SK14912002A3 - Prášok na použitie v suchom práškovom inhalátore a spôsob jeho výroby - Google Patents
Prášok na použitie v suchom práškovom inhalátore a spôsob jeho výroby Download PDFInfo
- Publication number
- SK14912002A3 SK14912002A3 SK1491-2002A SK14912002A SK14912002A3 SK 14912002 A3 SK14912002 A3 SK 14912002A3 SK 14912002 A SK14912002 A SK 14912002A SK 14912002 A3 SK14912002 A3 SK 14912002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- particles
- particle size
- mixture
- magnesium stearate
- excipient
- Prior art date
Links
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 54
- 239000008188 pellet Substances 0.000 title description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 167
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 59
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 217
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 115
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 56
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical group O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 29
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 7
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims description 7
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 68
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract description 10
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 abstract description 5
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 abstract 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 38
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 28
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 27
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 25
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 25
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 19
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 15
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 15
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- -1 8-hydroxy-2 (1H) -quinolinon-5-yl Chemical group 0.000 description 1
- 244000020998 Acacia farnesiana Species 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000004594 Masterbatch (MB) Substances 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000005354 aluminosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004047 hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229930195727 α-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Prášok na použitie v suchom práškovom inhalátore a spôsob jeho výroby
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka práškov na použitie v suchých práškových inhalátoroch a tiež spôsobu ich výroby.
Doterajší stav techniky
Inhalácia anti-astmatík sa v širokom meradle používa na liečenie reverzibilnej obštrukcie dýchacích ciest, zápalu a hyperresponzívnosti.
V súčasnosti sú najviac používanými systémami na inhalačnú terapiu pretlakové inhalátory s odmerným dávkovaním (MDls), ktoré využívajú hnací plyn na vypudzovanie kvapiek obsahujúcich farmaceutický produkt do respiračného traktu.
Avšak, napriek ich praktickosti a popularite, majú MDls niekoľko nevýhod:
i) kvapky opúšťajúce otvor poháňacieho zariadenia by mohli byť veľké alebo by mohli mať extrémne vysokú rýchlosť, čo by mohlo viesť k extenzívnemu orofaryngeálnemu deponovaniu na úkor dávky, ktorá penetruje do pľúc; množstvo lieku, ktoré penetruje do prieduškového stromu, môže byť okrem toho znížené slabou inhalačnou technikou spôsobenou obvyklými ťažkosťami pacienta synchronizovať vdýchnutie s uvedením zariadenia do pohybu;
ii) chlórfluóruhľovodíky (CFCs), ako napríklad freóny, nachádzajúce sa v MDls ako hnacie plyny, sú nevýhodné pre životné prostredie, keďže je dokázaný ich poškodzujúci vplyv na atmosférickú ozónovú vrstvu.
Suché práškové inhalátory (DPIs) predstavujú hodnotnú alternatívu k MDls na podávanie liekov do dýchacích ciest. Hlavnými výhodami DPIs sú:
i) tým, že sú to dodávacie systémy poháňané dýchaním, nevyžadujú koordináciu poháňania, keďže uvoľnenie lieku je závislé na vlastnej inhalácii pacienta:
ii) neobsahujú hnacie látky ohrozujúce životné prostredie;
-2iii) rýchlosť dodávaných častíc je rovnaká alebo nižšia ako rýchlosť prúdenia vdychovaného vzduchu, takže sú náchylnejšie na nasledovanie prúdu vzduchu ako rýchlejšie sa pohybujúce MDI častice, čím sa redukuje deponovanie v hornom respiračnom trakte.
DPIs sa môžu rozdeliť na dva základné typy:
i) jednodávkové inhalátory na podávanie vopred rozdelených jednotlivých dávok účinnej zlúčeniny;
ii) multidávkové suché práškové inhalátory (MDPIs), buď s vopred rozdelenými jednotlivými dávkami, alebo vopred naplnené dostatočným množstvom účinnej zložky pre viaceré dávky; pričom dávka sa vytvára odmeriavacou jednotkou vo vnútri inhalátora.
Na základe požadovaných rýchlosti vdychového prúdenia (l/min), ktoré sú na druhej strane striktne závislé na dizajne DPIs a ich mechanických znakoch, môžu sa DPIs rozdeliť aj na:
i) zariadenia s nízkym odporom (> 90 l/min);
ii) zariadenia so stredným odporom (približne 60 l/min);
iii) zariadenia s vysokým odporom (približne 30 l/min).
Uvedené rýchlosti prúdenia sa vzťahujú k poklesu tlaku o 4 kPa (kilopaskaly) v súlade s Európskou farmakopeou (Eur Ph).
Lieky určené na inhaláciu vo forme suchých práškov by mali byť používané vo forme mikronizovaného prášku, tak aby sa vyznačovali niekoľko mikrometrovou (pm) veľkosťou častíc. Uvedená veľkosť sa kvantifikuje meraním charakteristického ekvivalentného guľového priemeru, známeho ako aerodynamický priemer, ktorý indikuje schopnosť častíc byť transportované v prúde vzduchu v suspendovanej forme. Tu ďalej považujeme za veľkosť častice hmotnostný stredný aerodynamický priemer (MMAD), ktorý zodpovedá aerodynamickému priemeru 50 % hmotn. častíc. Za vdychovateľné sa vo všeobecnosti považujú častice s priemermi od 0,5 do 6 pm, keďže sú schopné penetrovať do spodných pľúc, tzn. do bronchiálnych a alveolárnych miest, kde sa uskutočňuje absorpcia. Väčšie častice sa poväčšine ukladajú v orofaryngeálnej dutine, takže nemôžu dosiahnuť uvedené miesta, zatiaľ čo menšie častice sú vydychované.
-3Hoci mikronizácia účinného liečiva je nevyhnutná na ukladanie do spodných pľúc v priebehu inhalácie, je tiež známe, že čím sú častice jemnejšie, tým sú silnejšie kohézne sily. Silné kohézne sily brzdia manipulácie s práškom v priebehu výrobného procesu (sypanie, plnenie). Okrem toho redukujú schopnosť prúdenia 1 častíc, pričom podporujú ich aglomeráciu a/alebo adherovanie na steny. V multidávkových DPIs uvedený fenomén narušuje nakladanie prášku zo zásobníka do aerosolizačnej komory, čím vznikajú problémy s manipuláciou a presnosťou odmeriavania.
Slabá schopnosť prúdenia taktiež poškodzuje vdychovateľnú frakciu dodávanej dávky, pričom aktívne častice nie sú schopné opustiť inhalátor a ostávajú adherované na vnútrajšku inhalátora alebo opúšťajú inhalátor vo forme veľkých aglomerátov; pričom aglomerované častice nemôžu dosiahnuť bronchiálne a alveolárne miesta pľúc. Neistota týkajúca sa rozsahu aglomerácie častíc medzi každým uvedením inhalátora do pohybu, a aj medzi jednotlivými inhalátormi, a rozličné dávky častíc, vedú k slabej reprodukovateľnosti dávok.
V predchádzajúcom stave techniky bolo jedným možným spôsobom zlepšenia vlastností prúdenia týchto práškov riadená aglomerácia mikronizovaných častíc, aby sa vytvorili gule s relatívne vysokou hustotou a kompaktnosťou. Proces sa označuje ako sferizácia, pričom vytvárané guľovité častice sa nazývajú pelety. Keď sa pred sferizáciou účinná zložka zmieša s rôznymi jemnými časticami jedného alebo viacerých excipientov, označuje sa výsledný produkt ako jemné pelety.
Iným spôsobom by mohli byť prášky na inhaláciu formulovaná zmiešaním mikronizovaného liečiva s nosičovým materiálom (vo všeobecnosti s laktózou, výhodne s monohydrátom α-laktózy) pozostávajúcim z hrubých častíc, aby vznikli 1 ' I takzvané usporiadané zmesi. . .' 1
Avšak aj usporiadané zmesi a pelety by mali byť schopné účinne uvoľňovať liečivové častice v priebehu inhalácie, aby im bolo umožnené dosiahnuť cieľové miesto v pľúcach.
V tejto súvislosti je dobre známe, že medzičasticové sily, ktoré sa vyskytujú medzi dvoma zložkami v usporiadaných zmesiach, sa môžu ukázať ako príliš silné, a tým zabraňovať oddeľovaniu mikronizovaných liečivových častíc od povrchu častíc hrubého nosiča v priebehu inhalácie. V skutočnosti povrch nosičových častíc
-4nie je hladký, ale má zdrsnenia a štrbiny, čo sú miesta s vysokou energiou, do ktorých sú aktívne častice preferenčne priťahované, aby tam silnejšie adherovali. Okrem toho, usporiadané zmesi, pozostávajúce z účinných zložiek s menšou silou, by mohli čeliť problémom týkajúcim sa uniformnej distribúcie a tým odmeriavania
I presných dávok.
Na druhej strane, jemné pelety môžu dosiahnuť takú vysokú vnútornú koherenciu, že nie sú schopné rozpadať sa počas inhalácie na malé častice. Takýto nedostatok by mohol byť pokladaný sa výnimočne kritický krok, ked sa používajú suché práškové inhalátory. Pri takýchto inhalátoroch je dostupné menšie množstvo energie na rozpad peliet na menšie primárne častice účinnej zložky. Jemné pelety môžu čeliť aj niektorým problémom pri manipulácii v priebehu napĺňania a použitia inhalátorov.
Pri zvážení všetkých načrtnutých problémov a nevýhod by bolo veľmi výhodné poskytnúť formuláciu zameranú na dodávanie účinných zložiek s nízkou silou po inhalácii prostredníctvom DPI zariadenia, výhodne s vysokým odporom, a vykazujúcu:
i) dobrú uniformitu distribúcie účinnej zložky:
ii) malé odchýlky pri dávkovaní liečiva (inými slovami adekvátnu presnosť dodávaných dávok);
iii) dobrú schopnosť prúdenia;
iv) adekvátnu fyzikálnu stabilitu v zariadení pred použitím;
v) dobré vlastnosti čo sa týka emitovanej dávky a jemnej časticovej frakcie (vdychovateľnej frakcie).
Ďalšou požiadavkou na akceptovateľnú formuláciu je adekvátna dĺžka skladovateľnosti.
Je známe, že chemické zlúčeniny môžu podliehať chemicko-fyzikálnym zmenám, ako napríklad amortizácii, keď sú podrobené mechanickým tlakom. Amorfné alebo čiastočne amorfné materiály na druhej strane absorbujú vodu vo väčších množstvách ako kryštalické materiály (Hancock a ďalší, J. Pharm. Sci. 1997, 86: 1-12), takže formulácie obsahujúce účinné zložky, ktorých chemická stabilita je výnimočne citlivá na obsah vlhkosti, budú počas ich prípravy profitovať z použitia čo krokov s čo najmenšou energiou.
-5Preto by bolo veľmi výhodné poskytnúť spôsob prípravy uvedenej fomulácie, v ktorom sa počíta s nízkoenergetickým krokom v priebehu začleňovania účinnej zložky do zmesi takým spôsobom, aby sa zaistila adekvátna skladovateľnosť formulácie, ktorá by bola vhodná na komerčnú distribúciu, skladovanie a použitie.
Cieľom vynálezu je poskytnúť formuláciu na podávanie vo forme suchého prášku na inhaláciu, ktorá je vhodná na účinné dodávanie aktívnych zložiek s malou pevnosťou do spodného respiračného traktu pacientov trpiacich na pľúcne ochorenia, ako je napríklad astma. Konkrétne, cieľom vynálezu je poskytnúť formuláciu na podávanie vo forme suchého prášku na voľne prúdiacu inhaláciu, ktorá sa dá vyrobiť jednoduchým spôsobom, je fyzikálne a chemicky stabilná a je schopná dodávať presné dávky a veľmi jemnú časticovú frakciu nasledujúcich účinných zložiek:
p2-antagonistov s predĺženým účinkom nižšie uvedeného všeobecného vzorca
kde R výhodne znamená 1-formylamino-2-hydroxyfen-5-yl (formoterol) alebo 8-hydroxy-2(1H)-chinolinón-5-yl (TA 2005) a jeho stereoizomérov a ich solí; kortikosteroidov vybraných z budezonidu a jeho epimérov, výhodne jeho 22R epimér;
ich zmesí a kombinácií s inými účinnými zložkami, ako je napríklad beklometazón dipropionát.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je prášková formulácia obsahujúca: i) frakciu s malou veľkosťou častíc pozostávajúcu zo zmesi fyziologicky prijateľného nosiča a stearanu horečnatého, pričom zmes má priemernú veľkosť častíc menšiu ako 35 pm; ii) frakciu hrubých častíc pozostávajúcu z fyziologicky prijateľného nosiča s veľkosťou častíc aspoň 90 pm, pričom uvedená zmes je zložená z 90 až 99 % hmotn. častíc
-6excipienta a 1 až 10 % hmotn. stearanu horečnatého a pomer medzi jemnými excipientnými časticami a hrubými nosičovými časticami je medzi 1:99 a 40:60 % hmotn.; a uvedená zmes je okrem toho zmiešaná s vyššie uvedenými účinnými zložkami v mikronizovanej forme alebo s ich kombináciou.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu častice stearanu horečnatého čiastočne pokrývajú povrch excipientných častíc aj hrubých nosičových častíc. Uvedený znak by sa mohol dosiahnuť využitím osobitých film formujúcich vlastností takého vo vode nerozpustného aditíva, ako bolo zverejnené aj v prihláške WO 00/53157 v mene Chiesi, ktorá je paralelne v konaní. Pokrývanie sa môže hodnotiť skenovacím elektrónovým mikroskopom a stupeň pokrytia sa môže hodnotiť prostredníctvom zobrazovacej analytickej metódy.
V skutočnosti sa zistilo, že na garantovanie veľmi jemných časticových dávok vyššie uvedených účinných zložiek pri inhalácii, najmä prostredníctvom zariadenia s vysokým odporom, nepostačuje len pridanie frakcie s jemnou veľkosťou častíc fyziologicky prijateľného excipienta alebo stearanu horečnatého. Na významné zlepšenie správania sa aerosólu je nevyhnutné, aby sa vo formulácii nachádzal uvedený excipient s frakciou s vhodnou veľkosťou častíc a zároveň by mali častice stearanu horečnatého aspoň čiastočne pokrývať povrch excipientných aj hrubých nosičových častíc.
Okrem toho sa zistilo, že veľkosť častíc fyziologicky prijateľného excipienta, čo je hlavná zložka zmesi i), je výnimočne dôležitá, a že najlepšie výsledky, čo sa týka správania sa aerosólu, sa dosahujú, keď je veľkosť častíc menšia ako 35 μιτι, výhodne menšia ako 30 μιτι, výhodnejšie menšia ako 20 μιτι, ešte výhodnejšie menšia ako 15 μιτι.
Vo výhodnejšom uskutočnení je formulácia podľa vynálezu vo forme tvrdých peliet a získavajú sa podrobením zmesi sferizačnému procesu.
Výrazom tvrdé pelety sa myslia guľovité alebo pologuľovité jednoty, ktorých jadro je vyrobené z hrubých častíc. Výraz bol vytvorený na rozlíšenie formulácie podľa vynálezu od jemných peliet známych z predchádzajúceho stavu techniky, ktoré sú tvorené len z mikrojemných častíc (WO 95/24889, GB 1520247, WO 98/31353).
-7Výrazom sferonizácia myslíme spôsob zaoblenia častíc, ktorý nastáva v priebehu spracovávania.
V ešte výhodnejšom uskutočnení vynálezu majú hrubé nosičové častice veľkosť aspoň 175 pm, ako aj povrch s množstvom štrbín. Nosič s vyššie uvedenou veľkosťou častíc je výhodný najmä vtedy, keď jemné excipientné častice tvoria aspoň 10 % hmotnosti konečnej formulácie.
Zistilo sa, že zatiaľ čo formulácie, obsahujúce obvyklé nosiče a majúce obsah jemných častíc vyšší ako 10 %, majú tendenciu mať slabé vlastnosti prúdenia, formulácie podľa vynálezu majú adekvátne vlastnosti prúdenia aj pri obsahu jemných častíc (to je obsah aktívnych častíc a obsah jemných excipientných častíc) do 40 % hmotn.
Predchádzajúci stav techniky opisuje niekoľko prístupov na zlepšenie vlastnosti prúdenia a respiračného výkonu aktívnych zložiek z nízkou pevnosťou. WO 98/31351 nárokuje suchý práškový prostriedok obsahujúci formoterol a nosičovú látku, pričom obe sú v jemne rozomletej forme. Formulácia má sypnú hmotnosť od 0,28 do 0,38 g/ml. Uvedená formulácia je vo forme jemných peliet a neobsahuje žiadne aditívum.
EP 441740 nárokuje spôsob a jeho zariadenie na aglomeráciu a odmeriavanie neprúdiacich práškov, výhodne pozostávajúcich z mikronizovaného formoterol fumarátu a jemných častíc laktózy (jemné pelety).
Okrem toho sa niekoľko spôsobov z predchádzajúceho stavu techniky vo všeobecnosti týka schopnosti prúdenia práškov na inhaláciu a/alebo redukcie adherovania medzi časticami liečiva a časticami nosiča.
- GB 1242211, GB 1381872 a GB 1571629 opisujú farmaceutické prášky na inhalačné použitie, v ktorých je mikronizované liečivo' (0,01 až 10 pm) zmiešané s nosičovými časticami s veľkosťou 3 až 80 pm, 80 až 150 pm, respektíve s veľkosťou menšou ako 400 pm, pričom aspoň 50 % hmotn. z nich je väčších ako 30 pm.
- WO 87/05213 opisuje nosič, zahŕňajúci konglomerát tuhého, vo vode rozpustného nosiča, a lubrikantu, výhodne 1% stearanu horečnatého, na zlepšenie technologických vlastností práškov takým spôsobom, aby sa odstránili
-8problémy reprodukovateľnosti vyvstávajúce po opakovanom používaní inhalačného zariadenia s vysokým odporom.
WO 96/02231 nárokuje zmes charakteristickú tým, že mikronizovaná aktívna zlúčenina je zmiešavaná s drsnými nosičovými časticami majúcimi veľkosť častíc 400 pm až 1000 pm. Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu sa zložky zmiešavajú, až kým nie sú nosičové kryštály pokryté jemnými časticami (max. 45 minút). Nie je zverejnený žiadny príklad s pomocnými aditívami a/alebo s účinnou zložkou s nízkou pevnosťou.
EP 0663815 nárokuje pridanie jemných častíc (< 10 pm) k hrubším nosičovým časticiam (> 20 pm) na riadenie a optimalizáciu množstva dodávaného liečiva v priebehu aerosolizačnej fázy.
WO 95/11666 opisuje spôsob na modifikáciu povrchových vlastností nosičových častíc vyrovnaním rýh malými zrnkami bez podstatnej zmeny veľkosti častíc. Uvedené predbežné spracovanie nosiča zabezpečuje slabšie medzičasticové adhézne sily mikronizovaných liečivových častíc.
Vo WO 96/23485 sú nosičové častice zmiešané s anti-adherenčným a antitrecím materiálom pozostávajúcim z jednej alebo viacerých zlúčenín vybraných z aminokyselín (výhodne leucínu): fosfolipidov alebo povrchovo aktívnych látok; pričom množstvo aditíva a spôsob miešania je výhodne zvolený tak, aby vznikol poriadny povlak. Zdá sa, že prítomnosť diskontinuálneho pokrytia, na rozdiel od povlaku, je dôležitým a výhodným znakom. Nosičové častice zmiešané s aditívom sa výhodne podrobujú procesu opísanému vo WO 95/11666.
Kassem (London University Thesis, 1990) opísal použitie relatívne vysokého množstva stearanu horečnatého (1,5 %) na zvýšenie dýchateľnej frakcie. Avšak publikované množstvo je priveľmi vysoké a znižuje mechanickú stabilitu 1 zmesi pred použitím.
WO 00/28979 sa týka použitia malých množstiev stearanu horečnatého, ako aditíva, na zlepšenie odolnosti suchých práškových formulácií na inhaláciu voči vlhkosti.
WO 00/33789 sa týka excipientného prášku pre inhalovateľné lieky zahŕňajúceho hrubú prvú frakciu (s aspoň 80 % hmotn. s veľkosťou častíc aspoň pm), jemnú druhú frakciu (s aspoň 90 % hmotn. s veľkosťou častíc menšou
-9ako 10 pm) a ternárne činidlo, ktorým je výhodne vo vode rozpustné povrchovo aktívne činidlo, výhodne leucín.
V žiadnom z vyššie uvedených dokumentov nie sú opísané znaky formulácie podľa vynálezu a žiadne z tam uvedených vysvetlení sa nepodieľa na riešení problému podľa vynálezu. Všetky pokusy získať stabilné práškové formulácie s aktívnymi zložkami s nízkou tuhosťou vybavenými dobrou schopnosťou prúdenia a s veľmi jemnou časticovou frakciou podľa niektorého z opisov predchádzajúceho stavu techniky, napríklad prostredníctvom prípravy usporiadanej zmesi, pridaním jemnej frakcie, samotným pridaním aditív, boli v skutočnosti neúspešné, ako je demonštrované príkladmi uvedenými nižšie. Hlavne, v predchádzajúcom stave techniky sa často vyskytuje, že riešenia navrhnuté pre jeden technický problém (tzn. zlepšenie disperzie liečivových častíc) sú nevhodné na riešenie iného problému (tzn. zlepšenie schopnosti prúdenia, mechanickej stability) alebo naopak.
Naopak, formulácia podľa vynálezu vykazuje aj vynikajúce reologické vlastnosti, aj fyzikálnu stabilitu a aj dobré vlastnosti čo sa týka jemnej časticovej frakcie, ktorá výhodne tvorí viac ako 40 %. V skutočnosti bola kohezívnosť medzi partnermi nastavená takým spôsobom, aby vznikla dostatočná adhézna sila na udržanie aktívnych častíc na povrchu nosičových častíc v priebehu výroby suchého prášku a v dodávacom zariadení pred použitím, ale aby aj umožňovala účinnú disperziu aktívnych častíc v respiračnom trakte aj v prítomnosti slabej turbulencie, ktorá sa vytvára v zariadeniach s vysokým odporom.
Na rozdiel od toho, čo bolo uvedené v predchádzajúcom stave techniky (EP 441740), vo formulácii podľa vynálezu prítomnosť aditíva s mazacími vlastnosťami, ako napríklad stearanu horečnatého, v malých množstvách, nenarúša integritu peliet pred použitím.
Ďalej vynález poskytuje aj spôsoby výroby formulácie podľa vynálezu takým spôsobom, aby častice stearanu horečnatého čiastočne pokrývali povrch tak excipientných častíc, ako aj hrubých nosičových častíc, v takom stupni, že toto pokrytie sa môže meniť v závislosti na množstve a veľkostí častíc jemnej frakcie, pričom v každom prípade je najmenej 5 %, výhodne najmenej 15 %.
Podľa konkrétneho uskutočnenia je poskytnutý spôsob, ktorý zahŕňa nasledujúce kroky: i) spoločnú mikronizáciu excipientných častíc a častíc stearanu
-1.0horečnatého tak, aby sa redukovala ich veľkosť častíc na menej ako 35 pm, a zároveň čiastočné pokrývanie povrchu excipientných častíc aditívnymi časticami;
ii) sferonizáciu miešaním výslednej zmesi s hrubozrnnými nosičovými časticami tak, aby častice zmesi naadherovali na povrch hrubozrnných nosičových častíc;
I iii) pridanie aktívnych častíc k sferonizovaným časticiam prostredníctvom miešania.
V súlade s ďalším konkrétnym uskutočnením vynálezu je poskytnutý iný spôsob, ktorý zahŕňa nasledujúce kroky: i) miešanie excipientných častíc v mikronizovanej forme a častíc stearanu horečnatého takým spôsobom, aby sa vyrobili aditívne častice čiastočne pokrývajúce povrch excipientných častíc; ii) sferonizáciu prostredníctvom miešania výslednej zmesi s hrubozrnnými nosičovými časticami tak, aby zmes častíc naadherovala na povrch hrubonosičových častíc; iii) pridanie aktívnych častíc k sferonizovaným časticiam prostredníctvom miešania.
Keď majú hrubé nosičové častice veľkosť aspoň 175 pm a vo výhodnom uskutočnení povrch s veľkým množstvom trhlín, formulácia podľa vynálezu by sa mohla pripraviť aj: i) spoločným miešaním hrubých nosičových častíc, stearanu horečnatého a jemných excipientných častíc, najmenej dve hodiny; ii) pridaním aktívnych častíc do zmesi prostredníctvom miešania.
V skutočnosti sa zistilo, že častice sa musia spracovávať najmenej dve hodiny, aby mali dobrú jemnú časticovú frakciu (dýchateľnú frakciu) a aj žiadny problém s lepením sa v priebehu prípravy.
Vo všetkých nárokovaných spôsoboch, na rozdiel od predchádzajúceho stavu techniky (WO 98/31351), je aktívna zložka rovnomerne začleňovaná do zmesi jednoduchým miešaním, čím sa vyhýba akémukoľvek potenciálnemu mechanickému tlaku, ktorý môže narušiť kryštalickosť jej častíc.
Výhodne, môžu byť hrubé a jemné nosičové častice tvorené akýmkoľvek farmakologicky prijateľným inertným materiálom alebo ich kombináciou; pričom výhodné nosiče sú vyrobené z kryštalických sacharidov, najmä laktózy; najvýhodnejšími sú nosiče vyrobené z monohydrátu α-laktózy. Výhodne je priemer hrubých nosičových častíc aspoň 100 pm, výhodnejšie je aspoň 145 pm, ešte výhodnejšie aspoň 175 pm, zvlášť výhodne medzi 175 a 400 pm, najvýhodnejšie medzi 210 a 355 pm.
- 11 Kecf je priemer hrubých nosičových častíc aspoň 175 pm, majú nosičové častice výhodne povrch s relatívne veľkým množstvom trhlín, teda povrch, na ktorom sú štrbiny a údolia alebo iné znížené oblasti, tu kolektívne označované ako trhliny.
Výraz s relatívne veľkým množstvom trhlín, tak ako je používaný tu, znamená, že pomer teoretického objemu obalu častíc, ako sa vypočíta z obalu častíc, ku skutočnému objemu častíc, ktorým je objem definovaný skutočným povrchom častíc (teda pomer tu ďalej označovaný ako trhlinový index), je aspoň 1:25. Teoretický objem obalu sa môže stanoviť opticky, napríklad skúmaním malej vzorky častíc použitím elektrónového mikroskopu. Teoretický objem obalu častíc sa môže odhadnúť prostredníctvom nasledovného spôsobu. Elektrónová mikrofotografia vzorky sa môže rozdeliť na množstvo súradnicových štvorcov s približne rovnakými populáciami, z ktorých každá obsahuje reprezentatívny príklad častíc. Potom sa môže skúmať populácia jedného alebo viacerých súradnicových štvorcov a obal zahŕňajúci každú z častíc sa môže stanoviť vizuálne nasledovne. Odmeria sa Feretov priemer pre každú z častíc s ohľadom na fixované osi. Feretov priemer častíc vo vnútri súradnicového štvorca sa meria vo vzťahu k fixovaným osiam obrazu, typicky sa meria Feretov priemer aspoň desiatich častíc. Feretov priemer je definovaný ako dĺžka priemetu častice pozdĺž danej referenčnej línie, ako vzdialenosť medzi extrémnou ľavou a extrémnou pravou dotyčnicou, ktoré sú kolmé na referenčnú líniu. Odvodí sa priemerný Feretov priemer. Potom sa môže z tohto priemerného priemeru vypočítať teoretický priemerný objem obalu, čím sa získa reprezentatívna hodnota pre všetky súradnicové štvorce, a tým pre celú vzorku. Táto hodnota sa delí počtom častíc, čim sa poskytne priemerná hodnota na časticu. Skutočný objem častíc sa potom môže vypočítať nasledovne. Priemerná hmotnosť častice sa vypočíta nasledovne. Zoberie sa vzorka s približne 50 mg, zaznamená sa presná hmotnosť s presnosťou na 0,1 mg. Potom sa prostredníctvom optickej mikroskopie stanový presný počet častíc vo vzorke. Potom sa môže stanoviť priemerná hmotnosť jednej častice. Keď sa toto zopakuje päťkrát, získa sa priemerná hodnota tohto priemeru.
Presne sa odváži fixovaná masa častíc (typicky 50 g), vypočíta sa počet častíc v tejto mase použitím vyššie vypočítanej priemernej hmotnostnej hodnoty
-12 jednej častice. Vzorka častíc sa ponorí do kvapaliny, v ktorej sú častice nerozpustné, a po pretrepaní na odstránenie stiahnutého vzduchu sa zmeria množstvo vytesnenej kvapaliny. Z tohto sa vypočíta priemerný skutočný objem jednej častice.
Trhlinový index výhodne nie je nižší ako 1,5 a je napríklad 2 alebo viac.
Alternatívnym spôsobom stanovenia toho, či nosičové častice majú príslušné vlastnosti, je determinácia koeficientu vrásčitosti. Koeficient vrásčitosti sa používa na označenie pomeru obrysového obvodu častice k obvodu konvexnej kostry. Táto hodnota bola použitá na vyjadrenie nedostatku hladkosti v obryse častice. Konvexná kostra je definovaná ako minimálna obaľujúca hranica, ktorá presne zachytáva obrys častice a nie je nikde konkávna (pozri The Shape of PowderParticle Outlines A. E. Hawkins, Wiley 1993). Koeficient vrásčitosti sa môže vypočítať opticky, nasledovne. Vzorky častíc by sa mala identifikovať z elektrónovej mikrofotografie, ako je uvedené vyššie. Pre každú časticu sa meria obvod obrysu častice a asociovaný obvod konvexnej kostry, aby sa poskytol koeficient vrásčitosti. To by sa malo opakovať aspoň pre desať častíc, aby sa získala priemerná hodnota. Priemerný koeficient vrásčitosti je aspoň 1,25.
Aditívom je stearan horečnatý. Výhodne je v konečnej formulácii stearan horečnatý zahrnutý v množstve medzi aspoň 0,02 a nie viac ako 1,5 % hmotn. (čo sa rovná 1,5 g na 100 g konečnej formulácie), výhodne aspoň 0,05 a nie viac ako 1,0 % hmotn., výhodnejšie medzi 0,1 a 0,6 % hmotn., ešte výhodnejšie medzi 0,2 a 0,4 % hmotn.
Podľa vynálezu sa frakcia s jemnou časticovou veľkosťou skladá z 90 až 99 % hmotn. fyziologicky prijateľného excipienta a 1 až 10 % hmotn. stearanu horečnatého a pomer medzi frakciou s jemnou časticovou veľkosťou a frakciou hrubých nosičových častíc je v rozsahu 1:99 až 40:60 % hmotn., výhodne medzi 5:95 a 30:70 % hmotn., ešte výhodnejšie medzi 10:90 a 20:80 % hmotn.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu je frakcia s jemnou časticovou veľkosťou zložená z 98 % hmotn. monohydrátu α-laktózy a 2 % hmotn. stearanu horečnatého a pomer medzi frakciou s jemnou časticovou veľkosťou a hrubou frakciou vyrobenou z častíc monohydrátu α-laktózy je 10:90 % hmotn..
- 13Výhodne má formulácia podľa vynálezu zdanlivú hustotu pred usadením aspoň 0,5 g/ml, výhodne 0,6 až 0,7 g/ml, a Carr index nižší ako 25, výhodne nižší ako 15.
V jednom z uskutočnení vynálezu sa excipientné častice a častice stearanu horečnatého spoločne mikronizujú mletím, výhodne v guľovom mlyne, aspoň dve hodiny, výhodne dovtedy, kým nie je konečná veľkosť častíc zmesi nižšia ako 35 pm, výhodnejšie nižšia ako 30 pm, výhodnejšie nižšia ako 15 pm. Vo výhodnejšom uskutočnení vynálezu sa častice spoločne mikronizujú použitím dýzového mlyna.
Alternatívne sa zmes excipientných častíc s východiskovou veľkosťou častíc menšou ako 35 pm, výhodne menšou ako 30 pm, výhodnejšie menšou ako 15 pm, a častíc stearanu horečnatého, pripravuje miešaním zložiek vo vysoko-rýchlostnom mixéri aspoň 30 minút, výhodne aspoň jednu hodinu, výhodnejšie aspoň dve hodiny.
Vo všeobecnosti priemerný odborník v danej oblasti techniky vyberie najsprávnejšiu veľkosť jemných excipientných častíc buď preosievaním, alebo vhodným nastavením času spoločného mletia.
Sferonizačný krok sa bude uskutočňovať miešaním hrubých nosičových častíc a jemnej časticovej frakcie vo vhodnom mixéri, napr. v pohárových mixéroch, ako napríklad Turbula, v rotačných mixéroch alebo v instantnom mixéri, ako napríklad Diosna, aspoň 5 minút, výhodne aspoň 30 minút, výhodnejšie aspoň dve hodiny, ešte výhodnejšie štyri hodiny. Priemerný odborník v danej oblasti techniky nastaví čas miešania a rýchlosť rotácie mixéra obvyklým spôsobom tak, aby sa získala homogénna zmes.
Keď sa formulácia podľa vynálezu pripravuje spoločným miešaním hrubých nosičových častíc, stearanu horečnatého a jemných excipientných častíc, uskutočňuje sa tento proces výhodne vo vhodnom mixéri, výhodne v Turbula mixéri, aspoň dve hodiny, výhodne aspoň štyri hodiny.
Pomer medzi sferonizovaným nosičom a liečivom (účinná zložka) bude závisieť na type použitého inhalačného zariadenia a na požadovanej dávke.
Zmes sferonizovaného nosiča s aktívnymi časticami sa bude pripravovať miešaním komponentov vo vhodných mixéroch, ako napríklad tých, ktoré sú uvedené vyššie.
-14Výhodne má aspoň 90 % častíc liečiva veľkosť menšiu ako 10 pm, výhodne menšiu ako 6 pm.
Spôsob podľa vynálezu je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Formulácia vo forme tvrdých peliet obsahujúca hrubú laktózu (CapsuLac 212-355 pm), mikronizovanú predmiešanú zmes laktózy a stearanu horečnatého získanú dýzovým mletím a formoterol fumarát ako účinnú zložku
a) Príprava formulácie
Monohydrát α-Laktózy SperoLac 100 (Meggle EP D30) s východiskovou veľkosťou častíc 50 až 400 pm (d(v, 0,5) približne 170 pm) a stearan horečnatý s východiskovou veľkosťou častíc 3 až 35 pm (d(v, 0,5) približne 10 pm), v pomere 98:2 % hmotn. sa spoločne mleli v dýzovom mlecom zariadení. Na konci spracovania sa pozorovala významná redukcia veľkosti častíc (zmes A).
% hmotn. monohydrátu α-laktózy CapsuLac (212-355 pm) sa umiestnilo do 240ml nefarbenej oceľovej nádoby, potom sa pridalo 15 % hmotn. zmesi A. Zmes sa miešala v Turbula mixéri 2 hodiny pri 42 ot/min (zmes B).
K zmesi B sa pridal mikronizovaný formoterol fumarát a takto sa miešala v Turbula mixéri 10 minút pri 42 ot./min, aby sa získal pomer 12 pg aktívnej zložky k 20 mg nosiča, pričom množstvo stearanu horečnatého v konečnej formulácii bolo 0,3 % hmotn. Konečná formulácia (tvrdá peletová formulácia) sa nechala stáť 10 minút a potom sa preniesla do žltej hlinitokremičitej sklenenej nádoby.
b) Charakterizácia mikronizovanej zmesi (zmes A)
Mikronizovaná zmes (zmes A) sa charakterizovala prostredníctvom analýzy veľkosti častíc (Malvern analysis), vodným kontaktným uhlom a stupňom pokrytia molekulového povrchu vypočítaným podľa Cassie a ďalší, v Transaction of the
Faraday Society40; 546, 1944.
Získané výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
- 15Tabuľka 1
Mikronizovaná zmes (zmes A) Distribúcia veľkosti častíc (pm) d (v, 0,1) d (v, 0,5) d (v, 0,9)
Vodný kontaktný uhol Stupeň pokrytia
Malvern
1,58'
4,19
9,64
40°
15%* * Vodný kontaktný uhol monohydrátu α-laktózy bol 12°; vodný kontaktný uhol stearanu horečnatého bol 118°
c) Chemická a technologická charakterizácia tvrdej peletovej formulácie
Formulačná zmes sa charakterizovala prostredníctvom parametrov hustoty/schopnosti prúdenia a prostredníctvom rovnomernosti distribúcie aktívnej zložky.
Zdanlivý objem a zdanlivá hustota sa testovali v súlade so spôsobom opísaným v európskej farmakopei (Eur. Ph.).
Práškové zmesi (100 g) sa vsypali do skleneného odmerného valca a odčítal sa neusadený zdanlivý objem Vo; zdanlivá hustota pred usadením (dv) sa vypočítala vydelením hmotnosti vzorky objemom Vo. Po 1250 poklepaniach s opísaným zariadením sa odčítal zdanlivý objem po usadení (V12so) a vypočítala sa zdanlivá hustota po usadení (ds).
Vlastnosti schopnosti prúdenia sa testovali v súlade so spôsobom opísaným v Eur. Ph.
Práškové zmesi (približne 110, g) sa vsypali do suchého lievika vybaveného otvorom s vhodným priemerom, ktorý je blokovaný vhodným prostriedkom. Odblokovalo sa dno otvoru lievika a zaznamenal sa čas potrebný na vysypanie celej vzorky z lievika. Schopnosť prúdenia sa vyjadruje v sekundách a v desiatkach sekúnd vo vzťahu k 100 g vzorky.
Schopnosť prúdenia sa hodnotila aj na základe Carr indexu vypočítaného podľa nasledujúceho vzorca:
dg “ dy
- 16Carr Index (%) = - x 100 ds
Carr index nižší ako 25 sa zvyčajne považuje za hodnotu indikujúcu dobré vlastnosti prúdenia.
Rovnomernosť distribúcie aktívnej zložky sa hodnotila vybraním 10 vzoriek, z ktorých každá sa rovnala približne jednej dávke, z rozličných častí zmesi. Množstvo aktívnej zložky v každej vzorke sa determinovalo kvapalnou chromatografiou s vysokou rozlišovacou schopnosťou (HPLC).
Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Chemické a technologické parametre tvrdej peletovej formulácie
| Zdanlivý objem/hustota Zdanlivý objem (Vo) pred usadením | 156 ml |
| Zdanlivá hustota (dv) pred usadením | 0,64 g/ml |
| Zdanlivý objem (V1250) po usadení | 138 ml |
| Zdanlivá hustota (ds) po usadení | 0,73 g/ml |
| Schopnosť prúdenia | |
| Rýchlosť prúdenia cez 4mm priemer | 152 s/100g |
| Carr index | 12 |
| Rovnomernosť distribúcie aktívnej zložky | |
| Priemerná hodnota | 12,1 pg |
| RSD | 2,2 % |
d) Determinácia aerosólových vlastností
Určité množstvo prášku na inhaláciu sa naložilo do multidávkového práškového inhalátora (Pulvinal® - Chiesi Pharmaceutical SpA, Taliansko)
Hodnotenie aerosólových vlastností sa uskutočňovalo použitím modifikovaného Twin Stage Impinger zariadenia, TSI (zariadenie typu A na aerodynamické hodnotenie jemných častíc opísané vo FU IX, 4. dodatok, 1996). Vybavenie
- 17pozostáva z dvoch rozličných sklenených elementov, ktoré sú vzájomne prepojené a tým vytvárajú dve komory schopné rozdeliť prášok na inhaláciu v závislosti na jeho aerodynamickej veľkosti. Komory sa označujú ako vyššia separačná komora (stupeň 1) a nižšia separačná komora (stupeň ,2). Gumený adaptér zabezpečuje spojenie s inhalátorom obsahujúcim prášok. Zariadenie je napojené na vákuovú pumpu, ktorá vytvára prúdenie vzduchu cez separačné komory a pripojený inhalátor. Po spustení pumpy nesie prúd vzduchu častice práškovej zmesi, čím spôsobuje, že sa ukladajú v dvoch komorách, v závislosti na ich aerodynamickom priemere. Používané zariadenie bolo modifikované v prúde stupňa 1, aby sa získala limitná hodnota aerodynamického priemeru, dae, 5 pm pri prúde vzduchu 30 l/min, čo sa považuje za relevantnú rýchlosť prúdenia pre Pulvinal® zariadenie. Častice s vyšším dae sa ukladajú v stupni 1 a častice s nižším dae sa ukladajú v stupni 2. V oboch stupňoch sa použil minimálny objem rozpúšťadla (30 ml v stupni 2 a 7 ml v stupni 1), aby sa zabránilo adherovaniu častíc na steny zariadenia, a aby sa podporila ich izolácia.
Determinácia aerosólových vlastností zmesi získanej spôsobom prípravy a) sa uskutočňovala s TSI, aplikovaním rýchlosti prúdenia vzduchu 30 l/min počas 8 sekúnd.
Po rozprášení 10 dávok sa Twin Stage Impinger rozobral a dané množstvá lieku uložené v dvoch separovaných komorách sa izolovali vymytím s rozpúšťadlovou zmesou, potom sa nariedili na objem 100 ml a 50 ml v dvoch odmerných fľašiach, jednej pre stupeň 1 a jednej pre stupeň 2. Množstvá aktívnej zložky nahromadené v dvoch odmerných fľašiach sa potom determinovali prostredníctvom kvapalnej chromatografie s vysokou rozlišovacou schopnosťou (HPLC). Vypočítali sa nasledujúce parametre: i) vstrekovacia kapacita ako priemer vyjadrený vo forme priemeru a relatívnej štandardnej odchýlky (RSD); ii) jemná časticová dávka (FPD), čo je množstvo lieku nachádzajúce sa v stupni 2 TSI; iii) emitovaná dávka, čo je množstvo lieku dodaného zo zariadenia a izolovaného zo stupňov 1 a 2; iv) jemná časticová frakcia (FPF), čo je percento emitovanej dávky, ktoré dosiahlo stupeň 2 TSI.
Výsledky týkajúce sa aerosólových vlastností sú uvedené v tabuľke 3.
-18Tabuľka 3
Aerosólové vlastnosti
Vstrekovacia kapacita Emitovaná dávka FPD FPF mg (%) pg pg %
20,0 (7,8) 9Λ0 <44 47^2
Formulácia podľa vynálezu vykazuje veľmi dobré vlastnosti prúdenia, ako je demonštrované prostredníctvom Carr indexu. Tento parameter je veľmi dôležitý na získanie tuhosti dodávanej dávky, keď sa používajú multidávkové suché práškové inhalátory so zásobníkom na prášok. Aerosólové správanie sa formulácie je veľmi dobré, kedže približne 50 % lieku dosahuje stupeň 2 v TSI.
Príklad 2
Tvrdá peletová formulácia obsahujúca hrubú laktózu (CapsuLac 212-355 pm), mikronizovanú predmiešanú zmes laktózy a stearanu horečnatého získanú mletím v guľovom mlyne a formoterol fumarát ako aktívnu zložku
Zmes A sa pripravila ako je opísané v príklade 1, ale použitím monohydrátu α-laktózy SorboLac 400 s východiskovou veľkosťou častíc menšou ako 30 pm (d (v, 0,5) približne 10 pm) a uskutočňovaním spoločnej mikronizácie v guľovom mlecom zariadení počas 2 hodín.
Zmes B sa pripravila podľa príkladu 1, ale miešalo sa 6 minút a potom sa preosievalo cez 355pm sito.
Tvrdá peletová konečná formulácia sa pripravila podľa príkladu 1.
Distribúcia veľkosti častíc, vodný kontaktný uhol a stupeň potiahnutia pri mikronizovanej zmesi (zmes A), a rovnomernosť distribúcie aktívnej zložky v konečnej formulácii (zmes B), sa determinovala ako je opísané vyššie, a výsledné hodnoty sú uvedené v tabuľke 4.
Analogické výsledky sa dosiahli po príprave zmesi B miešaním trvajúcim 4 hodiny bez preosievania cez sito.
- 19Tabuľka 4
Charakterizácia zmesí A a B
| Mikronizovaná zmes (zmes A) Distribúcia veľkosti častíc (pm) Malvern d (v, 0,1) d (v, 0,5) d (v, 0,9) vodný kontaktný uhol stupeň pokrytia | 0,72 pm 2,69 pm 21,98 pm 52° 25% |
| Konečná formulácia (zmes B) | |
| Rovnomernosť distribúcie aktívnej zložky | |
| Priemer | 11,84 pg |
| RSD | 1,83 % |
In vitro vlastnosti, stanovené ako bolo opísané vyššie, sú uvedené v tabuľke 5.
Tabuľka 5
Aerosólové vlastnosti
Vstrekovacia kapacita Emitovaná dávka FPD FPF mg (%) pg pg %
20,8 (6,9) Λ57 4^28 49^9
Ako je možné vidieť z výsledkov, aj takáto formulácia vykazuje vynikajúce vlastnosti čo sa týka vlastností schopnosti prúdenia, aj čo sa týka aerosólových vlastností.
Príklad 3
Stanovenie vhodného množstva stearanu horečnatého na pridávanie do formulácie
-20Vzorky predzmesí sa pripravili ako je opísané v príklade 2 v guľovom mlecom zariadení v priebehu 2 hodín použitím monohydrátu α-laktózy SorboLac 400 (Meggle microtose) s východiskovou veľkosťou častíc menšou ako 30 pm (d (v, 0,5) približne 10 pm) v pomere 98:2, 95:5 a 90:10 % hmotn. (zmesi A).
Zmesi B a tvrdá peletová končená formulácia sa pripravili ako bolo opísané vyššie. Množstvá stearanu horečnatého v konečných formuláciách boli 0,3, 0,75, respektíve 1,5 % hmotn.
Rovnomernosť distribúcie aktívnej zložky a in vitro aerosólové správanie sa stanovovali ako bolo opísané vyššie. Získané výsledky sú uvedené v tabuľke 6.
Tabuľka 6
Rovnomernosť distribúcie a in vitro aerosólové vlastnosti
| Obsahová rovnomernosť | stearan horečnatý 0,3 % | stearan horečnatý 0,75 % | stearan horečnatý 1,5 % |
| - Priemer (pg) | 11,84 | - | - |
| - RSD (%) Vstrebávacia kapacita | 1,83 | - | - |
| - Priemer (mg) | 20,8 | 24,7 | 23,0 |
| - RSD (%) | 6,9 | 6,5 | 2,4 |
| Emitovaná dávka (pg) | 8,57 | 10,1 | 11,1 |
| FPD (pg) | 4,28 | 3,5 | 3,6 |
| FPF (%) | 49,9 | 35 | 32 |
Vo všetkých prípadoch sa získali dobré vlastnosti týkajúce sa jemnej časticovej dávky, najmä s 0,3 % hmotn. stearanu horečnatého v konečnej formulácii.
Príklad 4
-21 Usporiadané zmesi práškových formulácií
Práškové zmesi sa pripravili miešaním komerčne dostupného monohydrátu α-laktózy s rozličnou veľkosťou častíc a formoterol fumarátu, aby sa získal pomer 12 pg aktívnej zložky ku 20 mg nosiča. Miešanie sa uskutočňovalo v sklenenom mažiari 30 minút. Rovnomernosť distribúcie aktívnej zložky a in vitro aerosólové vlastnosti sa determinovali ako je opísané vyššie.
Výsledky sú uvedené v tabuľke 7.
Tabuľka 7
Rovnomernosť distribúcie a in vitro aerosólové vlastnosti
| Obsahová rovnomernosť | Spherolac 100 (63-90 pm) | Spherolac 100 (90-150 pm) | Spherolac 100 (150-250 pm) | Pharmatose 325M (30-100 pm) |
| - Priemer (μο) | 11,89 | 11,81 | 12,98 | 11,90 |
| - RSD (%) Vstrebávacia kapacita | 3,88 | 2,17 | 9,03 | 10,10 |
| - Priemer (mg) | 25,28 | 25,23 | 22,02 | 22,40 |
| - RSD (%) | 7,73 | 3,39 | 6,93 | 22,00 |
| Emitovaná dávka (pg) | 11,10 | 10,30 | 8,50 | 7,80 |
| FPD (pg) | 1,40 | 0,70 | 0,60 | 1,20 |
| FPF (%) | 12,6 | 6,8 | 7,1 | 15,4 |
Z výsledkov vyplýva, že pri príprave usporiadaných zmesí obsahujúcich formoterol fumarát ako aktívnu zložku podľa obsahu predchádzajúceho stavu techniky, sú vlastnosti formulácií veľmi slabé.
Príklad 5
Práškové formulácie obsahujúce rozličné množstvá práškových častíc
-22Nosič A - monohydrát α-laktózy Sperolac 100 (90-150 pm) a SorboLac 400 s veľkosťou častíc menšou ako 30 pm (d (v, 0,5) približne 10 pm) v pomere 95:5% hmotn. sa miešali v mažiari 15 minút.
Nosič B - monohydrát α-laktózy Spherolac 100 (90-150 pm) a mikronizovaná laktóza (veľkosť častíc nižšia ako 5 pm) v pomere 95:5 hmotn. sa miešali v mažiari 15 minút.
Nosič C - monohydrát α-laktózy Spherolac 100 (150-250 pm) a Sorbolac 400 s veľkosťou častíc menšou ako 30 pm (d (v, 0,5) približne 10 pm) v pomere 95:5 % hmotn. sa miešali v mažiari 30 minút.
Nosič D - monohydrát α-laktózy Spherolac 100 (150-250 pm) a Sorbolac 400 s veľkosťou častíc menšou ako 30 pm (d (v, 0,5) približne 10 pm) v pomere 90:10 % hmotn. sa miešali v mažiari 30 minút.
V prípade všetkých testovaných formulácií sa nosiče miešali s formoterol fumarátom v mažiari 15 minút, aby sa získal pomer 12 pg aktívnej zložky ku 25 mg nosiča.
Výsledky, týkajúce sa obsahovej rovnomernosti a in vitro aerosólových vlastností, sú uvedené v tabuľke 8.
Tabuľka 8
Rovnomernosť distribúcie a in vitro aerosólové vlastnosti
| Obsahová rovnomernosť | Nosič A | Nosič B | Nosič C | Nosič D |
| - Priemer (pg) | 10,96 | 10,50 | 11,86 | - |
| - RSD (%) Vstrebávacia kapacita | 180 | 15,01 | 7,10 | - |
| - Priemer (mg) | 23,46 | 25,29 | 25,7 | 19,53 |
| - RSD (%) | 51,43 | 4,19 | 3,77 | 32,02 |
| Emitovaná dávka (pg) | 10,40 | 9,5 | 10,1 | 5,92 |
| FPD (pg) | 1,60 | 2,3 | 2,3 | 1,30 |
| FPF (%) | 15,8 | 24,4 | 22,68 | 21,6 |
-23Z výsledkov vyplýva, že aj vlastnosti takýchto formulácií sú veľmi slabé.
Príklad 6
Tvrdá peletová formulácia obsahujúca hrubú laktózu (PrismaLac 40 frakcia menšia ako 355 pm) a jemnú laktózu
Monohydrát α-laktózy PrismaLac 40 s veľkosťou častíc nižšou ako 355 pm a Sorbolac 400 s veľkosťou častíc nižšou ako 30 pm (d (v, 0,5) približne 10 pm) v pomere 60:40 % hmotn. sa najprv manuálne pretrepávali 10 minút, aby sa podporilo agregovanie, a potom sa miešali v Turbula mixéri 30 minút pri 42 ot./min. Sferonizované častice sa miešali s formoterol fumarátom v Turbula mixéri 30 minút pri 42 ot./min, aby sa získal pomer 12 pg aktívnej zložky k 15 mg nosiča.
Výsledky, týkajúce sa rovnomernosti distribúcie aktívnej zložky a in vitro aerosólových vlastností, sú uvedené v tabuľke 9.
Tabuľka 9
Rovnomernosť distribúcie a in vitro aerosólové vlastnosti
| Obsahová rovnomernosť | Sferonizované častice |
| - Priemer (pg) | 11,90 |
| - RSD (%) Vstrebávacia kapacita | 18,4 |
| -Priemer (mg) | 18,10 |
| - RSD (%) | 6,80 |
| Emitovaná dávka (pg) | 11,10 |
| FPD (pg) | 2,10 |
| FPF (%) | 18,9 |
-24Z výsledkov vyplýva, že formulácia bez stearanu horečnatého má veľmi slabé vlastnosti.
Príklad 7
Účinok pridania stearanu horečnatého jednoduchým primiešaním
Formulácia A - monohydrát α-laktózy Pharmatose 325 M (30-100 pm) a stearan horečnatý v pomere 99,75:0,25 % hmotn. sa miešali v Turbula mixéri 2 hodiny pri 42 ot./min. Zmes sa miešala s formoterol fumarátom v Turbula mixéri 30 minút pri 42 ot./min, aby sa získal pomer 12 pg aktívnej zložky k 25 mg nosiča.
Formulácia B - rovnaký postup ako pri formulácii A, ale namiesto Pharmatose 325 M sa použil monohydrát α-laktózy SpheroLac 100 (90-150 pm).
Formulácia C - monohydrát α-laktózy PrismaLac 40 (s veľkosťou častíc menšou ako 355 pm) a mikronizovaná laktóza s veľkosťou častíc menšou ako 5 pm v pomere 40:60 % hmotn. sa miešali v Turbula mixéri 60 minút pri 42 ot./min. 99,75 % hmotn. výslednej zmesi a 0,25 % hmotn. stearanu horečnatého sa miešalo v Turbula mixéri 60 minút pri 42 ot./min. Výsledná zmes sa nakoniec miešala s formoterol fumarátom v Turbula mixéri 30 minút pri 42 ot./min, aby sa získal pomer 12 pg aktívnej zložky k 15 mg nosiča.
Formulácia D - Sorbolac 400 s veľkosťou častíc menšou ako 30 pm (d (v, 0,5) približne 10 pm) a stearan horečnatý v pomere 98:2 % hmotn. sa miešali vo vysoko-rýchlostnom mixéri 120 minút (zmes A). 85 % hmotn. monohydrátu alaktózy CapsuLac (212-355 pm) a 15 % hmotn. zmesi A sa miešalo v Turbula mixéri 2 hodiny pri 42 ot./min (zmes B). Množstvo stearanu horečnatého v konečnej formulácii bolo 0,3 % hmotn. Mikronizovaný formoterol fumarát sa umiestnil na zmes B a miešali sa v Turbula mixéri 10 minút pri 42 ot./min, aby sa získal pomer 12 pg aktívnej zložky ku 20 mg nosiča. ,
Formulácia E - Mikronizovaná laktóza s veľkosťou častíc menšou ako 10 pm (d (v, 0,5) približne 3 pm) a stearan horečnatý v pomere 98:2 % hmotn. sa miešali v
Sigma Blade mixéri 60 minút (zmes A). 85 % hmotn. monohydrátu a-laktózy
-25CapsuLac (212-355 pm) a 15 % hmotn. zmesi A sa miešalo v Turbula mixéri 2 hodiny pri 42 ot./min (zmes B); množstvo stearanu horečnatého v konečnej formulácii bolo 0,3 % hmotn. Mikronizovaný formoterol fumarát sa umiestnil na zmes B a miešali sa v Turbula mixéri 10 minút pri 42 ot./min, aby sa získal pomer 12 pg aktívnej zložky ku 20 mg nosiča.
Výsledky týkajúce sa rovnomernosti distribúcie aktívnej zložky a in vitro aerosólových vlastností sú uvedené v tabuľke 10.
Tabuľka 10
Rovnomernosť distribúcie a in vitro aerosólové vlastnosti
| Obsahová rovnomernosť | Formulácia A | Formulácia B | Formulácia C | Formulácia D | Formulácia E |
| - Priemer (pg) | 7,96 | 10,50 | 9,10 | 10,68 | 11,32 |
| - RSD (%) Vstrebávacia kapacita | 2,16 | 8,30 | 24,90 | 2,80 | 3,0 |
| - Priemer (mg) | 24,10 | 26,50 | 12,50 | 22,07 | 21,87 |
| - RSD (%) | 34,60 | 8,20 | 15,30 | 2,50 | 4,0 |
| Emitovaná dávka (pg) | 6,10 | 7,60 | 9,60 | 8,60 | 9,93 |
| FPD (pg) | 0,60 | 0,90 | 1,60 | 3,38 | 4,80 |
| FPF (%) | 9,8 | 11,8 | 16,7 | 39,3 | 48,37 |
Formulácie, do ktorých sa stearan horečnatý pridáva jednoduchým primiešaním k celkovému množstvu laktózy (formulácie A-B-C) vykazujú veľmi slabé vlastnosti. Nepozorovali sa žiadne významné rozdiely vo vlastnostiach formulácii pri použití laktózy s rôznou veľkosťou častíc.
Formulácie, pri ktorých sa pridával stearan horečnatý vysoko-rýchlostným miešaním k malým množstvám jemnej laktózy (zmes A formulácií D a E), vykazujú významné zlepšenie vlastností. Okrem toho má veľkosť častíc použitej jemnej laktózy významný vplyv na deagregačné vlastnosti konečnej formulácie. V
-26skutočnosti formulácia E pripravená použitím mikronizovanej laktózy vykazuje významne zlepšené vlastnosti v porovnaní s formuláciou D.
Príklade
Vplyv množstva mikronizovanej predzmesi v konečnej formulácii
Monohydrát α-laktózy SpheroLac 100 (Meggle EP D30) s východiskovou veľkosťou častíc 50 až 400 pm (d (v, 0,5) približne 170 pm) a stearan horečnatý s východiskovou veľkosťou častíc 3 až 35 pm (d (v, 0,5) približne 10 pm) v pomere 98:2 % hmotn. sa spoločne miešali v dýzovom mlecom zariadení (zmes A). Rozličné pomery monohydrátu α-laktózy Capsulac (212-355 pm) a zmesi A sa umiestnili do nefarbenej oceľovej nádoby a miešali sa v Turbula mixéri štyri hodiny pri 32 ot./min (zmes B).
Mikronizovaný formoterol fumarát sa umiestnil na zmesi B a miešali sa v Turbula mixéri 3 minúty pri 32 ot./min, aby sa získal pomer 12 pg aktívnej zložky ku 20 mg celkovej zmesi. Množstvo stearanu horečnatého v konečnej formulácii bolo v rozsahu od 0,05 do 0,6 % hmotn.
Výsledky týkajúce sa rovnomernosti distribúcie aktívnej zložky a in vitro aerosólových vlastností sú uvedené v tabuľke 11.
Tabuľka 11
Rovnomernosť distribúcie a in vitro aerosólové vlastnosti
| Pomer | Pomer | Pomer | Pomer | Pomer | Pomer | |
| Obsahová rovnomernosť | 97,5:2,5 | 95:5 | 92,5:7,5 | 90:10 | 80:20 | 70:30 |
| - Priemer (pg) | 11,29 | 12,25 | 11,53 | 11,93 | 11,96 | 12,00 |
| - RSD (%) Vstrebávacia kapacita | 3,8 | 5,7 | 1,5 | 2,5 | 2,0 | 2,0 |
| - Priemer (mg) | 19,27 | 20,26 | 20,38 | 21,05 | 22,39 | 22,48 |
| - RSD (%) | 4,7 | 3,3 | 3,2 | 4,3 | 3,5 | 3,7 |
| Emitovaná dávka (pg) | 10,58 | 9,20 | 10,65 | 9,18 | 9,63 | 9,88 |
| FPD (pg) | 4,18 | 5,10 | 6,78 | 5,9 | 5,33 | 5,28 |
| FPF (%) | 39,4 | 55,4 | 63,6 | 64,3 | 55,3 | 53,4 |
Z výsledkov vyplýva, že vlastnosti všetkých formulácií sú dobré.
Príklad 9
Tvrdá peletová formulácia obsahujúca hrubú laktózu (CapsuLac 212-355 pm), mikronizovanú predmiešanú zmes laktózy a stearanu horečnatého získanú dýzovým mletím, a budezonid ako aktívnu zložku
Zmesi A a B sa pripravili ako je opísané v príklade 1.
Mikronizovaný budezonid sa pridal ku zmesi B a miešali sa v Turbula mixéri minút pri 42 ot./min, aby sa získal pomer 200 pg aktívnej zložky ku 20 mg nosiča; množstvo stearanu horečnatého v konečnej formulácii bolo 0,3 % hmotn. Konečná formulácia (tvrdá peletová formulácia) sa nechala stáť 10 minút.
Výsledky týkajúce sa rovnomernosti distribúcie aktívnej zložky a in vitro aerosólových vlastností sú uvedené v tabuľke 12.
Tabuľka 12
Rovnomernosť distribúcie a in vitro aerosólové vlastnosti
| Obsahová rovnomernosť | |
| - Priemer (pg) | 201,6 |
| - RSD (%) | 1,60 |
| Vstrebávacia kapacita | |
| - Priemer (mg) | 19,47 |
| - RSD (%) | 3,90 |
| Emitovaná dávka (pg) | 178,10 |
| FPD (pg) | 71,6 |
| FPF (%) | 40,3 |
-28Výsledky demonštrujú, že návod podľa predloženého vynálezu mohol byť aplikovaný aj na prípravu práškovej formulácie budezonidu, pričom sa poskytli dobré vlastnosti čo sa týka jemnej časticovej frakcie.
Príklad 10
Formulácia obsahujúca laktózu 90-150 pm, mikronizovanú predmiešanú zmes laktózy a stearanu horečnatého, získanú dýzovým mletím, a formoterol ako aktívnu zložku
Monohydrát α-laktózy SpheroLac 100 (Meggle EP D30) s východiskovou veľkosťou častíc 50 až 400 pm (d (v, 0,5) približne 170 pm) a stearan horečnatý s východiskovou veľkosťou častíc 3 až 35 pm (d (v, 0,5) približne 10 pm, v pomere 98:2 % hmotn. sa spoločne zomleli v dýzovom mlecom zariadení (zmes A).
92,5 % hmotn. monohydrátu α-laktózy Spherolac s východiskovou veľkosťou častíc 90 až 150 pm (d (v, 0,5) približne 145 pm) a 7,5 % hmotn. zmesi A sa umiestnilo do nefarbenej oceľovej nádoby a miešalo sa v Turbula mixéri štyri hodiny pri 32 ot./min (zmes B).
Mikronizovaný formoterol fumarát sa umiestnil na zmes B a miešal sa v Turbula mixéri 30 minút pri 32 ot./min, aby sa získal pomer 12 pg aktívnej zložky ku 20 mg celkovej zmesi. Množstvo stearanu horečnatého v konečnej formulácii bolo 0,15 % hmotn.
Výsledky týkajúce sa rovnomernosti distribúcie aktívnej zložky a in vitro aerosólových vlastností sú uvedené v tabuľke 13.
Tabuľka 13
Rovnomernosť distribúcie a in vitro aerosólové vlastnosti
Obsahová rovnomernosť
- Priemer (pg)
- RSD (%)
11,75
1,50
-29Vstrebávacia kapacita
- Priemer (mg)
- RSD (%)
Emitovaná dávka (pg)
FPD(pg) 5,71
FPF (%) 45,2
Na základe uvedených výsledkov je možné si uvedomiť, že pokiaľ frakcia jemných častíc tvorí menej ako 10 % hmotn., sú vlastnosti formulácie, obsahujúcej štandardnú laktózu, ako hrubú nosičovú frakciu, ktorej jemná časticová excipientná frakcia sa získa buď spoločným mletím, alebo spoločným miešaním, veľmi dobré.
Príklad 11
Tvrdá peletová formulácia obsahujúca hrubú laktózu (CapsuLac 212-355 pm), mikronizovanú predmiešanú zmes laktózy a stearanu horečnatého, získanú dýzovým mletím, a kombináciu formoterolu a beklometazón dipropionátu (BDP) ako aktívnu zložku
Zmesi A a B sa pripravili ako je opísané v príklade 1.
Mikronizovaný formoterol/BDP sa pridal k zmesi B a miešali sa v Turbula mixéri 30 minút pri 42 ot./min, aby sa získal pomer 12 pg, respektíve 200 pg aktívnej zložky ku 20 mg nosiča. Množstvo stearanu horečnatého v konečnej formulácii bolo 0,3 % hmotn. Konečná formulácia (tvrdá peletová formulácia) sa nechala stáť 10 minút
Výsledky týkajúce sa rovnomernosti distribúcie aktívnej zložky a in vitro aerosólových vlastností sú uvedené v tabuľke 14.
Tabuľka 14
Rovnomernosť distribúcie a in vitro aerosólové vlastnosti
Obsahová rovnomernosť - Priemer formoterol (pg)
11,93
| - RSD (%) | 1,4 |
| - Priemer BDP (pg) | 190,0 |
| - RSD (%) | 1,1 |
| FPF formoterol (%) | 47,2 |
| FPF BDP (%) | 40,4 |
Z výsledkov vyplýva, že aj keď je prítomná kombinácia aktívnych zložiek, vlastnosti formulácie sú veľmi dobré.
Príklad 12
Vplyv trvania miešania
Rôzne zmesi sa pripravili spoločným miešaním CapsuLac 212-355 nm, mikronizovanej laktózy s veľkosťou častíc menšou ako 10 pm (d (v, 0,5) približne 3 pm) a stearanu horečnatého, v pomere 89,8:10:0,2 % hmotn., v Turbula mixéri (32 ot./min) so zvyšujúcim sa trvaním miešania (1,2 a 4 hodiny).
Mikronizovaný formoterol fumarát sa umiestnil na každú zmes a miešali sa v Turbula mixéri 30 minút pri 32 ot./min, aby sa získal pomer 12 pg aktívnej zložky ku 20 mg celkovej zmesi.
Výsledky, týkajúce sa jemnej časticovej frakcie (FPF), sú uvedené v tabuľke 15.
Tabuľka 15
Vplyv trvania miešania na FPF
| Trvanie miešania | Jemná časticová frakcia (%) |
| 1 hodina | 21,0 |
| 2 hodiny | 34,2 |
| 4 hodiny | 40,5 |
-31 Z výsledkov vyplýva, že dobré vlastnosti týkajúce sa jemnej časticovej frakcie sa dosahujú pomiešaní trvajúcom aspoň dve hodiny.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Prášok na použitie v suchom práškovom inhalátore, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje:i) jemnú frakciu s veľmi malou veľkosťou častíc pozostávajúcu zo zmesi fyziologicky prijateľného excipienta a stearanu horečnatého, ktorej priemerná veľkosť častíc je menšia ako 35 pm;ii) frakciu hrubých častíc pozostávajúcu z fyziologicky prijateľného nosiča, ktorá má veľkosť častíc aspoň 100 pm;pričom zmes (i) je zložená z 90 až 99 % hmotn. častíc excipienta a 1 až 10 % hmotn. stearanu horečnatého a pomer medzi jemnými excipientnými časticami a hrubými nosičovými časticami je 1:99 až 40:60 % hmotn.;a táto zmes je ešte zmiešaná s jedným alebo viacerými účinnými zložkami v mikronizovanej forme, ktoré sú vybrané zo skupiny obsahujúcej budezonid a jeho epiméry, formoterol, TA 2005 a jeho stereoizoméry, ich soli a ich kombinácie.
- 2. Prášok podľa nároku 1, vy z n a č u j ú c i sa t ý m , že aktívnou zložkou je 22R epimér budezonidu.
- 3. Prášok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že aktívnou zložkou je kombinácia formoterolu alebo TA-2005 s kortikosteroidom vybraným zo skupiny zahrnujúcej budezonid a jeho epiméry a beklometazón dipropionát.
- 4. Prášok podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že častice stearanu horečnatého čiastočne pokrývajú povrch excipientných častíc a aj povrch hrubých nosičových častíc.
- 5. Prášok podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že veľkosť častíc jemnej časticovej frakcie je menšia ako 15 pm.
- 6. Prášok podľa nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že frakcia hrubých nosičových častíc má veľkosť častíc menšiu ako 175 pm, jemná časticová-33frakcia je tvorená 98 % hmotn. excipientných častíc a 2 % hmotn. stearanu horečnatého a pomer medzi jemnými excipientnými časticami a hrubými nosičovými časticami je 10:90 % hmotn.
- 7. Prášok podľa nárokov 1 až 6, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že hrubé nosičové častice majú trhlinový index najmenej 1,25.
- 8. Prášok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že fyziologicky prijateľným excipientom je jeden alebo viac kryštalických sacharidov.
- 9. Prášok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m , že fyziologicky prijateľným excipientom je monohydrát a-laktózy.
- 10. Spôsob výroby prášku podľa nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa nasledujúce kroky:a) spoločnú mikronizáciu excipientných častíc a častíc stearanu horečnatého tak, aby sa významne redukovala veľkosť ich častíc, a zároveň, aby častice stearanu horečnatého pokryli povrch excipientných častíc;b) sferonizáciu miešaním výslednej zmesi s hrubými nosičovými časticami tak, aby častice zmesi adherovali na povrch hrubých nosičových častíc;c) pridanie aktívnych častíc v mikronizovanej forme k sferonizovaným časticiam prostredníctvom primiešania.
- 11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že krok a) sa uskutočňuje mletím, výhodne použitím dýzového mlyna.
- 12. Spôsob výroby prášku podľa nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa nasledujúce kroky:a) miešanie excipientných častíc s východiskovou veľkosťou častíc menšou ako 35 pm a častíc stearanu horečnatého vo vysoko-rýchlostnom mixéri takým spôsobom, aby častice stearanu horečnatého čiastočne pokryli povrch excipientných častíc;-34b) sferonizáciu miešaním výslednej zmesi s hrubými nosičovými časticami tak, aby častice zmesi adherovali na povrch hrubých nosičových častíc;c) pridanie aktívnych častíc v mikronizovanej forme k sferonizovaným časticiam prostredníctvom primiešania.I
- 13. Spôsob podľa nároku 12, vy z n a č u j ú c i sa t ý m , že excipientné častice z kroku a) majú východiskovú veľkosť častíc menšiu ako 15 pm.
- 14. Spôsob výroby prášku podľa nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa nasledujúce kroky:a) spoločné miešanie hrubých nosičových častíc, stearanu horečnatého a jemných excipientných častíc;b) pridávanie aktívnych častíc v mikronizovanej forme k zmesi prostredníctvom primiešania, pričom frakcia hrubých nosičových častíc má veľkosť častíc aspoň 175 pm a spoločné miešanie v kroku a) sa uskutočňuje najmenej dve hodiny.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0009469.8A GB0009469D0 (en) | 2000-04-17 | 2000-04-17 | Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices |
| EP00113608 | 2000-06-27 | ||
| PCT/EP2001/004338 WO2001078693A2 (en) | 2000-04-17 | 2001-04-17 | Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers in the form of hard-pellets |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK14912002A3 true SK14912002A3 (sk) | 2003-03-04 |
| SK284248B6 SK284248B6 (sk) | 2004-12-01 |
Family
ID=26071084
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1491-2002A SK284248B6 (sk) | 2000-04-17 | 2001-04-17 | Prášok na použitie v suchom práškovom inhalátore a spôsob jeho výroby |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6884794B2 (sk) |
| EP (6) | EP1274406B1 (sk) |
| JP (2) | JP2003530425A (sk) |
| KR (1) | KR20030069047A (sk) |
| CN (1) | CN1424909A (sk) |
| AT (5) | ATE339195T1 (sk) |
| AU (3) | AU4859501A (sk) |
| BR (3) | BR0110139A (sk) |
| CA (3) | CA2406201C (sk) |
| CY (1) | CY1107315T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ301904B6 (sk) |
| DE (3) | DE60125344T2 (sk) |
| DK (3) | DK1274406T3 (sk) |
| DZ (1) | DZ3315A1 (sk) |
| EE (1) | EE05257B1 (sk) |
| ES (3) | ES2275669T3 (sk) |
| GB (2) | GB2363988A (sk) |
| HU (4) | HU229797B1 (sk) |
| IL (1) | IL152306A0 (sk) |
| MA (1) | MA26892A1 (sk) |
| MX (3) | MXPA02010212A (sk) |
| MY (1) | MY129384A (sk) |
| NO (4) | NO342999B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ521887A (sk) |
| PE (1) | PE20011227A1 (sk) |
| PL (3) | PL204251B1 (sk) |
| PT (3) | PT1719505E (sk) |
| SA (1) | SA01220062B1 (sk) |
| SI (2) | SI1719505T1 (sk) |
| SK (1) | SK284248B6 (sk) |
| TN (1) | TNSN01060A1 (sk) |
| WO (3) | WO2001078695A2 (sk) |
Families Citing this family (161)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9501841D0 (en) * | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| GB9515182D0 (en) * | 1995-07-24 | 1995-09-20 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
| GB9703673D0 (en) * | 1997-02-21 | 1997-04-09 | Bradford Particle Design Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
| US20070212422A1 (en) * | 1999-11-10 | 2007-09-13 | Manfred Keller | Dry powder for inhalation |
| US20060171899A1 (en) * | 1998-12-10 | 2006-08-03 | Akwete Adjei | Water-stabilized aerosol formulation system and method of making |
| IT1309592B1 (it) * | 1999-03-05 | 2002-01-24 | Chiesi Farma Spa | Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e |
| PT1158958E (pt) * | 1999-03-05 | 2007-08-13 | Chiesi Farma Spa | ''composições farmacêuticas em pó, melhoradas, para inalação'' |
| GB0009468D0 (en) * | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices |
| GB0009469D0 (en) * | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices |
| PE20011227A1 (es) * | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros |
| GB0012260D0 (en) | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Astrazeneca Ab | Novel composition |
| GB0012261D0 (en) | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Astrazeneca Ab | Novel process |
| KR100949539B1 (ko) | 2000-06-27 | 2010-03-25 | 벡투라 리미티드 | 약학 조성물용 입자의 제조 방법 |
| GB0027357D0 (en) | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Bradford Particle Design Plc | Particle formation methods and their products |
| EP1920763B2 (en) | 2000-11-30 | 2022-06-15 | Vectura Limited | Pharmaceutical compositions for inhalation |
| ES2689704T3 (es) * | 2000-11-30 | 2018-11-15 | Vectura Limited | Partículas para usar en una composición farmacéutica |
| EP1337241B1 (en) † | 2000-11-30 | 2008-01-02 | Vectura Limited | Method of preparing microparticles for use in pharmaceutical compositions for inhalation |
| WO2002056948A1 (en) | 2001-01-17 | 2002-07-25 | Vectura Limited | An inhaler device |
| GB0208742D0 (en) | 2002-04-17 | 2002-05-29 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| AU2002333644A1 (en) | 2001-09-17 | 2003-04-01 | Glaxo Group Limited | Dry powder medicament formulations |
| US7931533B2 (en) | 2001-09-28 | 2011-04-26 | Igt | Game development architecture that decouples the game logic from the graphics logics |
| SE0200312D0 (sv) | 2002-02-01 | 2002-02-01 | Astrazeneca Ab | Novel composition |
| US20050191357A1 (en) * | 2002-03-20 | 2005-09-01 | Yoshiaki Kawashima | Method of manufacturing chemical-containing composite particles |
| FI116657B (fi) * | 2002-03-28 | 2006-01-31 | Focus Inhalation Oy | Menetelmä kantoainehiukkasten käsittelemiseksi ja niiden käyttö |
| US20030235538A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| US7582284B2 (en) * | 2002-04-17 | 2009-09-01 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| GB0216562D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-08-28 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| EP1599209B1 (en) * | 2002-08-21 | 2011-08-17 | Norton Healthcare Limited | Inhalation composition |
| WO2004028545A1 (en) * | 2002-09-25 | 2004-04-08 | Astrazeneca Ab | A COMBINATION OF A LONG-ACTING β2-AGONIST AND A GLUCOCORTICOSTEROID IN THE TREATMENT OF FIBROTIC DISEASES |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP1452179A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-01 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid |
| US20060147389A1 (en) * | 2004-04-14 | 2006-07-06 | Vectura Ltd. | Devices and pharmaceutical compositions for enhancing dosing efficiency |
| AU2004231342A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-11-04 | Vectura Ltd | Dry power inhaler devices and dry power formulations for enhancing dosing efficiency |
| US7094545B2 (en) * | 2003-04-30 | 2006-08-22 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof |
| EP1646370A1 (en) * | 2003-07-11 | 2006-04-19 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulations |
| EP1643973A1 (en) * | 2003-07-11 | 2006-04-12 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulations comprising magnesium stearate |
| CN1826099B (zh) * | 2003-07-25 | 2010-06-09 | 凡林有限公司 | 固体剂型药物组合物及其制造方法 |
| EP1500390B1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-08-17 | Ferring B.V. | Pharmaceutical desmopressin composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof |
| GB0321607D0 (en) * | 2003-09-15 | 2003-10-15 | Vectura Ltd | Manufacture of pharmaceutical compositions |
| GB0327723D0 (en) | 2003-09-15 | 2003-12-31 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US20060292081A1 (en) * | 2003-09-15 | 2006-12-28 | Vectura Limited | Methods for preparing pharmaceutical compositions |
| GB0324918D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Glaxo Group Ltd | Composition |
| GB0326632D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Jagotec Ag | Dry powder formulations |
| SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
| EP1691782A1 (en) * | 2003-12-03 | 2006-08-23 | Microdrug AG | Medical product containing tiotropium |
| SE0303269L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Medicinsk produkt |
| SE0303571D0 (sv) * | 2003-12-03 | 2003-12-22 | Microdrug Ag | Medical product for moisture-sensitive medicaments |
| SE0303270L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Metod för administration av tiotropium |
| SE0303569L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | DPI för avlämning av fuktkänsliga medikament |
| US7018653B2 (en) | 2003-12-29 | 2006-03-28 | Ferring B.V. | Method for preparing solid dosage form of desmopressin |
| JO3102B1 (ar) * | 2004-03-17 | 2017-09-20 | Chiesi Framaceutici S P A | صيغ صيدلانية لوسائل استنشاق بها مسحوق جاف تشتمل على مكون فعال بقوة منخفضة الجرعة |
| RU2006141358A (ru) * | 2004-04-23 | 2008-05-27 | Сайдекс, Инк. (Us) | Препаративная форма для ингалятора сухого порошка, содержащая простой сульфоалкиловый эфир циклодекстрина |
| GB0409703D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-02 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB0425758D0 (en) * | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Vectura Ltd | Preparation of pharmaceutical compositions |
| GB0426301D0 (en) * | 2004-11-30 | 2004-12-29 | Vectura Ltd | Pharmaceutical formulations |
| RU2007133547A (ru) | 2005-02-10 | 2009-03-20 | Глаксо Груп Лимитед (GB) | Способы получения лактозы с использованием методов предварительной сортировки и приготовляемые из нее фармацевтические композиции |
| KR20070110418A (ko) * | 2005-03-09 | 2007-11-16 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 입자 및 그 입자를 함유하는 제제 |
| WO2006105401A2 (en) * | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Schering Corporation | Medicaments and methods combining an anticholinergic, a corticosteroid, and a long acting beta agonist |
| TWI274641B (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Rexon Ind Corp Ltd | Cutting machine |
| US7629331B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-12-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
| GB0525254D0 (en) | 2005-12-12 | 2006-01-18 | Jagotec Ag | Powder compositions for inhalation |
| GB0613161D0 (en) * | 2006-06-30 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| GB0622818D0 (en) * | 2006-11-15 | 2006-12-27 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| EP1944018A1 (en) * | 2007-01-10 | 2008-07-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Micronised particles of low-dosage strength active agents for powder formulations for inhalation |
| WO2008097664A1 (en) * | 2007-02-11 | 2008-08-14 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Method of therapeutic administration of dhe to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile |
| JP2010534248A (ja) | 2007-07-21 | 2010-11-04 | アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド | ５−ピリジノン置換インダゾール |
| EP2222639A1 (en) | 2007-11-21 | 2010-09-01 | Decode Genetics EHF | Biaryl pde4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders |
| ES2523580T3 (es) | 2008-01-11 | 2014-11-27 | Albany Molecular Research, Inc. | Piridoindoles substituidos con (1-Azinona) |
| EP2292089A1 (en) | 2008-01-11 | 2011-03-09 | Astellas Pharma Inc. | Model animal having both pain in testis or testis-related discomfort actions and frequent urination |
| EP2080508A1 (en) | 2008-01-15 | 2009-07-22 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug |
| WO2010059836A1 (en) | 2008-11-20 | 2010-05-27 | Decode Genetics Ehf | Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease |
| EP2191821A1 (en) * | 2008-11-26 | 2010-06-02 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Microparticles comprising a salt of 8-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2(1H)-quinolinone having improved adhesion properties for dry powder inhalation |
| RU2506266C2 (ru) | 2009-01-26 | 2014-02-10 | Израэл Инститьют Фо Байолоджикал Рисерч | Бициклические гетероциклические спиросоединения |
| US9925282B2 (en) | 2009-01-29 | 2018-03-27 | The General Hospital Corporation | Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment |
| WO2010097188A1 (en) * | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Inhalation particles comprising a salt of carmoterol and a corticosteroid |
| ES2739352T3 (es) | 2009-02-26 | 2020-01-30 | Glaxo Group Ltd | Formulaciones farmacéuticas que comprenden 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol |
| MX2011011123A (es) * | 2009-04-24 | 2011-11-04 | Schering Corp | Formulaciones de aglomerado utiles en inhaladores de polvo seco. |
| WO2011015289A1 (en) | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | 8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(1r)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl] amino]ethyl]-2(1h)-quinolinone hemi-fumarate |
| GB0918249D0 (en) | 2009-10-19 | 2009-12-02 | Respivert Ltd | Compounds |
| GB0921075D0 (en) | 2009-12-01 | 2010-01-13 | Glaxo Group Ltd | Novel combination of the therapeutic agents |
| EP2360147A1 (en) | 2010-02-22 | 2011-08-24 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Process for preparing crystalline particles of a salt of 8-hydroxy-5-[(1R)-1-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino] ethyl]-2(1H)-quinolinone (carmoterol) |
| WO2011120779A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Process for preparing carrier particles for dry powders for inhalation |
| EP2560611B1 (en) * | 2010-04-21 | 2018-01-03 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | "process for providing particles with reduced electrostatic charges" |
| AU2011245117B2 (en) | 2010-04-30 | 2015-03-12 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Anti-C5a antibodies and methods for using the antibodies |
| EP2575786B1 (en) | 2010-06-03 | 2017-11-15 | Sima Patent ve Lisanslama Hizmetleri Ltd.Sti. | Process for dry powder formulations |
| WO2011160920A1 (en) * | 2010-06-22 | 2011-12-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Dry powder formulation comprising an antimuscarinic drug |
| MA34449B1 (fr) * | 2010-08-03 | 2013-08-01 | Chiesi Farma Spa | Formulation de poudre seche comprenant un inhibiteur de phosphodiesterase |
| EP2611416B1 (en) * | 2010-09-03 | 2015-08-19 | Pharmaterials Ltd. | Pharmaceutical composition suitable for use in a dry powder inhaler |
| KR101915241B1 (ko) | 2010-09-29 | 2018-11-06 | 풀매트릭스 오퍼레이팅 컴퍼니, 인크 | 흡입용의 1가 금속 양이온 건조 분말 |
| WO2012041717A1 (en) | 2010-09-30 | 2012-04-05 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Use of magnesium stearate in dry powder formulations for inhalation |
| UY33337A (es) | 2010-10-18 | 2011-10-31 | Respivert Ltd | DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS |
| US9808030B2 (en) | 2011-02-11 | 2017-11-07 | Grain Processing Corporation | Salt composition |
| TR201105367A2 (tr) * | 2011-06-02 | 2012-12-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Akış özellikleri geliştirilmiş bir kuru toz formülasyonu. |
| TR201205852A2 (tr) * | 2011-06-02 | 2012-12-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Geliştirilmiş yeni kuru toz formülasyonu. |
| WO2013109215A1 (en) * | 2012-01-16 | 2013-07-25 | Mahmut Bilgic | Preparation of dry powder formulations comprising formoterol |
| WO2013109210A1 (en) * | 2012-01-16 | 2013-07-25 | Mahmut Bilgic | Dry powder formulations comprising budesonide |
| EP2804583A1 (en) * | 2012-01-16 | 2014-11-26 | Mahmut Bilgic | Dry powder formulations comprising r-formoterol as active agent |
| RS63706B1 (sr) * | 2012-01-25 | 2022-11-30 | Chiesi Farm Spa | Formulacija suvog praha koja sadrži kortikosteroid i beta-adrenergik, za primenu inhalacijom |
| US20150010527A1 (en) | 2012-02-01 | 2015-01-08 | Protalix Ltd. | Dnase i polypeptides, polynucleotides encoding same, methods of producing dnase i and uses thereof in therapy |
| CA2865972C (en) | 2012-02-29 | 2022-01-04 | Pulmatrix, Inc. | Inhalable dry powders |
| MX355299B (es) | 2012-03-13 | 2018-04-11 | Respivert Ltd | Inhibidores de cinasa de fosfoinositida 3 cristalina. |
| CA2869849A1 (en) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Aggregate particles comprising nanoparticulate drug particles of umeclidinium bromide, vilanterol trifenatate and fluticasone furoate |
| WO2014007771A2 (en) | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist |
| US10111957B2 (en) * | 2012-07-05 | 2018-10-30 | Arven Ilac Snayi ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions comprising glucose anhydrous |
| CN109846862A (zh) | 2012-10-25 | 2019-06-07 | 通用医疗公司 | 治疗阿尔茨海默病及相关疾病的组合疗法 |
| US11052202B2 (en) | 2012-11-07 | 2021-07-06 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Drug delivery device for the treatment of patients with respiratory diseases |
| US9757395B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
| US9757529B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
| BR112015017784A2 (pt) | 2013-01-28 | 2017-07-11 | Incozen Therapeutics Pvt Ltd | método para tratar distúrbios autoimunes, respiratórios e inflamatórios por inalação de n-óxido de roflumilast |
| GB201305825D0 (en) | 2013-03-28 | 2013-05-15 | Vectura Ltd | New use |
| JP6505079B2 (ja) | 2013-03-29 | 2019-04-24 | アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 補体ｃ５を標的とする治療薬の血清半減期を増加させるための組成物及び方法 |
| EP3607941A1 (en) | 2013-04-30 | 2020-02-12 | Otitopic Inc. | Dry powder formulations and methods of use |
| US10525005B2 (en) | 2013-05-23 | 2020-01-07 | The General Hospital Corporation | Cromolyn compositions and methods thereof |
| EP2821061B1 (en) * | 2013-07-01 | 2017-12-20 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Novel inhalation formulations |
| PL3019153T3 (pl) * | 2013-07-11 | 2019-02-28 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Preparat proszkowy zawierający środek antycholinergiczny, kortykosteroid i środek beta-adrenergiczny do podawania wziewnego |
| EP3052092A2 (en) * | 2013-10-02 | 2016-08-10 | Vectura Limited | Method and apparatus |
| US9427376B2 (en) * | 2013-10-10 | 2016-08-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Process for preparing pharmaceutical formulations for inhalation comprising a high-dosage strength active ingredient |
| CN110305095A (zh) | 2013-10-22 | 2019-10-08 | 综合医院公司 | 色甘酸衍生物以及成像和治疗的相关方法 |
| NZ631007A (en) | 2014-03-07 | 2015-10-30 | Alexion Pharma Inc | Anti-c5 antibodies having improved pharmacokinetics |
| US9554992B2 (en) | 2014-06-09 | 2017-01-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Inhalation particles comprising a combination of an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic |
| TR201407010A2 (tr) | 2014-06-16 | 2015-12-21 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Vilanterol formülasyonları. |
| EP2957552B1 (en) | 2014-06-16 | 2020-01-22 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Vilanterol formulations |
| WO2016005443A1 (en) * | 2014-07-09 | 2016-01-14 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | A process for the preparation of formulations for inhalation |
| US20170304459A1 (en) | 2014-10-10 | 2017-10-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for inhalation delivery of conjugated oligonucleotide |
| CN107106641B (zh) | 2014-10-31 | 2021-12-21 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 粉末制剂 |
| RU2693201C1 (ru) * | 2015-06-23 | 2019-07-01 | Шлюмберже Текнолоджи Б.В. | Распознание расклинивающего агента с помощью мобильного устройства |
| US11224594B2 (en) * | 2015-09-16 | 2022-01-18 | Philip Morris Products S.A. | Nicotine formulations and methods of making and using the same |
| DK3620176T3 (da) | 2015-11-16 | 2021-09-20 | Chiesi Farm Spa | Fremgangsmåde til fremstilling af en tørpulverformulering omfattende et anticholinergikum, et corticosteroid og et beta-adrenergikum |
| HUE056402T2 (hu) | 2015-11-16 | 2022-02-28 | Chiesi Farm Spa | Eljárás antikolinerg szert, kortikoszteroidot és béta-adrenerg szert tartalmazó száraz porkészítmény elõállítására |
| MX2018007512A (es) | 2015-12-24 | 2018-09-17 | Philip Morris Products Sa | Capsula de particula de nicotina. |
| US20190240194A1 (en) | 2016-08-31 | 2019-08-08 | The General Hospital Corporation | Macrophages/microglia in neuro-inflammation associated with neurodegenerative diseases |
| BR112019023386A2 (pt) * | 2017-05-11 | 2020-06-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Processo para preparar uma formulação em pó para inalação para uso em um inalador de pó seco |
| US10786450B2 (en) | 2017-05-11 | 2020-09-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic |
| US10583085B2 (en) | 2017-05-17 | 2020-03-10 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Carrier particles for dry powder formulations for inhalation |
| CN111133006A (zh) | 2017-07-14 | 2020-05-08 | 西托姆克斯治疗公司 | 抗cd166抗体及其用途 |
| CN111107788B (zh) * | 2017-07-26 | 2023-12-19 | 深圳帧观德芯科技有限公司 | 具有空间扩展性x射线源的x射线成像系统 |
| BR112020001703B1 (pt) | 2017-07-27 | 2024-01-02 | Alexion Pharmaceuticals, Inc | Solução aquosa estável compreendendo um anticorpo anti-c5, método para produção desta solução, uso da mesma para tratar uma condição associada ao complemento e kit terapêutico compreendendo a mesma |
| WO2019060604A1 (en) | 2017-09-20 | 2019-03-28 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | INHALABLE MEDICINE |
| EP3684338A4 (en) | 2017-09-22 | 2021-06-23 | Otitopic Inc. | DRY POWDER COMPOSITIONS CONTAINING MAGNESIUM STEARATE |
| WO2019060797A1 (en) | 2017-09-22 | 2019-03-28 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | PROCESS FOR PRODUCING POWDERS FOR INHALING |
| US10786456B2 (en) | 2017-09-22 | 2020-09-29 | Otitopic Inc. | Inhaled aspirin and magnesium to treat inflammation |
| WO2019067708A1 (en) * | 2017-09-27 | 2019-04-04 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | METHOD FOR DECREASING PARTICLE SIZE |
| KR20210071943A (ko) * | 2018-07-02 | 2021-06-16 | 더 제너럴 하스피탈 코포레이션 | 크로몰린 소듐 및 α-락토스의 분말화된 제형 |
| US11813360B2 (en) | 2018-07-27 | 2023-11-14 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Carrier particles for dry powder formulations for inhalation |
| KR20210042412A (ko) | 2018-09-06 | 2021-04-19 | 주식회사 이노파마스크린 | 천식 또는 파킨슨병 치료를 위한 방법 및 조성물 |
| CN112969490B (zh) | 2018-10-30 | 2024-07-12 | 奇斯药制品公司 | 用于向机械辅助呼吸患者施用药物的设备 |
| WO2020123691A2 (en) | 2018-12-12 | 2020-06-18 | Kite Pharma, Inc | Chimeric antigen and t cell receptors and methods of use |
| BR112021021775A2 (pt) | 2019-04-29 | 2022-01-04 | Insmed Inc | Composições de pó seco de pró-fármacos de treprostinil e métodos de uso destas |
| EP4034079A1 (en) | 2019-09-24 | 2022-08-03 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Novel carrier particles for dry powder formulations for inhalation |
| KR20230005268A (ko) | 2020-04-24 | 2023-01-09 | 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 | 항-cd19 항체 및 이의 용도 |
| US20230277524A1 (en) | 2020-05-22 | 2023-09-07 | Trailhead Biosystems Inc. | Combination therapy for treatment of viral infections |
| CN112451509B (zh) * | 2020-12-19 | 2023-03-07 | 沈阳药科大学 | 一种川丁特罗吸入粉雾剂及其制备方法 |
| EP4320149A1 (en) | 2021-04-09 | 2024-02-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Antibodies targeting complement factor d and uses therof |
| IL307939A (en) | 2021-04-26 | 2023-12-01 | Millennium Pharm Inc | Anti-CLEC12A antibodies and uses thereof |
| AU2022266583A1 (en) | 2021-04-26 | 2023-10-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Anti-adgre2 antibodies and uses thereof |
| TW202330612A (zh) | 2021-10-20 | 2023-08-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 靶向ｂｃｍａ之組合物及其使用方法 |
| CN118475343A (zh) | 2021-12-21 | 2024-08-09 | 凯西制药公司 | 填充在具有改善的耐湿性的吸入器中的干粉制剂 |
| WO2023117967A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Dry powder formulations filled in an inhaler with improved resistance to humidity |
| WO2023150747A1 (en) | 2022-02-07 | 2023-08-10 | Insmed Incorporated | Dry powder compositions of bedaquiline and salts and methods of use thereof |
| WO2024062007A1 (en) | 2022-09-22 | 2024-03-28 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Capsule inhaler for the administration of a phosphodiesterase-4 inhibitor |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1242211A (en) | 1967-08-08 | 1971-08-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
| GB1381872A (en) | 1971-06-22 | 1975-01-29 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions for inhalation |
| GB1520247A (en) | 1974-08-10 | 1978-08-02 | Fisons Ltd | Pelletised medicament formulations |
| GB1571629A (en) | 1977-11-30 | 1980-07-16 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions containing beclomethasone dipropionate |
| US4349542A (en) * | 1979-06-08 | 1982-09-14 | National Research Development Corporation | Mixture containing active ingredient and dendritic crystalline sugar for tableting |
| IT1204826B (it) | 1986-03-04 | 1989-03-10 | Chiesi Farma Spa | Composizioni farmaceutiche per inalazione |
| US5376386A (en) * | 1990-01-24 | 1994-12-27 | British Technology Group Limited | Aerosol carriers |
| EP0441740B1 (de) | 1990-01-29 | 1993-09-22 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren und Vorrichtung zur Dosierung eines feinkörnigen Pulvers |
| DE4140689B4 (de) * | 1991-12-10 | 2007-11-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| AU660824B2 (en) | 1992-06-12 | 1995-07-06 | Teijin Limited | Pharmaceutical preparation for intra-airway administration |
| GB2269992A (en) | 1992-08-14 | 1994-03-02 | Rh Ne Poulenc Rorer Limited | Powder inhalation formulations |
| GB9322014D0 (en) * | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| GB9404945D0 (en) | 1994-03-15 | 1994-04-27 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| DE4425255A1 (de) | 1994-07-16 | 1996-01-18 | Asta Medica Ag | Formulierung zur inhalativen Applikation |
| SE9700136D0 (sv) | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
| SE9700134D0 (sv) | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
| GB9501841D0 (en) * | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| GB9515182D0 (en) | 1995-07-24 | 1995-09-20 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
| US6565885B1 (en) * | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| WO1999016541A1 (en) * | 1997-09-30 | 1999-04-08 | Mortimer Technology Holdings Ltd. | A process and apparatus for treating particulate matter |
| EA003196B1 (ru) * | 1998-03-16 | 2003-02-27 | Инхэл Терапьютик Системз, Инк | Способ подачи действующего вещества в виде аэрозоля |
| CA2347856C (en) | 1998-11-13 | 2009-02-17 | Jago Research Ag | Dry powder for inhalation |
| GB9826783D0 (en) | 1998-12-04 | 1999-01-27 | Scherer Ltd R P | Inhalation powders |
| PT1158958E (pt) | 1999-03-05 | 2007-08-13 | Chiesi Farma Spa | ''composições farmacêuticas em pó, melhoradas, para inalação'' |
| ES2343124T3 (es) * | 1999-10-29 | 2010-07-23 | Novartis Ag | Composiciones de polvo seco con dispersabilidad mejorada. |
| GB0009468D0 (en) * | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices |
| PE20011227A1 (es) * | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros |
| GB0009469D0 (en) * | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices |
| KR100949539B1 (ko) * | 2000-06-27 | 2010-03-25 | 벡투라 리미티드 | 약학 조성물용 입자의 제조 방법 |
-
2001
- 2001-04-11 PE PE2001000338A patent/PE20011227A1/es active IP Right Grant
- 2001-04-16 TN TNTNSN01060A patent/TNSN01060A1/fr unknown
- 2001-04-17 EP EP01931612A patent/EP1274406B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 GB GB0109432A patent/GB2363988A/en not_active Withdrawn
- 2001-04-17 CA CA2406201A patent/CA2406201C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-17 SI SI200131003T patent/SI1719505T1/sl unknown
- 2001-04-17 DK DK01931612T patent/DK1274406T3/da active
- 2001-04-17 EP EP01921625A patent/EP1276473B1/en not_active Revoked
- 2001-04-17 PT PT06017742T patent/PT1719505E/pt unknown
- 2001-04-17 EE EEP200200593A patent/EE05257B1/xx unknown
- 2001-04-17 CZ CZ20023437A patent/CZ301904B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 BR BR0110139-0A patent/BR0110139A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-17 AU AU48595/01A patent/AU4859501A/en not_active Abandoned
- 2001-04-17 AT AT01931612T patent/ATE339195T1/de active
- 2001-04-17 ES ES01921610T patent/ES2275669T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 AT AT01921625T patent/ATE377416T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 HU HU0300593A patent/HU229797B1/hu unknown
- 2001-04-17 BR BR0110141-2A patent/BR0110141A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-17 HU HU1300117A patent/HU230464B1/hu unknown
- 2001-04-17 DK DK01921610T patent/DK1276472T3/da active
- 2001-04-17 DK DK06017742.5T patent/DK1719505T3/da active
- 2001-04-17 SK SK1491-2002A patent/SK284248B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 MX MXPA02010212A patent/MXPA02010212A/es active IP Right Grant
- 2001-04-17 SI SI200130658T patent/SI1274406T1/sl unknown
- 2001-04-17 EP EP01921610A patent/EP1276472B1/en not_active Revoked
- 2001-04-17 PT PT01931612T patent/PT1274406E/pt unknown
- 2001-04-17 NZ NZ521887A patent/NZ521887A/en unknown
- 2001-04-17 EP EP10185445.3A patent/EP2272508B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 DE DE60125344T patent/DE60125344T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 MY MYPI20011834A patent/MY129384A/en unknown
- 2001-04-17 GB GB0109431A patent/GB2363987A/en not_active Withdrawn
- 2001-04-17 PL PL359289A patent/PL204251B1/pl unknown
- 2001-04-17 KR KR1020027013929A patent/KR20030069047A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-04-17 CA CA2405767A patent/CA2405767C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 IL IL15230601A patent/IL152306A0/xx unknown
- 2001-04-17 WO PCT/GB2001/001751 patent/WO2001078695A2/en active IP Right Grant
- 2001-04-17 MX MXPA02010213A patent/MXPA02010213A/es active IP Right Grant
- 2001-04-17 HU HU0300499A patent/HU229270B1/hu unknown
- 2001-04-17 US US10/257,368 patent/US6884794B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 WO PCT/GB2001/001732 patent/WO2001078694A2/en active IP Right Grant
- 2001-04-17 HU HU0300490A patent/HUP0300490A2/hu unknown
- 2001-04-17 US US10/257,790 patent/US8182791B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-17 DE DE60123031T patent/DE60123031T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 BR BR0110301-6A patent/BR0110301A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-17 SA SA01220062A patent/SA01220062B1/ar unknown
- 2001-04-17 AU AU2001258343A patent/AU2001258343A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-17 AT AT01921610T patent/ATE348603T1/de active
- 2001-04-17 PL PL358875A patent/PL204213B1/pl unknown
- 2001-04-17 CN CN01808256A patent/CN1424909A/zh active Pending
- 2001-04-17 EP EP06017742A patent/EP1719505B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 ES ES01931612T patent/ES2272473T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 AT AT06017742T patent/ATE521340T1/de active
- 2001-04-17 WO PCT/EP2001/004338 patent/WO2001078693A2/en active IP Right Grant
- 2001-04-17 DZ DZ013315A patent/DZ3315A1/fr active
- 2001-04-17 MX MXPA02010218A patent/MXPA02010218A/es active IP Right Grant
- 2001-04-17 JP JP2001575995A patent/JP2003530425A/ja active Pending
- 2001-04-17 PL PL01358640A patent/PL358640A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-04-17 PT PT01921610T patent/PT1276472E/pt unknown
- 2001-04-17 EP EP07110708A patent/EP1829533B1/en not_active Revoked
- 2001-04-17 DE DE60131265T patent/DE60131265T2/de not_active Revoked
- 2001-04-17 ES ES01921625T patent/ES2292576T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 AU AU48581/01A patent/AU784719B2/en not_active Ceased
- 2001-04-17 AT AT07110708T patent/ATE513542T1/de active
- 2001-04-17 CA CA002406119A patent/CA2406119C/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-10-04 MA MA26851A patent/MA26892A1/fr unknown
- 2002-10-16 NO NO20024973A patent/NO342999B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-10-16 NO NO20024971A patent/NO20024971L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-10-16 NO NO20024980A patent/NO332025B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-08 US US11/073,625 patent/US7223748B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-11-28 CY CY20061101708T patent/CY1107315T1/el unknown
-
2011
- 2011-06-20 NO NO20110885A patent/NO336687B1/no not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-04-25 US US13/455,277 patent/US20120308613A1/en not_active Abandoned
- 2012-09-28 JP JP2012217416A patent/JP2012255035A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7223748B2 (en) | Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers in the form of hard-pellets | |
| US6641844B1 (en) | Modified carrier particles for use in dry powder inhalers | |
| US9566239B2 (en) | Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers | |
| US6780508B1 (en) | Powder particles with smooth surface for use in inhalation therapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20210417 |