých pelet
Směs prostředku byla charakterizována parametry své hustoty/tekutosti a jednotností rozdělení aktivní přísady. Zdánlivý objem a zdánlivá hustota byly testovány způsobem, popsaným v evropském lékopise (Eur. Ph.).
Směsi prášku (100 g) byly vlity do skleněného odměrného válce, v němž byl odečten nesetřesený zdánlivý objem Vo; zdánlivá hustota před setřesením (c/v) byla vypočítána vydělením hmotnosti vzorku objemem Vo. Po 1 250 poklepech popsaným zařízením byl odečten zdánlivý objem po setřesení (V1250) a bylo vypočítána zdánlivá hustota po setřesení (ds). Vlastnosti, týkající se tekutosti, byly testovány způsobem, popsaným v evropském lékopise. Práškové směsi (přibližně 110 g) byly vlity do suché nálevky, doplněné otvorem o vhodném průměru, který byl utěsněn vhodným prostředkem. Spodní otvor nálevky nebyl utěsněn a zaznamenávala se doba, nezbytná pro protečení nálevkou. Tekutost se vyjadřuje v sekundách a v desetinách sekundy vzhledem k vzorku o hmotnosti 100 g.
Tekutost byla také stanovena z Carrova indexu, vypočítaného podle následujícího vzorce:
ds - dv
Carrův index (%) = x 100 ds
- 21 ·♦ ···· · 9 ·· ·· • * * ·· · to ··« ···· · * · · « • · · · ····« • · · · · · · ···· ··· ··· ··· ·· ····
Carrův index menší než 25 se obvykle považuje za vyjádření charakteristik dobré tekutosti.
Jednotnost rozdělení aktivního činidla byla stanovována odebráním 10 vzorků, z různých částí směsi přičemž každý vzorek byl rovnocenný přibližně jedné dávce,. Množství aktivní přísady v každém vzorku bylo stanoveno vysoce účinnou kapalinovou chromatografií, HPLC. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2. Chemické a technologické parametry prostředku ve formě tvrdých pelet
Zdánlivý objem/hustota Zdánlivý objem (Vo) před setřepáním 156 ml
Zdánlivá hustota (dv) před setřepáním 0,64 g/ml
Zdánlivý objem (V1250) po setřepání 138 ml
Zdánlivá hustota (ds) po setřepání 0,73 g/ml
Tekutost
Rychlost toku skrze průměr 4 mm 152 s/100 g
Carrův index 12
Jednotnost rozdělení aktivní přísady
Střední hodnota 12,1 pg
RSD 2,2 %
(d) Stanovení účinnosti aerosolu
Množství prášku pro inhalaci bylo naplněno do vícedávkového inhalátoru suchého prášku (Pulvinal®-Chiesi Pharmaceutical SpA, Itálie).
Stanovení účinnosti aerosolu bylo prováděno v použití modifikovaného zařízení Twin Stage Impinger, TSI (zařízení typu A pro
- 22 • ·· · * · ř • k ·· .2 aerodynamické stanovení jemných částic, popsaných ve FU IX, 4 0 dodatek, 1996). Zařízení sestává ze dvou odlišných skleněných dílů vzájemně spojených k vytvoření dvou komor, schopných oddělit prášek pro inhalaci v závislosti na jeho aerodynamické velikosti; tyto komory jsou označovány jako vyšší (krok 1) a nižší (krok 2) separační komory. Spojení s inhalátorem, obsahujícím prášek, zabezpečuje gumový adaptér. Zařízení je připojeno na vakuovou pumpu, která vytváří proud vzduchu v separačních komorách a připojeném inhalátoru. Při natažení vzduchu pumpou přenáší proud vzduchu částice práškové směsi, což vyvolává jejich ukládání do dvou komor v závislosti na aerodynamickém průměru částic. Použité zařízení bylo modifikováno v kroku 1 pro získání hraniční hodnoty aerodynamického průměru 5 μηι při proudu vzduchu 30 l/minutu, což je považováno za odpovídající rychlosti toku pro zařízení Pulvinal®. Částice o vyšší hodnotě dae se ukládají v kroku 1 a částice s nižší hodnotou dae v kroku 2. V obou krocích se používá nejmenší objem rozpouštědla (30 ml v kroku 2 a 7 ml v kroku 1) k prevenci adheze částic na stěny zařízení a k napomožení jejich opětného získání.
Stanovení účinnosti aerosolu směsi, získané podle způsobu výroby (a), byly prováděny za pomoci TSI, pracujícího při rychlosti toku vzduchu 30 l/minutu po dobu 8 sekund.
Po rozprášení 10 dávek bylo zařízení TSI odpojeno a množství léku, usazeného ve dvou separačních komorách, bylo opětně získáno promytím směsí rozpouštědla; poté bylo naředěno na objem 100 a 50 ml ve dvou odměrných baňkách, jedné pro krok 1 a druhé pro krok 2. Obě množství aktivní přísady, shromážděná ve dvou odměrných baňkách, byla potom podrobena vysoce účinné kapalinové chromatografii. Vypočítány byly následující parametry:
(i) dávková hmotnost jako průměr vyjádřený průměrnou a relativní směrodatnou odchylkou (RSD) (ii) dávka jemných částic (FPD), kterou je množství léku, nalezeného v kroku 2 při použití TSI;
(iii) emitovaná dávka, kterou je množství léku uvolněného ze zařízení a získaného v kroku 1 + kroku 2;
(iv) podíl jemných částic (FPF), kterým je procentní množství emitované dávky, získané v kroku 2 při použití TSI.
Výsledky, týkající se účinnosti aerosolu, jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3. Technické parametry aerosolu
hmotnost jednoho emitovaná FPD FPF
rozprášení v mg (%) dávka v pg v pg v %
20,0 (7,8) 9,40 4,44 47,2
Prostředek podle vynálezu vykazuje velmi dobré vlastnosti toku, jak je prokázáno Carrovým indexem; tento parametr je velmi důležitý pro získání shody mezi vydanými dávkami při použití vícedávkových inhalátorů suchých prášků se zásobníkem prášku. Technické parametry aerosolu tohoto prostředku jsou velmi dobré, stejně jako přibližně 50 % léku, dosahujícího kroku 2 v TSI.
Příklad 2
Prostředek ve formě tvrdých pelet, obsahující hrubou laktózu (CapsuLac 212-355 pm), mikromletou předběžnou směs laktózy/stearátu hořečnatého, získanou v kulovém mlýně a formoterol jako aktivní přísadu.
Směs A byla připravena tak, jak je popsáno v Příkladu 1, ovšem za použití monohydrátu α-laktózy SorboLac 400 o výchozí velikosti částic
- 24 • 4 · ·4 · * · · ·· menší než 30 pm (d (v, 0,5) přibližně 10 pm) a provádění společného mikromletí v kulovém mlýnu po dobu 2 hodin.
Směs B byla připravena podle Příkladu 1, ale po 6 minutách míchání a následném prosetí přes síto o velikosti otvorů 355 pm.
Konečný prostředek ve formě tvrdých pelet byl připraven podle Příkladu 1.
Rozdělení velikosti částic, úhel styku s vodou, stupeň povlečení mikromleté směsi (směsi A) a jednotnost rozdělení aktivní přísady pro konečný prostředek (směs B), stanovené tak, jak bylo popsáno dříve, jsou uvedeny v Tabulce 4.
Analogické výsledky byly dosaženy po přípravě směsi B mícháním po dobu 4 hodin bez prosívání přes síto.
Tabulka 4. Charakterizace směsí A a B
Mikromletá směs (směs A) rozdělení velikosti částic (pm) dle Malverna d (v, 0,1) d (v, 0,5) d (v, 0,9) úhel styku s vodou stupeň povlečení 0,72 pm 2,69 pm 21,98 pm 52 ° 25 %
Konečný prostředek (směs B) jednotnost rozdělení aktivní přísady průměr=11,84 pg RSD = 1,83 %
- 25 ··« ·
*: i i :
• · · · ·
Technické parametry in vitro, stanovené tak, jak bylo popsáno výše, jsou uvedeny v Tabulce 5.
Tabulka 5. Technické parametry aerosolu ·’·.„>
hmotnost jednoho emitovaná FPD FPF
rozprášení v mg (%) dávka v μg v úg v %
20,8 (6,9) 8,57 4,28 49,9
Jak je zřejmé z těchto výsledků, rovněž takovýto prostředek vykazuje vynikající vlastnosti jak pokud se týká vlastností tekutosti, tak technických parametrů aerosolu.
Příklad 3. Stanovení vhodného množství stearátu hořečnatého pro přidání do prostředku
Vzorky předběžné směsi byly připraveny tak, jak je popsáno v Příkladu 2, v kulovém mlýnu po dobu 2 hodin, za použití monohydrátu α-laktózy SorboLac 400 (Meggie microtose) o výchozí velikosti částice menší než 30 μηη (d (v, 0,5) přibližně 10 μπι) a stearátu hořečnatého o výchozí velikosti částice od 3 do 35 μιτι (d (v, 0,5) přibližně 10 μηι) v poměru % hmotnostních 98:2, 95:5 a 90:10 (směsi A).
Směsi B a konečný prostředek ve formě tvrdých pelet byly připraveny tak, jak bylo popsáno výše; množství stearátu hořečnatého v konečných prostředcích činil 0,3; 0,75 a 1,5 % hmotnostního. Jednotnost rozdělení aktivní přísady a technické parametry aerosolu in vitro byly stanoveny tak, jak bylo popsáno výše. Získané výsledky jsou uvedeny v Tabulce 6.
- 26 » · » · « * * 0 • · ··
Tabulka 6. Jednotnost rozdělení a technické in vitro parametry aerosolu
stearát Mg 0,3 % hm. stearát Mg 0,75 % hm. stearát Mg 1,5 % hm.
jednotnost obsahu
- průměr (pg) 11,84 - -
- RSD(%) 1,83 - -
hmotnost jednoho rozprášení
- průměr (mg) 20,80 24,7 23,0
- RSD(%) 6,90 6,5 2,4
emitovaná dávka (pig) 8,57 10,1 11,1
FPD (pg) 4,28 3,5 3,6
FPF (%) 49,90 35 32
Ve všech případech byly získány dobré technické parametry, týkající se dávky jemných částic; zejména pak za přítomnosti 0,3 % hmotnostního stearátu horečnatého v konečném prostředku.
Příklad 4
Práškové prostředky uspořádaných směsí
Práškové směsi byly připraveny smísením obchodně dostupného monohydrátu α-laktózy o rozdílné velikosti částice a fumarátu formoterolu tak, aby byl získán poměr 12 μς aktivní přísady vůči 20 mg nosiče. Míšení bylo prováděno ve skleněné třecí misce po dobu 30 minut. Jednotnost rozdělení aktivní přísady a technické parametry aerosolu byly stanoveny tak, jak bylo popsáno výše. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 7.
- 27 :ΓΙΓ • · · λ •9 · » ····
Tabulka 7. Jednotnost rozdělení a technické parametry aerosolu in vitro
Spherolac 100 (63-90 pm) Spherolac 100 (90-150 pm) Spherolac 100 (150-250 pm) Pharmatose 325 M (30-100 pm)
jednotnost obsahu
- průměr (pg) 11,89 11,81 12,89 11,90
- RSD(%) 3,88 2,17 9,03 10,10
hmotnost jednoho
rozprášení
- průměr (mg) 25,28 25,23 22,02 22,40
- RSD(%) 7,73 3,39 6,93 22,00
emit. dávka (pg) 11,10 10,30 8,50 7,80
FPD (pg) 1,40 0,70 0,60 1,20
FPF (%) 12,60 6,80 7,10 15,40
Výsledky ukazují, že při přípravě uspořádaných směsí s obsahem fumarátu formoterolu jako aktivní přísady podle poznatků předchozího stavu techniky jsou technické parametry prostředků velmi chabé.
Příklad 5
Práškové prostředky, obsahující různá množství jemných částic laktózy
Nosič A - monohydrát cc-laktózy Spherolac 100 (90-150 pm) a Sorbolac 400 o velikosti částice menší než 30 pm (d(v, 0,5) přibližně 10 pm) byly v poměru hmotnostních procent 95:5 míšeny 15 minut ve třecí misce.
Nosič Β - monohydrát α-laktózy Spherolac 100 (90-150 μm) a mikromletá laktóza (velikost částice menší než 5 pm) byly v poměru hmotnostních procent 95:5 míšeny 15 minut ve třecí misce.
• ·
Nosič C - monohydrát α-laktózy Spherolac 100 (150-250 pm) a !
• · · *
Sorbolac 400 o velikosti částice menší než 30 pm (d(v, 0,5) přibližně 10 ’4 pm) byly v poměru hmotnostních procent 95:5 míšeny 30 minut ve třecí misce.
t 9 ♦99999 ♦
• 99»
Nosič D - monohydrát α-laktózy Spherolac 100 (150-250 pm) a »
Sorbolac 400 o velikosti částice menší než 30 pm (d(v, 0,5) přibližně 10 :
pm) byly v poměru hmotnostních procent 90:10 míšeny 30 minut ve třecí misce.
V případě všech testovaných prostředků byly nosiče míšeny s fumarátem formoterolu 15 minut v třecí misce k získání poměru 12 pg aktivní přísady vůči 25 mg nosiče.
Výsledky, týkající se jednotnosti obsahu a technických parametrů aerosolu in vitro, jsou uvedeny v Tabulce 8.
Tabulka 8. Jednotnost obsahu a technické parametry aerosolu in vitro * ·
Φ Φ Φ 9
Nosič A Nosič B Nosič C Nosič D
jednotnost obsahu
- průměr (pg) 10,96 10,50 11,86 -
- RSD(%) 1,80 15,01 7,10 -
hmotnost jednoho
rozprášení
- průměr (mg) 23,46 25,29 25,7 19,53
- RSD(%) 51,43 4,19 3,77 32,02
emit. dávka (pg) 10,40 9,5 10,1 5,92
FPD (pg) 1,60 2,3 2,3 1,30
FPF (%) 15,80 24,4 22,68 21,6
Tyto výsledky ukazují, že technické parametry takových prostředků jsou velmi chabé.
Příklad 6
Prostředek ve formě tvrdých pelet, obsahujících hrubou laktózu (PrismaLac 40, podíl menší než 355 pm) a jemnou laktózu
Monohydrát α-laktózy PrismaLac 40 o velikosti částice menší než 355 pm a Sorbolac 400 o velikosti částice menší než 30 pm (d(v, 0,5) přibližně 10 pm) byly v poměru procent hmotnostních 60:40 nejprve ručně protřepávány 10 minut k podpoře agregace a poté byly míšeny 30 minut v mixeru Turbula při rychlosti 42 otáček za minutu. Sferonizované částice byly míšeny s fumarátem formoterolu 30 minut v mixeru Turbula při rychlosti 42 otáček za minutu k získání poměru 12 pg aktivní přísady vůči 15 mg nosiče.
Výsledky, týkající se jednotnosti rozdělení aktivní přísady a technických parametrů aerosolu in vitro, jsou uvedeny v Tabulce 9.
Tabulka 9. Jednotnost rozdělení aktivní přísady a technické parametry aerosolu in vitro
Nosič A
jednotnost obsahu
- průměr (pg) 11,90
- RSD(%) 18,46
hmotnost jednoho rozprášení
- průměr (mg) 18,10
- RSD (%) 6,80
emit. dávka (pg) 11,10
FPD(pg) 2,10
FPF (%) 18,90
Tyto výsledky ukazují, že prostředek bez přítomnosti stearátu hořečnatého má velmi chabé technické parametry.
Příklad 7
Účinek přidání stearátu hořečnatého prostým smísením
Prostředek A - monohydrát α-laktózy Pharmatose 325 M (30 - 100 pm) a stearát hořečnatý byly v poměru procent hmotnostních 99,75:0,25 míšeny 2 hodiny v mixeru Turbula při rychlosti 42 otáček za minutu. Směs byla míšena s fumarátem formoterolu 30 minut v mixeru Turbula při rychlosti 42 otáček za minutu k získání poměru 12 pg aktivní přísady vůči 25 mg nosiče.
Prostředek B - byl připraven tak, jak bylo uvedeno výše, ale místo látky Pharmatose 325 M byl použit monohydrát α-laktózy SpheroLac 100 (90 - 150 pm).
• ♦ 9* 9
9 • «99
- 31 Prostředek C - monohydrát α-laktózy PrismaLac 40 (o velikosti částice menší než 355 pm) a mikromletá laktóza o velikosti částice menší než 5 pm byly v poměru procent hmotnostních 40:60 míšeny 1 hodinu v mixeru Turbula při rychlosti 42 otáček za minutu. 99,75 % ..
hmotnostních výsledné směsi a 0,25 % hmotnostních stearátu ’ »·· ♦ hořečnatého bylo míšeno 1 hodinu v mixeru Turbula při rychlosti 42 otáček za minutu. Výsledná směs byla nakonec míšena s fumarátem formoterolu 30 minut v mixeru Turbula při rychlosti 42 otáček za minutu k získání poměru 12 pg aktivní přísady vůči 15 mg nosiče.
• 9 · 9
Ϊ • · * 9 * ·
Prostředek D - Sorbolac 400 o velikosti částice menší než 30 pm í ·. * (d(v, 0,5) přibližně 10 pm) a stearát hořečnatý byly v poměru procent hmotnostních 98:2 míšeny 2 hodiny v mixeru o vysokém střihu (směs A).
% hmotnostních monohydrátu α-laktózy CapsuLac (212-355 pm) a 15 % hmotnostních směsi A bylo míšeno 2 hodiny v mixeru Turbula při rychlosti 42 otáček za minutu (směs B); množství stearátu hořečnatého v konečném prostředku představuje 0,3 % hmotnostní. Mikromletý fumarát formoterolu byl převrstven na směs B a míšen v mixeru Turbula 10 minut při rychlosti 42 otáček za minutu k získání poměru 12 pg aktivní přísady vůči 20 mg nosiče.
Prostředek E - Mikromletá laktóza o velikosti částice menší než 10 pm (d(v, 0,5) přibližně 0,3 pm) a stearát hořečnatý byly v poměru hmotnostních procent 98:2 míšeny 1 hodinu v mixeru Sigma Blade (směs A). 85 % hmotnostních monohydrátu α-laktózy CapsuLac (212-355 pm) a 15 % hmotnostních směsi A bylo míšeno 2 hodiny v mixeru Turbula při rychlosti 42 otáček za minutu (směs B); množství stearátu hořečnatého v konečném prostředku představuje 0,3 % hmotnostní. Mikromletý fumarát formoterolu byl převrstven na směs B a míšen v mixeru Turbula 10 minut při rychlosti 42 otáček za minutu k získání poměru 12 pg aktivní přísady vůči 20 mg nosiče.
* *
- 32 Výsledky, týkající se jednotnosti rozdělení aktivní přísady a technických parametrů aerosolu in vitro, jsou uvedeny v Tabulce 10.
Tabulka 10. Jednotnost rozdělení aktivní přísady a technické parametry aerosolu in vitro
prostř. A prostř. B prostř. C prostř. D prostř. E
jednotnost obsahu - průměr (pg) 7,96 10,50 9,10 10,68 11,32
- RSD(%) 2,16 8,30 24,90 2,80 3,0
hmotnost jednoho rozprášení - průměr (mg) 24,10 26,50 12,50 22,07 21,87
- RSD(%) 34,60 8,20 15,30 2,50 4,0
emit. dávka (pg) 6,10 7,60 9,60 8,60 9,93
FPD (pg) 0,60 0,90 1,60 3,38 4,80
FPF (%) 9,80 11,80 16,70 39,30 48,37
Prostředky, u nichž byl stearát horečnatý přidán prostým přimíšením k celkovému množství iaktózy (prostředky A-B-C), vykazují velmi chabé technické parametry; žádné významné rozdíly nebyly v technických parametrech prostředků pozorovány při použití Iaktózy o různých velikostech částice.
Prostředky, u nichž byl stearát hořečnatý vysoce energetickým míšením přidán k malému množství jemné Iaktózy (směs A prostředků D a E), vykazují významné zvýšení technických parametrů. Kromě toho velikost částice použité jemné Iaktózy má významný účinek na deagregační vlastnosti konečného prostředku; ve skutečnosti vykazuje prostředek E, připravený za použití mikromleté Iaktózy, významně zlepšené technické parametry ve srovnání s prostředkem D.
- 33 ··· *··
Příklad 8
Účinek množství mikromleté předběžné směsi na konečný prostředek ..
• * · • * · ··· · • ♦
Monohydrát α-laktózy SpheroLac 100 (Meggle EP D30) o výchozí velikosti částice 50 až 400 pm (d(v, 0,5) přibližně 170 pm) a stearát ;···»· hořečnatý o výchozí velikosti částice 3 až 35 pm (d(v, 0,5) přibližně 10 pm) byly v poměru hmotnostních procent 98:2 společně mlety v »♦..
í proudovém mlecím zařízení (směs A). Různé poměry monohydrátu /·*;
• · * • * ♦ α-laktózy CapsuLac (212-355 pm) a směsi A byly umístěny do zásobníku ’ · z nerezové ocele a míšeny 4 hodiny v mixeru Turbula při rychlosti 32 otáček za minutu (směsi B),
Mikromletý fumarát formoterolu byl byl převrstven na směs B a míšen 30 minut v mixeru Turbula při rychlosti 32 otáček za minutu k získání poměru 12 pg aktivní přísady vůči 20 mg celkové směsi.
Množství stearátu hořečnatého se v konečném prostředku pohybovalo v rozmezí od 0,05 a 0,6 % hmotnostního.
Výsledky, týkající se jednotnosti rozdělení aktivní přísady a technických parametrů aerosolu in vitro, jsou uvedeny v Tabulce 11.
Tabulka 11. Jednotnost rozdělení aktivní přísady a technické parametry aerosolu in vitro
97,5:2,5 95:5 92,5:7,5 90:10 80:20 70:30
jednotnost obsahu - průměr (μρ) 11,29 12,25 11,53 11,93 11,96 12,00
- RSD(%) 3,8 5,7 1,5 2,5 2,0 2,0
hmotn. jednoho rozprášení - průměr (mg) 19,27 20,26 20,38 21,05 22,39 22,48
- RSD(%) 4,7 3,3 3,2 4,3 3,5 3,7
emit. dávka (μρ) 10,58 9,20 10,65 9,18 9,63 9,88
FPD (μρ) 4,18 5,10 6,78 5,9 5,33 5,28
FPF(%) 39,4 55,4 63,6 64,3 55,3 53,4
Výsledky ukazují, že technické parametry všech prostředků byly dobré.
Příklad 9
Prostředek ve formě tvrdých pelet, obsahující hrubou laktózu (Capsulac 212-355 μπι), mikromletou předběžnou směs laktózy/stearátu hořečnatého, získanou proudovým mletím a budesonid jako aktivní přísadu
Směsi A a B byly připraveny tak, jak je popsáno v Příkladu 1. Mikromletý budesonid byl přidán do směsi B a míchán v mixeru Turbula 30 minut při rychlosti 42 otáček/minutu k získání poměru 200 μρ aktivní přísady vůči 20 mg nosiče; množství stearátu hořečnatého v konečném prostředku činilo 0,3 % hmotnostního. Konečný prostředek (prostředek ve formě tvrdých pelet) byl ponechán ustát 10 minut.
Výsledky, týkájící se jednotnosti rozdělení aktivní přísady a technických parametrů aerosolu in vitro, jsou uvedeny v Tabulce 12.
«φ φφφφ • φ φ • φφφ ♦ φ
- 35 - .....· φ φφ φφ
♦ ••Φ · φ Φφφ • ΦΦ · · φφφφ
Tabulka 12. Jednotnost rozdělení aktivní přísady a technické parametry aerosolu in vitro.
jednotnost obsahu - průměr (pg) 201,60
- RSD(%) 1,60
hmotnost jednoho rozprášení
- průměr (mg) 19,47
- RSD (%) 3,90
emit. dávka (pg) 178,10
FPD (μ9) 71,6
FPF (%) 40,3
Výsledky ukazují, že poznatky podle předkládaného vynálezu mohou být aplikovány také na přípravu práškového prostředku s obsahem budesonidu, který poskytuje dobré technické parametry s ohledem na podíl jemných částic.
Příklad 10
Prostředek obsahující laktózu o velikosti částice 90 až 150 gm, mikromletou předběžnou směs laktózy/stearátu hořečnatého, získanou proudovým mletím a formoterol jako aktivní přísadu
V zařízení proudového mlýnu byly společně rozemlety monohydrát α-laktózy SpheroLac 100 (Meggle EP D30) o výchozí velikosti částice 50 až 400 gm (d(v, 0,5) přibližně 170 μιτι) a stearát hořečnatý o výchozí velikosti částice 3 až 35 μιτι (d(v, 0,5) přibližně 10 μιτι) v poměru hmotnostních procent 98:2 (směs A).
• «
- 36 '» ··
92,5 % hmotnostního monohydrátu α-laktózy SpheroLac o výchozí velikosti částice 90 až 150 pm (d(v, 0,5) přibližně 145 pm) a 7,5 % hmotnostního směsi A bylo umístěno do zásobníku z nerezové oceli a mícháno v mixeru Turbula 4 hodiny při rychlosti 32 otáček za minutu , , ·· · (směsi B). · ’·♦* «·· · • ·
Na směs B byl převrstven mikromletý fumerát formoterolu a míšen ... .
v mixeru Turbula 30 minut při rychlosti 32 otáček za minutu k získání , .
« poměru 12 pg aktivní přísady vůči 20 mg celkové směsi. Množství ···· stearátu hořečnatého v konečném prostředku představuje 0,15 % • · hmotnostního. ·*’. :
Výsledky, týkající se jednotnosti rozdělení aktivní přísady a technické parametry aerosolu in vitro, jsou uvedeny v Tabulce 13.
Tabulka 13. Jednotnost rozdělení aktivní přísady a technické parametry aerosolu in vitro.
jednotnost obsahu - průměr (pg) 11,75
- RSD(%) 1,50
hmotnost jednoho rozprášení
- průměr (mg) -
- RSD(%) -
emit. dávka (pg) -
FPD (pg) 5,71
FPF(%) 45,2
Z uvedených výsledků je zřejmé, že pokud je podíl jemných částic menší než 10 % hmotnosti, jsou technické parametry prostředku s obsahem standardní laktózy jako podílu hrubého nosiče a pomocné látky ·· 4« • · · * » 4
444* » 4 · > 4 ··
- 37 jako podílu jemných částic, získaného buď společným mletím nebo společným mícháním, velmi dobré.
Příklad 11
í. %
4 9
4 4
Prostředek ve formě tvrdých pelet, obsahující hrubou laktózu ···, ;
·· (CapsuLac 212-355 pm), mikromletou předběžnou směs *
4 laktózy/stearátu hořečnatého, získanou proudovým mletím a ·***** • 4 kombinaci formoterolu/dipropionátu beclometasonu (BDP) jako í.....
aktivní přísadu .···· • t 4 444 ·
·· ·
Směsi A a B byly připraveny tak, jak je popsáno v Příkladu 1. í *♦ *
Mikromletý formoterol a BDP byly přidány do směsi B a míchány 30 minut v mixeru Turbula při rychlosti 42 otáček za minutu k získání poměru 12 pg a 200 pg aktivní přísady vůči 20 mg nosiče. Množství stearátu hořečnatého v konečném prostředku představovalo 0,3 % hmotnostního. Konečný prostředek (ve formě tvrdých pelet) byl ponechán ustát 10 minut.
Výsledky, týkající se jednotnosti rozdělení aktivních přísad a technických parametrů aerosolu in vitro, jsou uvedeny v Tabulce 14.
Tabulka 14. Jednotnost rozdělení aktivních přísad a technické parametry aerosolu in vitro.
jednotnost obsahu - průměr formoterolu (pg) 11,93
-RSD (%) 1,40
- průměr BDP (pg) 190,0
- RSD(%) 1,1
FPF formoterolu (%) 47,2
FPF BDP (%) 40,4
- 38 •0 ·««· « · ·
0 00 • 0 • 9
Výsledky ukazují, že dokonce i v přítomnosti kombinace aktivních přísad budou technické parametry prostředku velmi dobré.
Příklad 12
Účinek doby míšení
Společným míšením přípravku CapsuLac 212-355 pm, mikromleté laktózy o velikosti částice menší než 10 pm (d(v, 0,5) přibližně 3 pm) a stearátu hořečnatého v poměru hmotnostních procent 89,8:10:0,2 v mixeru Turbula při rychlosti 32 otáček za minutu při vzrůstající době míšení (1, 2 a 4 hodiny) byly připraveny rozdílné směsi.
Každá směs byal převrstvena mikromletým fumarátem formoterolu a míšena 30 minut v mixeru Turbula při rychlosti 32 otáček za minutu k získání poměru 12 pg aktivní přísady vůči 20 mg celkové směsi.
Výsledky, týkající se podílu jemných částic (FPF, fine particle fraction) jsou uvedeny v Tabulce 15.
Tabulka 15. Účinek doby míšení na FPF
doba míšení podíl jemných částic (%)
1 hodina 21,0
2 hodiny 34,2
4 hodiny 40,5
Výsledky ukazují, že dobrých technických parametrů, pokud se týká podílu jemných částic, je dosaženo míšením po dobu alespoň 2 hodin.
Zastupuje:
• · #9 ·9«<

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Práškový farmaceutický prostředek pro použití v inhalátoru suchého prášku, vyznačující se tím, že obsahuje (i) podíl o malé velikosti částice, vytvořený směsí fyziologicky přijatelné pomocné látky a stearátu hořečnatého, přičemž tato směs má střední velikost částice menší než 35 μιτι a (ii) podíl hrubých částic, vytvořený fyziologicky přijatelným nosičem, majícím velikost částice alespoň 100 μιτι; směs (i) je složena z 90 až 99 % hmotnostních částic pomocné látky a z 1 až 10 % hmotnostních stearátu hořečnatého a poměr jemných částic pomocné látky a hrubých částic nosiče se pohybuje mezi 1:99 a 40:60 % hmotnostních; uvedená směs se poté dále mísí s jednou nebo více z aktivních přísad v mikromleté formě, zvolených z budesonidu a jeho epimerů, formoterolu, TA 2005 a jeho stereoisomerů, jejich solí a jejich kombinací.
  2. 2. Práškový farmaceutický prostředek podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m, že aktivní přísadou je 22 R epimer budesonidu.
  3. 3. Práškový farmaceutický prostředek podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m, že aktivní přísadou je kombinace formoterolu nebo TA 2005 s kortikosteroidem, zvoleným z budesonidu a jeho epimerů a dipropionátu beclometasonu.
  4. 4. Práškový farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že částice stearátu hořečnatého částečně povlékají povrch částic pomocné látky a částic hrubého nosiče.
  5. 5. Práškový farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 4, v y značující se tím, že velikost částice podílu jemných částic je menší než 15 μιτι.
    • · »* 9 • * * • »9 •99 * • 9 • 9 •
    999« ί :
    9 ··«
    - 40 a· aaaa a aaa »· a aaa a • aaa • a a aaaa aaa aaa aa aa a a a
    a a • a a · aaa ·· ·««
  6. 6. Práškový farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 5, vyzná č uj í c í se tím, že podíl částic hrubého nosiče má velikost částice alespoň 175 um, podíl jemných částic je složen z 98 % hmotnostních částic pomocné látky a 2 % hmotnostních stearátu hořečnatého a podíl mezi jemnými částicemi pomocné látky a částicemi hrubého nosiče je v % hmotnostních 10:90.
  7. 7. Práškový farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 6, v y značující se tím, že částice hrubého nosiče mají index zbrázdění alespoň 1,25.
  8. 8. Práškový farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vy značující se tím, že fyziologicky přijatelnou pomocnou látkou je jeden nebo více z krystalických cukrů.
  9. 9. Práškový farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vy značující se tím, že fyziologicky přijatelnou pomocnou látkou je monohydrát cc-laktózy.
  10. 10. Způsob výroby práškového farmaceutického prostředku podle nároků 1 až 9, v y z n ač u j í c í se t í m, že zahrnuje kroky, v nichž:
    a) se provádí společné mikromletí částic pomocné látky a částic stearátu hořečnatého tak, že se významně sníží velikost jejich částic a současně se vytvoří povlak částic stearátu hořečnatého na povrchu částic pomocné látky;
    b) se provádí sferonizace smísením výsledné směsi s hrubými částicemi nosiče tak, že částice směsi adherují k povrchu hrubých částic nosiče;
    c) se částice aktivní přísady v mikromleté formě smísením přidají ke sferonizovaným částicím.
    aa • Φ 99
    9 · · • · ·
    Φ Φ Φ • · ·
    ΦΦ ·*·ΐ»
    - 41 ΦΦ φφ·φ • · φ · • ·φφ * · • •«4 ··· · • ·
    ΦΦΦ
    ΦΦ
  11. 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že krok
    a) se provádí mletím, s výhodou za použití proudového mlýnu.
  12. 12. Způsob výroby práškového farmaceutického prostředku podle , , • · :
    nároku 1 az 9, v y z n a c u j i c i se t i m, že zahrnuje kroky v nichž: · ··.
    «·· · • 9 #Φ
    a) se v vysokoenergetickém mixeru mísí částice pomocné látky o
    Φ · výchozí velikosti částice menší než 35 pm a částice stearátu ·
    Φ « hořečnatého tak, aby částice stearátu hořečnatého částečně povlékly .··♦·· povrch částic pomocné látky;
    • · <*· Φ
    b) se provádí sferonizace míšením výsledné směsi s hrubými částicemi · *· nosiče tak, že částice směsi adherují k povrchu hrubých částic nosiče;
    c) se částice aktivní přísady v mikromleté formě smísením přidají ke sferonizovaným částicím.
  13. 13. Způsob výroby podle nároku 12, vyznačující se tím, že částice pomocné látky z kroku a) mají výchozí velikost částice menší než 15 pm.
  14. 14. Způsob výroby práškového farmaceutického prostředku podle nároku 1 až 9, v y z n a č u j í c í se t í m, že zahrnuje kroky, v nichž:
    a) se společně mísí hrubé částice nosiče, stearát hořečnatý a jemné částice pomocné látky;
    b) se částice aktivní přísady v mikromleté formě přidají smísením ke směsi, kde podíl hrubých částic nosiče má velikost částice alespoň 175 pm a společné míšení a) se provádí po dobu alespoň 2 hodin.
    Zastupuje:
CZ20023437A 2000-04-17 2001-04-17 Prášek pro použití v inhalátoru a zpusob jeho výroby CZ301904B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0009469.8A GB0009469D0 (en) 2000-04-17 2000-04-17 Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices
EP00113608 2000-06-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20023437A3 true CZ20023437A3 (cs) 2003-02-12
CZ301904B6 CZ301904B6 (cs) 2010-07-28

Family

ID=26071084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023437A CZ301904B6 (cs) 2000-04-17 2001-04-17 Prášek pro použití v inhalátoru a zpusob jeho výroby

Country Status (32)

Country Link
US (4) US8182791B2 (cs)
EP (6) EP1829533B1 (cs)
JP (2) JP2003530425A (cs)
KR (1) KR20030069047A (cs)
CN (1) CN1424909A (cs)
AT (5) ATE348603T1 (cs)
AU (3) AU4859501A (cs)
BR (3) BR0110141A (cs)
CA (3) CA2406119C (cs)
CY (1) CY1107315T1 (cs)
CZ (1) CZ301904B6 (cs)
DE (3) DE60131265T2 (cs)
DK (3) DK1719505T3 (cs)
DZ (1) DZ3315A1 (cs)
EE (1) EE05257B1 (cs)
ES (3) ES2272473T3 (cs)
GB (2) GB2363987A (cs)
HU (4) HU229270B1 (cs)
IL (1) IL152306A0 (cs)
MA (1) MA26892A1 (cs)
MX (3) MXPA02010213A (cs)
MY (1) MY129384A (cs)
NO (4) NO342999B1 (cs)
NZ (1) NZ521887A (cs)
PE (1) PE20011227A1 (cs)
PL (3) PL204213B1 (cs)
PT (3) PT1276472E (cs)
SA (1) SA01220062B1 (cs)
SI (2) SI1274406T1 (cs)
SK (1) SK284248B6 (cs)
TN (1) TNSN01060A1 (cs)
WO (3) WO2001078695A2 (cs)

Families Citing this family (161)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9501841D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
GB9515182D0 (en) * 1995-07-24 1995-09-20 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
GB9703673D0 (en) * 1997-02-21 1997-04-09 Bradford Particle Design Ltd Method and apparatus for the formation of particles
US20070212422A1 (en) * 1999-11-10 2007-09-13 Manfred Keller Dry powder for inhalation
US20060171899A1 (en) * 1998-12-10 2006-08-03 Akwete Adjei Water-stabilized aerosol formulation system and method of making
IT1309592B1 (it) * 1999-03-05 2002-01-24 Chiesi Farma Spa Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e
HUP0200185A3 (en) * 1999-03-05 2006-07-28 Chiesi Farma Spa Improved powdery pharmaceutical compositions for inhalation
GB0009468D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices
GB0009469D0 (en) 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices
PE20011227A1 (es) * 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
GB0012261D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel process
GB0012260D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel composition
PT1296651E (pt) * 2000-06-27 2008-02-12 Vectura Ltd Método para fazer partículas para serem usadas numa composição farmacêutica
GB0027357D0 (en) 2000-11-09 2000-12-27 Bradford Particle Design Plc Particle formation methods and their products
EP1337239B2 (en) 2000-11-30 2015-11-25 Vectura Limited Particles for use in a pharmaceutical composition
AU2211502A (en) † 2000-11-30 2002-06-11 Vectura Ltd Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
PT2283817T (pt) 2000-11-30 2016-08-22 Vectura Ltd Método de fabrico de partículas para utilização numa composição farmacêutica
WO2002056948A1 (en) 2001-01-17 2002-07-25 Vectura Limited An inhaler device
GB0208742D0 (en) 2002-04-17 2002-05-29 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
AU2002333644A1 (en) 2001-09-17 2003-04-01 Glaxo Group Limited Dry powder medicament formulations
US7931533B2 (en) 2001-09-28 2011-04-26 Igt Game development architecture that decouples the game logic from the graphics logics
SE0200312D0 (sv) 2002-02-01 2002-02-01 Astrazeneca Ab Novel composition
EP1498116A1 (en) * 2002-03-20 2005-01-19 Hosokawa Micron Corporation Method of manufacturing chemical-containing composite particles
FI116657B (fi) * 2002-03-28 2006-01-31 Focus Inhalation Oy Menetelmä kantoainehiukkasten käsittelemiseksi ja niiden käyttö
US20030235538A1 (en) * 2002-04-09 2003-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for the administration of an anticholinergic by inhalation
US7582284B2 (en) * 2002-04-17 2009-09-01 Nektar Therapeutics Particulate materials
GB0216562D0 (en) 2002-04-25 2002-08-28 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
US9339459B2 (en) 2003-04-24 2016-05-17 Nektar Therapeutics Particulate materials
KR101369631B1 (ko) * 2002-08-21 2014-03-05 노턴 헬스케어 리미티드 흡입용 조성물
AU2003263717A1 (en) * 2002-09-25 2004-04-19 Astrazeneca Ab A COMBINATION OF A LONG-ACTING Beta2-AGONIST AND A GLUCOCORTICOSTEROID IN THE TREATMENT OF FIBROTIC DISEASES
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1452179A1 (en) * 2003-02-27 2004-09-01 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid
JP2006522634A (ja) * 2003-04-14 2006-10-05 ベクトゥラ・リミテッド 投与効率を向上させるデバイス及び製薬組成
US20060147389A1 (en) * 2004-04-14 2006-07-06 Vectura Ltd. Devices and pharmaceutical compositions for enhancing dosing efficiency
US7094545B2 (en) * 2003-04-30 2006-08-22 Ferring Bv Pharmaceutical composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof
JP2009514779A (ja) * 2003-07-11 2009-04-09 グラクソ グループ リミテッド 医薬製剤
JP2009513529A (ja) * 2003-07-11 2009-04-02 グラクソ グループ リミテッド ステアリン酸マグネシウムを含む医薬製剤
CN1826099B (zh) * 2003-07-25 2010-06-09 凡林有限公司 固体剂型药物组合物及其制造方法
PT1500390E (pt) * 2003-07-25 2005-10-31 Ferring Bv Composicao farmaceutica como forma de dosagem solida e metodo de producao
GB0321607D0 (en) * 2003-09-15 2003-10-15 Vectura Ltd Manufacture of pharmaceutical compositions
EP1663164A2 (en) * 2003-09-15 2006-06-07 Vectura Limited Methods for preparing pharmaceutical compositions
GB0327723D0 (en) * 2003-09-15 2003-12-31 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
GB0324918D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Composition
GB0326632D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Jagotec Ag Dry powder formulations
EP1691782A1 (en) * 2003-12-03 2006-08-23 Microdrug AG Medical product containing tiotropium
SE0303569L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag DPI för avlämning av fuktkänsliga medikament
SE0303269L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Medicinsk produkt
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
SE0303571D0 (sv) * 2003-12-03 2003-12-22 Microdrug Ag Medical product for moisture-sensitive medicaments
SE0303270L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Metod för administration av tiotropium
US7018653B2 (en) * 2003-12-29 2006-03-28 Ferring B.V. Method for preparing solid dosage form of desmopressin
JO3102B1 (ar) * 2004-03-17 2017-09-20 Chiesi Framaceutici S P A صيغ صيدلانية لوسائل استنشاق بها مسحوق جاف تشتمل على مكون فعال بقوة منخفضة الجرعة
PT3520779T (pt) * 2004-04-23 2022-03-22 Cydex Pharmaceuticals Inc Formulação de dpi contendo éter sulfoalquílicociclodextrina
GB0409703D0 (en) 2004-04-30 2004-06-02 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
GB0425758D0 (en) * 2004-11-23 2004-12-22 Vectura Ltd Preparation of pharmaceutical compositions
GB0426301D0 (en) * 2004-11-30 2004-12-29 Vectura Ltd Pharmaceutical formulations
CN101155590A (zh) 2005-02-10 2008-04-02 葛兰素集团有限公司 使用预分选技术制备乳糖的方法以及由此形成的药物制剂
AU2006221364A1 (en) * 2005-03-09 2006-09-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Particle and preparation containing the particle
JP2008534611A (ja) * 2005-03-30 2008-08-28 シェーリング コーポレイション 抗コリン作用薬、コルチコステロイドおよび長時間作用性βアゴニストを合わせる薬物および方法
TWI274641B (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Rexon Ind Corp Ltd Cutting machine
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
GB0525254D0 (en) 2005-12-12 2006-01-18 Jagotec Ag Powder compositions for inhalation
GB0613161D0 (en) 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds
GB0622818D0 (en) * 2006-11-15 2006-12-27 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
EP1944018A1 (en) * 2007-01-10 2008-07-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Micronised particles of low-dosage strength active agents for powder formulations for inhalation
JP5825757B2 (ja) 2007-02-11 2015-12-02 マップ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 副作用プロファイルを最小限にしながら片頭痛の迅速な緩和を可能にするｄｈｅの治療上の投与方法
CN101861311A (zh) 2007-07-21 2010-10-13 阿尔巴尼分子研究公司 5-吡啶酮取代的吲唑
CA2722611A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 Decode Genetics Ehf Biaryl pde4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders
EP2476680B1 (en) 2008-01-11 2014-08-27 Albany Molecular Research, Inc. (1-Azinone)-Substituted Pyridoindoles
CA2711865A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Astellas Pharma Inc. A pathological animal model simultaneously developing testicular pain or discomfort behaviors and urinary frequency
EP2080508A1 (en) 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
WO2010059836A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Decode Genetics Ehf Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease
EP2191821A1 (en) * 2008-11-26 2010-06-02 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Microparticles comprising a salt of 8-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2(1H)-quinolinone having improved adhesion properties for dry powder inhalation
KR101675174B1 (ko) 2009-01-26 2016-11-10 이스라엘 인스티튜트 포 바이올로지컬 리서치 이환형 헤테로사이클릭 스피로 화합물
US9925282B2 (en) 2009-01-29 2018-03-27 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
WO2010097188A1 (en) * 2009-02-25 2010-09-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Inhalation particles comprising a salt of carmoterol and a corticosteroid
HUE045917T2 (hu) 2009-02-26 2020-01-28 Glaxo Group Ltd 4-{(lR)-2-[(6-(2-[(2,6-Diklórbenzil)-oxi}-etoxi}-hexil)-amino]-l-hidroxietil}-2-(hidroximetil)-fenolt tartalmazó gyógyszerkészítmények
US20120101077A1 (en) * 2009-04-24 2012-04-26 Schering Corporation Agglomerate formulations useful in dry powder inhalers
WO2011015289A1 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(1r)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl] amino]ethyl]-2(1h)-quinolinone hemi-fumarate
GB0918249D0 (en) 2009-10-19 2009-12-02 Respivert Ltd Compounds
GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
EP2360147A1 (en) 2010-02-22 2011-08-24 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Process for preparing crystalline particles of a salt of 8-hydroxy-5-[(1R)-1-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino] ethyl]-2(1H)-quinolinone (carmoterol)
AU2011234751B2 (en) 2010-04-01 2016-03-17 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Process for preparing carrier particles for dry powders for inhalation
ES2658179T3 (es) 2010-04-21 2018-03-08 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Procedimiento para proporcionar partículas con cargas electrostáticas reducidas
AU2011245117B2 (en) 2010-04-30 2015-03-12 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Anti-C5a antibodies and methods for using the antibodies
US9259376B2 (en) 2010-06-03 2016-02-16 Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Sti. Process for dry powder formulations
CN102946868B (zh) * 2010-06-22 2014-10-29 奇斯药制品公司 包含抗毒蕈碱药的干粉制剂
TR201807012T4 (tr) * 2010-08-03 2018-06-21 Chiesi Farm Spa Fosfodiesterase i̇nhi̇bi̇törü i̇çeren kuru toz formülasyonu
EP2611416B1 (en) * 2010-09-03 2015-08-19 Pharmaterials Ltd. Pharmaceutical composition suitable for use in a dry powder inhaler
EP4008326A1 (en) 2010-09-29 2022-06-08 Pulmatrix Operating Company, Inc. Monovalent metal cation dry powders for inhalation
CA2813096C (en) 2010-09-30 2019-10-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Use of magnesium stearate in dry powder formulations for inhalation
UY33337A (es) 2010-10-18 2011-10-31 Respivert Ltd DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS
US9808030B2 (en) 2011-02-11 2017-11-07 Grain Processing Corporation Salt composition
TR201205852A2 (tr) * 2011-06-02 2012-12-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Geliştirilmiş yeni kuru toz formülasyonu.
TR201105367A2 (tr) * 2011-06-02 2012-12-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Akış özellikleri geliştirilmiş bir kuru toz formülasyonu.
WO2013109214A1 (en) * 2012-01-16 2013-07-25 Mahmut Bilgic Process for the preparation of dry powder formulations
WO2013109208A1 (en) * 2012-01-16 2013-07-25 Mahmut Bilgic Formulations comprising formoterol as active agent
WO2013109211A1 (en) * 2012-01-16 2013-07-25 Mahmut Bilgic Dry powder formulations comprising r-formoterol as active agent
MX355729B (es) * 2012-01-25 2018-04-27 Chiesi Farm Spa Formulacion en polvo seco que comprende un corticoesteroide y un beta-adrenergico para administracion por inhalacion.
US9603906B2 (en) 2012-02-01 2017-03-28 Protalix Ltd. Inhalable liquid formulations of DNase I
CN107596518B (zh) 2012-02-29 2021-04-23 普马特里克斯营业公司 可吸入干粉剂
US9642799B2 (en) 2012-03-13 2017-05-09 Respivert, Ltd. Crystalline 6-(2-((4-amino-3-(3-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-D]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(2-chlorobenzyl)-4-0X0-3,4-dihydroquinazolin-5-yl)-N,N-bis(2-methoxyethyl)hex-5-ynamide
US9763965B2 (en) 2012-04-13 2017-09-19 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Aggregate particles
US10111957B2 (en) * 2012-07-05 2018-10-30 Arven Ilac Snayi ve Ticaret A.S. Inhalation compositions comprising glucose anhydrous
US10105316B2 (en) 2012-07-05 2018-10-23 Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist
CA3111941A1 (en) 2012-10-25 2014-05-01 The General Hospital Corporation Combination therapies for the treatment of alzheimer's disease and related disorders
US11052202B2 (en) 2012-11-07 2021-07-06 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Drug delivery device for the treatment of patients with respiratory diseases
US9757395B2 (en) 2012-12-20 2017-09-12 Otitopic Inc. Dry powder inhaler and methods of use
US9757529B2 (en) 2012-12-20 2017-09-12 Otitopic Inc. Dry powder inhaler and methods of use
CN110403922A (zh) 2013-01-28 2019-11-05 理森制药股份公司 通过吸入罗氟司特n-氧化物治疗自身免疫、呼吸和/或炎性病症的方法
GB201305825D0 (en) 2013-03-28 2013-05-15 Vectura Ltd New use
US20160051673A1 (en) 2013-03-29 2016-02-25 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing the serum half-life of a therapeutic agent targeting complement c5
EP3607941A1 (en) 2013-04-30 2020-02-12 Otitopic Inc. Dry powder formulations and methods of use
US10525005B2 (en) 2013-05-23 2020-01-07 The General Hospital Corporation Cromolyn compositions and methods thereof
PT2821061T (pt) * 2013-07-01 2018-03-13 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As Novas formulações para inalação
DK3409270T3 (da) 2013-07-11 2021-04-26 Chiesi Farm Spa Tørpulverformulering omfattende et antikolinergikum, et corticosteroid og et beta-adrenergikum til indgivelse ved inhalation
WO2015049519A2 (en) * 2013-10-02 2015-04-09 Vectura Limited Method and apparatus
US9427376B2 (en) * 2013-10-10 2016-08-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Process for preparing pharmaceutical formulations for inhalation comprising a high-dosage strength active ingredient
JP2016534063A (ja) 2013-10-22 2016-11-04 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション クロモリン誘導体ならびに関連するイメージングおよび治療方法
NZ631007A (en) 2014-03-07 2015-10-30 Alexion Pharma Inc Anti-c5 antibodies having improved pharmacokinetics
US9554992B2 (en) 2014-06-09 2017-01-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Inhalation particles comprising a combination of an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
TR201407010A2 (tr) 2014-06-16 2015-12-21 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vilanterol formülasyonları.
EP2957552B1 (en) 2014-06-16 2020-01-22 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Vilanterol formulations
ES2701525T3 (es) * 2014-07-09 2019-02-22 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As Un procedimiento para la preparación de formulaciones para inhalación
US20170304459A1 (en) 2014-10-10 2017-10-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for inhalation delivery of conjugated oligonucleotide
DK3212212T3 (da) 2014-10-31 2020-12-21 Univ Monash Pulverformulering
WO2016209208A1 (en) * 2015-06-23 2016-12-29 Schlumberger Canada Limited Mobile proppant recognition
US11224594B2 (en) * 2015-09-16 2022-01-18 Philip Morris Products S.A. Nicotine formulations and methods of making and using the same
TWI729025B (zh) * 2015-11-16 2021-06-01 義大利商吉斯藥品公司 含有抗膽鹼劑、皮質類固醇及β-腎上腺素之乾粉配方之製備方法
TWI731891B (zh) 2015-11-16 2021-07-01 義大利商吉斯藥品公司 含有抗膽鹼劑、皮質類固醇及β-腎上腺素之乾粉配方之製備方法
EP3393565B1 (en) 2015-12-24 2023-05-24 Philip Morris Products S.A. Nicotine particle capsule
CN109922800B (zh) 2016-08-31 2023-06-13 通用医疗公司 与神经退行性疾病相关的神经炎症中的巨噬细胞/小胶质细胞
RU2742376C1 (ru) * 2017-05-11 2021-02-05 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Способ получения состава сухого порошка, содержащего антихолинергическое средство, кортикостероид и бета-адренергетик
PL3621589T3 (pl) 2017-05-11 2021-12-06 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Sposób wytwarzania preparatu suchego proszku obejmującego środek antycholinergiczny, kortykosteroid i środek beta-adrenergiczny
US10583085B2 (en) * 2017-05-17 2020-03-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Carrier particles for dry powder formulations for inhalation
JP2020531045A (ja) 2017-07-14 2020-11-05 シートムエックス セラピューティクス，インコーポレイテッド 抗ｃｄ１６６抗体およびその使用
CN111107788B (zh) * 2017-07-26 2023-12-19 深圳帧观德芯科技有限公司 具有空间扩展性x射线源的x射线成像系统
CN116271012A (zh) 2017-07-27 2023-06-23 瑞颂医药公司 高浓度抗c5抗体制剂
WO2019060604A1 (en) 2017-09-20 2019-03-28 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. INHALABLE MEDICINE
JP7493449B2 (ja) 2017-09-22 2024-05-31 ヴェクチュラ インコーポレイテッド ステアリン酸マグネシウムを含む乾燥粉末組成物
WO2019060797A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. PROCESS FOR PRODUCING POWDERS FOR INHALING
US10786456B2 (en) 2017-09-22 2020-09-29 Otitopic Inc. Inhaled aspirin and magnesium to treat inflammation
WO2019067708A1 (en) * 2017-09-27 2019-04-04 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. METHOD FOR DECREASING PARTICLE SIZE
EP3817739A4 (en) * 2018-07-02 2022-04-13 The General Hospital Corporation SODIUM CROMOGLYCATE AND ?-LACTOSE POWDER FORMULATIONS
EP3829641B1 (en) 2018-07-27 2024-05-22 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Novel carrier particles for dry powder formulations for inhalation
KR20210042412A (ko) 2018-09-06 2021-04-19 주식회사 이노파마스크린 천식 또는 파킨슨병 치료를 위한 방법 및 조성물
AU2019373948B2 (en) 2018-10-30 2023-11-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Apparatus to administer drugs to mechanically ventilated patients
CA3177829A1 (en) 2018-12-12 2020-06-18 Kite Pharma, Inc. Chimeric antigen and t cell receptors and methods of use
MX2021013329A (es) 2019-04-29 2022-03-17 Insmed Inc Composiciones de polvo seco de los profarmacos de treprostinil y métodos de uso de las mismas.
BR112022004970A2 (pt) 2019-09-24 2022-08-23 Chiesi Farm Spa Formulação de pó seco, processo para preparar uma formulação de pó seco e inalador de pó seco
CN115605229A (zh) 2020-04-24 2023-01-13 米伦纽姆医药公司（Us） 抗cd19抗体及其用途
US20230277524A1 (en) 2020-05-22 2023-09-07 Trailhead Biosystems Inc. Combination therapy for treatment of viral infections
CN112451509B (zh) * 2020-12-19 2023-03-07 沈阳药科大学 一种川丁特罗吸入粉雾剂及其制备方法
JP2024515066A (ja) 2021-04-09 2024-04-04 武田薬品工業株式会社 補体因子ｄを標的とする抗体及びその使用
MX2023011710A (es) 2021-04-26 2023-10-12 Millennium Pharm Inc Anticuerpos miembro a de la familia 12 del dominio de lectina de tipo c (anti-clec12a) y usos de los mismos.
JP2024518776A (ja) 2021-04-26 2024-05-02 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 抗ａｄｇｒｅ２抗体及びその使用
TW202330612A (zh) 2021-10-20 2023-08-01 日商武田藥品工業股份有限公司 靶向ｂｃｍａ之組合物及其使用方法
WO2023117967A1 (en) 2021-12-21 2023-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dry powder formulations filled in an inhaler with improved resistance to humidity
WO2023117985A1 (en) 2021-12-21 2023-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dry powder formulations filled in an inhaler with improved resistance to humidity
WO2023150747A1 (en) 2022-02-07 2023-08-10 Insmed Incorporated Dry powder compositions of bedaquiline and salts and methods of use thereof
WO2024062007A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Capsule inhaler for the administration of a phosphodiesterase-4 inhibitor

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1242211A (en) 1967-08-08 1971-08-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition
GB1381872A (en) 1971-06-22 1975-01-29 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions for inhalation
GB1520247A (en) 1974-08-10 1978-08-02 Fisons Ltd Pelletised medicament formulations
GB1571629A (en) 1977-11-30 1980-07-16 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions containing beclomethasone dipropionate
US4349542A (en) * 1979-06-08 1982-09-14 National Research Development Corporation Mixture containing active ingredient and dendritic crystalline sugar for tableting
IT1204826B (it) 1986-03-04 1989-03-10 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche per inalazione
US5376386A (en) * 1990-01-24 1994-12-27 British Technology Group Limited Aerosol carriers
DE59100388D1 (de) 1990-01-29 1993-10-28 Ciba Geigy Verfahren und Vorrichtung zur Dosierung eines feinkörnigen Pulvers.
DE4140689B4 (de) 1991-12-10 2007-11-22 Boehringer Ingelheim Kg Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1993025193A1 (en) 1992-06-12 1993-12-23 Teijin Limited Pharmaceutical preparation for intra-airway administration
GB2269992A (en) 1992-08-14 1994-03-02 Rh Ne Poulenc Rorer Limited Powder inhalation formulations
GB9322014D0 (en) * 1993-10-26 1993-12-15 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
GB9404945D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
DE4425255A1 (de) 1994-07-16 1996-01-18 Asta Medica Ag Formulierung zur inhalativen Applikation
SE9700136D0 (sv) 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
SE9700134D0 (sv) 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
GB9501841D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
GB9515182D0 (en) 1995-07-24 1995-09-20 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
US6565885B1 (en) * 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
WO1999016541A1 (en) * 1997-09-30 1999-04-08 Mortimer Technology Holdings Ltd. A process and apparatus for treating particulate matter
OA11529A (en) * 1998-03-16 2004-05-07 Inhale Therapeutic Syst Aerosolized active agent delivery.
EP1131059B1 (de) * 1998-11-13 2003-03-05 Jago Research Ag Trockenpulver zur inhalation
GB9826783D0 (en) 1998-12-04 1999-01-27 Scherer Ltd R P Inhalation powders
HUP0200185A3 (en) * 1999-03-05 2006-07-28 Chiesi Farma Spa Improved powdery pharmaceutical compositions for inhalation
AU775565B2 (en) * 1999-10-29 2004-08-05 Novartis Ag Dry powder compositions having improved dispersivity
GB0009468D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices
GB0009469D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices
PE20011227A1 (es) * 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
PT1296651E (pt) * 2000-06-27 2008-02-12 Vectura Ltd Método para fazer partículas para serem usadas numa composição farmacêutica

Also Published As

Publication number Publication date
DE60125344D1 (de) 2007-02-01
WO2001078693A3 (en) 2002-01-17
BR0110139A (pt) 2002-12-31
MXPA02010213A (es) 2005-07-01
HU229270B1 (en) 2013-10-28
MY129384A (en) 2007-03-30
AU2001258343A1 (en) 2001-10-30
AU784719B2 (en) 2006-06-01
EP1274406A2 (en) 2003-01-15
CA2406119C (en) 2009-07-07
EE200200593A (et) 2004-04-15
HUP0300490A2 (en) 2003-07-28
WO2001078693A2 (en) 2001-10-25
GB2363988A (en) 2002-01-16
HUP0300499A2 (en) 2003-07-28
CA2406201A1 (en) 2001-10-25
NZ521887A (en) 2004-06-25
NO342999B1 (no) 2018-09-24
GB0109432D0 (en) 2001-06-06
US7223748B2 (en) 2007-05-29
HU229797B1 (en) 2014-07-28
PL204213B1 (pl) 2009-12-31
ATE513542T1 (de) 2011-07-15
US20050201950A1 (en) 2005-09-15
NO20024973D0 (no) 2002-10-16
SI1719505T1 (sl) 2011-12-30
EP1829533A3 (en) 2007-10-31
NO20024971D0 (no) 2002-10-16
US6884794B2 (en) 2005-04-26
DE60131265T2 (de) 2008-03-06
EP1276473B1 (en) 2007-11-07
NO336687B1 (no) 2015-10-19
ATE377416T1 (de) 2007-11-15
PL359289A1 (en) 2004-08-23
EP1276472A2 (en) 2003-01-22
ES2275669T3 (es) 2007-06-16
EP1829533A2 (en) 2007-09-05
CA2406119A1 (en) 2001-10-25
EP1276473A2 (en) 2003-01-22
EP2272508B1 (en) 2020-03-25
PE20011227A1 (es) 2002-01-07
DE60123031D1 (de) 2006-10-26
WO2001078694A3 (en) 2002-03-14
DK1274406T3 (da) 2007-01-22
HU230464B1 (hu) 2016-07-28
DE60125344T2 (de) 2007-07-19
PT1274406E (pt) 2007-01-31
SA01220062B1 (ar) 2006-11-05
NO20024980L (no) 2002-12-17
CA2406201C (en) 2011-03-22
KR20030069047A (ko) 2003-08-25
US20030180227A1 (en) 2003-09-25
CN1424909A (zh) 2003-06-18
MXPA02010218A (es) 2003-05-23
DK1719505T3 (da) 2011-12-05
EP2272508A2 (en) 2011-01-12
PL358640A1 (en) 2004-08-09
BR0110301A (pt) 2003-12-30
EP1274406B1 (en) 2006-09-13
NO332025B1 (no) 2012-05-29
EP1719505B1 (en) 2011-08-24
EP1719505A2 (en) 2006-11-08
HUP0300593A3 (en) 2006-07-28
ES2272473T3 (es) 2007-05-01
WO2001078695A3 (en) 2002-03-14
WO2001078694A2 (en) 2001-10-25
EP1719505A3 (en) 2007-07-18
PT1276472E (pt) 2007-02-28
EP1829533B1 (en) 2011-06-22
CZ301904B6 (cs) 2010-07-28
DE60123031T2 (de) 2007-03-08
ATE339195T1 (de) 2006-10-15
WO2001078695A2 (en) 2001-10-25
CA2405767C (en) 2011-07-05
GB2363987A (en) 2002-01-16
ATE348603T1 (de) 2007-01-15
HUP1300117A2 (en) 2003-07-28
PL204251B1 (pl) 2009-12-31
PT1719505E (pt) 2011-10-24
MXPA02010212A (es) 2004-06-29
MA26892A1 (fr) 2004-12-20
TNSN01060A1 (fr) 2005-11-10
PL358875A1 (en) 2004-08-23
GB0109431D0 (en) 2001-06-06
SK14912002A3 (sk) 2003-03-04
ATE521340T1 (de) 2011-09-15
CA2405767A1 (en) 2001-10-25
NO20024980D0 (no) 2002-10-16
US20030175214A1 (en) 2003-09-18
US20120308613A1 (en) 2012-12-06
DE60131265D1 (de) 2007-12-20
HUP0300593A2 (hu) 2003-09-29
AU4858101A (en) 2001-10-30
AU4859501A (en) 2001-10-30
JP2003530425A (ja) 2003-10-14
SK284248B6 (sk) 2004-12-01
EP1276472B1 (en) 2006-12-20
NO20024971L (no) 2002-12-17
CY1107315T1 (el) 2012-11-21
EE05257B1 (et) 2010-02-15
IL152306A0 (en) 2003-05-29
JP2012255035A (ja) 2012-12-27
ES2292576T3 (es) 2008-03-16
SI1274406T1 (sl) 2007-02-28
BR0110141A (pt) 2003-01-28
DZ3315A1 (fr) 2001-10-25
NO20110885L (no) 2002-12-17
US8182791B2 (en) 2012-05-22
EP2272508A3 (en) 2012-01-18
DK1276472T3 (da) 2007-04-16
NO20024973L (no) 2002-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20023437A3 (cs) Práškový farmaceutický prostředek pro inhalátory a způsob jeho výroby
US9566239B2 (en) Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers
EP1158960B1 (en) Modified carrier particles for use in dry powder inhalers
ZA200607700B (en) Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers comprising a low-dosage strength active ingredient
EA031566B1 (ru) Единичная лекарственная форма в форме композиции сухого порошка, применение единичной лекарственной формы и ингалятор сухого порошка, заполненный единичной лекарственной формой
WO2019060595A1 (en) INHALABLE DRY POWDER MEDICINAL PRODUCT COMPRISING GLYCOPYRRONIUM

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20210417