ES3033142T3 - Dry powder formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor - Google Patents

Dry powder formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor

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ES3033142T3
ES3033142T3 ES17176635T ES17176635T ES3033142T3 ES 3033142 T3 ES3033142 T3 ES 3033142T3 ES 17176635 T ES17176635 T ES 17176635T ES 17176635 T ES17176635 T ES 17176635T ES 3033142 T3 ES3033142 T3 ES 3033142T3
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Daniela Cocconi
Francesca Schiaretti
Roberto Bilzi
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Abstract

La invención se refiere a una formulación farmacéutica en forma de polvo seco inhalable que contiene partículas de un inhibidor de la fosfodiesterasa-4 como principio activo. La invención también se refiere a su proceso de preparación y a su uso en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades respiratorias como el asma y la EPOC. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación de polvo seco que comprende un inhibidor de la fosfodiestarasa
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a una formulación de polvo seco adecuada para la administración por vía inhalatoria mediante un inhalador de polvo seco, que comprende un inhibidor de la fosfodiesterasa 4 como principio activo. La invención también se refiere a su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias como el asma y la EPOC.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La obstrucción de las vías respiratorias caracteriza a varias enfermedades respiratorias graves entre las que se incluyen el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Los acontecimientos que conducen a la obstrucción de las vías respiratorias incluyen el edema de las paredes de las vías respiratorias, el aumento de la producción de moco y la inflamación.
Los fármacos para el tratamiento de enfermedades respiratorias como el asma y la EPOC se administran en la actualidad por vía inhalatoria. Una de las ventajas de la vía inhalatoria frente a la sistémica es la posibilidad de suministrar el fármaco directamente en el lugar de acción, evitando cualquier efecto secundario sistémico, lo que proporciona por tanto una respuesta clínica más rápida y una mayor dosimetría.
Una clase importante de agentes terapéuticos que se están investigando en vista de sus efectos antiinflamatorios para el tratamiento de enfermedades respiratorias inflamatorias está representada por los inhibidores de las enzimas fosfodiesterasas (PDE), en particular de la fosfodiesterasa de tipo 4 (en lo sucesivo, PDE4).
Se han divulgado varios compuestos que actúan como inhibidores de la PDE4. Sin embargo, la utilidad de varios inhibidores de la PDE4 de primera generación, como el rolipram y el piclamilast, se ha visto limitada por sus efectos secundarios indeseables, como náuseas, secreción de ácidos gástricos y emesis, debidos a su acción sobre la PDE4 en el sistema nervioso central y a su acción sobre la PDE4 en las células parietales del intestino.
La causa de dichos efectos secundarios se ha investigado de manera extensa.
Se ha descubierto que la PDE4 existe en dos formas distintas que representan conformaciones diferentes, que se han designado como sitio de unión al rolipram de alta afinidad o HPDE4, presente especialmente en el sistema nervioso central y en las células parietales, y sitio de unión al rolipram de baja afinidad o LPDE4 (Jacobitz, S et al Mol. Farmacol., 1996, 50, 891-899), que se encuentra en las células inmunes e inflamatorias. Aunque ambas formas parecen presentar actividad catalítica, difieren en cuanto a su sensibilidad a los inhibidores. En particular, los compuestos con mayor afinidad con el LPDE4 parecen menos propensos a inducir efectos secundarios como náuseas, emesis y aumento de las secreciones gástricas.
Por lo tanto, sería ventajoso proporcionar inhibidores selectivos de la forma LPDE4, eficaces terapéuticamente con su administración por inhalación.
El documento WO 2009/018909 divulga derivados de los alcoholes 1 -fenil-2-piridinil alquilo, métodos de preparación de dichos compuestos, composiciones que los contienen y su uso terapéutico.
Inhibidores adicionales de la PDE4 muy potentes son objeto de la solicitud en trámite de manera conjunta n°. PCT/EP2010/000676, en la que se ha descubierto de manera sorprendente que la presencia de sustituyentes del sulfonamido en el residuo de benzoato mejora notablemente la potencia y que los enantiómeros (-) son más potentes que los enantiómeros (+) y los racematos correspondientes.
Además, se ha descubierto que podrían actuar de forma sinérgica en combinación con agonistas p<2>de acción prolongada.
Por lo tanto, estos compuestos pueden proporcionar un beneficio terapéutico significativo en el tratamiento de enfermedades respiratorias como el asma y la EPOC, cuando se administran por inhalación.
Dichos fármacos podrían administrarse a las vías respiratorias por inhalación en forma de polvo seco mediante inhaladores adecuados conocidos como inhaladores de polvo seco (IPS).
El objetivo de la presente invención es proporcionar una composición de polvo seco inhalable que comprende un compuesto de fórmula general (I) que actúa como inhibidor de la PDE4, como principio activo.
De manera óptima, dicha formulación presentará una buena fluidez, una buena uniformidad de distribución del principio activo y una adecuada estabilidad química y física en el dispositivo antes de su uso.
También dará lugar a una buena fracción respirable y suministrará una dosis terapéuticamente activa precisa del principio activo.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Un aspecto de la presente invención proporciona una formulación farmacéutica en forma de polvo seco inhalable que comprende partículas micronizadas de un compuesto de fórmula general (I) como enantiómero (-) como principio activo, y partículas de un portador sólido farmacológicamente inerte fisiológicamente aceptable; donde el diámetro medio de masa de las partículas del compuesto de fórmula (I) es inferior a 10 micras, medido por difracción láser.
Según otro aspecto, la presente invención proporciona un inhalador de polvo seco que comprende con el polvo seco inhalable de la invención.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al polvo seco inhalable de la invención para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias tal como el asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Por último, la presente invención se refiere a un envase que comprende una formulación de polvo seco inhalable de la invención y un inhalador de polvo seco.
DEFINICIONES
Los términos «fármaco activo», «principio activo», «activo» y «sustancia activa», «compuesto activo» y «agente terapéutico» se utilizan como sinónimos.
El término «sustancialmente puro» significa un compuesto que tenga una pureza óptica superior al 90 % en base al peso de dicho compuesto, de manera ventajosa superior al 95 % p/p preferiblemente superior al 97 % p/p, más preferiblemente superior al 97,5 % p/p.
Por «dosis única terapéuticamente eficaz» ha de entenderse la cantidad de principio activo administrada de una vez por inhalación al accionar el inhalador.
Dicha dosis puede suministrarse en uno o más accionamientos, preferiblemente un accionamiento (disparo) del inhalador.
Por «accionamiento» ha de entenderse la liberación de principio activo desde el dispositivo mediante una única activación (por ejemplo, mecánica o respiratoria).
En términos generales, el tamaño de partícula de las partículas se cuantifica midiendo un diámetro esférico equivalente característico, conocido como diámetro volumétrico, por difracción láser.
El tamaño de partícula también se puede cuantificar midiendo el diámetro de masa mediante un instrumento adecuado conocido tal como, por ejemplo, el analizador de tamices.
El diámetro volumétrico (VD) está relacionado con el diámetro de masa (MD) por la densidad de las partículas (presuponiendo una densidad independiente del tamaño para las partículas).
En la presente solicitud, el tamaño de las partículas se expresa en términos de diámetro de masa (MD) y la distribución del tamaño de las partículas se expresa en términos de: i) el diámetro medio de masa (MMD) que corresponde al diámetro del 50 por ciento en peso o en volumen, respectivamente, de las partículas, y ii) el MD en micras del 10 % y del 90 % de las partículas, respectivamente.
Los términos MMD y tamaño medio de partícula se utilizan como sinónimos.
El término «buena fluidez» se refiere a una formulación que se manipule con facilidad durante el procedimiento de fabricación y que pueda asegurar una administración precisa y reproducible de la dosis terapéuticamente eficaz. Las características del flujo pueden evaluarse midiendo el índice de Carr; un índice de Carr inferior a 25 suele considerarse indicativo de buenas características de flujo.
La expresión «buena homogeneidad» se refiere a una formulación en la que, tras la mezcla, la uniformidad del contenido del principio activo, expresada como desviación estándar relativa (RSD), es menor que el 7,5 %, preferiblemente igual a o menor que el 5,0 %.
La expresión «químicamente estable» se refiere a una formulación que cumpla los requisitos de la directriz Q1A de la ICH referente a las «Pruebas de estabilidad de nuevas sustancias activas (y productos medicinales)».
La expresión «físicamente estable en el dispositivo antes de su uso» se refiere a una formulación en la que las partículas activas no se segreguen ni/o se desprendan sustancialmente de la superficie de las partículas portadoras durante la fabricación del polvo seco y en el dispositivo de administración antes del uso.
La tendencia a la segregación puede evaluarse de conformidad con Staniforth et al. D. Farm. Farmacol. 34.700-706, 1982 y se considera aceptable si la distribución del principio activo en la formulación de polvo después de la prueba, expresada como desviación estándar relativa (RSD), no cambia significativamente con respecto a la de la formulación antes de la prueba.
La expresión «fracción respirable» se refiere a un índice del porcentaje de partículas activas que alcanzarían zonas profundas de los pulmones de un paciente.
La fracción respirable, también denominada fracción de partículas finas, se evalúa mediante el uso de aparatosin vitroadecuados tales como un impactador en cascada de varias etapas o un impactador en líquido de varias etapas (MLSI) de conformidad con los procedimientos descritos en las farmacopeas habituales.
Esta se calcula por medio de la relación entre la dosis administrada y la masa de partículas finas (con anterioridad, dosis de partículas finas).
La dosis administrada se calcula a partir de la deposición acumulativa en el aparato, mientras que la masa de partículas finas se calcula a partir de la deposición sobre las Etapas 3 (S3) al filtro (AF) correspondiente a las partículas <4,7 micras.
Una fracción respirable superior al 30 % es un índice de buenos rendimientos inhalatorios.
La expresión «dosis terapéuticamente activa precisa del principio activo» se refiere a una formulación donde la variación entre la dosis media diaria administrada y la dosis media emitida es igual o inferior al 15 %, preferiblemente inferior al 10 %.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Las composiciones de la invención son formulaciones farmacéuticas en forma de polvo seco inhalable que comprenden partículas micronizadas de un compuesto de fórmula general (I) como enantiómero (-),
donde:
n es 0 o 1;
R<1>y R<2>pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan del grupo compuesto por:
- alquilo (C<1>-C<6>) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;
- OR<3>donde R<3>es un alquilo (C<1>-C<6>) lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos cicloalquilo C<3>-C<7>; y
- HNSO<2>R<4>donde R<4>es un alquilo (C<1>-C<4>) lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno,
donde al menos uno de R<1>y R<2>es HNSO<2>R<4>;
y partículas de un portador sólido farmacológicamente inerte fisiológicamente aceptable; donde el diámetro medio de masa de las partículas del compuesto de fórmula (I) es inferior a 10 micras, medido por difracción láser.
En el contexto de la invención, los compuestos de fórmula general (I) se utilizan en forma de enantiómero (-) sustancialmente puro.
Según una forma de realización preferida, el compuesto de fórmula general (I) se selecciona de entre los compuestos C1, C2, C3, C4, C5 y C6 que se indican a continuación.
En una forma de realización, el compuesto preferido es C1. En otra es C2. En otras formas de realización preferidas, el compuesto puede ser C3, C4, C5 o C6.
Las composiciones según la invención comprenden el principio activo en una cantidad tal que, en caso de administración por inhalación desde inhaladores, la dosis única terapéuticamente eficaz (en lo sucesivo, la dosis única) de un compuesto de fórmula general (I) está comprendida ventajosamente entre 10 pg y 2.000 pg, más ventajosamente entre 20 pg y 1.000 pg, preferiblemente entre 50 pg y 800 pg, más preferiblemente entre 80 y 700 pg e incluso más preferiblemente entre 100 y 600 pg.
Según una forma de realización preferida, la dosis única puede estar comprendida entre 100 y 300 pg, mientras que, según otra forma de realización preferida, la dosis única puede estar comprendida entre 200 y 800 pg, más preferiblemente entre 300 y 600 pg.
En otras formas de realización, la dosis única puede ser de 100 pg, 200 pg 400 pg o 600 pg.
La dosis única dependerá del tipo y la gravedad de la enfermedad y de las condiciones (peso, sexo, edad) del paciente y se administrará una o más veces al día, preferiblemente una o dos veces al día.
La dosis diaria a la que la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I) estará comprendida entre 100 pg y 1.600 pg, preferiblemente entre 200 pg y 800 pg y, más preferiblemente, entre 200 pg y 600 pg.
En una forma de realización, la dosis diaria puede alcanzarse mediante una administración única o doble.
En otra forma de realización preferida, la dosis diaria puede alcanzarse mediante una única administración y administrarse en un accionamiento del inhalador.
En otra forma de realización preferida, la dosis diaria puede alcanzarse mediante una única administración y administrarse en más accionamientos del inhalador, preferiblemente dos.
En otra forma de realización preferida, la dosis diaria puede alcanzarse mediante una administración doble y administrarse en un accionamiento del inhalador.
En otra forma de realización preferida, la dosis diaria puede alcanzarse mediante una administración doble y administrarse en más accionamientos del inhalador, preferiblemente dos.
Las partículas del compuesto de fórmula general (I) en la formulación según la invención deben estar en forma finamente dividida (micronizada), es decir, su diámetro medio de masa es inferior a 10 micras, preferiblemente inferior a 6 micras, más preferiblemente comprendido entre 1 y 6 micras.
En determinadas formas de realización de la invención, el tamaño de partícula puede cumplir los siguientes requisitos:
i) no más del 10 % de las partículas tienen un diámetro de masa inferior a 0,8 micras;
ii) no más del 50 % de las partículas tienen un diámetro de masa inferior a 1,7 micras, preferiblemente comprendido entre 1,8 y 2,5 micras;
iii) al menos el 90 % de las partículas tienen un diámetro de masa inferior a 6 micras.
El principio activo puede producirse en el tamaño de partícula deseado utilizando métodos conocidos, por ejemplo, la molienda, la precipitación directa, el secado por pulverización, la liofilización o los fluidos supercríticos.
Las partículas portadoras pueden estar hechas de cualquier material farmacológicamente inerte fisiológicamente aceptable o de una combinación de materiales adecuados para uso inhalatorio.
Por ejemplo, las partículas portadoras pueden estar compuestas de uno o más materiales seleccionados de entre los alcoholes de azúcar; los polioles, por ejemplo, el sorbitol, el manitol y el xilitol, y los azúcares cristalinos, entre los que se incluyen los monosacáridos y los disacáridos; las sales inorgánicas tales como el cloruro sódico y el carbonato cálcico; las sales orgánicas tales como el lactato sódico; y otros compuestos orgánicos tales como la urea, los polisacáridos, por ejemplo, el almidón y sus derivados; los oligosacáridos, por ejemplo, las ciclodextrinas y las dextrinas.
De manera ventajosa, las partículas portadoras están hechas de un azúcar cristalino, por ejemplo, un monosacárido como la glucosa o la arabinosa, o un disacárido como la maltosa, la sacarosa, la dextrosa o la lactosa.
Preferiblemente, las partículas portadoras están hechas de lactosa, más preferiblemente de alfa-lactosa monohidratada.
Un aspecto de la divulgación es que la formulación de polvo puede encontrarse en forma de partículas esferonizadas aglomeradas, también conocidas como gránulos blandos, donde las partículas de un compuesto de fórmula general (I) y las partículas del portador están ambas en una forma finamente dividida, es decir, su diámetro medio de masa es por lo general inferior a 10 micras, preferiblemente de entre 1 y 6 micras.
Dichas formulaciones pueden prepararse de conformidad con métodos conocidos.
Por lo general, el proceso comprende los pasos de:
i) micronizar de manera conjunta el principio activo y el portador;
ii) someter la mezcla micronizada conjuntamente resultante a aglomeración y esferonización.
De manera alternativa, el proceso comprende los siguientes pasos:
i) micronizar por separado el principio activo y el portador;
ii) mezclar los componentes micronizados; y
iii) someter la mezcla resultante a aglomeración y esferonización.
En otra forma de realización de la invención, la formulación comprende partículas gruesas de un portador junto con el fármaco en la forma finamente dividida, un tipo de formulación conocida en la técnica como mezcla ordenada. De manera ventajosa, dichas partículas gruesas portadoras tienen un diámetro de masa (MD) de al menos 50 micras, de manera más ventajosa superior a 80 micras Preferiblemente, el MD está comprendido entre 90 micras y 500 micras.
En determinadas formas de realización de la invención, el MD puede estar comprendido entre 90 y 150 micras. En otras formas de realización, el MD puede estar comprendido entre 150 y 400 micras, con un MMD preferiblemente superior a 175 micras y, más preferiblemente, el MD puede estar comprendido entre 210 y 355 micras.
El tamaño de partícula deseado puede obtenerse por tamizado de conformidad con métodos conocidos.
Cuando su MD está comprendido entre 150 y 400 micrómetros, las partículas gruesas portadoras tienen preferiblemente una superficie relativamente muy fisurada, es decir, sobre la que hay hendiduras y valles y otras regiones rebajadas, denominadas en conjunto fisuras en el presente documento.
Las partículas gruesas «relativamente muy fisuradas» pueden definirse en términos de índice de fisuración o coeficiente de rugosidad, como se describe en los documentos WO 01/78695 y WO 01/78693, y pueden caracterizarse según la descripción que en ellos figura.
Dichas partículas gruesas portadoras también pueden caracterizarse en términos de densidad de compactación o volumen total de intrusión medido como se indica en el documento WO 01/78695.
La densidad de compactación de las partículas gruesas portadoras es ventajosamente menor que 0,8 g/cm3, preferiblemente de entre 0,8 y 0,5 g/cm3.
El volumen total de intrusión es de al menos 0,8 cm3, preferiblemente de al menos 0,9 cm3
Cuando la formulación de la invención se encuentre en forma de la mezcla ordenada mencionada anteriormente, puede comprender ventajosamente un material aditivo capaz de promover la liberación de las partículas activas de las partículas portadoras al accionar el dispositivo inhalador, y por tanto capaz de mejorar la fracción respirable. El material aditivo, que preferiblemente se une a la superficie de las partículas gruesas portadoras, es de un material diferente al de las partículas portadoras.
De manera ventajosa, el material aditivo es un aminoácido, preferiblemente seleccionado del grupo compuesto por la leucina, la isoleucina, la lisina, la valina, la metionina y la fenilalanina. El aditivo puede ser una sal de un derivado de un aminoácido, por ejemplo, aspartamo o acesulfamo K.
En una forma de realización de la invención, las partículas aditivas se componen esencialmente de leucina, ventajosamente L-leucina.
De manera alternativa, el material aditivo puede incluir o estar compuesto por uno o más materiales tensioactivos solubles en agua, por ejemplo, lecitina, en particular lecitina de soja.
En una forma de realización particular de la invención, el material aditivo puede incluir o estar compuesto por uno o más lubricantes seleccionados del grupo compuesto por el ácido esteárico y sus sales, tales como el estearato de magnesio, el laurilsulfato de sodio, el estearil fumarato de sodio, el alcohol estearílico, el monopalmitato de sacarosa. Otros posibles materiales aditivos incluyen el talco, el dióxido de titanio, el dióxido de aluminio y el dióxido de silicio. De manera ventajosamente, las partículas de aditivo tienen un tamaño medio de partícula inicial inferior a 35 micras. Preferiblemente, tienen un tamaño medio de partícula no superior a 15 micras, más preferiblemente no superior a 10 micras.
La cantidad óptima de material aditivo dependerá de la composición química y de otras propiedades del material aditivo.
En general, la cantidad de aditivo no será superior al 10 % en peso, en base al peso total de la formulación.
Sin embargo, se considera que, para la mayoría de los aditivos, la cantidad de material aditivo no debe ser superior al 5 %, preferiblemente no superior al 2 % o incluso no superior al 1 % en peso o no superior al 0,5 % en base al peso total de la formulación. En general, la cantidad de material aditivo es de al menos un 0,01 % en peso en base al peso total de la formulación.
En una de las formas de realización preferidas de la invención, el material aditivo es estearato de magnesio.
La cantidad de estearato de magnesio está comprendida por lo general entre el 0,01 y el 2 %, preferiblemente entre el 0,02 y el 1 %, más preferiblemente entre el 0,1 % y el 0,5 % en peso en base al peso total de la formulación. De manera ventajosa, el estearato de magnesio puede recubrir la superficie de las partículas portadoras de tal manera que la extensión del recubrimiento de la superficie molecular sea al menos del 5 %, preferiblemente mayor que el 10 %, más preferiblemente mayor que el 15 %, incluso más preferiblemente igual a o mayor que el 25 %. La extensión del recubrimiento de la superficie molecular, que indica el porcentaje de la superficie total de las partículas portadoras recubierta por estearato de magnesio, puede determinarse mediante la medición del ángulo de contacto con el agua, tal y como se describe en el documento WO 00/53157 o en la solicitud en trámite de manera conjunta n°. EP 10158951.3.
Para extensiones muy elevadas de recubrimiento superficial, es decir, superiores al 60%, el recubrimiento puede obtenerse utilizando el proceso descrito en la solicitud en trámite de manera conjunta n°. EP 10158951.3, citada anteriormente.
La medida en que el estearato de magnesio recubre la superficie de las partículas de lactosa también puede determinarse mediante microscopía de barrido electrónico (<s>E<m>), una técnica analítica versátil muy conocida en la técnica.
Tal microscopía puede estar equipada con un analizador EDX (un analizador de rayos X de dispersión de electrones), que puede producir una imagen selectiva a determinados tipos de átomos, por ejemplo, átomos de magnesio. De esta manera, es posible obtener un conjunto de datos claros sobre la distribución del estearato de magnesio sobre la superficie de las partículas portadoras.
La SEM puede combinarse de manera alternativa con espectroscopia de infrarrojo o Raman para determinar la extensión del recubrimiento, de conformidad con procedimientos conocidos.
Otra técnica analítica que puede utilizarse ventajosamente es la espectroscopia de fotoelectrones de rayos X (XPS), mediante la cual ha sido posible calcular tanto la extensión del recubrimiento como la profundidad de la película de estearato de magnesio alrededor de las partículas de lactosa.
Las mediciones von XPS pueden realizarse con instrumentos disponibles en el mercado tales como el instrumento Axis-Ultra de Kratos Analytical (Manchester, Reino Unido), utilizando normalmente radiación Al Ka monocromada de conformidad con procedimientos conocidos.
Las formulaciones de la invención en forma de mezcla ordenada también pueden comprender partículas finas de un material farmacológicamente inerte fisiológicamente aceptable con un diámetro medio de masa (MMD) igual o inferior a 15 micras, preferiblemente igual o inferior a 10 micras, incluso más preferiblemente igual o inferior a 6 micras.
El porcentaje de partículas finas de material farmacológicamente inerte fisiológicamente aceptable está comprendido ventajosamente entre el 0,1 y el 40 % de la cantidad total de la formulación.
Preferiblemente, las partículas gruesas y las partículas finas están constituidas por el mismo material farmacológicamente inerte fisiológicamente aceptable.
En una forma de realización preferida de la invención, en particular cuando la dosis única del principio activo es igual o inferior a 300 |jg, preferiblemente igual o inferior a 200 |jg, la formulación se encuentra en forma de gránulos duros de conformidad con la enseñanza del documento WO 01/78693.
Dicha formulación comprende:
i) partículas de un compuesto de fórmula general (I) en forma micronizada
ii) una fracción de micropartículas constituida por una mezcla compuesta de partículas de material farmacológicamente inerte fisiológicamente aceptable y partículas de un material aditivo, teniendo dichas micropartículas un MMD igual o inferior a 10 micras, preferiblemente igual o inferior a 6 micras; y iii) una fracción de partículas de un material farmacológicamente inerte fisiológicamente aceptable que tenga una superficie muy fisurada y un diámetro de masa (MD) comprendido entre 150 micras y 400 micras, preferiblemente entre 212 y 355 micras.
De manera ventajosa, la fracción de micropartículas está compuesta de entre el 90 y el 99,5% en peso del material farmacológicamente inerte fisiológicamente aceptable y de entre el 0,5 y el 10 % en peso del material aditivo, y la relación entre la fracción de micropartículas y la fracción de partículas gruesas está comprendida entre 1:99 y 40:60 % en peso, preferiblemente entre 5:95 y 30:70 % en peso, aún más preferiblemente entre 10:90 y 20:80 % en peso.
Preferiblemente, el material inerte fisiológicamente aceptable es la a-lactosa monohidratada, y el material aditivo es el estearato de magnesio.
En una forma de realización más preferida, la fracción de micropartículas está compuesta de entre el 98 y el 99 % en peso de a-lactosa monohidratada y de entre el 1 y el 2 % en peso de estearato de magnesio, y la proporción entre la fracción de micropartículas y la fracción de partículas gruesas hechas de a-lactosa monohidratada es de 10:90 % en peso, respectivamente.
La cantidad de estearato de magnesio en la formulación final está comprendida ventajosamente entre el 0,01 y el 1,0 % en peso, preferiblemente entre el 0,05 y el 0,5 % en peso, más preferiblemente entre el 0,1 y el 0,4 % en peso sobre el peso total de la formulación.
La formulación en forma de mezcla ordenada según la invención puede prepararse de conformidad con métodos conocidos.
Dichos métodos comprenden el paso de mezclar entre sí las partículas gruesas portadoras, las partículas finas portadoras opcionales y las partículas del aditivo, y finalmente añadir el compuesto farmacéuticamente activo finamente dividido a la mezcla resultante.
La formulación particularmente preferida según la invención puede prepararse de conformidad con los métodos descritos en el documento WO 01/78693.
De entre los métodos descritos en dicho documento, la formulación se prepara preferiblemente de conformidad con un proceso que comprende los siguientes pasos:
a) preparar micropartículas constituidas por una mezcla compuesta por partículas hechas de material farmacológicamente inerte fisiológicamente aceptable y partículas del aditivo, primero mezclándose entre sí el material inerte y el aditivo y micronizándose de manera conjunta a continuación;
b) mezclar las micropartículas del paso a) con partículas gruesas de un material farmacológicamente inerte fisiológicamente aceptable de tal forma que las micropartículas se adhieran a la superficie de las partículas gruesas;
c) añadir por mezcla las partículas activas en forma micronizada a las partículas del paso b).
La etapa de micronización conjunta puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos, por ejemplo, según se describe en el documento WO 02/00197.
De manera ventajosa, dicho paso se lleva a cabo mediante molienda, más preferiblemente utilizando un molino de chorro de conformidad con las condiciones descritas en el documento WO 01/78693.
En un aspecto de la divulgación, las micropartículas del paso a) obtenidas por micronización conjunta pueden someterse a un paso de acondicionamiento de conformidad con las condiciones divulgadas en la solicitud en trámite de manera conjunta n°. EP 10160565.7.
De manera ventajosa, durante el paso a) el aditivo puede estar incrustado en las micropartículas formadas o, de manera alternativa, en el caso de un lubricante como el estearato de magnesio, el aditivo puede recubrir la superficie de las partículas portadoras de tal manera que la extensión del recubrimiento de la superficie molecular sea al menos del 5 %, preferiblemente más del 10 %, más preferiblemente más del 15 %, incluso más preferiblemente más del 35 %.
La extensión del recubrimiento de la superficie molecular indica el porcentaje de la superficie total de las partículas portadoras recubierta por estearato de magnesio.
La presencia del material aditivo incrustado en las micropartículas puede detectarse de conformidad con métodos conocidos, por ejemplo, mediante microscopio de barrido electrónico acoplado a microcalorimetría.
Por el contrario, tal y como se ha expuesto anteriormente, la extensión del recubrimiento de la superficie molecular puede determinarse mediante la medición del ángulo de contacto con el agua, tal y como se expone en el documento WO 00/53157 o mediante otras herramientas conocidas.
Las formulaciones de la invención pueden comprender además otros agentes terapéuticos útiles para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad respiratoria, por ejemplo, agonistas beta<2>como el salbutamol, el salmeterol y el vilanterol, los corticosteroides como el propionato o el furoato de fluticasona, la flunisolida, el furoato de mometasona, la rofleponida y la ciclesonida, agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos como el bromuro de ipratropio, el bromuro de oxitropio, el bromuro de tiotropio, la oxibutinina y combinaciones de los mismos.
La formulación de polvo seco aquí descrita puede utilizarse en todos los inhaladores de polvo seco habituales, como los inhaladores monodosis o multidosis.
Por ejemplo, la formulación de la invención puede estar introducida en cápsulas de gelatina dura, a su vez cargadas en un inhalador monodosis como el Aerolizer™. De manera alternativa, la formulación como polvo puede estar introducida en un inhalador multidosis que comprenda un depósito de polvo como el descrito en el documento WO 2004/012801.
La administración de las formulaciones de la invención puede estar indicada para la prevención y/o el tratamiento de síntomas agudos o crónicos leves, moderados o graves o para el tratamiento profiláctico de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Otros trastornos respiratorios caracterizados por la obstrucción de las vías respiratorias periféricas como resultado de la inflamación y la presencia de mucosidad, tal como la bronquiolitis obstructiva crónica y la bronquitis crónica, también pueden beneficiarse de la formulación de la invención.
La invención se ilustra mejor por medio de los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS
Ejemplo 1 - Formulación de polvo seco inhalable que comprende el compuesto C2 (formulación 1)
Una formulación de polvo según la invención tiene la composición indicada en la Tabla 1:
Tabla 1
Se ha preparado un lote de tamaño de 1 kg de la formulación de polvo seco como se describe a continuación El éster 1 -(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)-etílico cristalino del ácido (-)-3-ciclopropilmetoxi-4-metanosulfonilamino-benzoico (compuesto C2) se ha micronizado por métodos conocidos en la técnica, para preparar la sustancia activa en forma de partículas con un tamaño de partícula típico adecuado para la inhalación.
Se han micronizado de manera conjunta partículas de a-lactosa monohidratada con un tamaño medio de partícula inferior a 250 micras y partículas de estearato de magnesio con un tamaño medio de partícula inferior a 35 micras en una relación 98:2 por ciento en peso mediante molienda en un molino de chorro que funcionaba bajo nitrógeno para obtener la fracción de partículas micronizadas conjuntamente indicadas como partículas micronizadas conjuntamente.
Dichas partículas micronizadas conjuntamente se han mezclado con partículas gruesas fisuradas de a-lactosa monohidratada con un diámetro de masa comprendido entre 212 y 355 micras, y obtenidas por tamizado, en la relación 90:10 por ciento en peso.
La mezcla se ha llevado a cabo en un mezclador Turbula durante 4 horas.
A una parte de la mezcla obtenida se le ha añadido el compuesto micronizado C2 y la mezcla resultante se ha tamizado a través de una malla de 250 pm.
La parte restante de la mezcla anterior se ha añadido y mezclado en un mezclador Turbula durante 90 minutos a 32 rpm para obtener la formulación final.
La formulación final se ha introducido en cápsulas de gelatina dura y se han cargado en el inhalador Aerolizer™ Los rendimientos del aerosol se han evaluado utilizando un impactador en líquido de varias etapas (MSLI) de conformidad con el procedimiento descrito en la Farmacopea Europea 2a edición, 1995, parte V.5.9.1, páginas 15-17. Los resultados en términos de dosis administrada (DD), masa de partículas finas (FPM), fracción de partículas finas (FPF) y diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD), se recogen en la Tabla 2.
Tabla 2
Se puede observar que la formulación que comprende C2 como principio activo es capaz de dar lugar a un excelente respirable fino (FPF).
De manera similar, se preparan formulaciones que comprenden los compuestos C1, C3, C4, C5 o C6. Ejemplo 2 - Formulación de polvo seco inhalable que comprende el compuesto C2 (formulación 2)
Se ha preparado una formulación de polvo con una composición similar a la del Ejemplo 1, pero con la composición unitaria, es decir, la composición por disparo del inhalador, indicada en la Tabla 3.
Tabla 3
La formulación se ha introducido en el inhalador multidosis de polvo seco descrito en el documento WO 2004/012801.
Los rendimientos del aerosol se han determinado como se indica en el Ejemplo 1.
Los resultados se indican en la Tabla 4.
Tabla 4
También en este caso, la FPF ha resultado ser excelente, lo que indica que dicho tipo de formulación es capaz de proporcionar buenos rendimientos de aerosol sea cual sea el inhalador utilizado.
Ejemplo 3 - Formulaciones de polvo seco inhalable que comprenden el compuesto C2 (formulaciones 3, 4, 5 y 6)
Se han preparado formulaciones de polvo con una composición similar a la del Ejemplo 1 o el Ejemplo 2 utilizando diferentes concentraciones y porcentajes de partículas micronizadas conjuntamente.
Las composiciones se indican en la Tabla 5.
Las formulaciones finales se introducen en cápsulas de gelatina dura y se cargan en el inhalador Aerolizer™.
De forma similar, se preparan formulaciones de polvo con la misma composición porcentual relativa pero para una dosis unitaria de 10 mg y se introducen en el inhalador multidosis de polvo seco descrito en el documento WO 2004/012801.
Tabla 5
De manera similar, se preparan formulaciones que comprenden los compuestos C1, C3, C4, C5 o C6.
Ejemplo 4 - Formulaciones de polvo seco inhalable que comprenden el compuesto C2 (formulaciones 7 y 8) Otras formulaciones de polvo según la invención se preparan con las composiciones indicadas en las Tablas 6 y 7.
Tabla 6
Tabla 7
De manera similar, se preparan formulaciones que comprenden los compuestos C1, C3, C4, C5 o C6.
Ejemplo 5 - Evaluación de la actividad antiinflamatoria del compuesto C2
La potencia de uno de los compuestos preferidos de la presente invención se ha evaluado in vivo en un modelo agudo de inflamación pulmonar siguiendo un método descrito en el D. Eur. de Farmacol. 2002 Feb 22; 437(3):187-94, con pequeñas modificaciones.
En resumen, ratas macho Brown-Norway (150-200 g) fueron sensibilizadas por inyección intraperitoneal de una suspensión con contenido de ovoalbúmina OVA (1 mg/rata) y Al(OH)3(100 mg/rata) en 1 ml de solución salina durante 3 días consecutivos. Entre dos y tres semanas más tarde, se indujo la inflamación de las vías respiratorias mediante un antígeno inhalado (OVA, 1 % en solución salina). Los animales tratados con vehículo de control fueron expuestos a solución salina en aerosol. La provocación con aerosol de OVA provocó un aumento estadísticamente significativo de la concentración de neutrófilos, eosinófilos y linfocitos en el líquido de lavado broncoalveolar (BALF), todos ellos signos distintivos de una inflamación pulmonar aguda en curso. Para la detección de la potencia inhibidora, el compuesto C2 micronizado se mezcló con lactosa a diferentes concentraciones y se administró por vía intratraqueal como dosis única 2 horas antes del aerosol de antígeno.
Se realizó una curva dosis-respuesta del efecto inhibidor del compuesto de ensayo sobre la eosinofilia inducida por OVA en BALF y se tomó la dosis ED50 del compuesto C2 como medida de potencia en este bioensayo. El valor de la dosis ED50 para el compuesto C2 fue de 0,028 jmol/kg (0,016-0,051) de peso corporal, que debería corresponder a una dosis humana de 100-600 |jg diarios.

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES 1. Formulación de polvo seco inhalable que comprende partículas de un compuesto de fórmula general (I) como enantiómero (-),
    donde: n es 0 o 1; R<1>y R<2>pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan del grupo compuesto por: - alquilo C<1>-C<6>lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; - OR<3>donde R<3>es un alquilo C<1>-C<6>lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos cicloalquilo C<3>-C<7>; y - HNSO<2>R<4>donde R<4>es un alquilo C<1>-C<4>lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, donde al menos uno de R<1>y R<2>es HNSO<2>R<4>; y partículas de un portador hecho de un material farmacológicamente inerte fisiológicamente aceptable; donde el diámetro medio de masa de las partículas del compuesto de la fórmula (I) es inferior a 10 micras, medido por difracción láser.
  2. 2. Formulación de polvo inhalable según la reivindicación 1, donde el portador comprende un azúcar cristalino seleccionado del grupo compuesto por la glucosa, la arabinosa, la maltosa, la sacarosa, la dextrosa y la lactosa o un polialcohol seleccionado del grupo compuesto por el manitol, el maltitol, el lactitol y el sorbitol.
  3. 3. Formulación de polvo inhalable según la reivindicación 2, donde el azúcar es lactosa.
  4. 4. Formulación de polvo inhalable según la reivindicación 3, donde el azúcar es a-lactosa monohidratada.
  5. 5. Formulación de polvo inhalable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el portador se encuentra en forma de partículas finamente divididas con un diámetro medio de masa (MMD) igual o inferior a 10 micras, medido por difracción láser.
  6. 6. Formulación de polvo inhalable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el portador se encuentra en forma de partículas gruesas con un diámetro de masa de al menos 50 micras, medido por difracción láser.
  7. 7. Formulación de polvo inhalable según la reivindicación 6, donde el diámetro de masa es superior a 80 micras, medido por difracción láser.
  8. 8. Formulación de polvo inhalable según la reivindicación 7, donde el diámetro de masa está comprendido entre 150 y 400 micras, medido por difracción láser.
  9. 9. Formulación de polvo inhalable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el portador comprende una mezcla de partículas gruesas con un diámetro de masa comprendido entre 150 y 400 micras y partículas finamente divididas con un MMD igual o inferior a 10 micras, medido por difracción láser.
  10. 10. Formulación de polvo inhalable según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, que comprende además uno o más materiales aditivos seleccionados del grupo compuesto por los aminoácidos, los agentes tensioactivos solubles en agua, los lubricantes y los deslizantes.
  11. 11. Formulación de polvo inhalable según la reivindicación 10, donde el material aditivo es un lubricante.
  12. 12. Formulación de polvo inhalable según la reivindicación 11, donde el material aditivo es el estearato de magnesio.
  13. 13. Formulación de polvo inhalable según la reivindicación 12, donde el estearato de magnesio está presente en una cantidad comprendida entre el 0,01 y el 2 % en peso en base al peso total de la formulación.
  14. 14. Formulación de polvo inhalable según la reivindicación 13, donde la cantidad de estearato de magnesio está comprendida entre el 0,02 y el 1 % p/p.
  15. 15. Formulación de polvo inhalable según las reivindicaciones 1 a 14, donde el compuesto de la fórmula general (I) es el éster 1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)-etílico del ácido (-)-3-ciclopropilmetoxi-4-metanosulfonilamino-benzoico.
  16. 16. Formulación de polvo inhalable según las reivindicaciones 1 a 15, donde la formulación está introducida en cápsulas de gelatina dura.
  17. 17. Inhalador de polvo seco que comprende una formulación de polvo seco inhalable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
  18. 18. Formulación de polvo seco inhalable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad respiratoria como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
  19. 19. Formulación de polvo seco inhalable para su uso según la reivindicación 18, donde dicho compuesto está administrado en una dosis única terapéuticamente eficaz comprendida entre 10 jg y 2.000 |jg, preferiblemente la dosis única está comprendida entre 200 y 800 jg.
  20. 20. Formulación de polvo seco inhalable para su uso según la reivindicación 19, donde la dosis única es de 400 jg o 600 jg.
  21. 21. Formulación de polvo seco inhalable para su uso según las reivindicaciones 18 a 20, donde la dosis única se administra una o dos veces al día.
  22. 22. Envase que comprende una formulación de polvo seco inhalable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y un inhalador de polvo seco.
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