PL204251B1

PL204251B1 - Proszek do zastosowania w inhalatorze na suchy proszek oraz sposoby wykonania tego proszku

Info

Publication number: PL204251B1
Application number: PL359289A
Authority: PL
Inventors: John Nicholas Staniforth; David Alexander Vodden Morton; Rajbir Gill; Gaetano Brambilla; Rossella Musa; Lorenzo Ferrarini
Original assignee: Vectura Ltd
Priority date: 2000-04-17
Filing date: 2001-04-17
Publication date: 2009-12-31
Also published as: JP2012255035A; ATE377416T1; EP1276473B1; CA2406119A1; MA26892A1; ATE513542T1; HU229797B1; HUP0300499A2; JP2003530425A; DE60123031D1; DE60131265D1; EP1829533A2; WO2001078695A2; ES2272473T3; EP1276472B1; EP1719505A3; IL152306A0; US7223748B2; WO2001078693A3; GB2363988A

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy proszku do zastosowania w inhalatorze na suchy proszek, nadającego się do skutecznego dostarczania aktywnych składników do dolnych dróg oddechowych pacjentów cierpiących na choroby płuc, takie jak astma.

Uprzedni stan techniki

Inhalacje przeciwastmatyczne są szeroko stosowane w leczeniu odwracalnej niedrożności dróg oddechowych, stanów zapalnych i nadreaktywności.

Obecnie najczęściej stosowanymi systemami terapii na drodze inhalacji są ciśnieniowe inhalatory odmierzające dawkę (MDI), które stosują propelent do wytłaczania kropelek, zawierających produkt farmaceutyczny, do dróg oddechowych.

Jednakże mimo ich zalet praktycznych i popularności MDI wykazują pewne niedogodności:

i) kropelki, opuszczające otwór urządzenia uruchamiającego, mogą być duże lub mają bardzo dużą prędkość powodującą wskutek rozległego osiadania w części ustnej gardła zmniejszenie dawki, która przenika do płuc;

Ilość leku, która wnika do drzewa oskrzelowego może być dalej zmniejszana przy złej technice inhalacji na skutek pospolitej trudności u pacjenta, aby zsynchronizować uruchomienie urządzenia z wdychaniem;

ii) chlorofluorowęglowodory (CFC), takie jak freony zawarte jako propelenty w MDI, są niekorzystne dla środowiska, ponieważ mają udowodnione szkodliwe działanie na warstwę ozonową atmosfery.

Inhalatory na suchy proszek (DPI) stanowią ważną alternatywę dla MDI do podawania leków do dróg oddechowych.

Głównymi korzyściami DPI są:

i) mając system dostarczania uruchamiany przez oddychanie, nie wymagają koordynacji uruchamiania, ponieważ uwalnianie leku jest zależne od własnego oddychania pacjenta;

ii) nie zawierają propelentów, stanowiących zagrożenie dla środowiska;

iii) prędkość dostarczanych cząstek jest taka sama lub niższa od prędkości strumienia wdychanego powietrza, co czyni je bardziej skłonne do poruszania się ze strumieniem powietrza niż poruszające się szybciej cząstki z MDI, przez co zmniejsza się osadzanie w górnych drogach oddechowych.

DPI można podzielić na dwa podstawowe typy:

i) inhalatory jednodawkowe do podawania uprzednio podzielonych pojedynczych dawek związku aktywnego;

ii) inhalatory wielodawkowe suchego proszku (MDPI) albo z uprzednio podzielonymi pojedynczymi dawkami, albo uprzednio załadowane ilością składnika aktywnego wystarczającą do dawek wielokrotnych; każda dawka jest tworzona przez odmierzenie jednostki wewnątrz inhalatora.

Na podstawie żądanych prędkości przepływu przy wdychaniu (litr/minutę), które z kolei zależą ściśle od ich zaplanowania i cech mechanicznych, można DPI podzielić także na:

i) urządzenia niskooporne (>90 litrów/minutę);

ii) urządzenia średniooporne (około 60 litrów/minutę);

iii) urządzenia wysokooporne (około 30 litrów/minutę).

Podane prędkości przepływu odnoszą się do spadku ciśnienia 4 kPa (kilopaskali) zgodnie z European Pharmakopoeia (Eur Ph).

Leki przeznaczone do inhalowania w postaci suchego proszku powinny być używane w postaci zmikronizowanego proszku, tak aby były charakteryzowane przez cząstki o wymiarach paru mikronów ^m). Takie wymiary są wyrażone ilościowo przez zmierzenie charakterystycznej równoważnej średnicy kuli, znanej jako średnica aerodynamiczna, która wskazuje na zdolność cząstek do przenoszenia w zawiesinie w strumieniu powietrza.

W dalszym ciągu, jako wymiary cząstki przyjmujemy przeciętną masową średnicę aerodynamiczną (MMAD). Za cząstki nadające się do wdychania przyjmuje się cząstki o średnicach od 0,5 do 6 μm, zdolne do wnikania do dolnych dróg oddechowych, to jest miejsc położonych w oskrzelach i pęcherzykach płucnych, gdzie zachodzi absorpcja. Większe cząstki są najczęściej osadzane w jamie ustnej i jamie gardła, a więc nie mogą osiągnąć wymienionych miejsc, podczas gdy mniejsze są wydychane.

Chociaż mikronizacja aktywnego leku jest istotna dla osadzenia w dolnych drogach oddechowych podczas inhalacji, wiadomo też, że im drobniejsze są cząstki, tym silniejsze są siły kohezji. Duże

PL 204 251 B1 siły kohezji przeszkadzają w operowaniu proszkiem w czasie procesów przemysłowych (sypanie, napełnianie). Poza tym zmniejszają zdolność płynięcia cząstek, sprzyjając natomiast zbrylaniu i/lub ich adhezji do ścian. W inhalatorach DPI o dawce wielokrotnej, wymienione zjawiska pogarszają ładowanie proszku ze zbiornika do komory powstawania aerozolu, powodując problemy z operowaniem i dokł adnym odmierzaniem.

Mała zdolność płynięcia jest też szkodliwa dla frakcji, nadającej się do wdychania, dostarczanej dawki, przy czym aktywne cząstki są niezdolne do opuszczenia inhalatora i pozostają przyklejone do wnętrza inhalatora, albo opuszczają inhalator jako duże aglomeraty; zbrylone cząstki z kolei nie mogą osiągnąć oskrzeli i pęcherzyków płucnych. Niepewność co do stopnia zbrylania cząstek między każdym uruchomieniem inhalatora i też między inhalatorami i różnymi partiami cząstek prowadzi również do złej odtwarzalności dawki.

W uprzednim stanie techniki jedną możliwą metodą udoskonalenia właściwości przepływu tych proszków jest zbrylenie w sposób kontrolowany, zmikronizowanych cząstek do postaci kulek o względnie wysokiej gęstości i zwartości. Ten sposób nazwano sferonizacją, zaś utworzone okrągłe cząstki peletkami. Kiedy przed sferonizacją aktywna substancja jest zmieszana z większością drobnych cząstek jednego lub więcej podłoży, powstały produkt nazwano miękkimi peletkami.

Inaczej proszki do inhalacji mogą być formułowane przez zmieszanie zmikronizowanego leku z substancją noś nikową (zwykle laktozą , korzystnie monohydratem α -laktozy) zawierają c ą grube cząstki dające tak zwane 'mieszaniny uporządkowane'.

Jednakże i mieszaniny uporządkowane i peletki powinny być zdolne do efektywnego uwalniania cząstek leku podczas inhalacji, aby umożliwić im osiągnięcie docelowego miejsca w drogach oddechowych.

Pod tym względem wiadomo dobrze, że siły międzycząsteczkowe, które pojawiają się między dwoma składnikami w mieszaninach uporządkowanych mogą okazać się zbyt wysokie i w ten sposób zapobiegają oddzielaniu cząstek zmikronizowanego leku z powierzchni cząstek gruboziarnistego nośnika podczas inhalacji. Powierzchnia cząstek nośnika istotnie nie jest gładka, ale ma chropowatości i szczeliny, które są miejscami o wysokiej energii, do których aktywne czą stki są korzystnie przycią gane i przylegają silniej. W dodatku mieszaniny uporządkowane zawierające małe stężenie składników aktywnych mogą też mieć problemy z jednorodnością rozkładu, a więc z dokładnym odmierzaniem dawek.

Z drugiej strony miękkie peletki mogą osiągać tak wysoką wewnętrzną koherencję, aby wpływać na ich rozpadanie na małe cząstki podczas inhalacji; taką wadę można uważać za szczególnie krytyczny etap, gdy używa się wysokoopornych inhalatorów na suchy proszek. We wspomnianych inhalatorach mniej energii jest rzeczywiście dostępnej do rozpadu peletek w małe pierwotne cząstki substancji aktywnej. Miękkie peletki mogą też sprawiać trudności w czasie manipulacji przy napełnianiu i uż ywaniu inhalatorów.

Uwzględniając wszystkie zarysowane problemy i niedogodności byłoby bardzo korzystnie przewidzieć preparat ukierunkowany na dostarczanie aktywnych składników o niskim stężeniu po inhalacji urządzeniem DPI, korzystnie wysokoopornym i wykazujący: i) dobrą jednorodność rozkładu substancji aktywnej; ii) małą zmienność dawkowania leku (inaczej mówiąc odpowiednią dokładność dostarczanych dawek); iii) dobrą zdolność płynięcia; iv) odpowiednią stabilność fizyczną w urządzeniu przed użyciem; v) dobrą wydajność w odniesieniu do emitowanej dawki i frakcji o małych cząstkach (frakcja nadająca się do wdychania).

Innym wymaganiem dla dopuszczalnego preparatu jest jego odpowiedni okres magazynowania.

Wiadomo, że związki chemiczne mogą podlegać zmianom fizykochemicznym, takim jak amorfizacja, gdy są poddane naciskom mechanicznym. Z kolei materiały bezpostaciowe lub częściowo bezpostaciowe absorbują wodę w większych ilościach niż krystaliczne (Hancock i in., J. Pharm. Sci., 1997,86,1-12), tak więc preparaty zawierające substancje aktywne, których trwałość chemiczna jest szczególnie wrażliwa na zawartość wody, będą korzystne podczas ich wytwarzania przez użycie etapu obróbki możliwie z najniższym wydatkiem energii.

Dlatego byłoby bardzo korzystne dostarczenie sposobu wytwarzania wspomnianego preparatu, w którym był by przewidziany etap o niskim zuż yciu energii podczas włączania substancji aktywnej do mieszaniny, tak aby zapewnić odpowiedni okres magazynowania preparatu nadającego się do handlowego rozprowadzania, przechowywania i użytku.

PL 204 251 B1

Przedmiot wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest dostarczenie preparatu do podawania w postaci suchego proszku na drodze inhalacji nadającego się do skutecznego dostarczania substancji aktywnych do dolnych dróg oddechowych pacjentów cierpiących na choroby płuc, takie jak astma. W szczególności przedmiotem wynalazku jest dostarczenie preparatu do podawania w postaci suchego proszku na drodze inhalacji, który jest zdolny do swobodnego przepływu, może być wytwarzany w zwykły sposób, jest trwały fizycznie i chemicznie i nadaje się do wydawania dokładnych dawek i/lub frakcji o bardzo drobnych cząstkach substancji aktywnych.

Zgodnie z pierwszą postacią wynalazku dostarcza się proszek do użycia w inhalatorach na suchy proszek, przy czym proszek zawiera frakcję cząstek o małych wymiarach, frakcję grubych cząstek, i co najmniej jeden składnik aktywny, charakteryzujący się tym, że proszek zawiera: i) frakcję cząstek o małych wymiarach wytworzoną jako wstępnie zmieszaną mieszaninę przez współmielenie lub wysokoobrotowe mieszanie fizjologicznie dopuszczalnego podłoża i dodatku, przy czym mieszanina ma średnie wymiary cząstek mniejsze od 35 μm; ii) frakcję grubych cząstek utworzoną z fizjologicznie dopuszczalnego nośnika o wymiarach cząstek co najmniej 175 nm; iii) co najmniej jeden składnik aktywny; przy czym wymieniona mieszanina (i) składa się z najwyżej 99% wagowych cząstek podłoża i co najmniej 1% wagowego dodatku, a stosunek między drobnymi cząstkami podłoża i grubymi cząstkami nośnika wynosi od 1:99 do 40:60% wagowych.

W korzystnej postaci wynalazku frakcja (i) jest tak wytwarzana, aby cząstki dodatku były związane z powierzchnią cząstek podłoża. Tę cechę z kolei można uzyskać albo przez współmikronizację cząstek podłoża i cząstek dodatku, albo przez zmieszanie cząstek podłoża w zmikronizowanej postaci i cząstek dodatku w urządzeniu Turbula lub w mieszalniku o wysokiej energii.

Mieszalniki odpowiednie do wykonania etapu mieszania z wysoką intensywnością dla tych preparatów są mieszalnikami o dużym ścinaniu. Takie mieszalniki są znane fachowcom i obejmują np. mieszalniki Cyclomix i Mechano-Fusion produkowane przez firmę Hosokawa Micron. Fachowiec oceni, który inny odpowiedni aparat można dołączyć do użytku w etapie mieszania o dużej intensywności np. młyny kulowe i młyny strumieniowe, pod warunkiem, że sprzęt i warunki pracy są tak urządzone, aby umożliwić żądane mieszanie z dużą intensywnością.

W specjalnej postaci wynalazku cząstki substancji dodatkowej częściowo pokrywają powierzchnię cząstek podłoża i/lub grubych cząstek nośnika. Można to uzyskać w wypadku pewnych dodatków nierozpuszczalnych w wodzie, jak w szczególności stearynian magnezu i inne estry stearynowe, kwas stearynowy i inne kwasy tłuszczowe i estry przez wykorzystanie ich właściwości tworzenia specyficznej błonki jak podano w International Specification WO 00/53157. Tę powłokę można ustalić elektronowym mikroskopem skaningowym i stopień pokrycia można ocenić za pomocą metod analizy obrazowej.

Korzystnie cząstki dodatku powinny pokryć, przynajmniej częściowo, powierzchnię cząstek i podłoża i gruboziarnistego nośnika.

Stwierdzono, że wymiary cząstek podłoża dopuszczalnego fizjologicznie, głównego składnika mieszaniny (i) są szczególnie ważne i że najlepsze wyniki pod względem wydajności aerozolu uzyskuje się, gdy wymiary cząstek są mniejsze od 35 μm, korzystnie mniejsze od 30 μm, jeszcze korzystniej mniejsze od 20 nm, a zwłaszcza mniejsze od 15 nm.

W korzystniejszej postaci preparat według wynalazku występuje w postaci 'twardych peletek' i otrzymuje się je przez poddanie mieszaniny procesowi sferonizacji.

Przez termin „twarde peletki rozumie się kuliste lub półkuliste jednostki, których rdzeń jest wykonany z grubych cząstek. Ten termin utworzono dla odróżnienia preparatu według wynalazku od miękkich peletek z uprzedniego stanu techniki, które były sformowane tylko z mikrocząstek (WO 95/24889, GB nr 1520247, WO 98/31353).

Przez termin „sferonizacja rozumie się proces zaokrąglania cząstek, który ma miejsce podczas obróbki.

Grube cząstki nośnika mają wymiary cząstek co najmniej 175 nm jak też bardzo szczelinowatą powierzchnię. Nośnik o powyższych wymiarach cząstek jest szczególnie korzystny, gdy drobne cząstki podłoża stanowią co najmniej 10% wagowych końcowego preparatu. Stwierdzono, że o ile preparaty zawierające klasyczne nośniki i mające zawartość drobnych cząstek powyżej 5% mają tendencję do posiadania złych cech przepływu, a powyżej 10% mają tendencję do posiadania bardzo złych cech przepływu, preparaty zgodne z korzystną postacią wynalazku mają odpowiednie cechy przepływu

PL 204 251 B1 nawet przy zawartości drobnych cząstek (to jest zawartości aktywnych cząstek i drobnych cząstek podłoża) najwyżej 40% wagowych.

Uprzedni stan techniki ujawnia kilka podejść do ulepszenia cech zdolności płynięcia i wydajności przy wdychaniu aktywnych składników o małym stężeniu. WO 98/31351 zastrzega skład suchego proszku, zawierający formoterol i substancję nośnikową, obie w subtelnie rozdrobnionej postaci, w której preparat ma gę stość nasypową od 0,28 do 0,38 g/ml. Wymieniony preparat ma postać mię kkiej peletki i nie zawiera dodatku.

EP 441740 zastrzega sposób i aparat do zbrylania i odmierzania proszków niezdolnych do płynięcia korzystnie utworzonych ze zmikronizowanego fumaranu formoterolu i drobnych cząstek laktozy (miękkie peletki).

Ponadto kilka metod z uprzedniego stanu techniki było generalnie nastawione na ulepszenie zdolności płynięcia proszków do inhalacji i/lub zmniejszenie adhezji między cząstkami leku i cząstkami nośnika.

• GB nr 1 242 211, GB 1 381 872 i GB 1 571 629 ujawniają farmaceutyczne proszki do użycia w inhalatorach, w których zmikronizowany lek (0,01-10 μm) jest odpowiednio zmieszany z cząstkami nośnika o wymiarach 30-80 μm, 80-150 μm i mniejszych od 400 μm, w których co najmniej 50% wagowych cząstek jest poniżej 30 μm).

• WO 87/05213 opisuje nośnik zawierający konglomerat stałego nośnika nierozpuszczalnego w wodzie i środka poślizgowego, korzystnie 1% stearynianu magnezu dla ulepszenia cech technologicznych proszku, tak aby zaradzić problemom z odtwarzalnością napotykanym po powtórnym użyciu wysokoopornych urządzeń do inhalowania.

• WO 96/02231 zastrzega mieszaninę charakteryzującą się tym, że zmikronizowany aktywny związek jest zmieszany z grubymi cząstkami nośnika mających wymiary 400-1000 μm.

Zgodnie z korzystną postacią wynalazku składniki są mieszane aż kryształy nośnika zostają pokryte drobnymi cząstkami (najwyżej przez 45 minut). Nie podano przykładu ani z pomocniczymi dodatkami i/lub ani z aktywnym składnikiem o niskim stężeniu.

• EP 0 663 815 zastrzega dodanie drobniejszych cząstek (<10 nm) do grubszych cząstek nośnika (>20 μm) do kontrolowania i optymalizowania ilości leku dostarczanego podczas fazy tworzenia aerozolu.

• WO 95/11666 opisuje sposób modyfikowania cech powierzchni cząstek nośnika przez usunięcie chropowatości w postaci małych ziaren bez istotnej zmiany wymiarów cząstek. Wymieniona wstępna obróbka nośnika powoduje, że zmikronizowane cząstki leku zostają poddane słabszym siłom przylegania międzycząstkowego.

•W WO 96/23485 cząstki nośnika są zmieszane z materiałem przeciwprzyczepnym lub przeciwciernym składającym się z jednego lub więcej składników wybranych spośród aminokwasów (korzystnie leucyny); fosfolipidów lub środków powierzchniowo czynnych; ilość dodatku i sposób mieszania są korzystnie tak dobrane, aby nie powodować rzeczywistego pokrywania. Wynalazca wierzy, że obecność nieciągłego pokrycia jako przeciwstawnego „powłoce jest ważną i korzystną właściwością. Cząstki nośnika zmieszane z dodatkiem są korzystnie poddane sposobowi ujawnionemu w WO 95/11666.

• Kassem (London University Thesis 1990) ujawnia użycie względnie dużej ilości stearynianu magnezu (1,5%) w celu zwiększenia frakcji 'do wdychania'. Jednakże podana ilość jest zbyt wielka i zmniejsza mechaniczną stabilność mieszaniny przed użyciem.

• WO 00/28979, który opublikowano po najwcześniejszej dacie pierwszeństwa tego zgłoszenia, opisuje użycie małych ilości stearynianu magnezu dla polepszenia odporności wobec wilgoci preparatów w postaci suchego proszku do inhalacji.

• WO 00/33789, też opublikowany po najwcześniejszej dacie pierwszeństwa tego zgłoszenia, opisuje sproszkowane podłoże do leków nadających się do inhalacji, zawierające pierwszą grubą frakcję, drugą drobną frakcję i trzeci czynnik, którym może być leucyna.

W żadnym z wyżej wzmiankowanych dokumentów nie ujawniono właściwości preparatu według wynalazku i żadne z doświadczeń tam ujawnionych nie przyczynia się do rozwiązania problemu zgodnego z wynalazkiem. Wszystkie próby otrzymania trwałych preparatów proszkowych o niskim stężeniu aktywnych składników dają dobrą zdolność płynięcia i dużą frakcję drobnych cząstek zgodnie z niektórymi informacjami z uprzedniego stanu techniki np. przez wytworzenie uporządkowanej mieszaniny, dodanie frakcji drobnych cząstek, samo dodanie substancji dodatkowych było rzeczywiście daremne jak pokazano w przykładach podanych niżej. W szczególności często zdarzało się w uprzednim stanie

PL 204 251 B1 techniki, że rozwiązania proponowane dla problemu technicznego (to jest ulepszenia dyspersji cząstek leku) było szkodliwe dla rozwiązania innego (to jest polepszenia zdolności płynięcia, mechanicznej stabilności) lub odwrotnie.

Przeciwnie preparat według wynalazku wykazuje zarówno doskonałe właściwości reologiczne, jak fizyczną stabilność i dobrą wydajność co do frakcji drobnych cząstek, korzystnie więcej niż 40%. Kohezyjność między partnerami była istotnie tak wyregulowana, aby nadać dostateczne siły adhezji do utrzymania aktywnych cząstek na powierzchni cząstek nośnika w czasie wytwarzania suchego proszku i w urządzeniu dostawczym przed użyciem, ale i umożliwić skuteczne rozproszenie aktywnych cząstek w drogach oddechowych nawet przy złej turbulencji jak wytworzona przez urządzenia o wysokiej opornoś ci.

W przeciwień stwie do tego, co był o ustalone w uprzednim stanie techniki (EP 441740) w preparacie według wynalazku obecność dodatku niekoniecznie wpł ywa na integralność peletek przed użyciem.

Zgodnie z drugim aspektem wynalazku dostarcza się również sposób do takiego wykonania proszku według wynalazku, polegający na tym, że obejmuje etapy: a) współmielenia cząstek podłoża i czą stek dodatku, tak aby istotnie zmniejszyć wymiary ich czą stek; b) sferonizacji przez zmieszanie otrzymanej mieszaniny z grubymi cząstkami nośnika, tak że cząstki mieszaniny przylegają do powierzchni grubych cząstek nośnika; c) dodania przez zmieszanie aktywnych cząstek do cząstek sferonizowanych.

W korzystnej postaci wykonania, etap a) przeprowadza się przy użyciu młyna strumieniowego. Zgodnie z trzecim aspektem wynalazku dostarcza się inny sposób wykonania proszku według wynalazku, przy czym wymieniony sposób obejmuje etapy: a) mieszania w wysokoobrotowym mieszalniku cząstek podłoża i cząstek dodatku, gdzie cząstki podłoża mają wyjściowe wymiary cząstek mniejsze niż 35 μm, b) sferonizacji przez zmieszanie otrzymanej mieszaniny z grubymi cząstkami nośnika, tak że cząstki mieszaniny przylegają do powierzchni grubych cząstek nośnika; c) dodania przez zmieszanie aktywnych cząstek do cząstek sferonizowanych. W korzystnej postaci wykonania powyższego sposobu, cząstki podłoża z etapu a) mają wyjściowe wymiary cząstek mniejsze niż 15 um.

Według postaci wykonania wynalazku sposób wykonania proszku według wynalazku przeprowadza się tak, że cząstki dodatku częściowo pokrywają powierzchnię cząstek podłoża.

Stwierdzono w istocie, że w pewnych wypadkach korzystnie jest dla cząstek, jak są poddane obróbce co najmniej 2 godziny, mają dobrą frakcję o drobnych cząstkach (frakcję nadającą się do wdychania) i brak problemów z przywieraniem podczas wytwarzania.

W przeciwieństwie do uprzedniego stanu techniki (WO 98/31351) aktywny składnik można włączyć do mieszaniny przez zwykłe mieszanie, tak że unika się potencjalnego mechanicznego naprężenia, które może naruszać krystaliczność jego cząstek.

Korzystnie grube i drobne cząstki nośnika mogą być utworzone z dopuszczalnego farmakologicznie, obojętnego materiału lub ich kombinacji; korzystne nośniki są sporządzone z krystalicznych cukrów, w szczególności laktozy; najkorzystniejsze są wytworzone z monohydratu α-laktozy. Korzystnie średnica grubych cząstek nośnika wynosi co najmniej 175 um, korzystniej 175-400 um, jeszcze korzystniej 210-355 um.

Można użyć kilka metod do określania, czy cząstki nośnika mają taką szczelinowatą powierzchnię, która da możliwość utrzymywania względnie dużych zawartości drobnych cząstek zasadniczo bez segregowania:

1. Określenie gęstości nasypowej z usadem

Gęstość nasypowa z usadem szczelinowatych cząstek nośnika może wynosić około 6% lub więcej, korzystnie 15% lub więcej, mniej niż gęstość nasypowa z usadem cząstek nośnika z tego samego materiału i właściwości cząstek typowe dla cząstek nośnika, który jest zazwyczaj stosowany w przemyśle proszków do wziewania. W wypadku szczelinowatych cząstek nośnika z krystalicznych cukrów np. laktozy, gęstość nasypowa z usadem szczelinowatych cząstek wynosi nie więcej niż 0,75 g/cm³ i korzystnie nie więcej niż 0,70 g/cm³. Gęstość nasypowa z usadem gatunków laktozy zwykle używanych w przemyśle handlowych preparatów DPI wynosi typowo około 0,8 g/cm³. Gęstości nasypowe z usadem przytaczane w niniejszym można mierzyć, jak następuje:

Cylinder miarowy zważono na wadze górnoszalkowej (2 miejscowej). Do cylindra miarowego wprowadzono około 50 g proszku i zanotowano ciężar. Cylinder miarowy zawierający proszek przymocowano do objętościomierza wstrząsowego (Jel Stampfvolumeter). Objętościomierz wstrząsowy nastawia się na upuszczanie 200 razy. Podczas każdego upuszczenia cylinder miarowy jest podnoPL 204 251 B1 szony i pozwala mu się opaść o nastawioną odległość. Po 200 upuszczeniach mierzy się objętość proszku. Powtarza się upuszczanie i mierzy się nową objętość. Upuszczanie prowadzi się aż proszek już nie osiada. Gęstość nasypową z usadem oblicza się jako ciężar proszku podzielony przez końcową objętość nasypową z usadem. Procedurę wykonuje się trzy razy (za każdym razem z nowym proszkiem) dla każdego oznaczanego proszku i oblicza się średnią gęstość nasypową z usadem z tych trzech końcowych wartości objętości.

2. Porozymetria z wtłaczaniem rtęci

Porozymetria z wtłaczaniem rtęci ocenia rozkład wielkości porów oraz charakter powierzchni i struktury porów w cząstkach. Dane porozymetryczne są odpowiednio zbierane w zakresie ciś nień 3,2 kPa do 8,7 MPa, np. stosując Autopore 9200 II Porosimeter (Micromeritics, Norcross, USA). Próbki powinny być odpowietrzone do poniżej 5 Pa przed analizą, aby usunąć powietrze i wodę luźno związaną na powierzchni. Odpowiednia laktoza charakteryzuje się gęstością nasypową nie większą niż 0,65 g/cm³ i korzystnie nie większą niż 0,60 g/cm³. Odpowiednia laktoza charakteryzuje się też całkowitą objętością wtłaczania, mierzoną porozymetrią z wtłaczaniem rtęci, wynoszącą co najmniej 0,8 cm³g^-1, korzystnie co najmniej 0,9 cm³g^-1. (Stwierdzono, że laktoza mająca gęstość nasypową 0,6 g/cm³, mierzoną porozymetrią z wtłaczaniem rtęci, ma gęstość nasypową z usadem około 0,7 g/cm³, podczas gdy rozbieżność między dwiema metodami w niższych gęstościach jest mniejsza).

3. „Wskaźnik szczelinowy. Termin „wskaźnik szczelinowy używany tu dotyczy stosunku teoretycznej objętości obwiedni cząstek, jaką obliczono z obwiedni cząstek, do właściwej objętości cząstek, to jest pomijając szczeliny wewnątrz obwiedni. Odpowiednie cząstki mają wskaźnik szczelinowy wynoszący co najmniej 1,25. Teoretyczną objętość obwiedni można oznaczyć optycznie np. przez badanie małej próbki cząstek przy użyciu mikroskopu elektronowego. Teoretyczną objętość obwiedni cząstek można ocenić za pomocą następującej metody. Elektronową mikrografię próbki można podzielić na pewną liczbę kwadratów siatki w przybliżeniu równych populacji, przy czym każda zawiera reprezentatywną próbkę cząstek. Następnie można zbadać populację jednej lub więcej siatek oraz określić wizualnie obwiednię obejmującą każdą z cząstek wewnątrz siatki, w następujący sposób. Mierzy się średnicę Feret'a dla cząstek wewnątrz siatki, w stosunku do ustalonej osi obrazu. Zwykle mierzy się co najmniej dziesięć cząstek pod względem ich średnicy Feret'a. Średnicę Feret'a określa się jako długość projekcji cząstki wzdłuż danej linii odniesienia, jako odległość między skrajnymi stycznymi lewą i prawą, które są prostopadłe do linii odniesienia. Otrzymuje się przeciętną średnicę Feret'a. Następnie, z tej przeciętnej średnicy, można obliczyć teoretyczną objętość obwiedni, uzyskując reprezentatywną wartość dla wszystkich kwadratów siatki, a więc całej próby. Dzielenie tej wartości przez liczbę cząstek daje średnią wartość na cząstkę. Następnie można obliczyć właściwą objętość cząstek, w następujący sposób. Najpierw oblicza się średnią masę cząstki. Pobiera się próbkę mającą około 50 mg i zapisuje się jej ciężar z dokładnością do 0,1 mg. Następnie, z użyciem mikroskopii optycznej, określa się dokładną liczbę cząstek w tej próbce. Potem można określić średnią masę jednej cząstki. Procedurę powtarza się następnie pięć razy, uzyskując średnią wartość tej średniej. Po drugie, odważa się dokładnie ustaloną masę cząstek (zwykle 50 g) i oblicza liczbę cząstek w tej masie przy użyciu powyższej średniej wartości masy jednej cząstki. Na koniec próbkę cząstek zanurza się w cieczy, w której cząstki są nierozpuszczalne i po mieszaniu w celu usunięcia uwięzionego powietrza, mierzy się ilość wypartej cieczy. Z tej średniej można obliczyć właściwą objętość jednej cząstki. Wskaźnik szczelinowy wynosi korzystnie nie mniej niż 1,5 i wynosi np. 2 lub więcej.

4. „Współczynnik pofałdowania. Współczynnik pofałdowania stosuje się do uśrednienia stosunku obwodu obrysu cząstki do obwodu 'powłoki wypukłej'. Miarę tę stosuje się do wyrażenia braku gładkości obrysu cząstki. 'Powłokę wypukłą' określa się jako minimalną otaczającą granicę, dopasowaną do obrysu cząstki, która nigdzie nie jest wklęsła. (Zobacz „The Shape of Powder-Particle Outlines A.E. Hawkins, Wiley.) 'Współczynnik pofałdowania' można obliczyć optycznie w następujący sposób. Należy określić próbkę cząstek z mikrografii elektronowej, jak określono powyżej. Dla każdej cząstki mierzy się obwód obrysu cząstki i związany z nim obwód 'powłoki wypukłej', aby uzyskać współczynnik pofałdowania. Powinno się to powtórzyć dla co najmniej dziesięciu cząstek, aby uzyskać wartość średnią. Średni współczynnik pofałdowania wynosi co najmniej 1,25.

Cząstki nośnika, które mają wyżej wymienioną zdolność do utrzymywania względnie wielkich ilości drobnego materiału bez, albo tylko z niewielką segregacją, będą się generalnie zgadzać ze wszystkimi metodami 1 do 4 powyżej, lecz w celu uniknięcia wątpliwości, każdą cząstkę nośnika, która zgadza się z co najmniej jedną z metod 1 do 4, uważa się za cząstkę szczelinowatą.

PL 204 251 B1

Substancja dodatkowa, która korzystnie znajduje się na powierzchni cząstek nośnika, sprzyja uwalnianiu się aktywnych cząstek z cząstek nośnika przy uruchamianiu urządzenia do inhalowania. Preparat zawierający substancję dodatkową powinien być jednak taki, żeby aktywne cząstki nie mogły być uwalniane z cząstek nośnika przed uruchomieniem inhalatora. Substancja dodatkowa, którą można ocenić jako materiał różny od cząstek nośnika, może mieć postać cząstek, przy czym cząstki dodatku są związane z powierzchniami cząstek nośnika.

W International Specification WO 96/23485 podano wiele przykładów substancji dodatkowych, takich, że aktywne cząstki nie mogą być uwalniane z cząstek nośnika przed uruchomieniem inhalatora, ale są uwalniane podczas użycia urządzenia do inhalacji. „Uruchomienie urządzenia do inhalacji odnosi się do procesu, w czasie którego dawka proszku jest usunięta z jej pozycji spoczynkowej w urządzeniu do inhalacji, zazwyczaj przez wdychającego pacjenta. Ten etap ma miejsce po załadowaniu proszku do urządzenia do inhalacji, gotowego do użytku.

Jeśli wymaga się badania, czy aktywne cząstki proszku mogą być uwalniane lub nieuwalniane z czą stek noś nika przed uruchomieniem urządzenia do inhalacji, moż na wykonać test. Odpowiedni test opisano w International Specification WO 96/23485 (przykłady 12 i 13). Proszek, którego jednorodność powibracyjna mierzona jako procentowy współczynnik wariacji po poddaniu opisanemu testowi, jest mniejsza niż około 5%, można uważać za dopuszczalny.

Uważa się, że substancja dodatkowa jest przyciągana i przylega do miejsc o wysokiej energii na powierzchni cząstek nośnika. Po wprowadzeniu aktywnych cząstek wiele z miejsc o wysokiej energii jest wtedy zajętych i aktywne cząstki zajmują dlatego miejsca o niższej energii na powierzchni cząstek nośnika. Stąd wynika łatwiejsze i bardziej efektywne uwalnianie aktywnych cząstek do strumienia powietrza stworzonego przy inhalacji, dając przez to zwiększone osadzanie aktywnych cząstek w pł ucach.

Jednakże stwierdzono, jak wskazano wyżej, że dodanie więcej niż małą ilość substancji dodatkowej może być niekorzystne, ponieważ działa odwrotnie na zdolność poddania się mieszaniu podczas produkcji handlowej.

Jest też korzystne, aby możliwie najmniejsza ilość substancji dodatkowej dostawała się do płuc przy inhalacji proszku. Chociaż substancja dodatkowa będzie najkorzystniejsza, gdy jest bez obawy inhalowana do płuc, jest też korzystne, aby tylko bardzo mała ilość, jeśli w ogóle, substancji dodatkowej osiągała płuca, w szczególności dolne części płuc. Z pewnych innych powodów, rozważania stosowane podczas dobierania substancji dodatkowej oraz innych cech proszku, są zatem różne od rozważań, gdy do nośnika i substancji aktywnej dodaje się trzeci składnik, np. dla polepszenia absorpcji substancji aktywnej w płucach, i w takim wypadku oczywiście byłoby korzystnie, aby możliwie największa ilość substancji dodatkowej w proszku osiągnęła płuca.

Optymalna ilość substancji dodatkowej będzie zależeć od składu chemicznego i innych właściwości substancji dodatkowej. Generalnie, ilość dodatku nie będzie większa niż 50% wagowych, w stosunku do całkowitego ciężaru preparatów. Jednakże uważa się, że dla większości dodatków, ilość substancji dodatkowej nie powinna być większa niż 10%, korzystniej nie większa niż 5%, korzystnie nie większa niż 4%, a dla większości materiałów będzie nie większa niż 2% lub nawet nie większa niż 1% wagowy lub nie większa niż 0,25% w stosunku do całkowitego ciężaru preparatu. Generalnie ilość materiału dodatkowego wynosi co najmniej 0,01% wagowego w stosunku do całkowitego ciężaru preparatu.

Korzystnie substancja dodatkowa jest materiałem zapobiegającym przyleganiu i będzie miała tendencję do zmniejszania kohezji między materiałami zapobiegającymi przyleganiu i cząstkami nośnika. Aby określić, czy dana substancja jest materiałem zapobiegającym przyleganiu, można wykorzystać test opisany w International Specification WO97/03649 (strony 6 i 7) stosując aparat „Aeroflow, przy czym materiałami zapobiegającymi przyleganiu będą te substancje dodatkowe, które spowodują obniżenie średniego czasu między lawinami proszku, w porównaniu z proszkiem bez substancji dodatkowej.

Korzystnie substancją dodatkową jest środek zapobiegający tarciu (poślizgowy) i będzie dawać lepszy przepływ proszku w inhalatorze na suchy proszek, co będzie prowadzić do lepszej powtarzalności dawki z inhalatora.

Tam, gdzie czyni się odniesienie do materiału zapobiegającego przyleganiu albo do środka zapobiegającego tarciu, odniesienie obejmuje te materiały, które będą miały tendencję do zmniejszania kohezji między cząstkami aktywnymi i cząstkami nośnika, albo które będą miały tendencję do poprawiania przepływu proszku w inhalatorze, nawet jeśli zwykle mogą nie być przytaczane jako materiał

PL 204 251 B1 zapobiegający przyleganiu lub środek zapobiegający tarciu. Przykładowo leucyna jest materiałem zapobiegającym przyleganiu, jaki określono w niniejszym i uważa się ją generalnie za materiał zapobiegający przyleganiu, lecz lecytyna jest także materiałem zapobiegającym przyleganiu jaki określono w niniejszym, nawet jeśli generalnie nie jest ona uznawana za zapobiegającą przyleganiu, ponieważ będzie miała tendencję do zmniejszania kohezji między cząstkami aktywnymi i cząstkami nośnika. Korzystnie, substancja dodatkowa obejmuje materiał dopuszczalny fizjologicznie. Jak już zaznaczono, korzystne jest tylko dla małych ilości substancji dodatkowej, aby osiągnęły dolne partie płuca, i jest także bardzo korzystnie, aby materiał dodatkowy był materiałem, który może być wdychany bez obawy do dolnych partii płuc, gdzie może być wchłonięty do krwi. Jest to szczególnie ważne wtedy, gdy substancja dodatkowa występuje w postaci cząstek.

Substancja dodatkowa może obejmować połączenie jednego lub więcej materiałów.

Oczywiste będzie, że skład chemiczny substancji dodatkowej ma szczególne znaczenie.

Ponadto oczywiste będzie, że substancje dodatkowe, które są naturalnie występującymi substancjami zwierzęcymi lub roślinnymi, będą oferować pewne korzyści.

Korzystnie materiał dodatkowy obejmuje jeden lub więcej związków wybranych spośród aminokwasów i ich pochodnych, oraz peptydów i polipeptydów mających ciężar cząsteczkowy wynoszący od 0,25 do 100 kDa, oraz ich pochodnych. Aminokwasy, peptydy lub polipeptydy i ich pochodne są zarówno fizjologicznie dopuszczalne jak i dają dopuszczalne uwalnianie cząstek aktywnych w trakcie inhalacji.

Szczególnie korzystne dla materiału dodatkowego jest to, że obejmuje on aminokwas. Aminokwasy jak się okazało, stanowią, jeśli występują w małych ilościach w proszku w postaci substancji dodatkowej, frakcję dającą duże możliwości wdychania materiałów aktywnych przy niewielkiej segregacji proszku, a także przy bardzo małej ilości aminokwasu transportowanego do niższych partii płuc. Jeśli chodzi o leucynę, zalecany aminokwas, odkryto, że np. dla średniej dawki proszku, tylko około 10 ug leucyny osiągnęłoby dolną partię płuc. Substancja dodatkowa może obejmować jeden lub więcej któregokolwiek z następujących aminokwasów: leucyny, izoleucyny, lizyny, waliny, metioniny, fenyloalaniny. Dodatek może być solą pochodnej aminokwasu, np. aspartamem lub acesulfamem K. Korzystnie, cząstki dodatku obejmują zasadniczo leucynę, korzystnie L-leucynę. Jak zaznaczono powyżej, okazało się, że leucyna powoduje szczególnie skuteczne uwalnianie cząstek aktywnych w trakcie inhalacji. Chociaż w poniżej opisanych przykładach stosuje się postać L aminokwasu, można także stosować postacie D i DL.

Substancje dodatkowe, które obejmują jedną lub więcej substancji rozpuszczalnych w wodzie, oferują pewne korzyści. Ułatwia to absorpcję substancji przez organizm, jeśli dodatek osiągnie dolną część płuc. Substancja dodatkowa może obejmować jony dipolarne, które mogą się składać z jonów obojnaczych.

Alternatywnie, materiał dodatkowy może obejmować cząstki fosfolipidu lub jego pochodnej. Okazało się, że lecytyna jest dobrym materiałem jako substancja dodatkowa.

Substancja dodatkowa może obejmować lub składać się z jednego lub więcej materiałów powierzchniowo czynnych, w szczególności materiałów, które są powierzchniowo czynne w stanie stałym, które mogą być rozpuszczalne w wodzie, np. lecytyna, w szczególności lecytyna sojowa, albo zasadniczo nierozpuszczalne w wodzie, np. kwasy tłuszczowe w stanie stałym, takie jak kwas laurynowy, kwas palmitynowy, kwas stearynowy, kwas erukowy, kwas behenowy lub ich pochodne (taki jak estry lub sole). Konkretne przykłady takich materiałów to: stearynian magnezu; fumaran stearylowo-sodowy; laktylan stearylowo-sodowy; fosfatydylocholiny, fosfatydyloglicerole i inne przykłady naturalnych i syntetycznych środków powierzchniowo czynnych; preparaty liposomowe; kwas laurynowy i jego sole, np. siarczan sodowo-laurylowy, siarczan magnezowo-laurylowy; triglicerydy, takie jak Dynsan 118 i Cutina HR; oraz ogólnie estry cukrów.

Inne możliwe substancje dodatkowe obejmują talk, ditlenek tytanu, ditlenek glinu, ditlenek krzemu i skrobię.

Wyrażenie „substancja dodatkowa jaki stosuje się w niniejszym nie obejmuje cukrów krystalicznych. Podczas gdy mogą być obecne małe cząstki jednego lub więcej cukrów krystalicznych i rzeczywiście zaleca się aby były obecne jak opisano poniżej, preparaty, które zawierają małe cząstki cukru krystalicznego będą także zawierać dodatkowy materiał, który jest substancją dodatkową w sensie, w jakim to wyrażenie stosuje się w niniejszym.

W przypadku pewnych substancji dodatkowych, istotne jest dla substancji dodatkowej, aby była dodawana w małej ilości. Przykładowo, stearynian magnezu jest bardzo aktywny powierzchniowo,

PL 204 251 B1 a zatem powinien być dodawany w małych ilościach, np. 2% wagowe w stosunku do całkowitego ciężaru preparatu; fosfoatydylocholiny i fosfatydyloglicerole z drugiej strony są mniej aktywne i można je pożytecznie dodawać w większych ilościach; jeśli chodzi o leucynę, która jest jeszcze mniej aktywna, dodanie 2% wagowych leucyny w stosunku do całkowitego ciężaru proszku, daje dobre rezultaty pod względem wdychanej frakcji cząstek aktywnych, małą segregację i małą ilość leucyny osiągającej dolną część płuc; jest to wytłumaczone w WO 96/23485, że dodanie większej ilości nie poprawia wyników i w szczególności nie poprawia znacząco frakcji wdychanej, a zatem chociaż rozsądny wynik otrzymuje się nawet z 6% leucyny, nie poleca się tego, ponieważ powoduje to większą ilość substancji dodatkowej pobieranej przez organizm i wpływa szkodliwie na właściwości obróbki mieszanki. Jednakże w zalecanych preparatach według niniejszego wynalazku z wykorzystaniem cząstek nośnika szczelinowatego, stwierdzono, że można wykorzystać większe ilości substancji dodatkowej i uzyskać frakcje o lepszej możliwości wdychania.

Substancja dodatkowa będzie często dodawana w postaci rozdrobnionej lecz można ją dodawać w postaci płynnej lub stałej i dla niektórych materiałów, zwłaszcza jeśli może nie być łatwe uzyskanie postaci cząstek materiału i/lub jeśli te cząstki powinny być szczególnie małe, może być zalecane dodawanie materiału w płynie, np. jako zawiesinę lub roztwór. Nawet wtedy jednak, substancja dodatkowa ukończonego proszku może występować w postaci rozdrobnionej. Alternatywną możliwością jednak, która wchodzi w zakres wynalazku, jest stosowanie substancji dodatkowej, która pozostaje płynna nawet w końcowym zasadniczo rozdrobnionym materiale, który może być ciągle opisany jako „suchy proszek.

W pewnych przypadkach, uzyska się lepsze korzyści kliniczne, jeśli substancja dodatkowa nie będzie w postaci cząstek materiału. W szczególności jest mniej prawdopodobne, że substancja dodatkowa będzie opuszczała powierzchnię cząstki nośnika i będzie transportowana do dolnej części płuc.

Jeśli substancja dodatkowa ukończonego proszku jest rozdrobniona, charakter cząstek może być znaczący. Cząstki dodatku mogą mieć kształt nie będący kulą. Korzystnie cząstki dodatku są cząstkami podobnymi do płytki. Alternatywnie cząstki dodatku mogą mieć kształt graniasty, np. stożkowaty lub dendrytyczny. Cząstki dodatku, które nie są kuliste, mogą być łatwiejsze do usuwania z powierzchni cząstek nośnika niż cząstki kuliste, cząstki nie graniaste oraz płytkowate mogą wywoływać poprawę interakcji powierzchniowych i działanie poślizgowe między cząstkami nośnika.

Obszar powierzchni cząstek dodatku jest także uważany za istotny. Obszar powierzchni cząstek dodatku, jaki mierzono przy użyciu technik absorpcji gazowej, wynosi korzystnie co najmniej 5 m²g^-1. W wielu wypadkach okazuje się, że zalecana jest substancja dodatkowa obejmująca małe cząstki płytkowate.

Dodatkiem może być korzystnie stearynian magnezu. Korzystnie ilość stearynianu magnezu w końcowym preparacie wynosi od co najmniej 0,02 do nie więcej niż 2,5% wagowych (co równa się 2,5 g na 100 g preparatu końcowego). Ilość stearynianu magnezu może wynosić od co najmniej 0,05 do nie więcej niż 1,0% wagowego, np. od 0,1 do nie więcej niż 0,6% wagowego, albo od 0,2 do 0,4% wagowego. W pewnych okolicznościach, w szczególności jeśli stosuje się zalecane szczelinowate cząstki nośnika, ilość stearynianu magnezu może wynosić korzystnie od 0,1 do 2% wagowych, np. 0,5 do 1,7% wagowego, zwłaszcza 0,75 do 1,5% wagowego. Korzystnie frakcja cząstek o drobnych wymiarach składa się z 90 do 99% wagowych fizjologicznie dopuszczalnego podłoża oraz 1 do 10% wagowych dodatku, a stosunek między frakcją cząstek o drobnych rozmiarach i frakcją grubych cząstek nośnika wynosi od 1:99 do 40:60% wagowych, korzystnie od 5:95 do 30:70 procent wagowych, nawet korzystniej od 10:90 do 20:80% wagowych.

Drobne cząstki podłoża w mieszaninie (i) stanowią ogólnie poniżej 40% wagowych całkowitego ciężaru preparatu, a korzystnie stanowią nie więcej niż 20% np. nie więcej niż 10% całkowitego ciężaru preparatu. Korzystnie, drobne cząstki podłoża stanowią co najmniej 4%, korzystniej co najmniej 5% całkowitego ciężaru preparatu.

W korzystnej postaci realizacji wynalazku, frakcja cząstek o drobnych rozmiarach składa się z 98% wagowych monohydratu α-laktozy i 2% wagowych stearynianu magnezu, a stosunek między frakcją cząstek o drobnych rozmiarach i frakcją grubą, wykonaną z cząstek monohydratu α-laktozy, wynosi odpowiednio 10:90% wagowych.

Korzystnie preparat według wynalazku ma widoczną gęstość przed osadzeniem, wynoszącą co najmniej 0,5 g/ml, korzystnie od 0,6 do 0,7 g/ml i wskaźnik Carra wynoszący poniżej 25, korzystnie poniżej 15.

PL 204 251 B1

W jednej postaci realizacji wynalazku cz ąstki v i cząstki dodatku współmikronizuje się przez mielenie, korzystnie w młynie kulowym, korzystnie aż końcowe rozmiary cząstki w mieszaninie są mniejsze niż 35 μm, korzystnie poniżej 30 μm, korzystniej poniżej 15 μm. W pewnych przypadkach, współmikronizacja przez co najmniej dwie godziny może okazać się korzystna, choć oczywiste będzie, że czas obróbki będzie generalnie taki, aby uzyskać pożądaną redukcję wielkości. W bardziej korzystnej postaci wynalazku, cząstki współmikronizuje się z wykorzystaniem młyna strumieniowego.

Alternatywnie mieszaninę cząstek podłoża o wyjściowych wymiarach wynoszących poniżej 35 μm, korzystnie poniżej 30 μm, korzystniej poniżej 15 μm, z cząstkami dodatku, będzie się wytwarzać przez mieszanie składników w mieszalniku wysokoobrotowym przez co najmniej 30 minut, korzystnie przez co najmniej jedną godzinę, korzystniej przez co najmniej dwie godziny.

Generalnie fachowiec wybierze najbardziej odpowiednią wielkość drobnych cząstek podłoża albo przez przesiewanie, przez użycie sortownika, albo przez odpowiednie wyregulowanie czasu współmielenia.

Etap sferonizacji będzie przeprowadzany przez mieszanie grubych cząstek nośnika i frakcji drobnych cząstek w odpowiednim mieszalniku, np. mieszalnikach bębnowych, takich jak Turbula, mieszalnikach obrotowych lub mieszalnikach momentalnych, takich jak Diosna, przez co najmniej minut, korzystnie przez co najmniej 30 minut, korzystniej przez co najmniej dwie godziny, nawet korzystniej przez cztery godziny. Ogólnie biorąc, fachowiec wyreguluje czas mieszania i prędkość obrotową mieszalnika, aby uzyskać jednorodną mieszaninę.

Stosunek między sferonizowanym nośnikiem i lekiem (substancją aktywną) będzie zależeć od rodzaju wykorzystywanego urządzenia do inhalacji oraz wymaganej dawki.

Mieszaninę sferonizowanego nośnika z cząstkami aktywnymi będzie się wytwarzać przez wymieszanie składników w odpowiednich mieszalnikach, jak te przytoczone powyżej.

Korzystnie, co najmniej 90% cząstek leku ma wymiary cząstki poniżej 10 μm, korzystnie poniżej μm.

Co najmniej jedna substancja aktywna występuje korzystnie w postaci cząstek aktywnych. Cząstki aktywne przytaczane w całym wykazie będą obejmować skuteczną ilość co najmniej jednego czynnika aktywnego, który posiada aktywność terapeutyczną po dostarczeniu do płuc. Cząstki aktywne korzystnie składają się zasadniczo z jednego lub więcej czynników aktywnych terapeutycznie. Odpowiednimi czynnikami terapeutycznie aktywnymi mogą być leki do stosowania terapeutycznego i/lub profilaktycznego. Czynniki aktywne, które mogą być zawarte w preparacie, obejmują te produkty, które zwykle podaje się doustnie przez inhalację, w celu leczenia choroby, takiej jak choroba układu oddechowego, np. β-agonistów.

Cząstki aktywne mogą obejmować co najmniej jednego β-agonistę, np. jeden lub więcej związków wybranych spośród terbutaliny, salbutamolu, salmeterolu i formoterolu. Jeśli trzeba, cząstki aktywne mogą obejmować więcej niż jeden z tych czynników aktywnych, pod warunkiem, że są one zgodne z innymi, w warunkach przechowywania i stosowania. Korzystnie cząstkami aktywnymi są cząstki siarczanu salbutamolu. Odniesienia w niniejszym do jakiegokolwiek czynnika aktywnego, należy rozumieć jako obejmujące każdą fizjologicznie dopuszczalną pochodną. W przypadku β-agonistów wymienionych wyżej, fizjologicznie dopuszczalne pochodne obejmują zwłaszcza sole, łącznie z siarczanami.

Cząstki aktywne mogą być cząstkami bromku ipatropium.

Cząstki aktywne mogą obejmować steroid, którym może być np. flutikazon. Aktywny czynnik może obejmować kromon, którym może być kromoglikan sodu lub nedokromil. Aktywny czynnik może obejmować agonistę receptora leukotrienowego.

Cząstki aktywne mogą obejmować węglowodan, np. heparynę.

Cząstki aktywne mogą korzystnie obejmować czynnik terapeutycznie aktywny do stosowania układowego, pod warunkiem, że czynnik ten może być absorbowany do układu krążenia poprzez płuca. Przykładowo cząstki aktywne mogą obejmować peptydy lub polipeptydy albo białka, takie jak Dnaza, leukotrieny lub insulinę (włączając insuliny podstawione i proinsuliny), cyklosporynę, interleukiny, cytokiny, antycytokiny i receptory cytokinowe, szczepionki (włączając grypę, odrę, przeciwciała 'antynarkotyczne', zapalenie opon mózgowych), hormon wzrostu, leuprolid i pokrewne analogi, interferony, desmopresynę, immunoglobuliny, erytropoetynę, kalcitoninę oraz parathormon. Preparat według wynalazku może mieć w szczególności zastosowanie przy podawaniu insuliny pacjentom cukrzycowym, unikając w ten sposób inwazyjnych technik podawania zwykle stosowanych dla tego środka.

PL 204 251 B1

Proszki według wynalazku mogą być korzystnie stosowane w celu zmniejszenia bólu. Nieopioidowymi środkami przeciwbólowymi, które można dołączyć jako środki zmniejszające ból, są np. alprazolam, amitriptylina, aspiryna, baklofen, benzodiazepiny, bisfosfoniany, kofeina, kalcitonina, środki regulujące wapń, karbamazepina, klonidyna, kortykosteroidy, dantrolen, deksametazon, sól disodowa kwasu pamidronowego, ergotamina, flekainid, hydroksyzyna, hioscyna, ibuprofen, ketamina, lignokaina, lorazepam, metotrimeprazyna, metyloprednizolon, meksyletyna, mianseryna, midazolam, NSAID, nimodypina, oktreotyd, paracetamol, fenotiazyny, prednizolon, somatostatyna. Odpowiednimi opioidowymi środkami przeciwbólowymi są: chlorowodorek alfentanilu, chlorowodorek alfaprodyny, anilerydyna, bezitramid, chlorowodorek buprenorfiny, winian butorfanolu, cytrynian karfentanilu, ciramadol, kodeina, dekstromoramid, dekstropropoksyfen, dezocyna, chlorowodorek diamorfiny, dihydrokodeina, chlorowodorek dipipanonu, enadolina, bromowodorek eptazocyny, cytrynian etoheptazyny, chlorowodorek etylomorfiny, chlorowodorek etorfiny, cytrynian fenantylu, hydrokodon, chlorowodorek hydromorfonu, ketobemidon, chlorowodorek lewometadonu, octan lewometadylu, winian leworfanolu, chlorowodorek meptazinolu, chlorowodorek metadonu, morfina, chlorowodorek nalbufiny, chlorowodorek nikomorfiny, opium, chlorowodorki mieszanych alkaloidów opium, papaweretum, oksykodon, chlorowodorek oksymorfonu, pentamorfon, pentazocyna, chlorowodorek petidyny, bromowodorek fenozocyny, chlorowodorek fenoperidyny, chlorowodorek picenadolu, piritramid, fumaran propiramu, chlorowodorek remifentanilu, mesylan spiradoliny, cytrynian sufentanilu, chlorowodorek tilidatu, mesylan tonazocyny, chlorowodorek tramadolu, trefentanil.

Można także stosować technikę podawania miejscowego innych środków, np. dla aktywności przeciwnowotworowej, przeciwwirusowej, antybiotycznej, zwiotczającej mięśnie, przeciwdepresyjnej, przeciwepileptycznej lub miejscowego dostarczania szczepionek do układu oddechowego.

W jednej postaci wynalazku, substancja aktywna nie stanowi składnika aktywnego wybranego z grupy obejmującej budezonid i jego epimery, formoterol, TA2005 i jego stereoizomery, ich sole oraz ich kombinacje.

Cząstki aktywne korzystnie posiadają średnicę aerodynamiczną średniej masy w zakresie do 15 nm, np. od 0,01 do 15 nm, korzystnie od 0,1 do 10 nm, np. od 1 do 8 nm. Najkorzystniej średnica aerodynamiczna średniej masy cząstek aktywnych nie przekracza 5 nm. Cząstki aktywne występują w efektywnej ilości, np. co najmniej 0,01% wagowego i mogą występować w ilości do 90% wagowych w stosunku do całkowitego ciężaru cząstek nośnika, substancji dodatkowych i cząstek aktywnych. Korzystnie, cząstki aktywne występują w ilości nie przekraczającej 60% wagowych w stosunku do całkowitego ciężaru cząstek nośnika, cząstek dodatku i cząstek aktywnych.

Oczywiste będzie, że proporcje czynnika aktywnego będą wybrane zgodnie z charakterem czynnika aktywnego. W wielu przypadkach dla czynnika aktywnego będzie zalecane, aby stanowił nie więcej niż 10%, korzystniej nie więcej niż 5%, a szczególnie nie więcej niż 2% wagowych w stosunku do całkowitego ciężaru cząstek nośnika, cząstek dodatku i cząstek aktywnych.

Sposób według wynalazku jest zilustrowany przez następujące przykłady.

P r z y k ł a d 1. Preparat w postaci twardych peletek zawierający grubą laktozę (CapsuLac 212-355 nm), mieszaninę mikronizowanej mieszanki wstępnej laktoza/stearynian magnezu, otrzymanej przez zmielenie w młynie strumieniowym i fumaranu formoterolu jako substancji aktywnej

a) Wytwarzanie preparatu

Monohydrat α-laktozy SpheroLac 100 (Meggle EP D30) o wyjściowych wymiarach cząstek 50-400 nm (d(v, 0,5) około 170 nm) i stearynian magnezu o wyjściowych wymiarach cząstek 3-35 mm (d(v, 0,5) około 10 nm) w stosunku 98:2% wagowych zmielono razem w młynie strumieniowym. Po zakończeniu obróbki zaobserwowano istotne zmniejszenie wymiarów cząstek (mieszanka A).

85% wagowych monohydratu α-laktozy CapsuLac (212 - 355 nm) umieszczono w zbiorniku ze stali nierdzewnej o pojemności 240 ml, potem dodano 15% wagowych mieszanki A. Mieszankę mieszano w mieszalniku Turbula przez 2 godziny przy 42 obrotach na minutę (mieszanka B).

Zmikronizowany fumaran formoterolu dodano do mieszanki B i mieszano w mieszalniku Turbula przez 10 minut przy 42 obrotach na minutę, żeby otrzymać stosunek 12 mg substancji aktywnej do 20 mg nośnika; ilość stearynianu magnezu w końcowym preparacie wyniosła 0,3% wagowego. Końcowy preparat (preparat w postaci twardych peletek) odstawiono na 10 minut, potem przeniesiono do słoja z brunatnego szkła.

b) Charakterystyka zmikronizowanej mieszaniny (mieszanka A)

PL 204 251 B1

Analiza Malverna 1,58 4,19 9,64 _40°

15% *

Zmikronizowaną mieszaninę (mieszanka A) charakteryzowano przez analizę wymiarów cząstek (analiza Malverna), kąt zwilżania wodą i stopień pokrycia powierzchni cząsteczkowej obliczony zgodnie z Cassie i in. w Transaction the Faraday Society 40; 546, 1944.

Otrzymane wyniki podano w tablicy 1.

Tablica 1: Zmikronizowana mieszanina (mieszanka A)

Rozkład wymiarów cząstek (pm) d (v, 0,1) d (v, 0,5) d (v, 0,9)

Kąt zwilżania wodą Stopień pokrycia * kąt zwilżania wodą monohydratu α-laktozy 12°; kąt zwilżania wodą stearynianu magnezu 118°.

c) Chemiczna i technologiczna charakterystyka preparatu w postaci twardych peletek. Mieszaninę do formulacji charakteryzowano parametrami gęstość/zdolność płynięcia i jednorodności rozkładu substancji aktywnej.

Pozorną objętość i pozorną gęstość testowano zgodnie z metodą opisaną w European Pharmakopoeia (Eur. Ph.).

Proszkowe mieszaniny (100 g) wsypano do szklanego wyskalowanego cylindra i odczytano pozorną objętość Vo bez osiadania; pozorną gęstość przed osiadaniem (dv) obliczono, dzieląc ciężar próbki przez objętość Vo. Po 1250 upuszczeniach w opisanym aparacie odczytano pozorną objętość po osiadaniu (V1250) i obliczono pozorną gęstość po osiadaniu (ds).

Cechę zdolności płynięcia testowano zgodnie z metodą opisaną w Eur. Ph.

Mieszaniny proszku (około 110 g) wsypano do suchego lejka posiadającego otwór o odpowiedniej średnicy, który jest zamykany odpowiednim zamknięciem. Dolny otwór lejka otwarto i zapisano czas potrzebny do wysypania całej próbki z lejka. Zdolność płynięcia wyrażono w sekundach i dziesiątych sekund w stosunku do 100 g próbki.

Zdolność płynięcia oceniono też ze wskaźnika Carra obliczonego zgodnie z następującym wzorem:

Wskaźnik Carra (%) = ^{ds - dv} x 100 ds

Wskaźnik Carra mniejszy niż 25 jest zwykle uważany za wskazujący na cechę dobrej zdolności płynięcia.

Jednorodność rozkładu substancji aktywnej oceniono przez pobranie 10 próbek, przy czym każda jest równoważna mniej więcej pojedynczej dawce, z różnych części mieszanki. Ilość substancji aktywnej w każdej próbce oznaczono na drodze wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC).

Wyniki podano w tablicy 2.

T a b l i c a 2. Chemiczne i technologiczne parametry preparatu w postaci twardych peletek

Pozorna objętość/gęstość
Pozorna objętość (Vo) przed osiadaniem	156 ml
Pozorna gęstość (dv) przed osiadaniem	0,64 g/ml
Pozorna objętość (V₁₂₅₀) po osiadaniu	138 ml
Pozorna gęstość (ds) po osiadaniu	0,73 g/ml
Zdolność płynięcia
Natężenie przepływu przez 0 4 mm	152 s/100 g
Wskaźnik Carra	12
Jednorodność rozkładu substancji aktywnej
Średnia wartość	12,1 pg
RSD	2,2%

PL 204 251 B1

d) Oznaczenie wydajności aerozolu

Pewną ilość proszku do inhalacji załadowano do wielodawkowego inhalatora na suchy proszek (Pulvinal® Chiesi Pharmaceutical SpA, Włochy).

Ocenę wydajności aerozolu wykonano przy użyciu zmodyfikowanego aparatu Twin Stage Impinger, TSI (aparat typu A do aerodynamicznej oceny drobnych cząstek opisany w FU IX, 4° suplement 1996). Sprzęt składa się z dwóch szklanych elementów, połączonych ze sobą, tworzących dwie komory zdolne do rozdzielania proszku do inhalacji, w zależności od jego aerodynamicznych wymiarów; komory odpowiadają odpowiednio wyższej (stopień 1) i niższej (stopień 2) komorze rozdzielającej. Gumowy łącznik zapewnia połączenie z inhalatorem zawierającym proszek. Aparat jest połączony z pompą próżniową, która wytwarza strumień powietrza płynący przez komory do rozdzielania i dołączony inhalator. Przy uruchomieniu pompy prąd powietrza unosi cząstki mieszaniny proszku, powodując ich osadzanie w obu komorach w zależności od ich średnicy aerodynamicznej. W używanym aparacie zmodyfikowano dyszę stopnia 1, aby otrzymać graniczną wartość średnicy aerodynamicznej, dae, 5 μm w strumieniu powietrza 30 litrów/minutę, który uważa się za właściwy strumieniowi powietrza dla urządzenia Pulvinal®. Cząstki z wyższą dae osadzają się w stopniu 1 i cząstki z niższą dae w stopniu 2. W obu stopniach używano minimalną objętość rozpuszczalnika (30 ml w stopniu 2 i 7 ml w stopniu 1), aby przeszkodzić cząstkom w przyleganiu do ścian aparatu i ułatwić ich odzyskanie.

Oznaczenie wydajności aerosolu z mieszaniny otrzymanej zgodnie ze sposobem wytwarzania a) wykonano w TSI stosując natężenie przepływu powietrza 30 litrów/minutę przez 8 sekund.

Po nebulizacji 10 dawek rozmontowano Twin Stage Impinger i odzyskano ilości leku osadzonego w obu komorach do rozdzielania przez wymycie mieszaniną rozpuszczalnika, potem rozcieńczono do objętości 100 i 50 ml w dwóch kolbach miarowych, odpowiednio jedną dla stopnia 1 i jedną dla stopnia 2. Ilość substancji aktywnej zebranej w obu kolbach miarowych oznaczono potem na drodze wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). Obliczono następujące parametry: i) ciężar wytłaczanej porcji jako średnia wyrażony jako średnia i względne standardowe odchylenie (RSD), ii) dawkę drobnych cząstek (FPD), która jest ilością leku znalezionego w stopniu 2 TSI; iii) dawkę emitowaną, która jest ilością leku dostarczaną z urządzenia odzyskaną w stopniu 1 i stopniu 2; iv) frakcję drobnych cząstek (FPF), która jest procentem emitowanej dawki osiągającej stopień 2 TSI.

Wyniki odnośnie wydajności aerozolu podano w tablicy 3.

T a b l i c a 3: Wydajności aerozolu

Ciężar wytłaczanej porcji mg (%)	Dawka emitowana ng	FPD ng	FPF %
20,0 (7,8)	9,40	4,44	47,2

Preparat według wynalazku wykazuje bardzo dobre właściwości płynięcia jak pokazał wskaźnik Carra; ten parametr jest bardzo ważny dla otrzymywania konsystencji dostarczanej dawki, gdy są używane inhalatory wielodawkowe na suchy proszek ze zbiornikiem proszku. Wydajność aerozolu z preparatu jest także bardzo dobra, przy około 50% leku osiągającego stopień 2 TSI.

P r z y k ł a d 2: Preparat w postaci twardych peletek zawierający grubą laktozę (CapsuLac 212-355 nm), mieszaninę mikronizowanej mieszanki wstępnej laktoza/stearynian magnezu otrzymanej przy użyciu młyna kulowego i fumaranu formoterolu jako aktywnego składnika

Mieszankę A wytworzono jak opisano w przykładzie 1, ale stosując monohydrat α-laktozy SorboLac 400 o wyjściowych wymiarach cząstek poniżej 30 nm (d(v, 0,5) około 10 nm) i wykonując współmikronizację w młynie kulowym przez 2 godziny.

Mieszankę B wytworzono zgodnie z przykładem 1, ale po mieszaniu przez 6 minut i następnie przesiewaniu przez sito 355 nm.

Końcowy preparat w postaci twardych peletek wytworzono zgodnie z przykładem 1.

Rozkład wymiarów cząstek, kąt zwilżania wodą, stopień pokrycia dla zmikronizowanej mieszaniny (mieszanka A) i jednorodność rozkładu substancji aktywnej w końcowym preparacie (mieszanka B), oznaczone jak opisano poprzednio, podano w tablicy 4.

Analogiczne wyniki uzyskano po wytworzeniu mieszanki B przez mieszanie przez 4 godziny bez przesiewania przez sito.

PL 204 251 B1

T a b l i c a 4: Charakterystyka mieszanek A i B

Zmikronizowana mieszanina (mieszanka A)
Rozkład wymiarów cząstek (um) Malvern
d (v, 0,1)	0,72 um
d (v, 0,5)	2,69 um
d (v, 0,9)	21,98 um
Kąt zwilżania wodą	52°
Stopień pokrycia	25%
Końcowy preparat (mieszanka B)	średnia = 11,84 ug
Jednorodność rozkładu substancji aktywnej	SD = 1,83%

SD-odchylenie standardowe

Wydajność in vitro oznaczoną jak opisano poprzednio, podano w tablicy 5.

T a b l i c a 5: Wydajność aerozolu

Ciężar wytłaczanej porcji mg (%)	Emitowana dawka ug	FPD ug	FPF %
20,8 (6,9)	8,57	4,28	49,9

Jak można ocenić na podstawie wyników, również taki preparat wykazywał doskonałe właściwości i co do cechy zdolności płynięcia i co do wydajności aerozolu.

P r z y k ł a d 3: Oznaczenie odpowiedniej ilości stearynianu magnezu dla dodania do preparatu Próbki mieszanek wstępnych wytworzono, jak opisano w przykładzie 2 w młynie kulowym przez godziny, stosując monohydrat α-laktozy SorboLac 400 (Meggle microtose) o wyjściowych wymiarach cząstek poniżej 30 um (d(v, 0,5) około 10 um) i stearynian magnezu o wyjściowych wymiarach cząstek 3-35 um (d(v, 0,5) około 10 um) w stosunku 98:2, 95:5 i 90:10% wagowych (mieszanki A). Mieszanki B i końcowy preparat w postaci twardych peletek wytworzono, jak opisano poprzednio; ilość stearynianu magnezu w końcowych preparatach wyniosła odpowiednio 0,3, 0,75 i 1,5% wagowych. Jednorodność rozkładu substancji aktywnej i wydajność aerozolu in vitro oznaczono, jak opisano poprzednio.

Otrzymane wyniki podano w tablicy 6.

T a b l i c a 6: Jednorodność rozkładu i wydajność aerozolu in vitro

	Stearynian Mg 0,3%	Stearynian Mg 0,75%	Stearynian Mg 1,5%
Jednorodność zawartości
- Średnia (ug)	11,84	-	-
- RSD (%)	1,83	-	-
Ciężar wytłaczanej porcji
- Średnia (mg)	20,8	24,7	23,0
	4,28
	49,9
- RSD (%)	6,9	6,5	2,4
Emitowana dawka (ug)	8,57	10,1	11,1
fpd (ug)	4,28	3,5	3,6
FPF (%)	49,9	35	32

PL 204 251 B1

We wszystkich wypadkach otrzymano dobrą wydajność, jeśli chodzi o dawkę drobnych cząstek, w szczególności przy 0,3% stearynianu magnezu w końcowym preparacie.

P r z y k ł a d 4: Preparaty z proszku o charakterze uporządkowanych mieszanin (porównawczy)

Mieszaniny proszkowe wytworzono przez zmieszanie monohydratu α-laktozy dostępnego w handlu o różnych wymiarach cząstek i fumaranu formoterolu, otrzymując stosunek 12 μg substancji aktywnej do 20 mg nośnika. Mieszankę sporządzono w szklanym moździerzu w ciągu 30 minut. Jednorodność rozkładu substancji aktywnej i wydajność aerozolu in vitro oznaczono, jak opisano poprzednio. Wyniki podano w tablicy 7.

T a b l i c a 7: Jednorodność rozkładu i wydajność aerozolu in vitro

Spherolac 100 (63-90 pm)	Spherolac 100 (90-150 pm)	Spherolac 100 (150-250 pm)	Pharmatose 325M (30-100 pm)
Jednorodność zawartości
- Średnia (pg)	11,89	11,81	12,98	11,90
-RSD (%)	3,88	2,17	9,03	10,10
Ciężar wytłaczanej porcji
- Średnia (mg)	25,28	25,23	22,02	22,40
-RSD (%)	7,73	3,39	6,93	22,00
Emitowana
dawka (pg)	11,10	10,30	8,50	7,80
FPD (pg)	1,40	0,70	0,60	1,20
FPF (%)	12,6	6,8	7,1	15,4

Wyniki wskazują, że przy wytwarzaniu uporządkowanych mieszanin, zawierających fumaran formoterolu jako aktywny składnik, zgodnie z wiedzą z uprzedniego stanu techniki, wydajność preparatów była bardzo mała.

P r z y k ł a d 5. Preparaty proszkowe zawierające różne ilości drobnych cząstek laktozy (porównawczy).

Nośnik A - Monohydrat α-laktozy Spherolac 100 (90-150 μm) i Sorbolac 400 o wymiarach cząstek poniżej 30 μm (d(v, 0,5) około 10 μm) w stosunku 95:5 w procentach wagowych mieszano w moździerzu w ciągu 15 minut.

Nośnik B - Monohydrat α-laktozy Spherolac 100 (90-150 μm) i zmikronizowana laktoza (wymiary cząstek poniżej 5 μm) w stosunku wagowym 95:5 zmieszano w moździerzu w ciągu 15 minut.

Nośnik C - Monohydrat α-laktozy Spherolac 100 (150-250 μm) i Sorbolac 400 o wymiarach cząstek poniżej 30 μm (d(v, 0,5) około 10 μm) w stosunku 95:5% wagowych mieszano w moździerzu w ciągu 30 minut.

Nośnik D - Monohydrat α-laktozy Spherolac 100 (150-250 μm) i Sorbolac 400 o wymiarach cząstek poniżej 30 μm (d(v, 0,5) około 10 μm) w stosunku 90:10% wagowych mieszano w moździerzu w ciągu 30 minut.

W wypadku wszystkich testowanych preparatów nośniki mieszano z fumaranem formoterolu w moździerzu w ciągu 15 minut, otrzymując stosunek 12 μm substancji aktywnej do 25 mg nośnika.

Wyniki w odniesieniu do jednorodności zawartości i wydajności aerozolu in vitro podano w tablicy 8.

PL 204 251 B1

T a b l i c a 8: Jednorodność zawartości i wydajność aerozolu in vitro

	Nośnik A	Nośnik B	Nośnik C	Nośnik D
Jednorodność zawartości - Średnia (gg)	10,96	10,50	11,86
- RSD (%)	1,80	15,01	7,10	-
Ciężar wytłoczonej porcji - Średnia (mg)	23,46	25,29	25,7	19,53
- RSD (%)	51,43	4,19	3,77	32,02
Emitowana dawka (gg)	10,40	9,5	10,1	5,92
fpd (gg)	1,60	2,3	2,3	1,30
FPF (%)	15,8	24,4	22,68	21,6

Wyniki wskazują, że wydajność takich preparatów w warunkach testu jest bardzo mała.

P r z y k ł a d 6. „Preparat w postaci twardych peletek, zawierający grubą laktozę (PrismaLac frakcja poniżej 355 μm) i drobną laktozę (porównawczy).

Monohydrat α-laktozy PrismaLac 40 o wymiarach cząstek poniżej 355 μm i Sorbolac 400 o wymiarach cząstek poniżej 30 μm (d(v, 0,5) około 10 μm) w stosunku 60:40% wagowych mieszano najpierw ręcznie w ciągu 10 minut w celu pobudzenia agregacji i potem mieszano w mieszalniku Turbula w ciągu 30 minut przy 42 obrotach na minutę. Sferonizowane cząstki zmieszano z fumaranem formoterolu w mieszalniku Turbula w ciągu 30 minut przy 42 obrotach na minutę, otrzymując stosunek 12 μg substancji aktywnej do 15 mg nośnika.

Wyniki w odniesieniu do jednorodności rozkładu substancji aktywnej i wydajności aerozolu in vitro podano w tablicy 9.

T a b l i c a 9: Jednorodność rozkładu substancji aktywnej i wydajność aerozolu in vitro

	Sferonizowane cząstki
Jednorodność zawartości - Średnia (gg)	11,90
- RSD (%)	18,46
Ciężar wytłoczonej porcji - Średnia (gg)	18,10
- RSD (%)	6,80
Emitowana dawka (gg) fpd (gg)	11,10
FPF (%)	2,10
	18,9

Preparat bez stearynianu magnezu miał więc małą wydajność w testowanych warunkach.

P r z y k ł a d 7. Wpływ dodania stearynianu magnezu przez zwykłe zmieszanie Preparat A (porównawczy)- Monohydrat α-laktozy

Pharmatose 325M (30-100 μm) i stearynian magnezu w stosunku 99,75:0,25% wagowych mieszano w mieszalniku Turbula w ciągu 2 godzin przy 42 obrotach na minutę. Mieszankę zmieszano

PL 204 251 B1 z fumaranem formoterolu w mieszalniku Turbula w ciągu 30 minut przy 42 obrotach na minutę, uzyskując stosunek 12 μg substancji aktywnej do 25 mg nośnika.

Preparat B (porównawczy)- jak podano wyżej, ale z monohydratem α-laktozy SpheroLac 100 (90-150 μm) zamiast Pharmatose 325M.

Preparat C (porównawczy)- Monohydrat α-laktozy PrismaLac 40 (o wymiarach cząstek poniżej 355 μm) i zmikronizowana laktoza o wymiarach cząstek poniżej 5 um w stosunku 40:60% wagowych mieszano w mieszalniku Turbula w ciągu 60 minut przy 42 obrotach na minutę. 99,75% wagowych uzyskanej mieszanki i 0,25% wagowych stearynianu magnezu mieszano w mieszalniku Turbula w ciągu 60 minut przy 42 obrotach na minutę. Na koniec uzyskaną mieszankę mieszano z fumaranem formoterolu w mieszalniku Turbula w ciągu 30 minut przy 42 obrotach na minutę, uzyskując stosunek 12 ug substancji aktywnej do 15 mg nośnika.

Preparat D - Sorbolac 400 o wymiarach cząstek poniżej 30 um (d(v, 0,5) około 10 um) i stearynian magnezu w stosunku 98:2% wagowych mieszano w mieszalniku o wysokim ścinaniu w ciągu 120 minut (mieszanka A). 85% wagowych monohydratu α-laktozy CapsuLac (212-355 um) i 15% wagowych mieszanki A mieszano w mieszalniku Turbula w ciągu 2 godzin przy 42 obrotach na minutę (mieszanka B); ilość stearynianu magnezu w końcowym preparacie wyniosła 0,3% wagowego. Zmikronizowany fumaran formoterolu umieszczono na wierzchu mieszanki B i mieszano w mieszalniku Turbula w ciągu 10 minut przy 42 obrotach na minutę, uzyskując stosunek 12 ug substancji aktywnej do 20 mg nośnika.

Preparat E - Zmikronizowana laktoza o wymiarach cząstek poniżej 10 um (d(v, 0,5) około 3 um) i stearynian magnezu w stosunku 98:2% wagowych mieszano w mieszalniku Sigma Blade w ciągu 60 minut (mieszanka A). 85% wagowych monohydratu α-laktozy CapsuLac (212 - 355 um) i 15% wagowych mieszanki A mieszano w mieszalniku Turbula w ciągu 2 godzin przy 42 obrotach na minutę (mieszanka B); ilość stearynianu magnezu w końcowym preparacie wyniosła 0,3% wagowego. Zmikronizowany fumaran formoterolu umieszczono na wierzchu mieszanki B i mieszano w mieszalniku Turbula w ciągu 10 minut przy 42 obrotach na minutę, uzyskując stosunek 12 ug substancji aktywnej do 20 mg nośnika.

Wyniki w odniesieniu do jednorodności rozkładu substancji aktywnej i wydajności aerozolu in vitro podano w tablicy 10.

T a b l i c a 10: Jednorodność rozkładu substancji aktywnej i wydajność aerozolu in vitro

	Preparaty A	Preparaty B	Preparaty C	Preparaty D	Preparaty E
Jednorodność zawartości - Średnia (ug)	7,96	10,50	9,10	10,68	11,32
- RSD (%)	2,16	8,30	24,90	2,80	3,0
Ciężar wytłoczonej porcji - Średnia (mg)	24,10	26,50	12,50	22,07	21,87
- RSD (%)	34,60	8,20	15,30	2,50	4,0
Emitowana dawka (ug)	6,10	7,60	9,60	8,60	9,93
FPD (ug)	0,60	0,90	1,60	3,38	4,80
FPF (%)	9,8	11,80	16,7	39,3	48,37

Preparaty, w których stearynian magnezu dodano do laktozy przez zwykłe zmieszanie (preparaty A-B) i bez obecności dodanego podłoża o drobnych cząstkach wykazały bardzo małą wydajność.

Preparaty, w których stearynian magnezu dodano do małej ilości drobnej laktozy przez bardzo intensywne mieszanie (mieszanka A preparaty D i E) wykazały istotny wzrost wydajności. W dodatku wymiary cząstek użytej drobnej laktozy miały istotny wpływ na właściwości rozpadu agregatów końcowego preparatu; istotnie, preparat E wytworzony przy użyciu zmikronizowanej laktozy wykazał istotnie polepszoną wydajność w porównaniu z preparatem D.

PL 204 251 B1

P r z y k ł a d 8. Wpływ ilości zmikronizowanej mieszanki wstępnej w końcowym preparacie

Monohydrat α-laktozy SpheroLac 100 (Meggle EP D30) o wyjściowych wymiarach cząstek 50-400 nm (d(v, 0,5) około 170 nm i stearynian magnezu o wyjściowych wymiarach cząstek 3-35 nm (d(v, 0,5) około 10 nm) w stosunku 98:2% wagowych zmielono razem w młynie strumieniowym (mieszanka A). Monohydrat α-laktozy Capsulac (212-355 nm) i mieszankę A w różnych stosunkach umieszczono w zbiorniku ze stali nierdzewnej i mieszano w mieszalniku Turbula przez cztery godziny przy 32 obrotach na minutę (mieszanki B).

Zmikronizowany fumaran formoterolu umieszczono na wierzchu mieszanek B i mieszano w mieszalniku Turbula przez 30 minut przy 32 obrotach na minutę, uzyskując stosunek 12 ng substancji aktywnej do 20 mg całej mieszaniny. Ilość stearynianu magnezu w końcowym preparacie wynosi 0,05-0,6% wagowego.

Wyniki w odniesieniu do jednorodności rozkładu substancji aktywnej i wydajności aerozolu in vitro podano w tablicy 11.

T a b l i c a 11. Jednorodność rozkładu substancji aktywnej i wydajność aerozolu in vivo

	Stosunek 97,5:2,5	Stosunek 95:5	Stosunek 92,5:7,5	Stosunek 90:10	Stosunek 80:20	Stosunek 70;30
Jednorodność zawartości
- Średnia (g)	11,29	12,25	11,53	11,93	11,96	12,00
-RSD (%)	3,8	5,7	1,5	2,5	2,0	2,0
Ciężar wytłoczonej porcji
- Średnia (mg)	19,27	20,26	20,38	21,05	22,39	22,48
-RSD (%)	4,7	3,3	3,2	4,3	3,5	3,7
Emitowana
Dawka (ng)	10,58	9,20	10,65	9,18	9,63	9,88
FPD (ng)	4,18	5,10	6,78	5,9	5,33	5,28
FPF (%)	39,4	55,4	63,6	64,3	55,3	53,4

Wyniki wskazują, że wydajność wszystkich preparatów jest dobra.

P r z y k ł a d 9. Preparat zawierający laktozę 90-150 nm, mieszaninę zmikronizowanej mieszanki wstępnej laktoza/stearynian magnezu otrzymanej przez zmielenie w młynie strumieniowym i formoterolu jako substancji aktywnej (z poza zakresu wynalazku)

Monohydrat α-laktozy SpheroLac 100 (Meggle EP D30) o wyjściowych wymiarach cząstek 50-400 nm (d(v, 0,5) około 170 nm i stearynian magnezu o wyjściowych wymiarach cząstek 3-35 nm (d(v, 0,5) około 10 nm) w stosunku 98:2% wagowych zmielono razem w młynie strumieniowym (mieszanka A).

2,5% wagowych monohydratu α-laktozy Spherolac o wyjściowych wymiarach cząstek 90-150 nm (d(v, 0,5 około 145 nm) i 7,5% wagowych mieszanki A umieszczono w zbiorniku ze stali nierdzewnej i mieszano w mieszalniku Turbula przez cztery godziny przy 32 obrotach na minutę (mieszanki B). Zmikronizowany fumaran formoterolu umieszczono na wierzchu mieszanek B i mieszano w mieszalniku Turbula przez 30 minut przy 32 obrotach na minutę, uzyskując stosunek 12 ng substancji aktywnej do 20 mg całej mieszaniny. Ilość stearynianu magnezu w końcowym preparacie wyniosła 0,15% wagowych.

Wyniki w odniesieniu do jednorodności rozkładu substancji aktywnej i wydajności aerozolu in vitro podano w tablicy 12.

PL 204 251 B1

T a b l i c a 12: Jednorodność rozkładu substancji aktywnej i wydajność aerozolu in vitro

Jednorodność zawartości
- Średnia (ng)	11,75
- RSD (%)	1,50
Ciężar wytłaczanej porcji
- Średnia (mg)	-
- RSD (%)	-
Emitowana dawka (ng)	-
FPD (ng)	5,71
FPF (%)	45,2

Na podstawie podanych wyników można stwierdzić, że tak długo jak frakcja o drobnych cząstkach jest mniejsza niż 10% wagowych, wydajność preparatu zawierającego standardową laktozę jako grubą frakcję nośnika i frakcję podłoża o drobnych cząstkach otrzymanego albo przez współzmielenie, albo przez współzmieszanie, jest bardzo dobra.

P r z y k ł a d 10. Wpływ czasu mieszania (z poza zakresu wynalazku)

Wytworzono różne mieszanki przez współzmieszanie CapsuLacu 212-355 nm, zmikronizowanej laktozy o wymiarach cząstek poniżej 10 nm (d(v, 0,5) około 3 nm) i stearynianu magnezu w stosunku 89,8:10:0,2% wagowych, w mieszalniku Turbula (32 obrotów na minutę), zwiększając czas mieszania (1, 2 i 4 godziny).

Zmikronizowany fumaran formoterolu umieszczono na wierzchu każdej mieszanki i mieszano w mieszalniku Turbula w ciągu 30 minut przy 32 obrotach na minutę, uzyskując stosunek 12 ng substancji aktywnej do 20 mg całej mieszaniny.

Wyniki dotyczące frakcji o drobnych cząstkach (FPF) podano w tablicy 13.

Tablica 13: Wpływ czasu mieszania na FPF

Czas mieszania Frakcja o drobnych cząstkach (%) godzina 21,0 godziny 34,2 godziny 40,5

Wyniki wskazują, że dobrą wydajność frakcji o drobnych cząstkach uzyskano po mieszaniu przez co najmniej dwie godziny.

P r z y k ł a d 11

Połączono 20 g laktozy Microfine (Burculo-MMAD około 8 nm) i 0,4 g L-leucyny (Ajinomoto) i umieszczono w młynie kulowym z nierdzewnej stali, napełniono kulami z nierdzewnej stali o różnych średnicach do około 50% objętości młyna. Młyn obracał się przy około 60 obrotów na minutę przez około 120 minut. Zmielony materiał (MMAD około 5 nm) odzyskano wtedy z młyna i z powierzchni kul i wykazuje się go poniżej jako drobne cząstki.

g przesianej laktozy Prismalac odważono do szklanego naczynia. Laktoza Prismalac (nazwa handlowa) jest sprzedawana w Zjednoczonym Królestwie przez firmę Meggle do użytku w przemyśle tabletek. Laktozę, jako nabytą, przesiano przez zestaw sit, aby odzyskać frakcję sitową, przechodzącą przez sito o wymiarze oczek 600 nm, ale nie przechodzącą przez sito o wymiarze oczek 355 nm. Tę frakcję wykazuje się poniżej jako 355-600 Prismalac i ma ona gęstość nasypową z usadem 0,49 g/cm³i gęstość nasypową mierzoną przez porozymetrię rtęciową, wynoszącą 0,47 g/cm³.

g drobnych cząstek otrzymanych, jak opisano wyżej i 1 g zmikronizowanego siarczanu salbutamolu (MMAD~2 nm) dodano do 355-600 Prismalacu w szklanym naczyniu. Szklane naczynie zamknięto i umieszczono w mieszarce bębnowej Turbula. Naczynie i zawartość bębnowano w ciągu 30 minut przy prędkości 42 obroty na minutę.

Tak otrzymanym preparatem napełniono kapsułki żelatynowe rozmiar 3 po 20 mg na kapsułkę.

Napełnione kapsułki pozostawiono na okres 24 godzin. Trzy kapsułki wstrzelono wtedy sekwencyjnie do Twin Stage Impinger przy prędkości przepływu 60 litrów na minutę, ze zmodyfikowaną dyszą stopPL 204 251 B1 nia 1 o wewnętrznej średnicy 12,5 mm, którą obliczono w celu wytwarzania średnicy odcięcia 5,4 um. Działanie Twin Stage Impinger opisano w WO 95/11666. Modyfikację typowego Twin Stage Impinger, włączając użycie zmodyfikowanych dysz stopnia 1, opisano u Halwortha i Westmorelanda (J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39:966-972).

T a b l i c a 14

	Przykład 1	Porównanie 1	Porównanie 2
Laktoza 355-600 Prismalac	8 g 80%	8 g	4 g
Siarczan salbutamolu	1 g 10%	1 g	0,5 g
Laktoza Microfine	0,9804 g 9,804%	-	0,5 g
Leucyna	0,0196 g 0,196%		-
Frakcja drobnych cząstek	50%	10%	40%

Skład preparatu podsumowano w tablicy 14 powyżej.

Jak pokazano w tablicy 14, frakcja drobnych cząstek była polepszona w obecności dodanej drobnej laktozy (porównanie 2) w porównaniu z preparatem, który nie zawierał drobnych cząstek laktozy (porównanie 1). Najlepszą wydajność otrzymano dla preparatu zgodnego z wynalazkiem, zawierającego leucynę oraz laktozę o drobnych cząstkach. Przy ominięciu laktozy Prismalac wśród składników z przykładu 11, stwierdzono, że preparat miał bardzo złe cechy płynięcia, nie pozwalając na pewne i odtwarzalne pomiary. W wyniku tego stwierdzono, że frakcja o drobnych cząstkach była bardzo zmienna.

P r z y k ł a d 12

Powtórzono przykład 11, stosując laktozę Prismalac, którą przesiano, przy czym odzyskano frakcje sitowe 212-355 um (ze średnią gęstością nasypową z usadem 0,65 g/cm³ i gęstością nasypową, mierzoną przy użyciu porozymetrii rtęciowej, wynoszącą 0,57 g/cm³) i użyto zamiast laktozy 355-600 Prismalac użytej w przykładzie 11. Jeszcze raz otrzymano około 50% frakcji o drobnych cząstkach.

P r z y k ł a d 13

Powtórzono przykład 11, zastępując leucynę przez jedną z następujących substancji: lecytynę, stearyloaminę, stearynian magnezu i fumaran stearylo-sodowy.

Wyniki podsumowano w tablicy 15.

T a b l i c a 15

Dodatek	Frakcja o drobnych cząstkach
Lecytyna	50%
Stearyloamina	50%
Oczyszczone fosfatydylocholiny	35%
Fumaran stearylo-sodowy	40%

P r z y k ł a d 14 g laktozy Microfine (Borculo) umieszczono w ceramicznym naczyniu do mielenia (wytwarzanego przez Pascall Engineering Company). Dodano 5 g substancji dodatkowej (L-leucyny) i ceramiczne kule do mielenia. Kule do mielenia bębnowano przy 60 obrotach na minutę przez 5 godzin. Proszek odzyskano przez odsianie dla usunięcia kul do mielenia.

0,9 g tak otrzymanych złożonych cząstek podłoża zawierających 5% L-leucyny w laktozie Microfine zmieszano ręcznie w moździerzu z 0,6 g budezonidu To zmieszanie można też wykonać w mieszarce o wysokim ścinaniu albo w młynie kulowym, albo w młynie wirówkowym. 20 części wagowych próbki tego proszku zmieszano z 80 częściami wagowymi laktozy jako grubego nośnika (frakcja frakcjonowanego na sicie Prismalacu - 355-600 um) przez bębnowanie. Proszek wystrzelono z urządze22

PL 204 251 B1 nia Cyclohaler przy natężeniu przepływu 60 litrów/minutę do wielostopniowego cieczowego urządzenia Impinger. Frakcja o drobnych cząstkach (< około 5 pm) stanowiła 45%.

P r z y k ł a d 15 g laktozy Microfine (MMAD około 8 pm) (wytwarzanej przez Borculo) umieszczono w naczyniu do mielenia z nierdzewnej stali. Dodano 300 g kul do mielenia z nierdzewnej stali o różnych średnicach 3-10 mm. Dodano 2 g lecytyny i naczynie umieszczono w Retsch S100 Centrifugal Mill. Proszek mielono przez 30 minut przy 580 obrotach na minutę i następnie przesiano, aby usunąć kule do mielenia.

g siarczanu salbutamolu dodano do 1 g tak otrzymanych złożonych cząstek podłoża, zawierających 2% lecytyny i do 8 g frakcjonowanej na sicie laktozy Prismalac (frakcja 355-600 pm). Mieszaninę bębnowano przez 30 minut przy 42 obrotach na minutę. Powstały proszek wystrzelono z urządzenia Cyclohaler przy natężeniu przepływu 60 litrów na minutę do dwustopniowego urządzenia Impinger, dając około 44% frakcji o drobnych cząstkach (< około 5 mikronów). Podobny przykład z 2% prekursora leucyny dał 52% frakcji o drobnych cząstkach (< około 5 pm).

Innymi substancjami dodatkowymi, które można użyć zamiast lecytyny dla utworzenia złożonych cząstek podłoża, jak opisane powyżej są: stearynian magnezu, stearynian wapnia, stearynian sodu, stearynian litu, kwas stearynowy, stearyloamina, lecytyna z soi, fumaran stearylo-sodowy, 1-leucyna, 1-izoleucyna, kwas oleinowy, skrobia, difosfatydylocholina, kwas behenowy, behenian glicerylu i benzoesan sodu. Można też stosować dopuszczalne farmaceutycznie kwasy tłuszczowe i pochodne, woski i oleje.

P r z y k ł a d 16 g Laktozy Microfine (Borculo) połączono z 1 g stearynianu magnezu i 10 cm³ cykloheksanu. Dodano 50 g kulek o 5 mm i mieszaninę mielono w ciągu 90 minut. Proszek odzyskano przez pozostawienie pasty przez noc pod wyciągiem, aby odparować cykloheksan i potem mielenie z kulami przez 1 minutę.

0,5 g siarczanu salbutamolu dodano do 0,5 g tak otrzymanych złożonych cząstek podłoża, zawierających stearynian magnezu i do 4 g frakcjonowanej na sicie laktozy Prismalac (frakcja 355-600 pm). Bębnowano je przez 30 minut przy 62 obrotach na minutę. Powstały proszek wystrzelono z urządzenia Cyclohaler przy natężeniu przepływu 60 litres na minutę do dwustopniowego urządzenia Impinger, co dało około 57% frakcji o drobnych cząstkach (< około 5 mikronów). Powtórzono eksperyment, stosując złożone cząstki podłoża, zawierające 20% stearynianu magnezu i otrzymano podobne wyniki.

P r z y k ł a d 17 g laktozy Microfine (Borculo) połączono z 1 g leucyny i 10 cm³ cykloheksanu. Dodano 50 g kulek o 5 mm i mieszaninę mielono w ciągu 90 minut. Proszek odzyskano przez pozostawienie pasty przez noc pod wyciągiem, aby odparować cykloheksan i potem mielenie z kulami przez 1 minutę.

Połączono 0,5 g siarczanu salbutamolu, 0,25 g złożonych cząstek podłoża, otrzymanych jak opisano w przykładzie 16, zawierających stearynian magnezu, 0,25 g złożonych cząstek podłoża, otrzymanych jak opisano wyżej, zawierających leucynę i 4 g frakcjonowanej na sicie laktozy Prismalac (frakcja 355-600 pm). Mieszaninę bębnowano w przez 30 minut przy 62 obrotach na minutę. Powstały proszek wystrzelono z urządzenia Cyclohaler przy natężeniu przepływu 60 litrów na minutę do dwustopniowego urządzenia Impinger, co dało około ~65% frakcji o drobnych cząstkach (< około 5 pm).

P r z y k ł a d 18 g laktozy Microfine (Borculo) połączono z 1 g lecytyny i 10 cm³ cykloheksanu. Dodano 50 g kulek o 5 mm i mieszaninę mielono w ciągu 90 minut. Proszek odzyskano przez pozostawienie pasty przez noc pod wyciągiem, aby odparować cykloheksan i potem mielenie z kulami przez 1 minutę.

0,5 g siarczanu salbutamolu dodano do 0,25 g tak otrzymanych złożonych cząstek podłoża, zawierających lecytynę, 0,25 g złożonych cząstek podłoża otrzymanych, jak opisano w przykładzie 17, zawierających leucynę i 4 g frakcjonowanej na sicie laktozy Prismalac (frakcja 355-600 pm). Mieszaninę bębnowano przez 30 minut przy 62 obrotach na minutę. Powstały proszek wystrzelono z urządzenia Cyclohaler przy natężeniu przepływu 60 litrów na minutę do Twin-Stage Impinger, co dało około 68% frakcji o drobnych cząstkach (< około 5 pm).

P r z y k ł a d 19 g Sorbolacu 400 (Meggle) połączono z 5 g stearynianu magnezu i 50 ml dichlorometanu i mielono w młynie wirówkowym Retsch S100 z 620 g kulek o 5 mm z nierdzewnej stali w naczyniu z nierdzewnej stali w ciągu 90 minut przy 500 obrotach na minutę. Proszek odzyskano po odparowaPL 204 251 B1 niu dichlorometanu przez krótkie mielenie (1 minutę) i następne przesianie. 10 g tak otrzymanych cząstek złożonych z podłoża i dodatku dodano do 89,5 g frakcjonowanej na sicie laktozy Prismalac (frakcja 355-600 pm). Mieszaninę bębnowano przez 30 minut przy 60 obrotach na minutę, potem dodano 0,5 g budezonidu i kontynuowano bębnowanie przez dalsze 30 minut przy 60 obrotach na minutę. Proszek wystrzelono z urządzenia Cyclohaler przy 60 litrach/minutę do Twin-Stage Impinger i otrzymano około 80% frakcji o drobnych cząstkach (< około 5 pm).

P r z y k ł a d 20 (a) Mieszankę wstępną sporządzono przez zmielenie razem substancji dodatkowej i laktozy Microfine (<20 pm) w młynie kulowym. Następnie mieszano razem 1 g mieszanki wstępnej, 1 g siarczanu salbutamolu i 8 g grubej laktozy (Prismalac 355-600) w szklanym naczyniu w mieszalniku Turbula przy 42 obrotach na minutę, wytwarzając preparat końcowy. Kapsułki o rozmiarze 2 napełniono 20 mg preparatu. W każdym teście 3 capsules wystrzelono do 'szybkiego TSI' z urządzenia Cyclohaler, co dało całą dostarczaną dawkę 6 mg siarczanu salbultamolu na test. Substancję dodatkową wybrano spośród stearynianu litu, stearynianu wapnia, stearynianu magnezu, stearynianu sodu, fumaranu stearylowo-sodowego, leucyny, lecytyny i stearyloaminy.

(b) Powyższą metodę (a) powtórzono, stosując leucynę, poza tym mieszankę wstępną zmieszano z grubą laktozą w szklanym naczyniu, wstrząsając ręcznie.

„Szybki TSI jest zmodyfikowana metodą opartą na typowym TSI. W szybkim TSI drugi stopień urządzenia Impingera jest zastąpiony przez filtr z włókna szklanego (Gelman A./E, 76 mm). Umożliwia to zebranie frakcji o drobnych cząstkach z preparatu (to znaczy cząstek o MMAD < około 5 pm) na filtrze w celu analizy. Analizę prowadzono przez poddanie filtra działaniu dźwięków w 0,06 M roztworze NaOH i analizowanie w 295 nm w spektrofotometrze UV (Spectronic 601). Frakcja o drobnych cząstkach odpowiada zasadniczo frakcji preparatu do wdychania.

Dalsze szczegółowe dane odnoszące się do preparatów i % frakcji o drobnych cząstkach, obliczone przy użyciu metody szybki TSI opisanej wyżej, podano w poniższej tablicy 16, w której SaSO4 odnosi się do siarczanu salbutamolu.

Nie zauważono segregacji w powyższych preparatach, nawet w tych, które zawierały 10 i 20% stearynianu magnezu (to znaczy do 2% w końcowej kompozycji).

Powyższe sposoby stosowano do różnych substancji aktywnych. Gdy aktywną substancją jest białko, mielenie można poprzedzić liofilizacją (suszenie sublimacyjne) białka albo czystego, albo w połączeniu z substancją dodatkową i/lub stabilizatorem polimerowym. Suszenie sublimacyjne może uczynić białko bardziej kruchym i łatwiejszym do zmielenia. Może zachodzić potrzeba mielenia w warunkach kriogenicznych (zimnych) w celu zwiększenia kruchości materiału.

T a b l i c a 16

Substancja dodatkowa „AM	% AM w mieszance wstępnej	% AM w preparacie	Masa (mg) SaSO4	Obliczony % FPF	Metoda mielenia mieszanki wstępnej
1	2	3	4	5	6
Stearynian litu	2	0,2	2,549	42	30 minut
			2,763	46
Stearynian wapnia	2	0,2	2,721	45	1 godzina
			2,633	44
Stearynian magnezu	2	0,2	2,108	35	1 godzina
		2,336	39
Stearynian sodu	2	0,2	3,218	54	30 minut
			3,153	553
Fumaran stearylowo-	2	0,2	2,261	38	30 minut
-sodowy			2,113	35
Leucyna	2	0,2	2,429	40	2 godziny
			2,066	34
Leucyna [12 (b)]	2	0,2	2,136	36	2 godziny
			2,600	43

PL 204 251 B1 cd. tablicy 16

1	2	3	4	5	6
Leucyna	5	0,5	2,782 3,000	46 50	30 minut
Leucyna	5	0,5	2,772 2,921	46 49	5 godzin
Stearynian magnezu	5	0,5	2,438 2,721	41 45	30 minut
Lecytyna	2	0,2	3,014 2,884	50 48	30 minut
Stearylo-amina	2	0,2	2,847 3,037	47 51	30 minut

P r z y k ł a d 21 g złożonych cząstek podłoża, zawierających 5% stearynianu magnezu otrzymanych zgodnie z przykładem 19, mieszano z 89,5 g grubej laktozy (Prismalac; frakcja 355-600 nm) w mieszalniku Turbula w ciągu 30 minut. Dodano 0,5 g zmikronizowanego mesylanu dihydroergotaminy i mieszanie kontynuowano w mieszalniku Turbula przez dalsze 30 minut. Proszek wystrzelono z urządzenia Cyclohaler do Multistage Liquid Impinger (Apparatus C, European Pharmacopoeia, metoda 5.2.9.18, Supplement 2000), co dało około 60% frakcji o drobnych cząstkach (< około 5 nm).

P r z y k ł a d 22

Złożone cząstki podłoża wytworzono przez mielenie 95 g drobnej laktozy (Sorbolac 400 - Meggle) z 5 g stearynianu magnezu i 50 ml dichlorometanu w młynie wirówkowym Retsch 5100 z 620 g kulek o 5 mm z nierdzewnej stali w naczyniu z nierdzewnej stali w ciągu 90 minut przy 500 obrotach na minutę. Proszek odzyskano po odparowaniu dichlorometanu przez krótkie mielenie (1 minutę) i następne przesianie. 10 g tak otrzymanych złożonych cząstek podłoże/dodatek dodano do 89,5 g frakcjonowanej na sicie laktozy Prismalac (frakcja 355-600 nm). Mieszaninę bębnowano w mieszalniku Turbula przez 30 minut przy 60 obrotach na minutę, potem dodano 0,5 g cytrynianu fentanylu i kontynuowano bębnowanie przez dalsze 30 minut przy 60 obrotach na minutę. Tak otrzymany proszek wystrzelono z urządzenia Cyclohaler przy 60 litrach/minutę do Twin-Stage Impinger i otrzymano około 50% frakcji o drobnych cząstkach (< około 5 nm).

P r z y k ł a d 23

Otrzymano różne preparaty, każdy zawierający 89,5 g Prismalacu, 10 g złożonych cząstek podłoża i 0,5 g budezonidu zgodnie z metodą z przykładu 19. Zmierzono wtedy ich zdolność płynięcia przy użyciu testera FLODEX (nazwa handlowa) produkowanego przez Hanson Research. FLODEX podaje współczynnik, w zakresie 4-40 mm, zdolności płynięcia proszków. Analizę prowadzono, umieszczając 50 g preparatu w komorze zatrzymującej urządzenia FLODEX przez lejek, odstawiając preparat na 1 minutę i następnie zwalniając drzwi zapadkowe testera FLODEX w celu otworzenia otworu u podstawy komory zatrzymującej. Do pomiaru współczynnika zdolności płynięcia stosowano otwory o średnicach 4-34 mm. Zdolność płynięcia danego preparatu określono jako najmniejszą średnicę otworu, przez który przepływ preparatu zachodzi gładko. Wyniki wykazano w tablicy 17. Dane porównawcze podano dla preparatu wykonanego przez mieszanie 30 minut w mieszalniku Turbula 45 g laktozy Pharmatose 325M (laktoza stosowana w niektórych typowych preparatach) i 5 g laktozy Microfine.

T a b l i c a 17

Cząstki nośnika	Cząstki złożone	Zdolność płynięcia
Prismalac 355-600	Leucyna : Sorbolac 400 1:9	< 4 mm
Prismalac 355-600	Leucyna : Sorbolac 400 1:9	< 4 mm
Prismalac 355-600	Stearynian magnezu : Sorbolac 400 1:19	< 4 mm
Prismalac 355-600	Stearynian magnezu : laktoza Microfine 1:19	< 4 mm
Pharmatose 325M	Laktoza Microfine	> 34 mm

PL 204 251 B1

Wyniki w tablicy 17 ilustrują doskonałą zdolność płynięcia preparatów stosujących laktozę szczelinowatą.

P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 1

99,5 g frakcjonowanej na sicie laktozy Prismalac (frakcja 355-600 gm) bębnowano z 0,5 g budezonidu przez 30 minut przy 60 obrotach na minutę. Proszek wystrzelony z urządzenia Cyclohaler przy 90 litrach na minutę do Multi-Stage Liquid Impinger dał około 30% frakcji o drobnych cząstkach (<5 gm).

Claims

1. Proszek do zastosowania w inhalatorze na suchy proszek, przy czym proszek zawiera frakcję cząstek o małych wymiarach, frakcję grubych cząstek, i co najmniej jeden składnik aktywny, znamienny tym, że proszek zawiera: i) frakcję cząstek o małych wymiarach wytworzoną jako wstępnie zmieszaną mieszaninę przez współmielenie lub wysokoobrotowe mieszanie fizjologicznie dopuszczalnego podłoża i dodatku, przy czym mieszanina ma średnie wymiary cząstek mniejsze od 35 gm; ii) frakcję grubych cząstek utworzoną z fizjologicznie dopuszczalnego nośnika o wymiarach cząstek co najmniej 175 gm; iii) co najmniej jeden składnik aktywny; przy czym wymieniona mieszanina (i) składa się z najwyżej 99% wagowych cząstek podłoża i co najmniej 1% wagowego dodatku, a stosunek między drobnymi cząstkami podłoża i grubymi cząstkami nośnika wynosi od 1:99 do 40:60% wagowych.

2. Proszek według zastrz. 1, znamienny tym, że występuje w postaci 'twardych peletek' stanowiących kuliste lub półkuliste jednostki, których rdzeń jest wykonany z grubych cząstek.

3. Proszek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że mieszanina (i) jest utworzona z 90-99% wagowych cząstek podłoża i 1-10% dodatku.

4. Proszek według zastrz. 1-3, znamienny tym, że stosunek między frakcją o drobnych wymiarach cząstek a frakcją o grubych cząstkach wynosi co najmniej 10:90.

5. Proszek według zastrz. 4, znamienny tym, że wagowy stosunek między frakcją o drobnych wymiarach cząstek a frakcją o grubych cząstkach wynosi od 15:85 do 30:70.

6. Proszek według zastrz. 1-2, znamienny tym, że cząstki dodatku częściowo pokrywają powierzchnię drobnych cząstek podłoża i/lub grubych cząstek nośnika.

7. Proszek według zastrz. 1-4, znamienny tym, że wymiary cząstek mieszaniny (i) są mniejsze niż 15 gm.

8. Proszek według zastrz. 1-8, znamienny tym, że frakcja o drobnych wymiarach cząstek jest utworzona z 98% wagowych fizjologicznie dopuszczalnego podłoża oraz 2% wagowych dodatku, oraz stosunek między frakcją o drobnych wymiarach cząstek a frakcją o grubych cząstkach wynosi 10:90% wagowych.

9. Proszek według zastrz. 1-8, znamienny tym, że grube cząstki nośnika mają wysoce szczelinowatą powierzchnię.

10. Proszek według zastrz. 1-9, znamienny tym, że grube cząstki nośnika mają gęstość nasypową z usadem nie przekraczającą 0,7 g/cm³.

11. Proszek według zastrz. 1-10, znamienny tym, że grube cząstki nośnika mają gęstość nasypową, mierzoną przez porozymetrię rtęciową, nie przekraczającą 0,6 g/cm³.

12. Proszek według zastrz. 1-11, znamienny tym, że grube cząstki nośnika pokazują całkowite objętości wtłaczania co najmniej 0,8 cm³/g.

13. Proszek według zastrz. 1-11, znamienny tym, że dodatek jest wybrany spośród klas środków smarujących, środków przeciw przyleganiu lub poślizgowych.

14. Proszek według zastrz. 1-12, znamienny tym, że dodatkiem jest stearynian magnezu.

15. Proszek według zastrz. 1-13, znamienny tym, że podłożem dopuszczalnym fizjologicznie jest jeden lub więcej krystalicznych cukrów.

16. Proszek według zastrz. 15, znamienny tym, że fizjologicznie dopuszczalnym podłożem jest laktoza.

17. Proszek według zastrz. 16, znamienny tym, że podłożem dopuszczalnym fizjologicznie jest monohydrat α-laktozy.

18. Proszek według zastrz. 1-15, znamienny tym, że substancja aktywna posiada wymiary cząstek mniejsze niż 10 gm, korzystnie mniejsze niż 6 gm.

PL 204 251 B1

19. Proszek według zastrz. 1-16, znamienny tym, że dodatkiem jest stearynian magnezu i składnik(i) aktywny(e) nie jest(są) wybrany(e) spośród budezonidu i jego epimerów, formoterolu, TA2005 (chlorowodorku 8-hydroksy-5-[(1R)-1-hydroksy-2-[N-[(1R)-2-(p-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]karbostyrilu) i jego stereoizomerów, ich soli oraz ich kombinacji.

20. Proszek według zastrz. 1-19, znamienny tym, że zawiera więcej niż 5%, korzystnie więcej niż 10% wagowych w stosunku do całego ciężaru preparatu, cząstek o średnicy aerodynamicznej mniejszej niż 20 um, przy czym preparat ma wskaźnik zdolności płynięcia, wynoszący 12 mm lub mniej, gdzie zdolność płynięcia oceniana jest przy użyciu testera FLODEX (zarejestrowany znak towarowy).

21. Sposób wykonania proszku zdefiniowanego w zastrz. 1-20, znamienny tym, że obejmuje etapy:

a) współmielenia cząstek podłoża i cząstek dodatku, tak aby istotnie zmniejszyć wymiary ich cząstek;

b) sferonizacji przez zmieszanie otrzymanej mieszaniny z grubymi cząstkami nośnika, tak że cząstki mieszaniny przylegają do powierzchni grubych cząstek nośnika;

c) dodania przez zmieszanie aktywnych cząstek do cząstek sferonizowanych.

22. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że etap (a) przeprowadza się przy użyciu młyna strumieniowego.

23. Sposób wykonania proszku zdefiniowanego w zastrzeżeniach 1-20, znamienny tym, że przeprowadza się etapy:

a) miesza się w mieszalniku wysokoobrotowym cząstki podłoża i cząstki dodatku, przy czym cząstki podłoża mają wyjściowe wymiary cząstek mniejsze niż 35 um;

b) poddaje się sferonizacji przez mieszanie otrzymaną mieszaninę z grubymi cząstkami nośnika, tak że cząstki mieszaniny przylegają do powierzchni grubych cząstek nośnika;

c) dodaje się przez zmieszanie cząstki aktywne do cząstek sferonizowanych.

24. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że cząstki podłoża z etapu (a) mają wyjściowe wymiary cząstek mniejsze niż 15 um.

25. Sposób według zastrz. 21-24, znamienny tym, że cząstki dodatku co najmniej częściowo pokrywają powierzchnię cząstek podłoża.