EA027692B1 - Сухой порошковый препарат, содержащий ингибитор фосфодиэстеразы - Google Patents

Сухой порошковый препарат, содержащий ингибитор фосфодиэстеразы Download PDF

Info

Publication number
EA027692B1
EA027692B1 EA201690541A EA201690541A EA027692B1 EA 027692 B1 EA027692 B1 EA 027692B1 EA 201690541 A EA201690541 A EA 201690541A EA 201690541 A EA201690541 A EA 201690541A EA 027692 B1 EA027692 B1 EA 027692B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
inhaled
particles
dry powder
magnesium stearate
preparation
Prior art date
Application number
EA201690541A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690541A1 (ru
Inventor
Даниела Коккони
Франческа Скьяретти
Роберто Бильзи
Original Assignee
КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. filed Critical КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Publication of EA201690541A1 publication Critical patent/EA201690541A1/ru
Publication of EA027692B1 publication Critical patent/EA027692B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к ингалируемому сухому порошковому препарату, содержащему микронизированные частицы активного ингредиента 3-циклопропилметокси-4-метансульфониламинобензойной кислоты 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2-(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)этиловый эфир, в виде (-)-энантиомера (С2) и частицы носителя, содержащие смесь грубых частиц, приготовленных из моногидрата α-лактозы; порошковому ингалятору и способу предупреждения и/или лечения респираторного заболевания с помощью указанного ингалируемого сухого порошкового препарата.

Description

Изобретение относится к сухому порошковому препарату, подходящему для ингаляционного введения посредством сухого порошкового ингалятора, содержащему ингибитор фосфодиэстеразы-4 в качестве активного ингредиента.
Изобретение также относится к способу получения препарата и к его применению при предупреждении и/или лечении воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей, такого как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ, СОРИ).
Уровень техники
Нарушение проходимости дыхательных путей характеризуется рядом серьезных респираторных заболеваний, включающих астму и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ, СОРИ). События, приводящие к нарушению проходимости дыхательных путей, включают отек стенок дыхательных путей, повышенное выделение слизи и воспаление.
Лекарства для лечения респираторных заболеваний, таких как астма и ХОЗЛ, в настоящее время вводят посредством ингаляции. Одним из преимуществ ингаляционного способа введения в сравнении с системным способом является возможность высвобождения лекарства непосредственно у сайта действия, исключение любых системных побочных эффектов, что обеспечивает в результате более быструю клиническую реакцию и более высокий терапевтический индекс.
Важный класс терапевтических средств, которые исследуют с точки зрения их противовоспалительных эффектов для лечения воспалительных респираторных заболеваний, представлен ингибиторами ферментов фосфодиэстеразы (ФДЭ, РЭЕ), в частности фосфодиэстеразы 4 типа (далее называемой ФДЭ4, РИЕ4).
Раскрыты различные соединения, действующие как ингибиторы ФДЭ4. Однако практическая значимость некоторых ингибиторов ФДЭ4 первого поколения, таких как ролипрам и пикламиласт, ограничена из-за их нежелательных побочных эффектов, таких как тошнота, выделение желудочного сока и рвота, вследствие их действия на ФДЭ4 в центральной нервной системе и вследствие их действия на ФДЭ4 в париетальных клетках в пищеварительном канале.
Причина указанных побочных эффектов была широко исследована.
Установлено, что ФДЭ4 существует в двух отличающихся формах, соответствующих разным конформациям, которые обозначают как высокоаффинный ролипрам-связывающий сайт или ΗΡΌΕ4, особенно присутствующий в центральной нервной системе и в париетальных клетках, и низкоаффинный ролипрам-связывающий сайт или ЬРИЕ4 ЦасоЬП/ 8. с1 а1., Мо1. РЬаттасо1., 1996, 50, 891-899), который обнаружен в иммунных и воспалительных клетках. Хотя обе формы, как оказывается, проявляют каталитическую активность, они отличаются по своей чувствительности к ингибиторам. В частности, соединения с более высокой аффинностью для ΕΡΌΕ4, как оказывается, менее склонны давать побочные эффекты, такие как тошнота, рвота и повышенное выделение желудочного сока.
Следовательно, было бы полезно создать селективные ингибиторы формы ΕΡΌΕ4, терапевтически эффективные при введении путем ингаляции.
Соединения с активностью селективного ингибирования ЬИРЕ4 раскрыты в публикации УО 2009/018909.
Другие ингибиторы ФДЭ4, имеющие высокую эффективность, являются объектом находящейся на одновременном рассмотрении заявки № РСТ/ЕР2010/000676, в которой неожиданно установлено, что присутствие сульфонамидозаместителей на бензоатном остатке значительно улучшает эффективность и что (-)-энантиомеры более эффективны, чем соответствующие (+)-энантиомеры и рацематы.
Более того, установлено, что они могли бы действовать синергетическим путем в комбинации с длительно действующими в2-агонистами.
Следовательно, такие соединения могут обеспечивать значительное терапевтическое преимущество при лечении респираторных заболеваний, таких как астма и ХОЗЛ, при введении путем ингаляции.
Указанные лекарственные средства могли бы быть введены в дыхательные пути путем ингаляции в форме сухого порошка посредством подходящих ингаляторов, известных как сухие порошковые ингаляторы (СПИ, ΌΡΙ).
Цель настоящего изобретения состоит в разработке ингалируемой сухой порошковой композиции, содержащей соединение общей формулы (Ι), действующее как ингибитор ФДЭ4, в качестве активного ингредиента.
Оптимально указанный препарат будет проявлять хорошую текучесть, хорошую равномерность распределения активного ингредиента и адекватную химическую и физическую стабильность в приспособлении перед применением.
Кроме того, препарат будет давать хорошую респирабельную фракцию, а также будет выпускать точную терапевтически активную дозу активного ингредиента
- 1 027692
Сущность изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение предлагает фармацевтический препарат в форме ингалируемого сухого порошка, содержащего микронизированные частицы соединения общей формулы (I) в качестве активного ингредиента и частицы физиологически приемлемого фармакологически инертного твердого носителя.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение предлагает сухой порошковый ингалятор, содержащий ингалируемый сухой порошок изобретения.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к ингалируемому сухому порошку изобретения для применения для предупреждения и/или лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей, такого как астма или хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ).
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей, такого как астма или хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), который включает введение путем ингаляции терапевтически эффективного количества ингалируемого сухого порошка изобретения.
И, наконец, настоящее изобретение относится к упаковке, содержащей ингалируемый сухой порошковый препарат изобретения и сухой порошковый ингалятор.
Определение понятий
Определения активное лекарство, активный ингредиент, действующее вещество и активное вещество, активное соединение и терапевтическое средство используют как синонимы.
Определение по существу, чистое означает активное соединение, имеющее оптическую чистоту выше чем 90% из расчета на массу указанного соединения, преимущественно выше чем 95% мас./мас., предпочтительно выше чем 97% мас./мас., более предпочтительно выше чем 97,5% мас./мас.
Под однократной терапевтически эффективной дозой понимают количество активного ингредиента, введенного за один раз путем ингаляции при приведении в действие ингалятора.
Указанная доза может быть выпущена за одно или несколько приведений в действие, предпочтительно за одно приведение в действие (впрыск) ингалятора.
Приведение в действие означает высвобождение активного ингредиента из приспособления путем однократного приведения в действие (например, механического или вдохом).
В целом размер частиц количественно определяют путем измерения характеристичного эквивалентного сферического диаметра, известного как объемный диаметр, с помощью лазерной дифракции.
Размер частиц также может быть количественно определен путем измерения массового диаметра с помощью подходящего известного измерительного прибора, такого как, например, ситовый анализатор.
Объемный диаметр (ОД, УЭ) связан с массовым диаметром (МД, ΜΌ) плотностью частиц (предполагая для частиц независящую от размера плотность).
В настоящей заявке размер частиц выражают в значениях массового диаметра (МД), а распределение частиц по размерам выражают в значениях: ί) масс-медианного диаметра (ММД, ΜΜΌ), который соответствует диаметру 50% (массовых или объемных соответственно) частиц; и ίί) МД в микронах 10 и 90% частиц соответственно.
Понятия ММД и средний размер частиц используют как синонимы.
Определение хорошая текучесть относится к препарату, с которым легко работать во время производственного процесса и который способен гарантировать точный и воспроизводимый выпуск терапевтически эффективной дозы.
Характеристики текучести могут быть оценены путем измерения индекса Карра; индекс Карра меньше чем 25, как обычно принимают, указывает на хорошие характеристики текучести.
Выражение хорошая гомогенность относится к препарату, где при смешении однородность содержания активного ингредиента, выраженная в виде относительного стандартного отклонения (ОСО, Κ8Ό), составляет меньше чем 7,5%, предпочтительно равна или меньше чем 5,0%.
Выражение химически стабилен относится к препарату, который соответствуют требованиям руководства 1СН Сшйейпе С1А. которое относится к испытаниям стабильности новых активных веществ (и медицинских продуктов) (§1аЫ1Иу Текйпд о£ пс\у АсИуе 8иЬ81апсе8 (апй Мейюша1 РтойисЮ).
Выражение физически стабилен в приспособлении перед применением относится к препарату, где активные частицы, по существу, не подвергаются сегрегации и/или не отделяются от поверхности частиц носителя во время изготовления сухого порошка и в выпускающем приспособлении до применения.
Склонность к сегрегации может быть оценена в соответствии с публикацией 81аш&г1Ь е! а1., 1. РЬатт. РЬагшасо1. 34, 700-706, 1982, и ее считают приемлемой, если распределение активного ингредиента в порошковом препарате после испытания, выраженное в виде относительного стандартного отклонения (ОСО), не меняется значительно по отношению к ОСО препарата перед испытанием.
Выражение респирабельная фракция относится к показателю процента активных частиц, которые могли бы достичь глубины легких у больного.
Респирабельную фракцию, также называемую фракцией мелкодисперсных частиц, оценивают в подходящем приборе ίη νίίτο, таком как многоступенчатый каскадный импактор (Ми11181аде Саксайе 1трас!ог) или многоступенчатый жидкостный импингер (МСЖИ) (Ми1Й81аде Ыдшй 1тр1дпет (МЬ81)) в со- 2 027692 ответствии с методиками, представленными в обычном сборнике Рйагшасоре1а§.
Респирабельную фракцию рассчитывают по отношению между выпущенной дозой и массой мелкодисперсных частиц (формально дозой мелкодисперсных частиц).
Выпущенную дозу рассчитывают из кумулятивного осадка в приборе, тогда как массу мелкодисперсных частиц рассчитывают из осадка на ступенях от 3 (83) и до фильтра (ΆΡ), соответствующего частицам <4,7 мкм.
Респирабельная фракция выше чем 30% является показателем хороших ингаляционных характеристик.
Выражение точная терапевтически эффективная доза активного ингредиента относится к препарату, где разброс между средней выпущенной суточной дозой и средней выданной дозой равен или меньше чем 15%, предпочтительно меньше чем 10%.
Подробное описание изобретения
Композиции настоящего изобретения представляют собой фармацевтические препараты в форме ингалируемого сухого порошка, содержащего микронизированные частицы соединения общей формулы (I) в виде (-)-энантиомера
К1 и К2 могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
ОК3, где К3 представляет собой линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, или (С3-С7)циклоалкильные группы;
ΗΝ8Ο2Κ4, где К4 представляет собой линейный или разветвленный (С1-С4)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
где по меньшей мере один из заместителей К1 и К2 представляет собой ΗΝ8Ο2Κ4; и частицы физиологически приемлемого фармакологически инертного твердого носителя.
В контексте изобретения соединения общей формулы (I) используют в форме, по существу, чистого (-)-энантиомера.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления соединение общей формулы (I) выбирают из соединений С1, С2, С3, С4, С5 и С6, представленных ниже.
Соединение Химическое название
С1 1-(З-Циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2- (3,5-дихлор-пиридин-4-ил)этиловый эфир (-)-З- циклопропилметокси-4-метан-сульфониламинобензойной кислоты
С2 1-(З-Циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2- (3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)этиловый эфир (-)- 3-циклопропилметокси-4- метансульфониламинобензойной кислоты
СЗ 1-(З-Циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2- (3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)этиловый эфир (-)- 4-циклопропилметокси-З- метансульфониламинобензойной кислоты
- 3 027692
С4 1-(З-Циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2- (3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)этиловый эфир (-)- 3,4-бис-метансульфонил-аминобензойной кислоты
С5 1-(З-Циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2- (3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)этиловый эфир (-)- 3-метансульфониламино-4-метилбензойной кислоты
С6 1-(З-Циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2- (3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)этиловый эфир (-)- 4-метансульфониламино-3-метилбензойной кислоты
В варианте осуществления изобретения предпочтительным соединением является С1. В другом варианте соединением является С2. В других предпочтительных вариантах осуществления соединением может быть С3, С4, С5 или С6.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат активный ингредиент в таком количестве, что в случае введения путем ингаляции из ингаляторов терапевтически эффективная однократная доза (далее называемая однократной дозой) соединения общей формулы (I) преимущественно составляет от 10 до 2000 мкг, более предпочтительно от 20 до 1000 мкг, предпочтительно от 50 до 800 мкг, более предпочтительно от 80 до 700 мкг, и даже более предпочтительно от 100 до 600 мкг.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления однократная доза может содержать от 100 до 300 мкг, тогда как в другом предпочтительном варианте осуществления однократная доза может содержать от 200 до 800 мкг, более предпочтительно от 300 до 600 мкг.
В других вариантах осуществления однократная доза может составлять 100, 200, 400 или 600 мкг.
Однократная доза будет зависеть от типа и серьезности заболевания и состояний (вес, пол, возраст) больного и будет вводиться один или несколько раз в день, предпочтительно один или два раза в день.
Суточная доза, при которой фармацевтическая композиция, содержащая соединение общей формулы (I), будет составлять от 100 до 1600 мкг, предпочтительно от 200 до 800 мкг и более предпочтительно от 200 до 600 мкг.
В одном предпочтительном варианте суточная доза может быть достигнута за счет однократного или двукратного введения.
В другом предпочтительном варианте суточная доза может быть достигнута за счет однократного введения и выпущена за одно приведение в действие ингалятора.
В другом предпочтительном варианте осуществления суточная доза может быть достигнута за счет однократного введения и выпущена за несколько приведений в действие ингалятора, предпочтительно двух.
В другом предпочтительном варианте осуществления суточная доза может быть достигнута за счет двукратного введения и выпущена за одно приведение в действие ингалятора.
В другом предпочтительном варианте осуществления суточная доза может быть достигнута за счет двукратного введения и выпущена за несколько приведений в действие ингалятора, предпочтительно двух.
Частицы соединения общей формулы (I) в препарате в соответствии с изобретением должны находиться в мелкодисперсной (микронизированной) форме, то есть их масс-медианный диаметр обычно должен быть равен или быть меньше чем 10 мкм, предпочтительно меньше чем 6 мкм, более предпочтительно составлять от 1 до 6 мкм.
В некоторых вариантах осуществления размер частиц может удовлетворять следующим требованиям:
ΐ) не более чем 10% частиц имеет массовый диаметр меньше чем 0,8 мкм;
ΐΐ) не более чем 50% частиц имеет массовый диаметр меньше чем 1,7 мкм, предпочтительно составляет от 1,8 до 2,5 мкм;
ΐΐΐ) по меньшей мере 90% частиц имеет массовый диаметр меньше чем 6 мкм.
Активный ингредиент может быть произведен с желаемым размером частиц с использованием известных способов, например помолом, прямым осаждением, распылительной сушкой, сушкой вымораживанием или сверхкритическими жидкостями.
Частицы носителя могут быть изготовлены из любого физиологически приемлемого фармакологически инертного материала или комбинации материалов, приемлемых для ингаляционного применения.
Например, частицы носителя могут состоять из одного или нескольких материалов, выбранных из сахароспиртов; полиолов, например сорбита, маннита или ксилита, и кристаллических сахаров, включая моносахариды и дисахариды; неорганических солей, таких как хлорид натрия и карбонат кальция; органических солей, таких как лактат натрия; и других органических соединений, таких как мочевина, полисахариды, например крахмал и его производные, олигосахариды, например циклодекстрины и декстрины.
Преимущественно частицы носителя получают из кристаллического сахара, например моносахари- 4 027692 да, такого как глюкоза или арабиноза, или дисахарида, такого как мальтоза, сахароза, декстроза или лактоза.
Предпочтительно частицы носителя получают из лактозы, предпочтительно из моногидрата αлактозы.
В одном варианте изобретения порошковый препарат может находиться в форме агломерированных сферонизированных частиц, также известных как мягкие гранулы, где частицы соединения общей формулы (I) и частицы носителя находятся в мелкодисперсной форме, то есть, их масс-медианный диаметр обычно составляет меньше чем 10 мкм, предпочтительно от 1 до 6 мкм.
Указанные препараты могут быть получены известными способами.
Как правило, процесс состоит из стадий:
ί) микронизирования вместе активного ингредиента и носителя;
ίί) проведения агломерации и сфероидизирования полученной со-микронизированной смеси.
С другой стороны, процесс включает следующие стадии: ί) микронизирования по отдельности активного ингредиента и носителя; ίί) смешения микронизированных компонентов;
ίίί) проведения агломерации и сфероидизирования полученной смеси.
В другом варианте осуществления изобретения препарат содержит грубые частицы носителя вместе с лекарством в мелкодисперсной форме, тип препарата, известный в данной области как упорядоченная смесь.
Преимущественно грубые частицы указанного носителя имеют массовый диаметр (МД) по меньшей мере 50 мкм, более предпочтительно больше чем 80 мкм. Предпочтительно МД составляет от 90 до 500 мкм.
В некоторых вариантах изобретения МД может составлять от 90 до 150 мкм.
В других вариантах осуществления МД может составлять от 150 до 400 мкм с ММД предпочтительно больше чем 175 мкм и более предпочтительно МД может составлять от 210 до 355 мкм.
Желаемый размер частиц может быть получен просеиванием в соответствии с известными способами.
Когда МД составляет от 150 до 400 мкм, грубые частицы носителя предпочтительно имеют относительно высоко трещиноватую поверхность, то есть, на которой существуют трещины и борозды и другие заглубленные области, называемые в данном случае обобщенно трещинами.
Относительно высоко трещиноватые грубые частицы могут быть описаны в значениях показателя трещиноватости или коэффициента шероховатости, как описано в публикациях ЛО 01/78695 и ЛО 01/78693, которые включены в качестве ссылки, и они могут быть охарактеризованы в соответствии с представленным описанием.
Грубые частицы указанного носителя также могут быть охарактеризованы в значениях насыпной плотности после уплотнения или общей пористости, измеренных, как представлено в публикации ЛО 01/78695.
Насыпная плотность после уплотнения грубых частиц носителя преимущественно составляет меньше чем 0,8 г/см3, предпочтительно от 0,8 до 0,5 г/см3.
Общая пористость составляет по меньшей мере 0,8 см3, предпочтительно по меньшей мере 0,9 см3.
Когда препарат изобретения находится в форме вышеназванной упорядоченной смеси, он преимущественно может содержать вспомогательное вещество, способное стимулировать высвобождение активных частиц из частиц носителя при приведении в действие ингалятора, и, следовательно, способно улучшать респирабельную фракцию.
Вспомогательное вещество, которое предпочтительно связано с поверхностью грубых частиц носителя, представляет собой материал, отличный от частиц носителя.
Преимущественно вспомогательное вещество представляет собой аминокислоту, предпочтительно выбранную из группы, включающей лейцин, изолейцин, лизин, валин, метионин и фенилаланин. Добавка может представлять собой соль производного аминокислоты, например аспартам или ацесульфам К.
В одном варианте изобретения частицы добавки, по существу, состоят из лейцина, преимущественно Ь-лейцина.
С другой стороны, вспомогательное вещество может включать или может состоять из одного или нескольких растворимых в воде поверхностно-активных веществ, например лецитина, в особенности соевого лецитина.
В конкретном варианте осуществления изобретения вспомогательный материал может включать или может состоять из одного или нескольких смазывающих веществ, выбранных из группы, включающей стеариновую кислоту и ее соли, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, стеариловый спирт, монопальмитат сахарозы.
Другими возможными вспомогательными веществами являются тальк, диоксид титана, диоксид алюминия и диоксид кремния.
Преимущественно частицы добавки имеют исходный средний размер частиц меньше чем 35 мкм. Предпочтительно они имеют средний размер частиц не более чем 15 мкм, более предпочтительно не бо- 5 027692 лее чем 10 мкм.
Оптимальное количество вспомогательного вещества будет зависеть от химического состава и других свойств вспомогательного вещества.
Как правило, количество добавки будет составлять не более чем 10 мас.% из расчета на общую массу препарата.
Однако полагают, что для большинства добавок количество вспомогательного вещества должно быть не более чем 5%, предпочтительно не более чем 2% или даже не более чем 1 мас.% или не более чем 0,5% из расчета на общую массу препарата. Обычно количество вспомогательного вещества составляет по меньшей мере 0,01 мас.% из расчета на общую массу препарата.
В одном предпочтительном варианте изобретения вспомогательным веществом является стеарат магния.
Количество стеарата магния обычно составляет от 0,01 до 2%, предпочтительно от 0,02 до 1%, более предпочтительно от 0,1 до 0,5 мас.% из расчета на общую массу препарата.
В некоторых вариантах осуществления стеарат магния может покрывать поверхность частиц носителя таким образом, что степень покрытия поверхности молекулами составляет по меньшей мере 5%, предпочтительно больше чем 10%, более предпочтительно больше чем 15%, даже более предпочтительно равна или больше чем 25%.
Степень покрытия поверхности молекулами, которая указывает на процент общей поверхности частиц носителя, покрытой стеаратом магния, может быть определена путем измерения угла контакта с водой, как представлено в публикации \УО 00/53157 или в находящейся на одновременном рассмотрении заявке № ЕР 10158951.3.
В случае очень высоких степеней покрытия поверхности, то есть выше чем 60%, покрытие может быть достигнуто при использовании способа, раскрытого в находящейся на одновременном рассмотрении заявке № ЕР 10158951.3, процитированной выше.
Степень, до которой стеарат магния покрывает поверхность частиц лактозы, также может быть определена с помощью сканирующей электронной микроскопии (СЭМ, §ЕМ), универсальной аналитической методики, хорошо известной в данной области техники.
Такая микроскопия может быть оснащена ЭДР-анализатором (энергодисперсионным рентгеновским (ЭДР, ΕΌΧ) анализатором), который может давать изображение, селективное к некоторым типам атомов, например атомам магния. Таким способом можно получать четкие данные, основанные на распределении стеарата магния на поверхности частиц носителя.
С другом стороны, СЭМ может быть объединен с ИК-спектроскопией или спектроскопией комбинационного рассеяния света для определения степени покрытия в соответствии с известными методиками.
Другой аналитической методикой, которая может быть успешно использована, является фотоэлектронная рентгеновская спектроскопия (ФЭРС, ΧΡδ), с помощью которой возможно рассчитать как степень покрытия, так и глубину пленки стеарата магния вокруг частиц лактозы.
Измерения ФЭРС могут быть проведены с помощью коммерчески доступных приборов, таких как прибор Άχίδ-υΐΐτα (Кта1о8 Лиа1у1юа1, Мапейе81ег, ϋΚ), как правило, с использованием монохроматированного А1 Κα излучения по известным методикам.
Препараты изобретения в форме упорядоченной смеси также могут содержать мелкодисперсные частицы физиологически приемлемого фармакологически инертного материала с масс-медианным диаметром (ММД), равным или меньше чем 15 мкм, предпочтительно равным или меньше чем 10 мкм, даже более предпочтительно равным или меньше чем 6 мкм.
Процент мелкодисперсных частиц физиологически приемлемого фармакологически инертного материала преимущественно составляет от 0,1 до 40% от общего количества препарата.
Предпочтительно грубые частицы и мелкодисперсные частицы состоят из одного и того же физиологически приемлемого фармакологически инертного материала.
В предпочтительном варианте осуществления, особенно когда однократная доза активного ингредиента равна или меньше чем 300 мкг, предпочтительно равна или меньшей чем 200 мкг, препарат находится в форме твердых гранул в соответствии с указаниями публикации \УО 01/78693.
Указанный препарат содержит:
ί) частицы соединения общей формулы (I) в микронизированной форме;
ϊϊ) фракцию микрочастиц, состоящую из смеси, состоящей их частиц физиологически приемлемого фармакологически инертного материала и частиц вспомогательного вещества, причем указанные микрочастицы имеют ММД равный или меньше чем 10 мкм, предпочтительно равный или меньше чем 6 мкм;
ίίί) фракцию частиц физиологически приемлемого фармакологически инертного материала, имеющего высоко трещиноватую поверхность и массовый диаметр (МД), составляющий от 150 до 400 мкм, предпочтительно от 212 до 355 мкм.
Преимущественно фракция микрочастиц состоит из 90-99,5 мас.% физиологически приемлемого фармакологически инертного материала и 0,5-10 мас.% вспомогательного вещества; и отношение между фракцией микрочастиц и фракцией грубых частиц составляет от 1:99 до 40:60 мас.%, предпочтительно от
- 6 027692
5:95 до 30:70 мас.%, даже более предпочтительно от 10:90 до 20:80 мас.%.
Предпочтительно физиологически приемлемый инертный материал представляет собой моногидрат α-лактозы и вспомогательным веществом является стеарат магния.
В более предпочтительном варианте осуществления фракция микрочастиц содержит от 98 до 99 мас.% моногидрата α-лактозы и от 1 до 2 мас.% стеарата магния, и отношение между фракцией микрочастиц и фракцией грубых частиц, изготовленных из моногидрата α-лактозы, составляет 10:90 мас.% соответственно.
Количество стеарата магния в конечном препарате преимущественно составляет от 0,01 до 1,0 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,5 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 0,4 мас.% из расчета на общую массу препарата.
Препарат в форме упорядоченной смеси в соответствии с изобретением может быть приготовлен известными способами.
Указанные способы включают стадию смешения вместе грубых частиц носителя, необязательных мелкодисперсных частиц носителя и частиц добавки, и, наконец, добавления к полученной смеси мелкодисперсного фармацевтически активного соединения.
Особенно предпочтительный препарат в соответствии с настоящим изобретением может быть приготовлен способами, представленными в публикации \УО 01/78693.
Из способов, раскрытых в публикации, препарат предпочтительно получают в соответствии с процессом, который включает следующие стадии:
a) получение микрочастиц, состоящих из смеси, состоящей из частиц, изготовленных из физиологически приемлемого фармакологически инертного материала и частиц добавки, причем инертный материал и добавку вначале смешивают вместе и затем подвергают со-микронизированию;
b) смешение микрочастиц стадии а) с грубыми частицами физиологически приемлемого фармакологически инертного материала так, что микрочастицы прикрепляются в поверхности грубых частиц;
c) добавление путем смешения частиц действующего вещества в микронизированной форме к частицам стадии Ь).
Стадия со-микронизирования может быть проведена известными способами, например, как представлено в публикации \УО 02/00197.
Преимущественно указанную стадию проводят путем помола, более предпочтительно с использованием струйной мельницы в соответствии с условиями, представленными в публикации \У0 01/78693.
В конкретном варианте осуществления микрочастицы стадии а), полученные путем сомикронизирования, могут быть подвергнуты стадии кондиционирования в соответствии с условиями, раскрытыми в находящейся на одновременном рассмотрении заявке № ЕР 10160565.7.
Преимущественно во время стадии а) добавка может быть заделана в образованные микрочастицы; или, с другой стороны, в случае смазывающего вещества, такого как стеарат магния, добавка может покрывать поверхность частиц носителя таким образом, что степень покрытия поверхности молекулами составляет по меньшей мере 5%, предпочтительно больше чем 10%, более предпочтительно больше чем 15%, даже более предпочтительно больше чем 35%.
Степень покрытия поверхности молекулами указывает на процент общей поверхности частиц носителя, покрытых стеаратом магния.
Присутствие вспомогательного вещества, заделанного в микрочастицы, может быть определено известными способами, например, с помощью электронного сканирующего микроскопа, сопряженного с микрокалориметрией.
Напротив, как сообщалось выше, степень покрытия поверхности молекулами может быть определена путем измерения угла контакта с водой, как это показано в публикации \УО 00/53157 или другими известными инструментальными средствами.
Препараты настоящего изобретения также могут содержать другие терапевтические средства, пригодные для предупреждения и/или лечения респираторных заболеваний, например (Υ-агонисты. такие как сальбутамол, сальметерол и вилантерол; кортикостероиды, такие как флутиказон пропионат или фуроат, флунизолид, мометазон фуроат, рофлепонид и циклезонид; антихолинергические или антимускариновые агенты, такие как ипратропия бромид, окситропия бромид, тиотропия бромид, оксибутинин, и их комбинации.
Сухой порошковый препарат, описанный в изобретении, может быть использован во всех обычных сухих порошковых ингаляторах, таких как однодозовые или многодозовые ингаляторы.
Например, препаратом изобретения могут быть заполнены твердые желатиновые капсулы, в свою очередь, загруженные в однодозовый ингалятор, такой как ΑθτοΙιζθτ™. С другой стороны, препаратом в виде порошка может быть заполнен многодозовый ингалятор, включающий порошковый резервуар, такой как резервуар, описанный в публикации \УО 2004/012801.
Введение препаратов настоящего изобретения может быть предназначено для предупреждения и/или лечения слабых, умеренных или серьезных острых или хронических симптомов или для профилактического лечения воспалительного или обструктивного заболевании дыхательных путей, такого как
- 7 027692 астма и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ).
Другие респираторные заболевания, характеризующиеся нарушением проходимости периферических дыхательных путей в результате воспаления и наличием слизи, такие как хронический обструктивный бронхиолит и хронический бронхит, также могут быть облегчены с помощью препарата настоящего изобретения.
Изобретение проиллюстрировано полнее с помощью приведенных ниже примеров.
Примеры
Пример 1. Ингалируемый сухой порошковый препарат, содержащий соединение С2 (препарат 1). Порошковый препарат в соответствии с изобретением имеет состав, представленный в табл. 1.
Таблица 1
Компоненты Количества
На впрыск ингалятора Однократная доза
мг мкг
Соединение С2 0,2 1,0 200
Моногидрат альфа- лактозы 212-355 мкм 17, 82 89,1
Со-микронизированные частицы 1,98 9,9
Общая масса 20
Партию размером 1 кг сухого порошкового препарата готовят, как описано далее.
Кристаллический 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)этиловый эфир (-)-3-циклопропилметокси-4-метансульфониламинобензойной кислоты (соединение С2) микронизируют способами, известными в данной области техники, с получением активного вещества в форме частиц, имеющих типичный размер частиц, подходящих для ингаляции.
Частицы моногидрата α-лактозы, имеющие средний размер частиц меньше чем 250 мкм, и частицы стеарата магния, имеющие средний размер частиц меньше чем 35 мкм, в соотношении 98:2 мас.% сомикронизируют путем помола в струйной мельнице, работающей в атмосфере азота, получают фракцию со-микронизированных частиц, обозначенную как со-микронизированные частицы.
Указанные со-микронизированные частицы смешивают с трещиноватыми грубыми частицами моногидрата α-лактозы, имеющими массовый диаметр, составляющий 212-355 мкм, и полученными просеиванием, в соотношении 90:10 мас.%.
Смешение проводят в смесителе ТигЬи1а в течение 4 ч.
К части полученной смеси добавляют микронизированное соединение С2 и полученную смесь просеивают через сито 250 мкм.
Добавляют оставшуюся часть описанной выше смеси и смешивают в смесителе ТигЬи1а в течение 90 мин при 32 об/мин с получением конечного препарата.
Конечным препаратом заполняют твердые желатиновые капсулы и загружают в ингалятор Аего112ег™.
Характеристики аэрозоля оценивают с использованием многоступенчатого жидкостного импингера (МСЖИ) в соответствии с методикой, описанной в сборнике Еигореап РЬагшасорое1а 2па еШйоп, 1995, раИ У.5.9.1, р. 15-17.
Результаты в значениях выпущенной дозы (ВД), массы мелкодисперсных частиц (ММЧ, РРМ), фракции мелкодисперсных частиц (ФМЧ, РРР) и масс-медианного аэродинамического диаметра (ММАД, ΜΜΑΌ) представлены в табл. 2.
Таблица 2
ВД мкг ММЧ мкг ФМЧ % ММАД мкм
148,5 105, 7 71, 1 1,5
Можно заметить, что препарат, содержащий С2 в качестве активного ингредиента, способен давать прекрасную мелкодисперсную респирабельную фракцию (ФМЧ).
Аналогичным образом могут быть приготовлены препараты, содержащие соединения С1, С3, С4, С5 или С6.
Пример 2. Ингалируемый сухой порошковый препарат, содержащий соединение С2 (препарат 2). Готовят порошковый препарат с композицией, аналогичной примеру 1, но имеющий однократную композицию, то есть композицию на один впрыск ингалятора, представленную в табл. 3.
- 8 027692
Таблица 3
Компоненты Количества
На впрыск ингалятора Однократная доза
мг % мкг
Соединение С2 0,1 1,0 100
Моногидрат альфа- лактозы 212-355 мкм 8,91 89,1
Со-микронизированные частицы 0,99 9,9
Общая масса 10
Препаратом заполняют многодозовый сухой порошковый ингалятор, описанный в публикации ШО 2004/012801.
Характеристики аэрозоля определяют, как показано в примере 1.
Результаты представлены в табл. 4.
Таблица 4
вд мкг ммч мкг ФМЧ % ММАД мкм
96,9 65, 1 67,2 1,2
В этом случае ФМЧ, как оказывается, также является прекрасной, показывая, что указанный тип препарата способен обеспечивать хорошие характеристики аэрозоля, независимо от используемого ингалятора.
Пример 3. Ингалируемый сухой порошковый препарат, содержащий соединение С2 (препараты 36).
Порошковые препараты с композицией, аналогичной примерам 1 или 2, готовят с использованием различной эффективности и процентного состава со-микронизированных частиц.
Композиции представлены в табл. 5.
Конечными препаратами заполняют твердые желатиновые капсулы и загружают в ингалятор Аего1ΪΖΘΓ™.
Аналогично, готовят порошковые препараты с такой же относительной процентной композицией, но с единичной дозой 10 мг, и заполняют многодозовый порошковый ингалятор, описанный в публикации ШО 2004/012801.
Таблица 5
Эффективность 20 мкг/ 20 мг 20 мкг/ 20 мг 200 мкг/ 20 мг 400 мкг/ 20 мг
Моногидрат сс-лактозы 212-355 мкг(мг) 17,982 18,981 18,81 17,64
Моногидрат сс-лактозы 212-355 мкг(%) 89,9 94,9 94,0 88,0
Со-микронизированные частицы (мг) 1,998 0,999 0,99 1,96
Со-микронизированные частицы (%) 10 5 5 10
Соединение С2 (мг) 0,020 0,020 0,200 0,400
Соединение С2 (%) 0,1 0,1 1,0 2,0
Всего 2 0 мг 2 0 мг 2 0 мг 2 0 мг
Аналогичным образом готовят препараты, содержащие соединения С1, С3, С4, С5 или С6.
Пример 4. Ингалируемые сухие порошковые препараты, содержащие соединение С2 (препараты 7 и
8).
Готовят другие порошковые препараты в соответствии с изобретением с композициями, представленными в табл. 6 и 7.
- 9 027692
Таблица 6
Компоненты Количества
На впрыск ингалятора Однократная доза
мг % мкг
Соединение С2 0,100 1,0 100
Моногидрат альфа- лактозы 90-150 мкм 9,875 98,75
Стеарат магния 0,025 0,25
Общая масса 10
Таблица 7
Компоненты Количества
На впрыск ингалятора Однократная доза
мг % мкг
Соединение С1 0,200 2,0 200
Моногидрат альфа- лактозы 90-150 мкм 9,79 97,90
Стеарат магния 0,01 0,10
Общая масса 10
Аналогичным образом готовят препараты, содержащие соединения С1, С3, С4, С5 или С6.
Пример 5. Оценка противовоспалительной активности соединения С2.
Эффективность одного из предпочтительных соединений настоящего изобретения оценивают ΐη νΐνο в экспериментальной модели острого воспаления легких, следуя методу, описанному в публикации Еиг. I. РЕагшаео1., 2002, ЕеЬ. 22, 437(3):187-94, с незначительными изменениями.
Кратко, самцов крыс Вго\\п-М)г\\ау (150-200 г) сенсибилизируют внутрибрюшинной инъекцией суспензии, содержащей овальбумин (ОВА, ОУА, 1 мг/крыса) и А1(ОН)3 (100 мг/крыса) в 1 мл физиологического раствора, в течение 3 последовательных дней. Через три недели индуцируют воспаление дыхательных путей с помощью ингалированного антигена (ОВА, 1% в физиологическом растворе). Обработанных носителем-контролем животных подвергают воздействию аэрозоля физиологического раствора. Аэрозольная провокация с помощью ОВА приводит к статистически значимому повышению концентрации нейтрофилов, эозинофилов и лимфоцитов в бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ, ВАБЕ), все критерии остро протекающего легочного воспаления. Для определения ингибирующей эффективности микронизированное соединение С2 смешивают с лактозой при разных концентрациях и вводят с помощью интратрахеального способа в виде однократной дозы за 2 ч до аэрозоля антигена.
Получают кривую доза-отклик ингибирующего эффекта испытуемого соединения на индуцированную ОВА эозинофилию в БАЛЖ и дозу ЕС50 соединения С2 принимают за меру эффективности в данном биоанализе. Величина дозы ЕС50 соединения С2 равна 0,028 мкмоль/кг (0,016-0,051) массы тела, что должно соответствовать дозе для человека 100-600 мкг в сутки.

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Ингалируемый сухой порошковый препарат, содержащий микронизированные частицы активного ингредиента 3-циклопропилметокси-4метансульфониламинобензойной кислоты 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2-(3,5дихлор-1-оксипиридин-4-ил)этиловый эфир в виде (-)-энантиомера (С2);
    частицы носителя, содержащие смесь грубых частиц, приготовленных из моногидрата α-лактозы, имеющие массовый диаметр, составляющий от 150 до 400 мкм, мелкодисперсные частицы из моногидрата α-лактозы, имеющие масс-медианный диаметр (ММД, ΜΜΌ), равный или меньше чем 10 мкм, и стеарат магния.
  2. 2. Ингалируемый порошок по п.1, где однократная доза составляет от 300 до 600 мкг.
  3. 3. Ингалируемый порошок по п.2, где однократная доза составляет от 400 до 600 мкг.
  4. 4. Ингалируемый порошок по любому из пп.1-3, где частицы носителя имеют масс-медианный диаметр, составляющий от 210 до 355 мкм.
  5. 5. Ингалируемый порошок по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащий одно или несколько вспомогательных веществ, выбранных из группы, включающей аминокислоты, рас- 10 027692 творимые в воде поверхностно-активные средства, смазывающие вещества и регуляторы сыпучести.
  6. 6. Ингалируемый порошок по п.5, где вспомогательным веществом является смазывающее вещество.
  7. 7. Ингалируемый порошок по п.6, где вспомогательным веществом является стеарат магния.
  8. 8. Ингалируемый порошок по п.7, где стеарат магния присутствует в количестве, составляющем от 0,01 до 2 мас.% из расчета на общую массу препарата.
  9. 9. Ингалируемый порошок по п.8, где количество стеарата магния составляет от 0,02 до 1% мас./мас.
  10. 10. Ингалируемый порошок по любому из предшествующих пунктов, где мелкодисперсные частицы из моногидрата α-лактозы имеют масс-медианный диаметр (ММД, ΜΜΌ) меньше чем 6 мкм, предпочтительно от 1 до 6 мкм.
  11. 11. Сухой порошковый ингалятор, содержащий ингалируемый сухой порошковый препарат по любому из пп.1-10.
  12. 12. Ингалируемый сухой порошковый препарат по любому из пп.1-10 для предупреждения и/или лечения респираторного заболевания.
  13. 13. Ингалируемый сухой порошковый препарат по п.12, где заболевание представляет собой астму и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ).
  14. 14. Упаковка, содержащая ингалируемый сухой порошковый препарат по любому из пп.1-10 и сухой порошковый ингалятор.
  15. 15. Способ предупреждения и/или лечения респираторного заболевания, включающий введение ингалируемого сухого порошкового препарата по любому из пп.1-10.
  16. 16. Способ по п.15, в котором заболевание представляет собой астму и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ).
  17. 17. Способ по п.15, где однократная доза составляет от 300 до 600 мкг.
  18. 18. Способ по п.15, где однократная доза составляет от 400 до 600 мкг.
EA201690541A 2010-08-03 2011-07-27 Сухой порошковый препарат, содержащий ингибитор фосфодиэстеразы EA027692B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10171748 2010-08-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690541A1 EA201690541A1 (ru) 2016-07-29
EA027692B1 true EA027692B1 (ru) 2017-08-31

Family

ID=43262631

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690541A EA027692B1 (ru) 2010-08-03 2011-07-27 Сухой порошковый препарат, содержащий ингибитор фосфодиэстеразы
EA201390049A EA024922B1 (ru) 2010-08-03 2011-07-27 Сухой порошковый препарат, содержащий ингибитор фосфодиэстеразы

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390049A EA024922B1 (ru) 2010-08-03 2011-07-27 Сухой порошковый препарат, содержащий ингибитор фосфодиэстеразы

Country Status (36)

Country Link
US (2) US9132121B2 (ru)
EP (2) EP2600830B1 (ru)
JP (1) JP6004233B2 (ru)
KR (1) KR101805958B1 (ru)
CN (2) CN103052379A (ru)
AR (1) AR082443A1 (ru)
AU (1) AU2011287711B2 (ru)
BR (1) BR112013002506A2 (ru)
CA (1) CA2807256C (ru)
CL (1) CL2013000293A1 (ru)
CO (1) CO6690744A2 (ru)
CY (1) CY1120605T1 (ru)
DK (1) DK2600830T3 (ru)
EA (2) EA027692B1 (ru)
ES (1) ES2664175T3 (ru)
GE (1) GEP20156343B (ru)
HR (1) HRP20180717T1 (ru)
HU (1) HUE037620T2 (ru)
IL (1) IL224517B (ru)
LT (1) LT2600830T (ru)
MA (1) MA34449B1 (ru)
ME (1) ME03022B (ru)
MX (1) MX346424B (ru)
MY (1) MY179703A (ru)
NO (1) NO2600830T3 (ru)
NZ (1) NZ606548A (ru)
PE (2) PE20171256A1 (ru)
PL (1) PL2600830T3 (ru)
PT (1) PT2600830T (ru)
RS (1) RS57061B1 (ru)
SG (1) SG187258A1 (ru)
SI (1) SI2600830T1 (ru)
TR (1) TR201807012T4 (ru)
UA (1) UA112296C2 (ru)
WO (1) WO2012016889A2 (ru)
ZA (1) ZA201300870B (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8506934B2 (en) 2005-04-29 2013-08-13 Robert I. Henkin Methods for detection of biological substances
US8293489B2 (en) 2007-01-31 2012-10-23 Henkin Robert I Methods for detection of biological substances
EP2022783A1 (en) 2007-08-08 2009-02-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors"
US8580801B2 (en) 2008-07-23 2013-11-12 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitor treatment
EP2216327A1 (en) 2009-02-06 2010-08-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors
RU2578975C2 (ru) 2010-08-03 2016-03-27 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Фармацевтический препарат, содержащий ингибитор фосфодиэстеразы
CN103562185A (zh) 2011-06-06 2014-02-05 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物
US9737521B2 (en) 2012-11-08 2017-08-22 Rhizen Pharmaceuticals Sa Pharmaceutical compositions containing a PDE4 inhibitor and a PI3 delta or dual PI3 delta-gamma kinase inhibitor
US20160030435A1 (en) * 2013-03-15 2016-02-04 Robert I HENKIN Phosphodiesterase inhibitor treatment
US9427376B2 (en) * 2013-10-10 2016-08-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Process for preparing pharmaceutical formulations for inhalation comprising a high-dosage strength active ingredient
CN110256338A (zh) 2013-10-22 2019-09-20 奇斯药制品公司 用于制备pde4抑制剂的方法
US20160317542A1 (en) 2013-12-09 2016-11-03 Respira Therapeutics, Inc. Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto
GB201321717D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Pharmachemie Bv Inhalable Medicaments
CN104800192A (zh) * 2014-01-27 2015-07-29 成都英诺新科技有限公司 一种罗氟司特吸入粉雾剂及制备方法
US10598672B2 (en) 2014-02-18 2020-03-24 Cyrano Therapeutics, Inc. Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell
TR201818680T4 (tr) 2014-07-09 2019-01-21 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi İnhalasyona yönelik formülasyonların hazırlanması için bir proses.
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas
US10583085B2 (en) * 2017-05-17 2020-03-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Carrier particles for dry powder formulations for inhalation
KR101859750B1 (ko) * 2017-09-13 2018-05-21 제일에스엠피(주) 고정식 열 저장 운반장치
KR101859752B1 (ko) * 2017-09-13 2018-05-21 심원 조립식 열 저장 운반장치
WO2023117985A1 (en) 2021-12-21 2023-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dry powder formulations filled in an inhaler with improved resistance to humidity
WO2023208982A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Crystal form of a pde4 inhibitor
WO2024027901A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Predictive biomarker of clinical response to a pde4 inhibitor
WO2024062007A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Capsule inhaler for the administration of a phosphodiesterase-4 inhibitor
WO2024062006A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Capsule inhaler for the administration of a phosphodiesterase-4 inhibitor
WO2024062005A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Capsule inhaler for the administration of a phosphodiesterase-4 inhibitor

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006131452A1 (en) * 2005-06-06 2006-12-14 F. Hoffmann-La Roche Ag SULFONAMIDE DERIVATIVES USEFUL AS LIVER CARNITINE PALMITOYL TRANSFERASE (L-CPTl) INHIBITORS
WO2009018909A2 (en) * 2007-08-08 2009-02-12 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors
EP2070913A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors
EP2216327A1 (en) * 2009-02-06 2010-08-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19841248A1 (de) 1997-09-12 1999-04-29 Fraunhofer Ges Forschung Demonstrationseinrichtung in Form eines Lebewesens
DE59801018D1 (de) 1997-09-16 2001-08-16 Trench Switzerland Ag Basel Spannungsteiler
TR200102567T2 (tr) 1999-03-05 2002-01-21 Chiesi Farmaceutici S.P.A. İnhalasyon için geliştirilmiş toz halindeki farmasötik bileşimler
PE20011227A1 (es) 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
WO2002000197A1 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Vectura Limited Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
ES2359576T5 (es) 2002-07-31 2020-03-03 Chiesi Farm Spa Inhalador de polvo
DE10255387A1 (de) * 2002-11-28 2004-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation
GB0326632D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Jagotec Ag Dry powder formulations
ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
GB0613161D0 (en) * 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds
RU2578975C2 (ru) 2010-08-03 2016-03-27 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Фармацевтический препарат, содержащий ингибитор фосфодиэстеразы
CN103562185A (zh) 2011-06-06 2014-02-05 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物
CN110256338A (zh) 2013-10-22 2019-09-20 奇斯药制品公司 用于制备pde4抑制剂的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006131452A1 (en) * 2005-06-06 2006-12-14 F. Hoffmann-La Roche Ag SULFONAMIDE DERIVATIVES USEFUL AS LIVER CARNITINE PALMITOYL TRANSFERASE (L-CPTl) INHIBITORS
WO2009018909A2 (en) * 2007-08-08 2009-02-12 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors
EP2070913A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors
EP2216327A1 (en) * 2009-02-06 2010-08-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20180717T1 (hr) 2018-07-13
AR082443A1 (es) 2012-12-05
MA34449B1 (fr) 2013-08-01
KR101805958B1 (ko) 2017-12-07
MY179703A (en) 2020-11-11
CA2807256C (en) 2018-08-28
SG187258A1 (en) 2013-03-28
US9132121B2 (en) 2015-09-15
PL2600830T3 (pl) 2018-08-31
US20150342936A1 (en) 2015-12-03
EP3246016A1 (en) 2017-11-22
NO2600830T3 (ru) 2018-07-21
CO6690744A2 (es) 2013-06-17
ME03022B (me) 2018-10-20
AU2011287711B2 (en) 2016-10-27
CL2013000293A1 (es) 2013-05-03
GEP20156343B (en) 2015-08-10
LT2600830T (lt) 2018-04-10
DK2600830T3 (en) 2018-03-12
MX2013001172A (es) 2013-03-07
UA112296C2 (uk) 2016-08-25
EA201690541A1 (ru) 2016-07-29
MX346424B (es) 2017-03-21
HUE037620T2 (hu) 2018-09-28
JP2013532705A (ja) 2013-08-19
KR20130094784A (ko) 2013-08-26
CN106890165A (zh) 2017-06-27
ES2664175T3 (es) 2018-04-18
PE20130601A1 (es) 2013-05-30
IL224517B (en) 2018-04-30
AU2011287711A1 (en) 2013-02-21
US9308200B2 (en) 2016-04-12
EA024922B1 (ru) 2016-11-30
BR112013002506A2 (pt) 2016-05-31
WO2012016889A3 (en) 2012-04-19
RS57061B1 (sr) 2018-06-29
US20120031403A1 (en) 2012-02-09
CA2807256A1 (en) 2012-02-09
ZA201300870B (en) 2014-04-30
CY1120605T1 (el) 2019-12-11
EP2600830B1 (en) 2018-02-21
TR201807012T4 (tr) 2018-06-21
EP2600830A2 (en) 2013-06-12
EA201390049A1 (ru) 2013-05-30
CN103052379A (zh) 2013-04-17
PT2600830T (pt) 2018-04-02
WO2012016889A2 (en) 2012-02-09
SI2600830T1 (en) 2018-05-31
PE20171256A1 (es) 2017-08-28
NZ606548A (en) 2015-02-27
JP6004233B2 (ja) 2016-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027692B1 (ru) Сухой порошковый препарат, содержащий ингибитор фосфодиэстеразы
US20110308519A1 (en) Dry powder formulation comprising an antimuscarinic drug
EP1449528B1 (en) Treatment of respiratory diseases
US20090192187A1 (en) Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
TW202114642A (zh) 用於經由呼吸道遞送二或更多種活性藥劑的組成物、方法與系統
JP2012530134A (ja) 呼吸器疾患治療における併用療法及び吸入薬剤としてのｒ型バンブテロールの使用