TEKNIK ALAN Bulus, etken madde olarak bir fosfodiesteraz-4 inhibitörü içeren bir kuru toz inhalasyon aleti vasitasiyla inhalasyon uygulamasi için uygun bir kuru toz formülasyonu ile ilgilidir. Bulus ayrica, bunun hazirlanmasi için bir proses ve bunun astim ve KOAH gibi bir inflamatuvar veya obstrüktif solunum yollari hastaliginin önlenmesi ve/veya tedavisinde kullanimi ile ilgilidir. TEKNIGIN BILINEN DURUMU Solunum yolu tikanikligi, astim ve kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) da dahil olmak üzere bir dizi ciddi solunum yolu hastaligini karakterize eder. Solunum yolu tikanmasina neden olan olaylar arasinda solunum yolu duvarlarinda ödem, artan mukoza üretimi ve iltihaplanma yer alir. Astim ve KOAH gibi solunum yolu hastaliklarinin tedavisi amaçli ilaçlar su anda inhalasyon yoluyla verilmektedir. inhalasyon yolunun sistemik yola göre avantajlarindan biri, ilacin dogrudan etki sahasinda iletilmesi, sistemik yan etkilerden kaçinilmasi, böylece daha hizli bir klinik yanit ve daha yüksek bir terapötik oranin saglanmasidir. Inflamatuvar solunum yolu hastaliklarinin tedavisi için anti-inflamatuvar etkileri açisindan arastirilan önemli bir terapötik madde sinifi, fosfodiesteraz enzimlerinin (PDE'Ier), özellikle de fosfodiesteraz tip 4'ün (bundan sonra PDE4 olarak anilacaktir) inhibitörleri tarafindan temsil edilmektedir. PDE4 inhibitörleri olarak islev gören çesitli bilesikler açiklanmistir. Ancak, rolipram ve piklamilast gibi birinci neslin birkaç PDE4 inhibitörünün yarari, merkezi sinir sisteminde PDE4 üzerindeki etkilerinden ve bagirsaktaki paryetal hücrelerde PDE4 üzerindeki etkilerinden dolayi mide bulantisi, mide asidi salgilanmasi ve emez gibi istenmeyen yan etkileri nedeniyle sinirlidir. Bahsi geçen yan etkilerin nedeni, genis çapta arastirilmistir. PDE4'ün, özellikle merkezi sinir sisteminde ve parietal hücrelerde bulunan yüksek afinite rolipram baglanma bölgesi veya HPDE4 olarak adlandirilan, immün ile infamatuvar hücrelerde bulunan düsük afinite rolipram baglanma yeri veya LPDE4 uyumlari temsil eden iki farkli formda mevcut oldugu bulunmustur. Her iki form da katalitik aktivite sergilerken, inhibitörlere karsi duyarliliklarina göre farklilik gösterir. Özellikle, LPDE4 için daha yüksek afiniteye sahip olan bilesiklerin, bulanti, kusma ve artan gastrik sekresyon gibi yan etkilere daha az neden olduklari görünmektedir. Dolayisiyla, inhalasyon yoluyla uygulama sonrasinda terapötik olarak etkili olan LPDE4 formunun seçici inhibitörlerinin saglanmasi avantajli olacaktir. açiklanmaktadir. Yüksek potansiyele sahip olan diger PDE4 inhibitörleri, PCT/EP sayili bekleyen basvurunun konusudur, burada sasirtici bir sekilde benzoat kalintisi üzerinde sülfonamido sübstitüentlerinin mevcudiyetinin potensi önemli ölçüde arttirdigi ve (-) enantiyomerlerinin karsilik gelen (+) enantiyomerler ve rasematlardan daha güçlü oldugu bulunmustur. Ayrica, uzun etkili ß2-agonistlerle kombinasyon halinde sinerjik bir sekilde hareket edebildikleri bulunmustur. Bu nedenle, bu bilesikler, inhalasyon ile uygulandiginda astim ve KOAH gibi solunum yolu hastaliklarinin tedavisinde önemli terapötik yarar saglayabilir. Bahsi geçen ilaçlar, kuru toz inhalasyon aletleri (DPI) olarak bilinen uygun inhalasyon aletleri vasitasiyla kuru toz formunda solunarak solunum yoluna verilebilir. Bu bulusun amaci, etken madde olarak PDE4 inhibitörü olarak islev gören genel formül (I)'in bir bilesigini içeren bir solunabilir kuru toz bilesiminin saglanmasidir. En uygun haliyle, bahsi geçen formülasyon, kullanimdan önce alette iyi bir akiskanlik, etken maddenin esit bir sekilde dagilimi ile yeterli kimyasal ve fiziksel kararlilik sergilemelidir. Ayni zamanda, etken maddesinin terapötik olarak aktif bir dozunu saglamanin yani sira iyi bir solunabilir fraksiyona da yol açacaktir. BU LUSUN KISA AÇIKLAMASI Bu bulusun bir amaci, etken madde olarak genel formül (l)'in bir bilesiginin mikronize partiküllerini ve fizyolojik olarak kabul edilebilir farmakolojik olarak inert bir kati tasiyicinin partiküllerini içeren inhalasyon ile kuru toz formunda bir farmasötik formülasyon saglamaktir. Bir baska amacina göre, bu bulus, bulusun solunabilir kuru tozunu içeren bir kuru toz inhalasyon aleti saglamaktadir. Bu bulusun bir baska amaci, bulusun solunabilir kuru tozuna, astim veya kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) gibi bir inflamatuvar veya obstrüktif solunum yollari hastaliginin önlenmesi ve/veya tedavisi için kullanilmasidir. Bu bulusun yine bir baska amaci, bulusun solunabilir kuru tozunun terapötik olarak etkili bir miktarinin solunmasi ile uygulanmasini içeren astim veya kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) gibi bir inflamatuvar veya obstrüktif solunum yollari hastaliginin önlenmesi ve/veya tedavisi için bir yöntem ile ilgilidir. Son olarak, bu bulus, bulusun solunabilir kuru toz formülasyonunu ve bir kuru toz soluma aletini içeren bir pakete yöneliktir. TANIMLAR ajan" terimleri, esanlamli olarak kullanilmaktadir. bir optik safliga sahip olan, avantajli olarak agirlikça %95'den daha yüksek, tercihen agirlikça %97'den daha yüksek, daha tercihan agirlikça 97,5'ten daha yüksek olan bir bilesik anlamina gelmektedir. bir defada inhalasyon yoluyla uygulanan etken madde miktari kastedilmektedir. Bahsedilen doz, bir veya daha fazla sayida aktüasyon halinde, tercihen inhalasyon aletinin bir aktüasyonu (atimi) halinde verilebilir. nefes) serbest birakilmasi kastedilmektedir. Genel anlamda, partiküllerin partikül boyutu, lazer difraksiyonu ile hacim çapi olarak bilinen bir karakteristik esdeger küre çapi ölçülerek ölçülür. Partikül büyüklügü, örnegin elek analiz cihazi gibi uygun bilinen bir alet vasitasiyla kütle çapinin ölçülmesiyle de ölçülebilir. Hacim çapi (VD), partiküllerin yogunlugu ile kütle çapiyla (MD) iliskilidir (partiküller için boyuttan bagimsiz yogunluk varsayar). Mevcut uygulamada, partikül büyüklügü, kütle çapi (MD) cinsinden ifade edilir ve partikül büyüklügü dagilimi asagidaki gibi ifade edilir: i) sirasiyla agirlik veya hacim açisindan %50 çapa tekabül eden kitle medyan çapi (MMD) ve ii) partiküllerin sirasiyla %10 ve %90 oraninda mikronda MD. MMD ve ortalama partikül büyüklügü terimleri esanlamli olarak kullanilmaktadir. dozun dogru ve tekrarlanabilir bir sekilde verilmesini saglayan bir formülasyonu ifade Akis karakteristikleri, Carr indeksinin ölçülmesiyle degerlendirilebilir; ,yi akis karakteristigini göstermek için genellikle 25'in altinda bir Carr indeksi alinir. ifade edilen etken maddenin içerik homojenliginin, %7,5'ten az, tercihen %5,0'a esit veya daha az oldugu bir formülasyonu ifade eder. Kararlilik Testine" atifta bulunan lCH Kilavuzu QlA'nin gereksinimlerini karsilayan bir formülasyonu ifade eder. tozun üretimi sirasinda tasiyici partüküllerinin yüzeyinden büyük ölçüde ayrilmadigi ve/veya uzaklasmadigi ve kullanim öncesi dagitim aletinde ifade edildigi bir formülasyon anlamina gelir. degerlendirilebilir ve testten sonra, toz formülasyonda etken maddenin dagiliminin, nispi standart sapma (RSD) olarak ifade edilen, testten önceki formülasyona göre önemli ölçüde degismedigi kabul edilebilir olarak görülür. yüzdesinin bir endeksini ifade eder. Ayni zamanda, ince partikül fraksiyonu olarak isimlendirilen solunabilir fraksiyon, genel Farmakopelerde rapor edilen prosedürlere göre, Multistage Cascade Impactor ya da Multi-Stage Sivi lmpinger (MLSI) gibi uygun bir in vitro apparat kullanilarak degerlendirilir. Verilen doz ve ince partikül kütlesi (eskiden ince partikül dozu olarak adlandirilan) arasindaki oran ile hesaplanir. Verilen doz, aparattaki birikimden hesaplanirken, ince partikül kütlesi, 4,7 mikronluk partiküllere karsilik gelen, Asama 3 (83) üzerinde filtrelemeden (AF) birikimden hesaplanir. Solunabilir bir fraksiyon, %30'dan daha yüksek bir iyi inhalasyon performansi indeksidir. doz ve ortalama yayilan doz arasindaki varyasyonun %15'e esit veya daha az, tercihen %10'dan az oldugu bir formülasyonu ifade eder BU LUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Bulusun bilesimleri, (-) enantiomeri olarak genel formül (I) bilesiginin mikronize partiküllerini içeren solunabilir kuru toz formundaki farmasötik formülasyonlardir. R1 ve R2, ayni ya da farklidir ve asagidakilerden olusan gruptan seçilir: lineer ya da dalli (Ci-CG) alkil, opsiyonel olarak bir ya da daha fazla halojen atom ile ikame edilir, OR3, burada R3, lineer ya da dalli (C1-CG) alkil, opsiyonel olarak bir ya da daha fazla HN802R4, burada R4, lineer ya da dalli (C1 -C4) alkil, opsiyonel olarak bir ya da daha fazla halojen atom ile ikame edilir, burada en azindan bir R1, ve R2, HNSOZR4'tür; ve fizyolojik olarak kabul edilebilir farmakolojik olarak inert bir kati tasiyicinin partikülleri. Bulus kapsaminda, genel formül (I) bilesikleri, esasen saf (-)-enantiomer formunda kullanilir. Tercih edilen bir uygulamaya göre, genel formül (I) bilesigi, asagida rapor edilen C1, CZ, C3, C4, 05 ve C6 bilesiklerinden seçilir. Bilesik Kimyasal ad C1 (-)-3-Siklopropilmetoksi-4-metansülfonilamino-benzoik asit 1-(3- siklopropilmetoksi-4-diflorometoksi-feniI)-2-(3,5-dikloro-piridin-4-yI)-etil ester CZ (-)-3-Siklopropilmetoksi-4-metansülfonilamino-benzoik asit 1-(3- siklopropilmetoksi-4-diflorometoksi-fenil)-2-(3,5-dikloro-1-oksi-piridin-4-yl)-etil C3 (-)-4-Sikl0propilmetoksi-S-metansülfonilamino-benzoik asit 1-(3- siklopropilmetoksi-4-diflorometoksi-fenil)-2-(3,5-dikloro-1-0ksi-piridin-4-yl)-etil C4 (-)-3,4-Bis-metansülfonilamino-benzoik asit 1-(3-siklopropil-metoksi-4- diflorometoksi-fenil)-2-(3,5-diklor0-1-oksi-piridin-4-yl)-etil ester C5 (-)-3-MetansülfoniIamino-4-metiI-benzoik asit 1-(3-siklopr0piI-metoksi-4- diflorometoksi-feniI)-2-(3,5-dikloro-1-oksi-piridin-4-yI)-etil Ester 06 (-)-4-MetansüIfonilamino-B-metiI-benzoik asit 1-(3-siklopr0pilmetoksi-4- diflorometoksi-feniI)-2-(3,5-dikl0r0-1-oksi-piridin-4-yI)-etil ester Bir uygulamada, tercih edilen bilesik, C1'dir. Digerinde C2'dir. Diger tercih edilen uygulamalarda, bilesik C3, C4, C5 veya 06 olabilir. Bulusa uygun bilesimler, inhalasyon aletleriyle inhalasyon yoluyla uygulama durumunda, genel formül (l) bilesiginin terapötik olarak etkili tek dozunun (bundan arasinda bir miktarda olusmasini saglayacak bir miktarda etken madde içerir. Baska uygulamalarda tek doz, 400 ug veya 600 09 olabilir. Tek doz, hastaligin türü ile siddetine ve hastanin kosullarina (kilo, cinsiyet, yas) bagli olacak ve günde bir veya birkaç kez, tercihen günde bir veya iki kez uygulanacaktir. Bir uygulamada günlük doza, tek veya çift uygulama ile ulasilabilir. Tercih edilen baska bir uygulamada, günlük doza, tek bir uygulama ile ulasilabilir ve inhalasyon aletinin bir aktüasyonuyla iletilebilir. Tercih edilen baska bir uygulamada, günlük doza, tek bir uygulama ile ulasilabilmekte ve inhalasyon aletinin, birden fazla, tercihen iki aktüasyonuyla iletilmektedir. Tercih edilen baska bir uygulamada, günlük doza, çift uygulama ile ulasilabilmekte ve inhalasyon cihazinin, tercihen ikisinin daha fazla aktüasyonuyla iletilmektedir. Tercih edilen baska bir uygulamada, günlük doza, çift uygulama ile ulasilabilmekte ve inhalasyon aletinin, birden fazla, tercihen iki aktüasyonuyla iletilmektedir. Bulusa göre olan formülasyonda genel formül (I) bilesiklerinin partiküllerinin ince bölünmüs (mikronize) bir formda olmasi gerekir, yani kütle medyan çaplari genellikle mikrona esit veya daha küçük, tercihen 6 mikrondan az, daha çok tercihen 1 ila 6 mikron arasinda olmalidir. Bulusun bazi uygulamalarinda, partikül boyutu asagidaki gereksinimleri karsilayabilir: i) partiküllerin %10'undan fazlasinin kütle çapi 0,8 mikrondan daha düsük olmamasi; ii) partiküllerin %50'sinden fazlasinin 1,7 mikrondan daha küçük bir kütle çapina sahip olmamasi, tercihen 1.8 ila 2.5 mikron arasinda olmasi; ve iii) partiküllerin en az %90'inin 6 mikrondan daha küçük bir kütle çapinin olmasi. Etken madde, ögütme, direkt çöktürme, püskürtmeyle kurutma, dondurarak kurutma veya süperkritik akiskanlar gibi bilinen yöntemler kullanilarak, istenen partikül boyutunda üretilebilir. Tasiyici partiküller, herhangi bir fizyolojik olarak kabul edilebilir farmakolojik olarak inert madde veya inhalasyon kullanimi için uygun materyallerin bir kombinasyonundan yapilabilir. Örnegin, tasiyici partiküller, seker alkollerinden; sorbitol, mannitol ve ksilitol gibi polioller, monosakkaritler ve disakkaritler dahil kristalin sekerler; sodyum klorür ve kalsiyum karbonat gibi inorganik tuzlar; sodyum laktat gibi organik tuzlar ve üre gibi diger organik bilesikler, nisasta ve türevleri gibi polisakkaritler; siklo-dekstrinler ve dekstrinler gibi oligosakkaritlerden seçilen bir veya daha fazla materyalden olusabilir. Avantajli olarak, tasiyici partiküller, bir kristalli sekerden, örnegin bir glukoz veya arabinoz gibi bir monosakkarit veya maltoz, sakkaroz, dekstroz veya Iaktoz gibi bir disakkaritten yapilir. Tercihen tasiyici partiküller, laktozdan yapilirken alfa-Iaktoz monohidrattan yapilmalari daha çok tercih edilir. Bahsi geçen formülasyonlar, bilinen yöntemlere göre hazirlanabilir. Genel olarak proses, asagidaki asamalari içerir: i) etken madde ve tasiyicinin birlikte mikronize edilmesi; ii) elde edilen birlikte mikronize edilmis karisimin aglomerasyon ve küre haline getirmeye tabi tutulmasi. Alternatif olarak, proses asagidaki adimlari içerir: i) etken madde ve tasiyicinin ayri ayri mikronize edilmesi; ii) mikronize bilesenlerin karistirilmasi; ve iii) elde edilen karisimin aglomerasyon ve küre haline getirmeye tabi tutulmasi. Bulusun bir baska uygulamasinda formülasyon, ince ayrilmis formda ilaçla birlikte bir tasiyicinin iri partiküllerini, teknikte siparis edilen karisim olarak bilinen bir formülasyon tipini içerir. Bahsi geçen tasiyici iri partiküller, 150 ila 400 mikron arasinda bir kütle çapina (MD), tercihen 175 mikrondan daha yüksek MMD'ye sahiptir ve MD'nin 210 ila 355 mikron arasinda olmasi daha çok tercih edilir. Istenen partikül büyüklügü, bilinen yöntemlere göre eleme yoluyla elde edilebilir. Tasiyici iri partiküller, tercihen nispeten yüksek oranda fisürlü bir yüzeye sahiptir, burada yariklar, çukurlar ve diger girintili bölümlere toplu olarak fisür adi verilir. tarif edildigi gibi fisür indeksi veya pürüzlülük katsayisi açisindan tanimlanabilir ve rapor edilen tarifnameye göre karakterize edilebilirler. Bahsi geçen tasiyici iri partiküller, WO 01/78695'te bildirildigi gibi ölçülen sikistirilmis yogunluk veya toplam giris hacmi açisindan da karakterize edilebilir. Tasiyici iri partiküllerin sikistirilmis yogunlugu avantajli olarak 0,8 g/cm3'ten az, tercihen 0,8 ile 0,5 g/cm3 arasindadir. Toplam intrüzyon hacmi, en az 0,8 cm3, tercihen en az 0,9 cm3'tür. Bulusun formülasyonu, yukarida belirtilen sirali karisim hakkinda bilgilendirildiginde, avantajli olarak, aktif partiküllerin, inhalasyon aletinin aktüasyonunun üzerine tasiyici partiküllerden salinmasini hizlandirabilen ve dolayisiyla solunum fraksiyonunu iyilestirebilen katki maddeleri içerebilir. Tercihen, tasiyici iri partiküllerin yüzeyine baglanan katki maddesi, tasiyici partiküllerden farkli bir maddedir. Avantajli olarak, katki maddesi tercihen lösin, izolösin, lisin, valin, metionin ve fenilalaninden olusan gruptan seçilen bir amino asittir. Katki maddesi, aspartam veya asesülfam K gibi bir amino asidin bir türevinin bir tuzu olabilir. Bulusun bir uygulamasinda, katki partikülleri, esas olarak lösin, avantajli olarak L- lösin içerir. Alternatif olarak, katki maddesi, bir veya daha fazla suda çözünür yüzey aktif madde, örnegin Iesitin, özellikle soya lesitini içerebilir veya bunlardan olusabilir. Bulusun belirli bir uygulamasinda, katki maddesi stearik asit ve bunlarin magnezyum stearat, sodyum Iauril sülfat, sodyum stearil fumarat, stearil alkol, sakaroz monopalmitat gibi tuzlarindan olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla kaydirici içerebilir veya bunlardan olusabilir. Diger olasi katki maddeleri arasinda talk, titanyum dioksit, alüminyum dioksit ve silikon dioksit bulunur. Avantajli olarak, katki partikülleri, 35 mikrondan daha küçük bir baslangiç ortalama partikül boyutuna sahiptir. Tercihen, 15 mikrondan daha fazla olmayan, daha tercihen mikrondan daha büyük olmayan bir ortalama partikül boyutuna sahiptirler. Optimum katki maddesi miktari, katki maddesinin kimyasal bilesimi ve diger Genel olarak, katki maddesi miktari, formülasyonun toplam agirligina göre, agirlikça Ancak, çogu katki maddesi için katki maddesi miktari, toplam formülasyon agirligina göre agirlikça %5'ten fazla, tercihen %2`den fazla veya daha tercihen %1'den fazla veya %O,5'den fazla olmamalidir. Genel olarak, katki maddesi miktari, formülasyonun toplam agirligi temelinde agirlikça en az %0,01'dir. Bulusun tercih edilen uygulamasindan birinde, katki maddesi, magnezyum stearattir. Magnezyum stearat miktari genellikle formülasyonun toplam agirligi temelinde Bazi uygulamalarda, magnezyum stearat, tasiyici partikülleri yüzeyini, moleküler yüzey kaplamasi en az %5, tercihen %10'dan fazla, daha tercihen %15'ten fazla, daha da tercihen %25'e esit ya da bundan fazla olacak sekilde kaplayabilir. Magnezyum stearat ile kaplanan tasiyici partiküllerin toplam yüzeyinin yüzdesini belirten moleküler yüzey kaplamasinin kapsami, WO 00/53157'de veya EP 101589513 numarali birlikte bekletilen basvuruda bildirildigi gibi su temas açisi ölçümü ile belirlenebilir. Çok yüksek yüzey kaplamalari kapsami için, yani %60'tan yüksek, kaplama, yukarida adi geçen EP 101589513 numarali birlikte bekletilen basvuruda tarif edilen proses kullanilarak elde edilebilir. Magnezyum stearatin, Iaktoz partiküllerinin yüzeyini kaplama kapsami, teknikte iyi bilinen çok yönlü analitik teknik olan taramali elektron mikroskobu (SEM) ile de belirlenebilir. Bu tür bir mikroskopi, belirli tipteki atomlara, örnegin magnezyum atomlarina seçici bir görüntü olusturabilen bir EDX analizörü (bir Elektron Dispersif X-isini analizörü) ile donatilabilir. Bu sekilde, magnezyum stearatin tasiyici partiküllerin yüzeyindeki dagilimi üzerine net bir veri seti elde etmek mümkündür. SEM, bilinen prosedürlere göre, kaplamanin kapsamini belirlemek için alternatif olarak IR veya Raman spektroskopisi ile birlestirilebilir. Avantajli bir sekilde kullanilabilen baska bir analitik teknik, X-isini fotoelektron spektroskopisi (XPS) olup, bu sayede hem kaplamanin kapsamini hem de magnezyum sterat filminin Iaktoz partikülleri etrafindaki derinligini hesaplamak mümkündür. XPS ölçümleri, bilinen prosedürlere göre tipik olarak tek renkli Al Ka radyasyonu kullanilarak Kratos Analytical (Manchester BK) Axis-Ultra cihazi gibi piyasada mevcut aletler ile alinabilir. Bulusa ait formülasyonlar, siparis edilen karisim formunda, ayni zamanda, 15 mikrona esit ya da daha düsük, tercihen 10 mikrona esit ya da daha düsük, daha da tercihen 6 mikrona esit veya daha düsük bir kütle medyan çapina (MMD) sahip, fizyolojik olarak kabul edilebilir farmakolojik olarak inert maddeden ince partiküller de içerebilirler. Fizyolojik olarak kabul edilebilir farmakolojik olarak inert maddenin ince partiküllerinin yüzdesi, avantajli olarak formülasyonun toplam miktarinin %0,1 ile %40'i arasindadir. Tercihen, iri partiküller ile ince partiküller, ayni fizyolojik olarak kabul edilebilir farmakolojik olarak inert maddeden olusturulmaktadir. Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda, özellikle etken maddenin tek dozu, 300 ug'ye esit oldugunda formülasyon, WO 01/78693'ün ögretisine göre sert topak seklindedir. Söz konusu formülasyon, sunlari içerir: i) genel formül (I) bilesiginin mikronize bir formdaki partikülleri ii) fizyolojik olarak kabul edilebilir farmakolojik olarak inert madde partikülleri ve bir katki maddesinin partiküllerinden olusan bir karisim içeren mikropartiküllerin bir fraksiyonu; adi geçen mikropartiküller, 10 mikrona esit veya daha küçük, tercihen 6 mikrona esit veya daha küçük bir MMD'ye sahiptir ve mikron arasinda bir kütle çapina (MD) sahip olan fizyolojik olarak kabul edilebilir farmakolojik olarak inert bir maddenin partiküllerinin bir fraksiyonu. Avantajli olarak, mikropartiküllerin fraksiyonu, fizyolojik olarak kabul edilebilir farmakolojik olarak inert maddenin agirlikça %90 ile %99,5'i ve katki maddesinin agirlikça %0,5 ile %10'undan olusur ve mikropartiküllerin fraksiyonu ile iri partikül tercihen %10:90 ila 20:80'den olusur. Tercihen fizyolojik olarak kabul edilebilir inert madde, d-Iaktoz monohidrattir ve katki Daha çok tercih edilen bir uygulamada, mikropartiküllerin fraksiyonu, agirlikça %98 ila 99 a-Iaktoz monohidrat ile agirlikça %1 ila 2 magnezyum stearattan olusur ve mikropartiküllerin fraksiyonu ile a-laktoz monohidrattan olusan kaba partiküller arasindaki oran, sirasiyla agirlikça %10:90'dir. Son formülasyondaki magnezyum stearat miktari genellikle formülasyonun toplam Bulusa göre siparis edilen karisim formundaki formülasyon bilinen yöntemlere göre hazirlanabilir. Bahsi geçen yöntemler, tasiyici kaba partikülleri, istege bagli ince tasiyici partikülleri ve katki partiküllerini bir araya getirme asamasini ve son olarak ince bölünmüs farmasötik olarak etken maddenin elde edilen karisima eklenmesi adimini içermektedir. Bulusa göre özellikle tercih edilen formülasyon, WO 01/78693'te rapor edilen yöntemlere göre hazirlanabilir. Tarif edilen yöntemler arasinda, formülasyon tercihen asagidaki adimlari içeren bir prosese göre hazirlanir: a) fizyolojik olarak kabul edilebilir farmakolojik olarak inert madde ve katki maddesinin partiküllerinden olusan bir karisimdan olusan mikropartiküllerin hazirlanmasi, inert madde ve katki maddesi ilk olarak birbirine karistirilir ve daha sonra birlikte mikronize b) a) adimindaki mikropartiküllerin, fizyolojik olarak kabul edilebilir farmakolojik olarak inert bir maddenin kaba partikülleri ile karistirilmasi, böylece mikro partiküllerin kaba partiküllerinin yüzeyine yapismasi; c) etken partiküllerin mikronize formda b) adimindaki partiküllere karistirarak ilave edilmesi. Ko-mikronizasyon adimi, örnegin WO 02/00197'de belirtilen bilinen yöntemlerle gerçeklestirilebilir. Avantajli olarak bahsi geçen adim, ögütme, daha tercihen WO O1/78693'te bildirilen kosullara göre birjet ögütücü kullanilarak gerçeklestirilir. Belirli bir uygulamada, ko-mikronizasyon ile elde edilen a) adimindaki mikro partiküller, EP 101605657 numarali birlikte bekletilen basvuruda açiklanan kosullara göre bir sartlandirma asamasina tabi tutulabilir. . Avantajli olarak a) asamasi sirasinda katki maddesi, olusturulan mikro partiküller içine gömülebilir veya alternatif olarak, magnezyum stearat gibi bir kayganlastirma maddesi durumunda, katki maddesi tasiyici partikülleri yüzeyini, moleküler yüzey kaplamasi en az %5, tercihen %10'dan fazla, daha tercihen %15'ten fazla, daha da tercihen %35'den fazla olacak sekilde kaplayabilir. Moleküler yüzey kaplamanin kapsami, magnezyum stearat tarafindan kaplanan tasiyici partiküllerin toplam yüzeyinin yüzdesini gösterir. Mikropartiküller içine gömülmüs katki maddesinin varligi, mikrokalorimetreye bagli elektron tarama mikroskobu gibi bilinen yöntemlere göre tespit edilebilir. Tersine, yukarida belirtildigi gibi, moleküler yüzey kaplamanin kapsami, WO 00/53157'de veya diger bilinen belgelerde bildirildigi gibi su temas açisi ölçümü ile belirlenebilir. Bulusa ait formülasyonlar ayrica, örnegin salbutamol, salmeterol ve vilanterol gibi beta2-agonistleri, flutikazon propionat veya furoat, flunisolid, mometazon furoat, rofleponid ve cidesonide gibi kortikosteroidler, ipratropiyum bromür, oksipropiyum bromür, tiotropiyum bromür, oksibutinin ve bunlarin kombinasyonlari gibi antikolinerjik veya antimuskarinik maddeler gibi bir solunum hastaliginin önlenmesi ve/veya tedavisi için yararli diger terapötik ajanlari içerebilir. Bu tarifnamede anlatilan kuru toz formülasyon, birim doz ya da çok dozlu inhalasyon aleti gibi tüm geleneksel kuru toz inhalasyon aletlerinde kullanilabilir. Örnegin, bulusun formülasyonu, sert jelatin kapsüller içine doldurulabilir, daha sonra AerolizerT'V' gibi bir ünite doz inhalasyon aletine yüklenebilir. Alternatif olarak, bir toz birçok dozlu inhalasyon aletlerine doldurulabilir. Bulusa ait formülasyonlarin uygulanmasi, hafif, orta veya siddetli akut veya kronik semptomlarin önlenmesi ve/veya tedavisi için veya astim ve kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) gibi bir inflamatuvar veya obstrüktif solunum yollari hastaliginin profilaktik tedavisinde kullanilabilir. Inflamasyon ve mukus olmasi nedeniyle periferik solunum yollarinin tikanmasi ile karakterize edilen kronik obstrüktif bronsiyolit ve kronik bronsit gibi diger solunum bozukluklari da bulusun formülasyonundan faydalanabilir. Bulus asagidaki örneklerle daha iyi açiklanmaktadir. ÖRNEKLER Örnek 1 - C2 bilesigini içeren solunabilir kuru toz formülasyonu (formülasyon 1) Bulusa göre bir toz formülasyon, Tablo 1'de raporlanan bilesime sahiptir. Bilesikler Miktarlar aletinin atimi Bilesik C2 0.2 1.0 200 Ko-mikronize partiküller 1.98 9.9 Toplam agirlik 20 Kuru toz formülasyonunun 1 kg'lik bir parti boyutu, asagida tarif edilen sekilde hazirlandi. Kristalin(-)-3-siklopropiImetoksI-4-metansülfonilamino-benzoik asit 1-(3- siklopropilmetoksi-4-diflorometoksi-fenil)-2-(3,5-dikl0r0-1-0ksi-piridin-4-yI)-etil ester (bilesik CZ), inhalasyona uygun tipik bir partikül boyutuna sahip olan partiküller formunda etken maddeyi hazirlamak için teknikte bilinen yöntemlerle mikronize edildi. Ortalama partikül büyüklügü 250 mikrondan daha az olan a-Iaktoz monohidrat partikülleri ve agirlikça %98: 2 oraninda bir oranda 35 mikrondan daha küçük bir ortalama partikül boyutuna sahip olan magnezyum stearat partikülleri, ko-mikronize partiküller olarak belirtilen ko-mikronize partiküllerin fraksiyonunu elde etmek için azot altinda çalisan birjet degirmeninde ögütülerek ko-mikronize edildi. Bahsi geçen ko-mikronize partiküller, 212 - 355 mikron arasinda bir kütle çapina sahip olan ve eleme yoluyla, agirlikça %90110 oraninda fisürlü a-Iaktoz monohidrat Karistirma islemi, 4 saat boyunca Turbula mikserde gerçeklestirildi. Elde edilen karisimin bir kismina, mikronize C2 bilesigi eklendi ve sonuçtaki karisim 250 pm elekten elendi. Yukaridaki karisimin kalan kismi eklendi ve son formülasyonu elde etmek üzere bir turbula karistiricisinda 90 dakika 32 rpm'de karistirildi. Son formülasyon sertjelatin kapsül içine dolduruldu ve AerolizerTM inhalasyon aletine yüklendi. 17'de tarif edilen prosedüre göre bir Çok Kademeli Sivi Impigner (MSLI) prosedürü kullanilarak degerlendirildi. Uygulanan doz (DD), ince partikül kütlesi (FPM), ince partikül fraksiyonu (FPF) ve kitle medyan aerodinamik çapi (MMAD) açisindan sonuçlar Tablo 2'de rapor edilmistir Aktif bilesen olarak C2 içeren formülasyonun, mükemmel bir ince solunabilir (FPF) ortaya çikarma yetenegine sahip oldugu ileri sürülebilir. Benzer sekilde, C1, 03, C4, C5 veya CB bilesiklerini içeren formülasyonlar hazirlanir. Örnek 2 - CZ bilesigini içeren solunabilir kuru toz formülasyonu (formülasyon 2) Örnek 1'e benzer bir bilesimine sahip olan ancak niter bir bilesime, yani Tablo 3'te rapor edilen inhalerin atim basina bilesimi içeren bir toz formülasyonu hazirlandi. Bilesikler Miktarlar aletinin Tek doz Bilesik CZ 0.1 1.0 100 AIfa-Iaktoz monohidrat 212- 8.91 89.1 Ko-mikronize partiküller 0.99 9.9 Toplam agirlik 10 Aerosol performanslari, Örnek 1'de rapor edildigi gibi belirlenmistir. Sonuçlar, Tablo 4'te rapor edilmistir. Ayni zamanda, bu durumda, FPF, söz konusu formülasyonun, inhalasyon aleti nerede kullanilirsa kullanilsin, iyi aerosol performanslari saglayabildigini göstererek mükemmel oldugunu ortaya koymustur. Örnek 3 - C2 bilesigini içeren solunabilir kuru toz formülasyonlari (formülasyonkar 3, 4, 5 ve 6) Örnek 1 veya Örnek 2'ye benzer bir bilesimine sahip toz formülasyonlarii farkli kuvvetler ve ortak mikronize partiküllerin yüzdeleri kullanilarak hazirlandi. Bilesikler, Tablo 5'te rapor edilmistir. Son formülasyonlar, sert jelatin kapsül içine dolduruldu ve AerolizerTM inhalasyon aletine yüklendi. Benzer sekilde, ayni nispi yüzde bilesime sahip olan ancak 10 mg birim doz için olan Ko-mikronize partiküller (%) 10 5 5 10 Benzer sekilde, C1, C3, C4, C5 veya CB bilesiklerini içeren formülasyonlar hazirlanir. Örnek 4 - 02 bilesigini içeren solunabilir kuru toz formülasyonlari (formülasyonkar 7 Bulusa göre baska toz formülasyonlari, Tablo 6 ve 7'de raporlanan bilesimlerle hazirlanir: Bilesikler Miktarlar lnhalasyon Tek doz aletinin atimi Magnezyum stearat 0.025 0.25 Toplam agirlik 10 Bilesikler Miktarlar lnhalasyon Tek doz aletinin atimi magnezyum stearat 0.01 0.10 Toplam agirlik 10 Benzer sekilde, C1, C3, C4, C5 veya C6 bilesiklerini içeren formülasyonlar hazirlanir. Örnek 5 - C2 bilesiginin anti-inflamatuvar aktivitesinin degerlendirilmesi Bu bulusun tercih edilen bilesiginin potensi, küçük degisiklikler ile Eur J Pharmacol modelinde in vivo olarak degerlendirildi. Kisaca, erkek Brown-Norway siçanlari (150-200 9), 1 mL salin içerisinde ovalbümin (OVA, 1 mg/siçan) ve Al(OH)3 (100 mg/siçan) içeren bir süspansiyonun intraperitonal enjeksiyonu ile 3 ardisik gün boyunca duyarli hale getirildi. Iki-üç hafta sonra, solunum yolu inflamasyonu, inhale edilen antijen ile indüke edildi (OVA, salin içinde%1). Araç kontrolünde tedavi edilen hayvanlar, salin aerosolüne maruz birakildi. OVA ile yapilan aerosol degerlendirmesi, akut devam eden akciher iltihabinin tüm özellikleri olan bronkoalveoler lavaj sivisinda (BALF) nötrofil, eozinofil ve lenfosit konsantrasyonunda istatistiksel olarak anlamli bir artisa neden oldu. Inhibitör potensinin saptanmasi için, mikronize C2 bilesigi, farkli konsantrasyonlarda Iaktoz ile karistirildi ve antijen aerosolden 2 saat önce tek doz olarak intratrakeal yolla uygulandi. Test bilesiginin BALF içindeki OVA ile indüklenen eozinofili üzerindeki inhibitör etkisinin bir doz-tepki egrisi gerçeklestirildi ve bu biyoassayda C2 bilesiginin ED50 dozu, bir kuvvet ölçümü olarak alindi. C2 bilesigi için ED50 doz degeri, günde 100- TANIMLAMADA BELIRTILEN REFERANSLAR Basvuran tarafindan belirtilen bu referanslar listesi yalnizca okuyucu için bir kolaylik saglamasi içindir. Avrupa patent dokümaninin bir parçasini teskil etmez. Referanslarin derlenmesinde büyük bir özen gösterilmis olmakla birlikte hatalar veya eksiklikler olabilir ve EPO bu anlamda hiçbir sorumluluk üstlenmemektedir. Tarifnamede Atifta Bulunulan Patent Belgeleri EP 10158951 A EP 10160565 A PATENT LITERATÜRÜNDE YER ALMAYAN AÇIKLAMALAR European Pharmacopoeia. 1995, 15-17 TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR