HU229797B1 - Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers in the form of hard-pellets - Google Patents
Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers in the form of hard-pellets Download PDFInfo
- Publication number
- HU229797B1 HU229797B1 HU0300593A HUP0300593A HU229797B1 HU 229797 B1 HU229797 B1 HU 229797B1 HU 0300593 A HU0300593 A HU 0300593A HU P0300593 A HUP0300593 A HU P0300593A HU 229797 B1 HU229797 B1 HU 229797B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- particles
- powder composition
- mixture
- active ingredient
- particle size
- Prior art date
Links
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 239000008188 pellet Substances 0.000 title description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 157
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 68
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 37
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 186
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 66
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 33
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 23
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 23
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 3
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 3
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims 2
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims 2
- VOVIALXJUBGFJZ-UHFFFAOYSA-N LSM-1835 Chemical class C1CC2=CC(=O)C=CC2(C)C2C1C1CC3OC(CCC)OC3(C(=O)CO)C1(C)CC2O VOVIALXJUBGFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 6
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 abstract description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 31
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 29
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 28
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 22
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 12
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 11
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 9
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 9
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 9
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 7
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- -1 quinolinone-5-yl Chemical group 0.000 description 3
- PETRWTHZSKVLRE-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxy-4-methylphenol Chemical compound COC1=CC(C)=CC=C1O PETRWTHZSKVLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000005422 blasting Methods 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- 229930195727 α-lactose Natural products 0.000 description 2
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- XLIOWJPOJWLPKH-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O.[NH2-].[NH2-].[Mg+2] Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O.[NH2-].[NH2-].[Mg+2] XLIOWJPOJWLPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100310222 Caenorhabditis briggsae she-1 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010059881 Lactase Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000232219 Platanista Species 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006328 Styrofoam Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- ADNBOFQFSCPWBA-RJMJUYIDSA-N [Na].O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O Chemical compound [Na].O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O ADNBOFQFSCPWBA-RJMJUYIDSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003831 antifriction material Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000003575 carbonaceous material Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000021185 dessert Nutrition 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- INIZTEMZWOJCAF-UHFFFAOYSA-J dimagnesium octadecanoate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O INIZTEMZWOJCAF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 210000001983 hard palate Anatomy 0.000 description 1
- 201000000615 hard palate cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940116108 lactase Drugs 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 229940127212 long-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- HZZOEADXZLYIHG-UHFFFAOYSA-N magnesiomagnesium Chemical compound [Mg][Mg] HZZOEADXZLYIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000011785 micronutrient Substances 0.000 description 1
- 235000013369 micronutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000008261 styrofoam Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
A találmány tárgyát száraz porral működő inhalátorhoz alkalmazható, kemény pelletkérst kialakított gyógyászati 'készítmény képezi.
Az asztma ellenes hatású szerek beíélegeztetését széles körben alkalmazzák a reverzibilis légúti elzáródás, gyulladásos megbetegedések és légúti tólteékenység kezelésére.
Jelenleg a legáltalánosabban alkalmazott beléíegeztetéses kezelés a nyomás alatt kimért dózist leadó beléiegeztetö készülékek (MI)I) segítségével történik, ahol 'hajtóanyagot alkalmaznak a gyógyászati hatóanyagot, tartalmazó «steppeltnek a íégutakba való bejuttatásához.
Ezen tsposú belélegeztető készülékek praktikus jellegük és népszerűségük ellenére hátrányokkal Is rendelkeznek:
j) a készülék kilépő nyílásán eltávozó cseppek mérete némely esetben túl nagy lehet vagy a cseppek sebessége túlságosan nagy, így a szájgaralban fokozott mértékű leülepedés következik be a tüdőbe behatoló dózis hátrányára: a hörgőkbe behatoló hatóanyag mennyiségét a nem kielégítő inhalálás tovább csökkentheti, ami a betegek azon általános problémájának tudható be, hogy nehezen tudják a készülék működtetését a belélegzéssel összehangolni;
ii) a he lélegeztetéshez használt hajtóanyagban lévő klörfluorszénhidrogéttek iCí'-'C-k). így a freonok. a környezetre nézve ártalmasak, minthogy az-atmoszféra ózon rétegét károsítják.
Az MDl készülékek helyett eredményesen alkalmazhatók a száraz por belélegeztetö készülékek (DPI) a hatóanyagoknak a Íégutakba való bejuttatására, A DPI to előnye, hogy :
í) lélegzéssel működtetett adagolást rendszert képez, nem igényli a belélegzés és a készülék, működésének koordinálását, minthogy a hatóanyag leadása a beteg saját belélegzésének függvényeként megy végbe:
ii) nem tartalmaznak a környezetre nézve káros hajtóanyagokat;
sií) a kibocsátott részecskék sebessége azonos a belélegzett levegő áramlásának sebességével vagy annál kisebb. így a részecskék jobban követni tudják a levegő áramlását, nem úgy mint a gyorsabban haladó MDl készülékekből kibocsátón részecskék esetében; így csökken a télsó légutakban a leülepedés mértéke.
A DPI készülékek két alap típusra'oszthatók:
1) egyetlen dózist leadó belélegeztetö készülékekre, amelyek a hatóanyag előre- kiadagolt egy-egv dózisát adják le;
ii) több dózist leadó száraz por belélegeztetö készülékekre (MDPI-k). amelyek előre kiadattok különálló dózisokkal vagy több dózis leadására elegendő hatóanyag megfelelő mennyiségével vannak töltve; ahol minden egyes dózist a belélegeztető készülékben lévő adagoló egység bocsát ki.
A belélegezietésné! megkívánt áramlási sebességek il-'pere) alapján (amely adat kizárólag a készülék konstrukciójától és szerkezeti jellemzőitől Ibgg) a DPI készülékeket feloszthatjuk:
i) alacsony reziszleneiájú készülékekre {>90 Vperc-R ii) közepes rezisztenc iá) ti készülékekre (mintegy 60 Vperc):
in) nagy reztszienciájá készülékekre t mintegy 30 l/perc).
A fentiekben megadott áramlási (folyási) sebességek az Európai Gyógyszerkönyvben (Eur Ph) megadott kPa (kilopascsi) nyomáscsőkkesésre vomstkoznak.
Aktaszántunk: 97744-4023 SI./JG „ ·> „ λ száraz por beléiegeztetésre szánt hatóanyagokat célszerű mikronizált porok formájában alkalmazni. s«y szén anyagos a réazecskeménetre vonatkozó nukron adatokkal (um) jehemezhetők, A részecskeméret sneghatánsmástá} mérjük a részecske jellemző gömb átmérőjű (amit aerodinamikai átmérőnek is neveznek), ezen adat jelzi a légáramba» szuszpemlált részecske szállíthatóságát. Λ továbbiakban részecskeméret alatt a közepes aerodinamikai átmérőt értjük sMMAD), ami megtétel a részecskék 50 íömeg%--ánái merhető aerodinamikai átmérőnek, A belélegzésre általában azok a részecskék alkalmasak, amelyek átmérője 0,5 és ő um között van, minthogy ezen méretű részecskék képesek a tüdő alsó részébe, azaz az apröhörgökbe és az sslveoiárís traktusba behatolni. Az estnél nagyobb méretű részecskék általába?; a sz&garat üregben ülepednek le, Így nem sudják az előbb említett kezelendő helyeket elérni; a fent megadott méretnél kisebb részecskék pedig a kilélegzett levegővel együtt távoznak.
A tüdő alsó részeibe történő leülepedés szempontjából ugyan a hatóanyag míkronizálása igen lényeges, azonban Isméit az. a körülmény. hogy minél finomabbak a részecskék, annál intenzívebbet- műkődnek a köbénós erők. Az intenzív kohéziós esők hátrányosan hatnak az. előállítási műveletek (öntés, töltés) során & por kezelésére. A nagyobb fokú kohéziós erők csökkentik & részecskék önthetőségét, és ugyanakkor elősegítik az agglomerációt és. vagy « Falhoz való tapadást. A tőhbdózisos DPI készülékeknél ez a jelenség károsan befolyásolja a pornak a tartályból az aeroszol képző kamrába való bejutását, ami kezelési problémákat es az adagolás pontosságának csökkenését okozhatja,
A gyenge folyási (áramlási t képesség szintén hátrányos is iestdoít dózis beléiegezhelö része szempontjából, rmntbogv a fotóanyagot tartalmazó részecskék gyenge áraoílási képesség eseten nem tudjsik a készüléket elhagy m, a helelege/teso készülék belső részéhez tapadnak, vagy pedig a beiéiegeztető készüléket nagyméretű agglomerátumok, csomók fonákjában hagyják eh. a csomókba összeállt részecskék viszont nem képesek a tüdő kla brostchasaiba és nz alveoiáris részbe behatolni. Minthogy a csomósodat» mérteke bizonytalan a beíéíegeztótö készülék «ttodon egyes működtetésénél, eltérések mutatkoznak e vonatkozásban a helélegeztetö készülékek és ti sv-ACvúék különböző tételei közöst is. mindez a leadott dózis rossz reprodukáihasóságálvüz vezet.
Ezen porok folyási (ársmiásty tulajdonságainak javítására a technika eddigi állása szerint arra törekedtek, hogy a port szabályozott módon agglotnerálják. a mskromzált részecskékből viszonylag nagy» sűrűségű és tömörségű gömböcskéker képezve. Ezen műveletet szferonizálásnak, a keletkezett gömbölyű részecskéket pedig pellefeknek (szemcséknek) nevezik A sz férőn izáiást megelőzően ;s hatóanyagot küiöstféle finom szemcseméretű egy vagy söbb vivössny&ggal keverik össze, az igy keletkezeit terméket lágy pesteteknek nevezik.
Misik lehetőségként a helélegeztetésre szánt porok készítménnyé alakíthatok oly módon is, hogy a mikronszáK hatóanyagot durva tévzecskékhoi sülő vivéanyaggal (általában laktózzal. előnyösen w-lakíőz-morsohídrástal.! elegyítik, ily «tódon úgynevezett rendezett eíegyekst kapnak,
A rendezett eiegyeksöl és a peliefektól egyaránt elvárjuk, hogy képesek legyeitek a hatóanyagot megfelelően leadni a beiélegezie-sés során annak érdekében, hogy a hatóanyagot tartalmazó részecskék a tüdőben a megcélzó» területeket el tudják érni.
E vonatkozásban ssnteretes, hogy a rendezett elegyekhen lévő két kosnpostests részecskét között fellepő erők túlságosan nagyok lehetnek, ássd megakadályozza, hogy u mikromzáif hatóanyag részecskék, a heiéiegeztetés sorát) leváljanak a durva vívőanyag felszínéről. A vivőanyag részecskék felszíne valójában nem sisna, hanem egye»)eile»)végek és hasadéfcok mutatkoznak a felszínen, ezek nagy energiájú helyek, amelyeke» a hatóanyag részecskéi készségesen megtapadnak. Ezen túlmenően, az alacsosty erősségű hatóanyag komponenseket tarodmázó rendezett elegyekrtél az eloszlás egyenletességével kapcsolatosan is felmerülnek olyan problémák, amelyek, a ténylegesen leadott dózis pontos kimérését gátolják.
Másrészt a lágy pétieteknél a belső összetartó erő olyan fokú lehet ami meggátolja azt, hogy a belélegzés során a pelletek kisebb részecskékre essenek szét; ez a tulajdonság különösen hátrányos, amennyiben nagy ellenállású. száraz por belélegertető készülékeket alkalmaznak. Ezen inhaláló berendezések, esetében valójában kevesebb energia áll rendelkezésre a peilelek feldarabolására, és a kisméretű printer hatóanyag, részecskék képződésére, Á lágy pelletek alkalmazása további problémát jelent a készülékek kezelésénél, a pelletek betöltésénél
A fentiekben körvonalazott problémákat és kedvezőtlen tulajdonságokat figyelembe véve előnyősnek tonik olyan készítmény kialakítása, amely eredményesen alkalmazható alacsony erősségű hatóanyagok leadására DPI készülékkel történő be lélegeztetés során, ahol a készülék előnyösen nagy ellenállású, amely készítmény képes: i) a hatóanyag eloszlást kedvező egyenletességgel biztosítani; ii) a dózisok között mutatkozó eltérések kiesik (más szóval a dózisok ieadása kellő pontossággal ismételhető}; iiít jó folyási (áramlási) képességgel renöJke/rek. sv'> L használás üvtt a készülékbe r megfelelő fizik.i. saah'OtUsf mutatnak, >i leadott doza vonás kozásában jó teljesítményt mutatnak, kedvező a finotnméretü részecskék frakciója (a beiélegezhetö frakció nagysága),
A készítményeknél .további követelményt képez a jó tárolhatóság.
ismeretes, hogy a -vegySletek fizj&abfcémiai átalakuláson mennek keresztül, így példád mechanikai stressz behatásokra amorf szerkezet alakulhat ki. A részben vagy teljes mértékben amorf anyagok viszont na gyobb mennyiségben abszorbeálnak vizet, mint a kristályos szerkezetű anyagok i Hancock és munkatársai: I .Pltarat, Sci„ 8ű, 1-12 (1997};,. így azon. készítmények esetében, amelyek olyan hatóanyagokat. tartalmaznak, amelyek kémiai stabilitása nedvességre különösen érzékeny, célszerű ha az előállítás lehetőleg a legkisebb energia alkalmazásával történik.
így előnyősnek mutatkozik a készítmények előállításánál olyan eljárást alkalmazni, ahol a hatóanyagoknak az elegybe való bevitelénél csak kis energiájú műveleti lépés szerepel, ez biztosíthatja a kereskedelmi forgalomra szánt készítmény megfelelő eltarthatóságát, tárolóképességét es alkalmazhatóságát.
A találmány célkitűzése
A találmány feladata olyan készítmény előállítása, ami száraz porral működő inhalátorral adható, amely készítmény képes az alacsony erősségű hatóanyagok hatásos leadására és a kezeli beteg alsó légutaiba való beinttatására a különböző tüdőbetegségek, mint asztma kezelésénél, Λ találmány feladata különösen olyan készítmény kidolgozása, ami száraz por helélegezíető készüléknél felhasználva jó folyási {áramlási} képességet mutat, egyszerű az előállítása, a termék kedvező fizikai ős kémiai stabilitással rendelkezik, amelyből pontos dózisok adhatók le, ős ahol a készítmény finom részecske frakciója magas; a találmány szerinti készítményben hatóanyagként (Aj általános képlető
-4 · tartós hatású β2 agonisták alkalmazhatók, ahoi az (A) általános képletben R jelentése előnyösen l-lonniiamino-2-hidt<ís.i-fcn-5-il (tórmotérol) vagy 8-hidr<;xi-2t I H>kinoítnon-5-il (TA 2OÖS), valamint © vegyületek aztéreoizomegei és sói;
hatóanyagként. afiadmazhatók ezenkívül korlikoszíerotdok, budezomd és ennek epimerjei közöl választva, előnyösen e vegyület 22R epimerjé;
továbbá alkalmazhatók ezen komponensek egyéb hatóanyagokkal, aráit például beklomeíaaon-dipropionáttal kombinálva.
A találmány első megoldása por készítmény száraz porral működő inhalátorban történő alkalmazásra, ahol a por készítmény tartalmaz: i) egy finom részecske fiakciőt, amely 9Ö-99 !ömeg% fiziológiailag megfelelő megkölőanyag részecskéi és 1-1.0 tömeg% magnézium-sztearát keverékéből áll, ahoi a keverék átlagos· részecskemérete kisebb, mist 35 gm; iít egy durva részecske, frakciót, amely fiziológiailag megfelelő vlvőanyagból áll, amelynek részecskemérete legalább 175 pm, ahol a 'finom részecske írakció és a durva részecske frakció aránya 5:95 és 31):70 tÓmeg% között van; egy vagy több mikronizáit hatóanyagot hndezosid és ennek eptsnetjei, bosszú hatású S;-agomsta, amely lehet termőiéről, TA 2005 és ezek sztereolzomeqel és sói, és a fenti 8ragomsfák és a kortikoszteroid kombinációi közül megválaszva, ahol a konikoszteroid bodezonid, a budezomd 22R epimetje vagy beklometazon-dipropioaát közül megválasztott,
A találmány egy további előnyős megoldása, szerint a magnézium-sztearát részecskék részben bevonják: a. megkötőanysgrészecskéket és a durva vivöanyag részecskéket. Ez oly torsion érhető el, hogy a vízben nem oldódó adalékanyagok fihnképző képességét használjuk fel, amit párhuzamos bejelentésünk ismertet (WO 00/53157 számú nemzetközi közrebocsátást irat, bejelentő: Chiesif A bevonat készítésénél pásztázó elektronmikroszkópot alkalmaznak, a bevonat mértékének .értékeléséhez képanalízis módszert használunk.
Azt találtuk, hogy a fent említett hatóanyagok finom részecskeméretű dózisának biztosításához nem elegendő a fiziológiailag megfelelő megkötöanyag vagy magnézium-sztearát finom részecskeméretú frakcióját: alkalmazni, különösen nem, amennyiben a hatóanyag belélegeztstéséhez nagy ellenállású készüléket használónk. Az aeroszol képzés jelentős javításához .az szükséges, hogy a készítményben a megkötő- ás a vivőanyag megfelelő teszecskeméretü frakciója, legyen jelen, és a magnézium-sztearát részecskék legalább részben bevonják a megkotőanyag és a durva vivöanyag részecskék felszínét.
Ezen tühnenöen azt találtuk., hogy a fiziológiailag megfelelő megkölőanyag (ami az i) elegy fő komponense) részecskemérete különösen fontos; az. aeroszol képzésnél legkedvezőbb eredményeket az esetben kapunk, ha a lő komponens részecskemérete 35 pm-nél kisebb, előnyösen 30, még előnyösebben 20, legelőnyösebben 15 pm-nél kisebb.
Egy még előnyösebb megoldásnál a találmány szerinti készítmény kemény pelietek formájában készül oly módon, hogy az elegyetszferonizálást műveletnek vetjük alá.
A “kemény pelietek kifejezés gomb alakú vagy félgömb alakú egységekéi jelent, amelyek középrésze durva részecskékből készült, E kifejezés a találmány szerinti készítmény megkülönböztetésére szolgák a technika állásából ugyanitt ismertek a lágy pdklek. amelyek csal·; mikrofinomságú részecskékből, állnak (WO 95/24889, Gö 1520247. WO 98/31353).
A szferonizálás vagyis szférikussá alakítás olyan műveletét jelent, amelynek sorát! a részecskéket gömb aiakmá alakítjuk
A találmány egy további előnyös megoldása szerirst a legalább 175 pm részecskemémíü durva vivöanyag
5részecskék felölete nagymértékben repedezett Különösen előnyös ilyen szemcseméretü vivöanyagok alkalmazása, mennyiben a finom megköiöanyag részecskék mennyisége legalább 10 tömeg%-ot tesz ki a készítmény őssztömegére számítva.
Azt találtuk, hogy a szokásos vívöanyagot tartalmazó készítmények, ahol a finom részecske tartalom 10% felett van, gyenge folyási (áramlásit tulajdonságokkal ra&delkeznek, ezzel szemben a találmány szerinti készítmények kedvező áramlási (folyási} tulajdonságokat matatnak akkor is, ha a finom részecske tartalom (ami a hatóanyag részecskék és a finom megkőtőanyag részecskék össztömegét jelenti) legalább 40 tömeg%,
A szakirodalom szerint számos kisériei történt az alacsony erősségű hatóanyagok folyási (áramlási) tniajdonságainak és belélegezhetöségéaekJavítására. A WO 98/3135.1 számó .nemzetközi közrebocsátást Iratban száraz por készítményt matatnak- be, amely formoterolt és vívőanyagei tartalmaz, mindkettőt Igen finom részecske eloszlásban, ahol a készítmény térfogat sűrűsége öntéskor vizsgálva (1,28 és 0,38 g'mi között van. Ezen készítmények lágy pelletek formájában készülitek, és nem tartalmaznak semmilyen adalékanyagot
Az EP 441740 számú európai szabadalmi leírásban eljárást és berendezést ismerte tnek sem folyó (áramló) porok agglomerálására és adagolására, amely porok előnyösen míkronizált fortmüeroi-fumarátböl és fisom részecskeméretű laktozhol állnak (lágy·' pelletek}.
Ezen túlmenően a technika állásából számos módszer Ismeretes, ahol a belélegeztetésre szánt porok folyási (áramlási) képességét kívánják javítani és/vagy a hatóanyag részecskék és viv&tnyag részecskék közötti adhézí ót: kívánják csökkentem, • A GB 1 242 211, GB 1 381 872 és GB 1 571 629 számú nagy-britanniaí szabadalmi leírások belőle* geztetésre szánt gyógyászati porokat ismertetnek, ahol a mikronizáh hatóanyagot (0,01-10 gm) olyan vivőanyag részecskékkel elegyítenek, amelyek mérete 30 és 89 pm között van, .89 és ISO pm közötti és 400 um-nél kisebb, ahol a részecskéknek legalább 5ö tömeg%-ának a mérete 30 ptn felett van, « A WO §71)5213 számú nemzetközi közrebocsátás! iratban vívöanyagot ismertetnek, amely szilárd, vizoldható vivöanvngot és egy csúsztatószer!, előnyösen 1% magnéziusm-sztearátot tartalmazó konglomerálumbo! áll, ahol a segédanyagok feladata a por technológiai tulajdonságainak javítása, és így a nagy ellenálló képességű belélegeztetö készülékeknél az ismételt alkalmazás után fellépő reprodukálhatosagi problémák megoldása.
* A WO ÜO.-O2231 számú nemzetközi közrebocsátást iratban olyan «legyet ismertetnek, amely míkronizált hatóanyagot és durva vivőanyag részecskéket tartalmaz, ahol ezen részecskék mérete 400 pro és 1000 pm között van, A hivatkozott találmány egy előnyös megoldása szerint a vegyükleket addig keverik, amíg a vívóanyag kristályok finom részecskékkel be netn vonódnak (maximum 45 percig}. Ezen közzétételi iratban nem említenek segédanyagokai és/vagy alacsony erősségű hatóanyagot, ♦ Az BP 9 663 815 számú európai szabadalmi leírásban finom részecskéknek (<10 pm) durvább súvőanyag részecskékhez (>20 pm) való adagolását ismertetik, ily módon kívánják az aeroszol képzési fázisban a leadott hatóanyag mennyiségét szabályozni és optimalizálni.
* A. WO 95/11666 szánná nemzetközi közrebocsátás! italban eljárást ismertetnek a vívoanyag részecskék felületi tulajdonságainak, módosítására oly módon, hogy a kisméretű szemcsék mindennemű egyenetlenségét eltávolítják anélkül, hogy számottevően megváltozna a részecskék mérete. A vívó-6~ anyag ezen előzetes kezelése során & mifcreaizált hatóanyag részecskéket gyengébb adhéziós erők hatásának teszik ki.
• A WO 96/23485 számú nemzetközi közrebocsátást iratban leírtak szerint a vivőanyag részecskéket tapadásgátió vagy sürlódásgátió anyaggal keverik össze, ahol ezen anyagok választhatók; arainosavak (előnyösen leltein), foszfoltptdek vagy felüktakfiv anyagok közűi; a segédanyagok mennyiségét vaiaminí a keverési eljárást oly mórion választják meg, hogy ne következzen be a részecskék teljes bevonása. Ügy tonik, hogy a bemutatott megoldás lényeges és előnyös jellemzőjét, képezi a nem folytonos bevonat képzésé, szemben a teljes bevonással. A vivőanyag részecskéket a segédanyagokkal elkeverve az «legyet előnyösen a WO 95/11666 számú nemzetközi közrebocsátás! iratban bemutatott kezelésnek vetik alá, « Kassem (London Universíty Thesis 1990) viszonylag nagy mennyiségű magnéztum-sztearát (1,5%) alkalmazását ismerteti, ily mórion kívánja a belélegezhető frakciót (hányadot) növelni. Azonban a megadott mennyiség túlságosan magas, ami csökkenti tsz elegy mechanikai stabilitását a felhasználás előtt.
» A WO 0(5/28979 számú nemzetközi közrebocsátást iratban kis mennyiségű magnéztam-szteaiát alkalmazását ismertetik a nedvességgel szemben mutatott stabilitás javítására szolgáló segédanyagként, ily mádon kívánják nedvességtől megvédeni a heléiegeztetésre szánt száraz por készítményeket, A WO 00/28979 2. példája inhaiáihaió keveréket ismertet, amely 96,75 tömeg% lakíózmonohidtátot (meghatározott részecskeméret <200 unt 100 %-ra, <125 μ® 50 %-ra és <75 μ® 10 %-ra), 2,48 tő®eg% raikroaizáh iaktég-monohidzátot (részecskeméret <5 μ®. 50 %-ra), 0,50 tömeg% szitált magnézíum-sztearátot és 0.2.7 tömeg%.iarato^rol-őanatá^dthídrátót tartalmaz.
* A WO 00/5.5789 számú nemzetközi közrebocsátást iratban por alakú megkőtöanyagot ismertetnek a belélegeztetésre szánt hatöattyagok szániára. ahol a por egy durva első frakciót: (legalább Sö tőnieg%-ban legalább 10 ptn részecskemérefo), egy finomabb második frakciót (iegaiább 90 tömeg%-ban legfeljebb 10 gm részecskctnéretü) és: egy harmadik szeri: tartalmaz, ami célszerűen vizoldható feiúletaktív.anyag, előnyösen tettein.
A fent ént litert közlemények egyikében sem írjak le a találmány szerinti készítmény jellemző adatait, és egyik közlemény sem nyújtóit hozzájárulást a találmány szerinti megoldás kidolgozásához. Mindazon kísérletek (az alábbi példákban bemutatva), hogy a technika állásában ismertetett megoldásokkal olyan stabil por készítményt állítsunk elő, amely alacsony' erősségű hatóanyagot tartalmaz, továbbá jó a folyási képessége és magas a finom részecske frakciója, eredménytelenek maradtak annak ellenére, hogy a rendezett elegy előállítást módszerét, írnom. frakció hozzáadását, adalékanyagok hozzáadását is megkísérelték. A technika állásánál ismertetett megoldások: esetében gyakran előfordul!, hogy· az egy ik technikai problémára nyújtott megoldás (így például a hatóanyag részecskék diszperziiásánah javításával) egy másik jellemző romlását hozta, magával ügy például a folyást képesség, mechanikus stabilitás vonatkozásában), vagy megfordítva.
Ezzel szemben a találmány szerinti készíímétty kiváló teológiai tulajdonságokat és fizikai stabilitást mutat, kedvező a finom részecske frakció aránya, előnyösen több mint 4Ö%. A. komponensek, közötti tapadásit: oly módon módosítottuk, hogy a tapadóerő kellő nagyságú legyeit ahhoz. hogy a hatóanyag részecskék a segédanyag részecskék felszún-rc tapadjanak a száraz por előállítása során, valamint a készülékbe való betöltésnél a felhasználást megelőzően, de mégis lehetővé tegye, hogy a légzőszerv! traktusban a hatóanyag kedvezően
- ?.díszpergálödjor? még akkor is, amikor a nagy ellohéllásü készö.lékeknél csekély mértékű örvénylésére lehet csak számi taru.
Ellentétben a szakirodalomban ismertetett véleménnyel (EP 441740) a tajábtrány szerinti készítményben jelen levő csúsztatást elősegítő adalékanyag, mint magnézium-sztearát, kis mennyisége nem rontja a pelletek épségét a felhasználás előtt.
A találmány egy második megoldása szériát eljárást ismertetőnk a találmány szerinti készítmény előállítására, altoiis úgy járunk el, hogy a magnézsutn-sztearát részecskék részbet: bevonják a snegkőtöanyag részecskék felszínét, valamint a durva vtvöanyag részecskéket, ahol a bevonás mértéke függ a finom frakció mennyiségétől és részecskeméretétől, mindeneseire a bevonás mértéke legalább 5%, előnyösen legalább 15%.
A találmány egyik megoldása szerint az eljárás az alábbi lépésekből áll', i) a megkötöanyag részecskéket és a magnézhan-sztearát részecskéket együtt mikrontzálva a részecskeméretet 35 tűn alá csökkentjük, egyidejűleg a hozzáadott magnézíom-sztearát részecskékké': részben bevonjuk a megkötőanyag részecskéinek felszínét; íi) az így nyert eiegyet a durva vivöanyag részecskékkel elkeverve szfetonizáljuk, amikoris a fenti elegy részecskéi a durva vivőanyag részecskék felszínéhez tapadnak; iii) a hatóanyag részecskéket a szferonizált részecskékkel összekeverjük,
A találmány egy másik megoldása szerint egy további eljárást ismertetünk, amely az alábbi lépésekből áll; 1) a megkötöanyag részecskéket mikronizált alakban a magnézsum-szteaiál részecskékkel elegyítjük oly módon, hogy-a-segédanyag részecskék részben bevonják a megkötöanyag részecskék felszínét; ti) az így nyert eiegyet a durva vivöanyag részecskékkel elkeverve szferonizáljuk, amikoris a fenti elegy részecskét a durva vtvöanyag részecskék felszínére tapadnak; iii) a hatóanyag részecskéket a szferonizált részecskékkel -összekeverjük.
.Amikor a durva-vivöanyag részecskék részecskemérete legalább 175 pm, és egy előnyös megoldás szerint a felszín nagymértekben repedezett. ngy a találmány szerinti készítmény előállítható az alábbi módon is: i) a durva vivöanyag részéé Aekeí, magne/unnsztearato· ás a finom megkötöanyag részecskéket legalább 2 óra hosszat keverjek. is) a,' ígv «vett tk'gvhv.' a bak-mvas ’evecskvket hn/zaadjak
Azt találtuk, hogy a részecskéket legalább 2 óra hosszat kell kezelni annak érdekében, hogy jó minőségű linóm részecske frakcióhoz jussunk (belélegezhetö frakció i, és ne lépjenek fel tapadási problémák az elöállílás során.
Ellentétben a technika állásában ismertetett módszerekkel (WO 9831551), a btstóanvagot egyenletesen oszlatjuk szét az elegyben, egyszerű keveréssel, elkerülve minden lehetséges mechanikai igénybevételt, ami a részecskék kristályosságát megzavarhatná.
Előnyös módon a durva és finom vtvöanyag részecskék készülhetnek bármilyen győgyászatilag megfelelő közömbös anyagból vagy ezek kombinációjából; vivöanyagkéní előnyösen alkalmazható kristályos énkor, különösen laktóz; legelőnyösebb az. a-laktöz-monohidrát. A durva vtvöanyag részecskék átmérője legalább 175 gm, még célszerűbben 175 és 4(10 pro közötti, ennél is előnyösebb eseten 210 és 355 unt között van.
Amennyiben a durva vivöanyag részecskék átmérője legalább 175 pm. ágy ezen vivőanyag részecskék felszíne viszonylag nagymértékben repedezett, vagyis a felszínen repedések és rések és egyéb bemélyedések tnutátkoznak. amelyeket összefoglalóan repedéseknek nevezünk.
A viszonylag nagymértékben repedezett kifejezés azt jelenti, hogy a részecskéket elméletileg beburkoló felniét aránya legalább 1,55, ahol ezen elméleti értéket a részecskék bevonatának a részecskék tényleges térfogatához viszony?Utó arányból szántójuk ki. Az elméleti burkolat térfogat meghatározása optikai úton történhet, például vs re χ, e\'\k<.k kis- nntttátát elekmmtmktwkoppal v.zsgalva -\ részecskék címeién burkolatai az alábbi módszerrel határozhatjuk meg. Egy minta elektron nükrográljál rácshálóval felosztjuk, ahol a négyzetekben megközelítőleg azonos szántó részecske vast jelen, és a négyzetek mindegyike a részecskék reprezentatív mintáját nyújtja, Egy vagy több négyzetben lévő részecskéket ezután megvizsgálva vizuálisan meghatározzuk mindegyik részecskét körbevevő burkolatot. E -célból úgy járunk el, hogy mindegyül részecskénél megmérjük a Feret-féle átmérőt egy adott tengelyre vonatkozóan. A. Fexet-féle átmérőt, a képen egy adott tengelyhez viszonyítva mérjük meg. /Általában legalább 10 részecskénél határozzuk meg a Feret-féle. átmérőt. A Feret-feíe átmérőt a részecske hosszóságaként definiáljuk egy adott referencia vonal menten, ahol ez a vonal a külső bal és külsőjobb érintő közötti távolság között helyezkedik ei a referencia vonalra merőlegesen. Kiszámítjuk a Feret-féle átmérő átlagát. Ezen átlagos átmérő adatból kiszámítjuk az elmélet! átlagos burkolat nagyságát a háló mindegyik négyzetére vonatkozóan, és így az egész minta vonatkozásában. Az így kapott éneket a részecskék számával elosztva megkapjuk az egy részecskére vonatkozó átlagértékei, A részecskék tényleges térfogatát, valamint átlag tömegét az alábbiak szerint számítjuk ki. Mintegy 50 mg tömegű mintát kivéve 0,1 mg pontossággal meghatározzuk a tömeget. Optikai mikroszkóp segítségével meghatározzuk a mintában lévő részecskék pontos számát. Ezen adatok alapján meghatározható a részecskék átlag tömege. A műveletet ötször .megismételve átlag értékhez jutunk.
A részecskék adod tömegéi pontosan kimérjük (általában 5u g-ort, a fontiek szerint megállapított egy részecskére vonatkozó átlag tösneg érték alapján kiszámítjuk ezen tömegben lévő részecskék számát. A részecskékből álló mintát ezután olyan folyadékba merítjük, amelyben a részecskék oldhatatlanok, a szuszpe-rzíöt rázva a megkötött levegőt eltávolítjuk, majd meghatározzuk a kiszorított folyadék térfogatát. Ezen értékből kiszámítjuk az egy részecskére vonatkozó tényleges térfogat átlag értékét.
A repedezertségt index előnyösen 1,5-nél nem kisebb, igy például 2 vagy emtél több.
Egy másik módszert képez a vivöanyag részecskék megfelelő tulajdonságainak ellenőrzésére, az érdesség! koefficiens meglsaSánozása, Áz érdességí koefficiens egy részecske kerületének a domború burok kerületéhez viszonyított arányát jelenti. Eseti adat segítségével fejezzük kt azt, hogy a részecske felszíne nem sima. A domború burok kífejezésegy részecskét körbevevő azon minimális burkolatot jelenti, amely sehol sem hőmérő (lásd “Por részecskék alakja, Hawkíns. A. E., Wsley, (Ifokül. Az érdesség! koefficiens” meghatározása optikai úton történhet, Á részecskék egy mintáját fentiek szerint elektron mikrográf segítségével vizsgáljuk. Az érdességl koefficiens meghatározásánál megmérjük minden egyes részecske vonatkozásában a részecske külső kerületét, továbbá meghatározzuk a domború bevonat kerületét. A mérést legalább 10 részecske vonatkozásában megismételve átlagértéket kapunk. Az érdesség! koefficiens átlagértéke legalább I.25.
Adalékanyagként magsézium-szfeárátot használunk. Előnyösen a készítményben a magnézinm-sztearát mennyisége legalább 0,(12 töstaeg%,.de. nem több 1,5 tőmeg%-nál látni a végső készítmény 100 g-jára vonatkoztatva 1,5 g-nak felel meg), a magnézium-sztestráí mennyisége előnyösen legalább Ö.Ö5, de nem több mint 1,0 lömeg%, még előnyösebben 0,1 és 0,6 tömeg% között van, még előnyösebben ez az érték 0,2 és 0,4 lömeg% közötti,
Λ ta'ídmanv s/ennn megotd.ts,nal a finom •tX/ee-íkemét'cm frakcu) Ου 0« tömeg0» at t>./s kt a ό/κΊονιαilag megfelelő kötőanyag, és I -10 lömeg%-át tesz ki a magnézium-sztcafáí:, a finom részecskeméretü frakció és
-9 a durva vivőanyag részecskék frakciójának aránya 5:95 és 30:70 tömeg% közötti, előnyösen 10:90 és 2Ö:8Ö íömeg% között van.
A találmány egy előnyös megoldása szerint a finom részecskeméreté frakció 98 tőmeg%~b;m a-laktöz--monohidxátböi áll. és 2 töxn.eg%-ot tesz ki a magnézium-sztearát; a finom részecskeméretü frakció és a durva frakció közötti arány az α-laktéz monohidtát részecskék esetében 10:90 íömeg%.
Előnyösen a találmány szerinti készítmények látszólagos sűrűsége ülepiíé» előtt legalább 0,5 góni, előnyösei! 0,ő és 0.7 g/ml között van, továbbá a Carr index. 25 alatti, előnyösen 15-nél kisebb,
A feláhttöny egyik megoldása szerint a 'megkötőanyag részecskéket és a .tsagnéztum-sztearát részecskéket őrlés révén együtt mikronizáljnk, előnyösen a mű veidet golyós malomban végezzük legalább 2 óra hosszat, előnyösen addig, amíg az elegy részecskemérete végül is 35 una-«él kisebb lesz, előnyösen 30 μοι-nél kisebb, még előnyösebben 15 pm-rtel kisebb. .A találmány még előnyösebb megoldásánál az együtt végzett, mikronizólás levegőáram behívással működő öriökészüiékben történik.
Másik megoldásként az esetben, ha a megkőtőanyag részecskék induláskor 35 pns-nél. előnyösen 30 pm-nel kisebbek, még előnyösebben 15 u.tn alatti méretűek, ezeket a magnézium-sztearát részecskékkel együtt: nagy energiájú keverűberendezésben legalább 30 percig, előnyösen legalább 1 óra hosszat, még előnyösebben legalább 2 óra hosszat követjük,
A szakember általában szitalas segítségévéi választhatja ki a legmegfelelőbb méretű finom megkőtőanyag részecskéket vagy ped.g a es/eesket^Art beállítása az együttes őrlés ideiének megfelelő megválasztásával történhet.
A szferonizálási lépés oly módon történhet, hogy ti durva vivőanyag részecskéket és a finom részecske frakciót megfelelő keverő berendezésben keverjük, erre a célra -alkalmazhatók például billenő keverök. mint Turbula készülék, körforgó, rotációs keverök vagy azonnali keverök, mint a Diosna készülék, a keverést ez esetben 5 percig, előnyösen legalább 30 percig, még előnyösebben legalább 2 óra hosszat végezzük, ennél is előnyösebben a keverés 4 óra hosszat történik. Általábttn a szakember határozza meg a ke verés időtartamát, valamíp.f a keverd azon forgássebességét, amivel a homogén elegy kialakítása biztosítható.
Amennyiben a találmány szerinti készítmények előállításánál úgy járunk el, hogy a durva vivőanyag részecskéket. magnézium-sztearátot és a finom megkötőanyag részecskéket együtt keverjük, úgy a műveletet előnyöset! megfelelő keverő berendezésben. célszerűen Turbula keverő berendezésben végezzük legalább 2 óra hosszat, előnyösen legalább 4 óra hosszat,
A szferonizált vivőanyag és a hatóanyag arányit függ az alkalmazott belélegeztetö készülék típusától és a leadni ki.vánt dózistól.
A szferonizált vivőanyag és a hatóanyag elegyéi oly módon állítjok elő, hogy a komponenseket megfelelő keverőberendezésbén, így a fentiekben említett készülékek valamelyikében keverjük össze, amelynek során keverés közben a mikronizált hatóanyagot adagoljuk a szferonizált vivöanyaghoz.
Előnyösen a hatóanyag legalább 99%-ban 10 pm-nél kisebb méretű, előnyösen ó pm-nél kisebb méretű részecskékből áll,
A találmány szeri.titi «1 járást tsz alábbi példák szemléltetik.
·· 10
1, példa
Kcoséay pétiéiként kislak! lett készítmény, amely durva Saktózt (Capsuhac 212-355 pmj, mikronizáit előre elkevert laktóz/magnézium-szíearát «legyet (levegőáratamal végzett őrléssel előállítva) és halóanyagként formoterol-famarátot tartalmaz
a) A készítmény előállítása a-Lakíóz-moíiöhidrálöt (SpheroLac 100, Mcgglc EE l>3ö). amelynek részecskemérete induláskor 50-400 μ«η (d(v, 0,5) mintegy 170 ont) és magnéjuum-sztearátot (amelynek, induláskor tésaecsfceméme 3-35 uro (d(v. 0,5) mintegy 10 tuti) 9S:2 tömegarányban véve levegőbetüjással működő őrlöherondezésben együtt örülünk. A kezelés végén a részecskeméret számottevő csökkenése mutatkozik meg (A keverék).
tömeg% a-laktóz-monohidrátot (CapsnLac, 212-355 pm) 2.40 ml térfogatú acél tartályba helyezünk, majd ehhez 15 lömeg% mennyiségű A elegyet adunk. Ezen elegye! Turbula keverő berendezéssel 42 fordniat/pere sebességgel 2 óta hosszat keverjük (B keverék).
A 8 keverékhez mikromzáh formotetol-turoarárot adunk, majd Turbula .keverő berendezésben az elegyet 42 fordulatf'pere sebességgel 10 percig keverjük, az· igy nyert elegyben- 12 ug hatóanyag van. jelen 20 mg vivőanyagra számítva; a végső' készítményben a magnéziunHsztearát mennyisége 0,3 tötneg%. Az előállított készítményt (kemény pallérként kralakúva) 10 percig állni hagyjuk, majd borostyánkő szinti üveg tégelybe töltjük.
b) A. mikrourzált elegy (A keverék) jellemzése
A mikronizáit elegyet (A keverék) részecskeméret vizsgálattal jellemezzük íMalvern-analizis), meghatározzuk a vízzel vaió érintkezés h3társzögét, valamint a felület bevonásának mérteké: t us\u és munkatársai módszere szerint számítva i'íransaeífon of the í'sradav Sociciy 40. 546 (1.044) ,w vsedmenw'ket az !.. táblázat mutatja be.
1, táblázat
Mikronizáit elegy (A keverék)
| Részecskeméret eloszlás (out) | Maivera értek |
| Ű (v, 0,1) | 1,58 |
| d (v, 0,5) | 4,19 |
| d (v, 0,0) | 9,64 |
| Vízérintkezési i-atárszög | 40” |
| Bevonat mértéke | 15%« |
* Az «-lakióz woBohidrát vízérintkezési határszöge 12”; a magnéamn-szíearát vízérintkezési'haíteöge
I ír.
e) A kemény pallérként kialakított készítmény kémiai és technológiai jellemzői
A kászímtenvt képező elegyet sürüség/folyási (áramlási) paraméterekkel jellemezzük, továbbá vizsgáljuk a hatóanyag egjenxses. eloszlását. A látszólagos térfogul és látszólagos sűrűség megbatátozását az Európai Gyógyszerkönyv szerrnt (Eur. Ph,) végezzük.
Eszerint 100 g tömegű por elegyet beosztással ellátóit üveghengerbe lőttünk, majd leolvassuk az űiepités előtti látszólagos térfogatot (Vg, Az ülepítés előtti látszólagos sűrűséget (d>) oly módon szám írjük ki, hogy a minta tömegét a Vö térfogat értékével elosztjuk. A vizsgált anyagot tartalmazó fent említett üveghengerre 1250
- 11 ütést mérve leolvassak az ülepitás utáni látszólagos térfogatot majd ebből kiszámítjuk az ülepítés utáni látszólagos sűrűség (ds) értékét.
A por készítmény folyóképességét {áramlási tulajdonságait) az Európai Gyógyszerkönyv szerint (Eur, Pb.) vizsgáljuk.
Mintegy 110 g tömegű por elegyet toltunk megjelelő átmérőm kifolyó nyílással rendelkező száraz tölcsérbe, ahol a kifolyó nyílás megfelelő módon el van zárva. A tölcsér alsó nyílását kinyitjuk, és merjük az egészmintának a tölcsérből való kiáramlásához szükséges időt. A folyóképességet 100 g mintára vonatkoztatva másodpercekben és tized másodpercekben fejezzük ki. A folyóképességet a Carr-féle indexből számítjuk ki az alábbi egyenlet segítségévek
Carr-féle-index{%)- x jqq .A 25-,501 kisebb Cárr indexű elegyek általában kedvező folyási tulajdonságokat mulatnak,
A hatóanyag egyenletes -eloszlását 10 mintánál értékeljük, ahol mindegyik minta mintegy I dózis menynytségévei egyenlő, a mintákat az elegy különböző részeiből vesszük. Minden egyes mintában a hatóanyag mennyiségét nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás módszerrel (HELC) határozzak meg,
Az eredményeket a 2. táblázat foglalja össze.
2. táblázat
A kemény paliéiként kialakított készítmény kémiai és technológiai paraméterei
| Látszólagos térfogat/sűrűség | |
| Látszólagos térfogat (Vö) kiépítés előtt | 156 ml |
| Látszólagos sűrűség (<i,S ülepítés élőt; | 0,64 górd |
| Látszólagos térfogat {Vj-j.,) űlepírés mán | 138 ml |
| Látszólagos sűrűség UL) útépítés titán | 0,73 gőiil |
| i oh asi képesség | |
| Folyási sebesség 4 mm-es átmérőn keresztül | 152 s/'iÖÖ g |
| Cárt' index | 12 |
| A hatóanyag eloszlás egyenletessége | |
| Átlagérték RSD | 12,1 pg 2,234 |
d) Az aeroszol képződés teijesitményének meghatározása
Az inhalálásra szánt por egy adott mennyiségét több dózisú száraz por belélegeztetö készülékbe töltjük (Puivinal1'' - Chiesi Pharmaeeutical SpA, Olaszországi.
Az aeroszol képzés teljesítményének értékelésé; módosított Twin Stage impinger készülékkel végeztük (A” típusú TSÍ készülék a tinóm részecskék aerodinamikai viselkedésének vizsgálatára. estnek ismertetése az FU IX, 4e kiegészítésben (1996) található). A készülék két különböző üveg etemből áll, amelyek egymáshoz kapcsolva két kamrát képeznek, a kamrák képesek az Inhalálásra szánt port a részecskéket ezek aerodinamikai
- 12méretei alapján elkülönítem; a kamrákat magasabb (1, fokozat) és alacsonyabb (2. fokozat} szétválasztó kamrának nevezzük. Gumiból készölt· csatlakozó darab biztosítja a kamráknak a por tartalmú belélegeztető készülékül -.A Aipcv. laka \ ke-mlekel ’.jxi.um sztvultyuhorádpcsohus. ez levegő áramlást inda el a szeparáló kamrákon és az ezekhez kapcsolt belélegeztetö készüléken keresztül. A szivattyú működését elindítva a légáramlás a por eiegvből a részecskéket magával ragadja, a részecskék ezután aerodinamikai úítnérőjükíől függően a. két kamrában leülepednek. A készülék oly módon lett módosítva, hogy 301 pere levegő áramlás tnellett egy aerodinamikai átmérő határértéket kapjunk, ami <?'«<?: 5 pm, amely triók a Pnlvinaf készüléknél releváns áramlási sebességnek tekinthető. Az ennél nagyobb értéket mutató részecskék az 1. fokozatban. ülepednek le, az alacsonyabb dm? értékű részecskék pedig a .2, fokozatú kamrában gyűlnek össze. Mindkét fokozatnál minimális térfogatú oldószert használunk OŐ ml-t a 2. fokozatnál és 7 ml-1 az 1, fokozatnál) annak érdekében, hogy gátoljuk a részecskéknek a készülék tálához való tapadásai, valamint hogy elősegítsük a seszecskck eltávolítását
Az a) előállítási eljárás szerint nyert elegy aeovol siselkede^et 1 SÍ készülékben vizsgáltuk S másodpercig levegős áramoltatva át a készüléken, ahol a levegő aram láss sebessége 30 i/ssere volt.
dózisból elvégezve a ködképzést a Twin Stage impmger (két fokozatú ütköztető} készülékét szets/eteljük, és a két szeparátor kamrában leülepedett hatóanyagot okloves eleggyel k.mossuk, majd két mernlosubíkban 100 és 50 ml térfogatra meghigitjuk, az egyik .omhisöxt az ’-es fokozatú kamrából, a masakba a 2-cs fokozatú kamrából kinyert hatóanyagot vive. A két fombikbt. i összegyűltöt; hatóanyag mennyiségeitek meghatározását nagyteljesítményű-folyadékkromatográfiás, módszerrel líiPLCi határozzuk meg 1 zutan ktszamsíjstk az alábbi paramétereket: i) a kifújt tömeget átlagban ktleiezve. valamint a. relanv standarű deviáció értékét vRSDs: iss a lmom részecske dózist t ΕΡΓΟ), ami a TSt készülék 2-es fokozatú kamrásában összegyűlt hatóanyag mennyiségéi. jelenti; ifi) a leadott dózis nagyságát, ami az 1 «-2-es fokozatú kamrákból kinyert hatóanyag ósszmennyisegéí jelenti; ív) a finom részecske frakciót (EPE), ami a TSl készülék 2-cs fokozatú kamrájátxt jutott dózis százalékos mennyiségét jelenti.
Az aeroszol viselkedés vizsgálata során kapott eredményeket a 3, táblázat foglalja össze.
3. táblázat
Az aeroszol teljesítmény vizsgálata
A találmány szerinti készásmény kiváló folyási t áramlási) tulajdonságokat mutat, ezt igazolja a Carr index is; ez a paraméter igen fontba és jól jelzi a leadott dózisok egyenletességéi, amikor por tartállyal rendelkező több dózis leadására alkalmas száraz por belélegeztető készüléket működtetünk. A találmány szerinti készítmény aeroszol teljesítménye igen jó, a .hatóanyag mintegy 5Ö%-a eléri a TSI készülék 2-es fokozatú kamráját.
· 5.3 2. példa
Durva laktozi (Capsokac 212-355 ptn), mikronizált előre összekevert Saktóz2magnézH»m-sztearát elegye! (golyós malommal előállítva) és hatóanyagként formoierokfusnarátot tartalmazó, kemény pelletként kialakított készítmény
Az A keveréket az 1. példában leírtak szerint készítjük elő, azzal az eltéréssel,, hogy ctlakíóz-mmioiudrát Sorbol.ac --4)0-1 használunk, ennek induláskor részecskemérete 30 pm alatt van (d(v, 0,5) mintegy 10 gm), aholis az együttes mikronizálás golyós malomban történik 2 óra hosszat,
A ö keveréket az 1. példa szerint áll ttjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a keverés 6 percig történik, majd a szitáié»! 355 gm szitanyílású betéten keresztül végezzük.
A kemény pétiéiként kialakított készítmény előállítása az I. példa szerint történik.
A készítmény részecskeméret eloszlása, a vszénntkezésj határszög, a nnkromzáil elegy {A keverék) bevonásának mértéke, valamint a végtermékben (B keverék) a hatóanyag egyenletes eloszlásának meghatározása az előzőekben leírtak szerint történik, az eredményeket a 4. táblázat mutatja be.
Hasonló eredményekhez jutottunk, amennyiben a B keverék előállításánál 4 órés keverést végeztünk szitálás nélkül.
4. táblázat
Az A és 8 keverékek jellemzése
| Míkronizáh elegy (A keverék) J 1 | ||
| Részecskeméret eloszlás (pm) Maivem i d ív, 0,1) d (v, 0,5) d ív, 0,9) vízzel való érintkezés hatámőge bevonás mértéke j | ö,?2 gm 2,69 pm 21,98 pm 52° 25% 1 | |
| A végső készítmény (B keverék) A hatóanyag egyenletes eloszlása | Átlag 11,84 pg RS1> 1,83% |
Az. m í'/tro körülmények közök mutatott teljesítményt a lentiekben leírtak szerint ellenőriztük, az eredményeket az 5. táblázat foglalja össze.
5. táblázat
Az aeroszolként matatott teljesítmény vizsgálata
| Kifújt anyag tömege | Leadott dózis | Finom részecske dózis | Finom részecske frakeió |
| mg(%) | Pg | ; | % |
| 20,8 (4,9) | 8,5? | 4,28 | 49,9 |
Az eredményekből kitűnik, hogy a találmány szerinti készítmény kiváló folyási tulajdonságokat mutat, amit a készítményből képzett aeroszolra vonatkozó adatok támasztanak akt.
3. példa
A készítményhez adandó tsragnézinns-sztearát előnyős mennyiségének meghatározása
A 2. példa szerint elökeverékeket készítőnk, e célból golyós malomban 2 óra hosszat a-laktóz-monokldrét SorboLac 400-at (Meggle microtose) (amelynek induláskor részecskemérete 3(1 pm alatt van) ,{d(v, 0,5) mintegy 10 gmt ts magnézium-szteatátot (részecskemérete induláskor 3-35 pm (d(v, 0,5) mintegy 10 um) Őrlőnk: ahol a két komponens aránya 98:2, 95:5 és 90:10 tömeg% (A keverék).
A B keveréket és a kemény pelletként kialakított készítményt a fentiekben leírtak szemű alhtmk elő, a végsó készítményben a magnézlum-sztearét mennyisége 0.3, 0,75 és 1,5 tömegbe A hatóanyag efos/lásanak egyenletességéi és az i« vúro körülmények között mutatott aeroszol teljesitmenyt a fentiekben letrtak '•zennt vizsgáltuk. Az eredményeket a 6. táblázat foglalja össze.
6. táblázat
A hatóanyag eloszlás egyenletességének és az /» v/ma körülmények között mutatott sreoszol teljesítmény vizsgálata
| Msgnézmns- -sztearát 0,3% | Magnézíttm- -sztearáí 0,75% | Magnézíam- -s/tearát 1.5°« | |
| Hatóanyag egyenlete» eloszlása - adag tpg i -RSDCO | 11,84 | ||
| 1,83 | - | - | |
| Kifúj t tömeg - átlag (mg) | 20.8 | 24,7 | 23,0 |
| -RSDi%) | Ö,9 | ő ,5 | 2,4 |
| Leadod dozts tpg) | 8,57 | !Ö,1 | 11,1 |
| fPDiug) | 4,28 | 3,5 | 3,ö |
| ITT (%} | 49,9 | 35 | 32 |
Mindegyik esetben finom részecske-eloszlásó dózishoz jutunk, különösen abban az esetben, ha a végső készítményben a magnézium-sztearét mennyisége 0,3 tömeg%.
4, példa (összehasonlító)
Rendezett «legyekből álló por készítmények
Per eiegyekel készítettünk oly módon, hogy a kereskedelemben beszerezhető különböző szemcseméretö a-íaktóz-monohidrátot és fonaoteroi-fumaréiet kevertünk össze, ahol a keverést arány 12 pg hatóanyag.· 2ö mg vivöanyag. A keverést üvegmozsárban végezzük 30 percig. A hatóanyag részecskémétől eloszlásának egyenletességét, valamint az /» rítro körülmények között történő aeroszol képzési az előzőekben leírtak szerük határozzuk meg. Az erédményeket a 7. táblázat foglalja össze.
- 15 ?. táblázat
A részecskeméret eloszlásának ás az í« wrovz kérültnények között történő aeroszol képzés teljesílménvének vizsgálata
| éijteáseíi» (63-90 pm) | (90-ISDpm) | (iSÜ-Wpm) | í9t5tntsste8e32SM (39-WÖpm) | |
| 11 atóany ag egyen lete s eloszlása - átlag (ug) - RSÜ(%) | 11,89 3.88 | 11,81 2,17 | 12,98 9,03 | o |
| 1<;lövellt mennyiség - átlag (mg) • Rbl) i\ó | 25.28 7,73 | 25,23 3.39 | 22,02 6,93 | 22,40 22,00 |
| Leadott dózis (ugs | 51,10 | 10,30 | 8,50 | 7,80 |
| FPBÍpg) | 1,40 | 0,70 | 0,60 | 1,20 |
| Π0· (%) | 12,6 | 6.8 | 7.1 | .15,4 |
Az eredmények azt mutatják. hogy hatóanyagként tormoterol-futnaratot tartalmazó rendezett elegyek, amennyiben a technika áliám szetint készülnek. nem ny nitmak k>elée:tő teliesimtemt.
5, példa (összehasonlító)
Különböző mennyiségű Intőm Is kióz részecskéket tartalmazó por készítmények
A vivóanyag: ce-lsktóz-mojsohídrát Spberolac 100-at (90-150 pnt) és Sorfxslac 400-at (részecskeméret 30 cm alatt (d(v, 0,5) máttegy 10 pro) elegyítünk 95:5 tömeg%-bnn, a keverést dőizsmozsárban végezzük 15 percig, vivóanyag; o-iaktóz-nínnohidrsi Spherolac IOÖ-at (90-150 om> és mikromzált laktézt (részecskemérete 5 tmt-nél kisebb) 95:5 tömegarányban elegyítünk, a keverés: dórzsmozsárban végezzük 15 percig.
C vtvöanyag: «-lakiöz-tncítohidrái Spherolac 100-at (150-25(: ntn) és Sorbobe 400-ai (részecsketnéret 30 pm alatt <<l(v, 0,5) mmtegy 10 pm) elegyítünk 95:5 tömegarányban, a keverést áömmozsárhan végezzük 30 percig,
D vtvőanyag: «-Isktóz-monohsdrát Spherolac iOÖ-at (150-250 pmt és Sorboiac 400-aí (részecskeméret 30 pm alatt (d(v, 0,5) mintegy 10 pm) 90:10 ióntegarányban elegyítünk, a keverést dörzsnmzsárhsn végezzük 30 percig,
Mindegyik vizsgált készítmény esetében a vivőmyagot dÖF2smö2Sátban 15 percig keverjük formotefol-fetnsréttal, így olyan arányú elegye! kapunk, amelyben 12 pg hatóanyag van jelen 25 mg vivöanyagra számítva,
A hatóanyag egyenletes eloszlását és az ót rdro köre Iméttyek között végbemenő aeroszol képzésre vonatkozó eredményeket a 8. táhlázstt foglalja össze.
8, táblázat
A hatöíntyagtartelom egyenletességének és aa bt vttnt körülmények közéit végbemenő aeroszol képzés vlzsgálats
| Avkőonyng | Bvwönn&ng | 1 Cvwöenyttg- | j Dvtu&tRytg i | ||
| Hatóanyag egyenletes | | | ||||
| eloszlása | 1 | ||||
| • átlag (pg) | | | ||||
| • RSf) {%} | 10,96 | 10,50 | 11,86 | | | |
| 1,80 | 15,0? | 7,10 | |||
| Kilövellt mennyiség | |||||
| - átlag (mg) | |||||
| - RSO {%} | 23,46 | 25,29 | 2S,7 | 1 19.53 | |
| 51,43 | 4.10 | 3,77 | j 32,02 | ||
| Leadott dózis íjug) | 0,40 | 0 5 '< >'· | 10,1 | | 5,02 1 | |
| FPD (pg) | 1,60 | 2,3 | 2,3 | | 1,30 | |
| FPF {%} | 15,8 | 24,4 | 22,68 | 1 21,6 |
Az eredmények azt mutatják, hogy ezen készítmények teljesítménye sem.kielégítő.
6, példa {Összehasonlító}
Durva lakiőzt (PrismüLac 48 frakció, 3SS pm-néi kisebb méretű) és finom szemeséin laktózt fartalmsző, kemény pelietkést kialakított készítmény
355 pm-néí kisebb részeesketnéretű «laktóz-monolsídnsf PrismaUsc -kl-t és 30 um-n«? kisebb részecskemérete Sorbolac 400-at (d(v, 0,5) túlmegy 10 pml elegyítünk 60:4ö tómeg%-os arányban; az elegyítést először 10 percig kézzel végezzük az. aggregácfó elősegítésére, majd a keverést íurbula keverő készülékben fblytetjnk 30 percig 42 íbrcuiat/pere sebességgel, A szderonizait részecskékéi ezután lorcnoteroi-fumaráttal elkeverjük. a műveletet Turhnía keverő készülékben 30 percig végezzük 42 forda lak perc sebességgel, így olyan arányú elegyet kapunk, amelyben 12 ng hatóanyag van jelen 15 mg vivőanyagra számítva.
A hatóanyag egyenletes eloszlására és az t« wfw körülmények között végbemenő aeroszol képzésre vonatkozó vizsgálati eredményeket a 0. táblázat foglalja össze.
9, táblázat
A hatóanyag egyenletes eteszlására és az /»-w/ro aeroszol képzésre vonatkozó adatok
| < X *- . i - 1 · ί , - .¾ - , kw&WSEÍ® $ í | |
| Hatóanyag egyenletes eloszlása - átlag (ug) | 11,90 I |
| - RSD (%) | 18,46 | |
| K ilövel It mennyiség - átlag (mg) | 18,10 |
| - ESD (%} | 6,80 |
| Leadott dózu (ugt | 11,10 |
| FPD (ug.t | j 2,10 |
| 1 PH (%} | | 18,9 |
Az eredmények azt mulat jak. hogy a magnézintn-sztoarátoi nem tartalmazó készítmények nem biztosítanák kielégítő teljesítményt.
, példa
Az egyszerű keveréssel hozzáadott magttézlam-sztearál hatása
A” készítmény {összehasonlító} a-iaklóz-monobidrát Phannatose 325 .M-í {30-100 um) és magnézium-sztearánx elegyítünk 99,75:0.25 tőmsg%«ös arányban, a műve letet Turbula keverő berendezésben végezzük 2 óra hosszat 42 fordulaVperc sebességgel. Az elegye! ezután formoterol-fumaráttal keverjük össze Turbula keverő .berendezésben, a keverést 30 percig folytatjuk 42 iördulat/perc sebességgel, Így olyan keveréket kapunk, amelyben .12 pg hatóanyag vau jelen •25 mg vivóanyagra számítva.
© készítmény (összehasonlító)
A lentiek szennti összetételt készítjük el, azzal az eltéréssel, hegy «-laktóz-monolndrát Spherol.ee 100-at (90--150 unt) alkalmazunk Phannatose 325 M helyett.
C készítmény <összehasonlító) a-ínktóz-monohidrát PrismaLac 40-t (részecskemérete 355 nm-néí kisebb) és 5 gm-nél kisebb részecskemérető míkrotúzólt laktózt. keverünk össze 40:60 tömegarányban, a müveiéihez Turbula keverő berendezést használunk, a keverést 60 percig folytatjuk 42 fordulat/perc sebességgel. 99,75 tömeg% ezen keveréket és 0.25 íőmeg% magnéziam-sdearalöl Turbula keverő berendezéssel -60 percig keverünk 42 fordölaí/perc sebességgel. Az így kapott keverékhez formotesől-fumarátot elegyítünk, a keverést Turbula keverő berendezésben 30 percig végezzük 42 fordulabperé sebességgel, így olyan elegyfcez jutunk, amelyben 12. pg hatóanyag van jelen 15 mg vivöanyagra számítva.
I) készítmény pm-nél kisebb részecskenráretö Sorbolac 400-at (d{v, 0,5} mintegy 10 pm) és magnézium-sztearáfot elegyítünk. ahol a komponensek aránya 98:2 tömeg%. a keverést nagy nvlróerejü keverő berendezésben végezzük 120 percig (“A“ keverék), 85 tótneg% ot-bktoz-monohtdut CapsuLae-i (212-355 unt) és 15 lótneg% A keveréket Turbula keverő berendezésben 2 óra hosszút ke\erünk 42. fotdtikt: pete sebességgel {8 keverék); a.
-18végkész ítményben a magnéziutn-sztearát mennyisége 0,3 tŐmeg%. A .8 keverék tetejére mikronizált fonnoterol-íumarátot helyezünk, majd a keverést a Turbuia keverő berendezésben 42 fordulal/perc sebességgel 10 percig folytatjuk, igy olyan elegyhez jutunk, amelyben '12 pg hatóanyag van jelen 20 mg vivőanyagra számítva.
E készítmény pm-néi kisebb részecskemérető mikronizált laktózt <d( v, 0,5) mintegy 3 um) és magnézíum-sztearáiot elegyítünk 08:2 tömegarányban, a műveletet Sigma Biade keverő berendezéssel végezzük 60 percig (A keverék). Ezután 85 törneg% «-lakióz-monohidrát Capsutac-t (212-355 pm) és 15 temeg% A keveréket elegyítünk Furbula keseró berendezt&ben 2 .x.t hv»»?at -12 ibrdui.it pcie sebességűéi (B keseréki, a véekeszítmer>ben a magnézíum-sztearai mennyisége 0,3 lömeg%. Λ B keverék tetejére mikronizáll formoterol-iumarátol helyezünk, majd a keverési Furbula keverő 'berendezésben 10 percig folytatjuk 42 fordulat/perc sebességgel, így olyan elegyet kapunk, amelyben 12 pg hatóanyag van jelen 20 mg v kőanyagra számítva,
A. hatóanyag eloszlásának egyenletességét» és az in vitre aeroszol képzés teljesítményére vonatkozó vizsgálatok eredményeit a lö. táblázat mutatja be.
10. táblázat
A hatóanyag eloszlás egyenletességének és az m vtüv körülmények között mutatott aeroszol képzés teljesítményének vizsgálata
| A készítmény | B készítmény | € készítmény | 1> készítmény | E készítmény | |
| Hatóanyag egyenletes eloszlása - átlag (pg) - RSO c b | 7,96 2,16 | 10.50 8,30 | 9,10 24,90 | 10,68 2,80 | 11,32 3,0 |
| k tu;t to neg - adag ttng) - ΒΉ) <%) | 24,10 34,60 | 26,50 8.20 | 12,50 1.530 | 22.07 2,50 | 21,87 4,0 |
| Leadott dózis lúg) | 6,10 | 7,60 | 9,60 | 8,60 | 9,93 |
| FED (pg) | 0,60 | 0,90 | 1,60 | 3,38 | 4,80 |
| rPh Wj | 9,8 | 11,8 | 16,7 | 393 | 48,37 |
Azok a készítmények, amelyelméi a magnéziurn-sztearátot egyszerű keverés segítségével adjuk hozzá a laktoz teljes mennyiségéhez (A-B-C készítmények), nem matatnak kielégítő teljesítményt. Amennyiben ezen készítmények előállításához különböző részecskemétetü laktózt használtunk, a készítmények által mutatott teljesítményben nem volt észlelhető eltérés.
Amennyiben a magnéziurn-sztearátot nagy energiájú keverő berendezéshon adjuk hozzá kis mennyiségű finom laktózhoz. (» D és 8 készítmények Á keverékei), a teljesítményben számottevő javulás mutatkozik meg. Az alkalmazott finom laktóz.részecskemérete jelentős szerepet játszik a végkészítmény dezaggregáeiós lul&jdonságainak kialakításánál, a mikronizáll laktóz alkalmazásával készült 8 készítmény számottevő javulást mutat a D készítményhez viszonyítva.
- wA ts? ikren szál? eíökeverékbői felhasznált mennyiségek változtatásának hatása a végkészítménv tnbjdeaságaM'a «'kikióz -tooKOfeidrá; Spheröl.ae lOo-at LMeggle EP D3ö), iamelyaek induláskor toszecskenx'tv»<- *0-488 μη? (d(v, 8,5} mintegy 178 prrt)J és 3-35 pm részecskeméretö magnézíutn-szlsaráiöt fd(v, 0,5} mintegy 10 μη?) magnézium-sztearálol 98:2 iömegarányban kévetőnk össze Íluidíxáek.-s bm'ndezesben {“A keverék?. Az u-íaktóz-monobtdrál.Capsulac 12 35* μη?? és az Λ keverék különböző arányban választott elegyest rozsdamentes acélból készült tartályba helyezzük, majd az Jegyet Turbda keverő berendezéssel 4 óra hosszal keverjük 32 lordulat/perc sebességgel (8 keverékek).
Az így nyert B keverékek tetejére miktonizált formoterol· íutnarátot helyezünk, majd az Jegyeket Torbula keverő berendezésben 30 percig keverjük 32 fordulavperc sebességgel, így olyat? Jegyekhez jutunk, «melyekben 12 pg hatóanyag van jelen 20 mg ossz elegyre .számítva. A végkészítményben, a t?tagt?éz?un?-szseará; mennyisége 8,85 és 8,6 t&meg% között van,
A hatóanyag egyenletes eloszlására, valamint az m »7íro körülmények között történő aeroszol képzés teljesltoiéayére vonatkozó adatokat mutatja be all. táblázat.
ti, táblázat
A hatóanyag egyenletes eloszlásának és az«» v/w körülmények között történő aeroszol képzés teljesítményének vizsgáhttá
| •Aisáry 9Ζ5Φ5 | Arány Ü55 | Attssy 92x7}? | Arány AMŐ | Arány SÜSÜ | Arány 7« | |
| Hatóanyag egyenletes eloszlása - átlag (pg? - ÁSD {%} | 11,29 33 | 12,2* 5,? | 11,53 1,5 | 11,93 2,5 | 11,96 2,0 | 12,00 2,0 |
| KI bájt tömeg - átlag (n?g) - RSD (%? | 19.27 4,7 | 20.26 3,3 | 28,38 3,2 | 21.85 4,3 | 22,393,5 | 22,48 3,7 |
| Leadott dózis (gg) | 10,58 | 9,28 | 18.65 | 948 | 9,63 | 9,88 |
| PPD {pgj | 4,18 | 540 | 6,78 | 5,8 | 5,33 | 5,28 |
| 1Pl (Síd | .38,4 | *5,4 | 63,6 | 64.3 | 55,3 | .53,4 |
.Az eredmények azt igazolják, hogy a készítmények teljesítménye kielégítő.
9. példa
Durva iaktázt (CapsuLac 212-3SS unt), valamint mikroahsált, előre összekevert laktózZmagnézlum-sztearát elegyet (ievegőhefújással történő őrléssel elő?)llítva) és hatóanyagként bndezonhlet tartaimazó, kemény pelletként kialakított készítmény
Az A és B keveréket a?; I. példában leírlak szerit?? áilüjt?k elő,
Λ B keverékhez mikronlzált budezonidet adunk, majd az «legyet Ts.trbs.tis keverő berendezésben 38 percig kévéjük 42 fonluleVperc sebességgel, így olyan keveréket kapnak, tttni 280 gg hatóanyagot tartalmaz 28 mg vivöanyagra számítva, a m&gnézium-sztearát mennyisége a végkészhményben 8,3 tőmegH, -Az így előáll?tott készítményt. ('kemény peiietkésit kialakítva) 18 percig állni hagyjuk.
- 20 A hatóanyag eloszlás egyenletességének és az ;« viw körülmények közölt tapasztalt aeroszol teljesítmény vizsgálatánál kapott eredményeket a 12. táblázat foglalja össze.
12. táblázat
A hatóanyag egyenktességének és az m körülmények között mért aeroszolképzés teljesítményének vizsgálata
| Hatóanyag egyenletes eloszlása - átlag (pg) - RSD(%» | 201,60 l,6ö |
| Ki táji tömeg | |
| - átlag (mg) | 19,47 |
| - RSD (%) | 3,90 |
| Leadott dózis (ugi | 178,10 |
| FPD lúg) | 7 Ló |
| 1 PL t%> | 40,3 |
A bemutatott. eredmények igazolják, hogy a találmány szerinti megoldással készült hudezonid tartalmú por készítmények kedvező teljesítményt nyújtanak, a teljesítményt a finom részecske frakcióként értékelve.
§0-150 ttm részeeskeméretú laktözt, valamint mikronizálí, előre elkevert iaktóz/magnézhítn-aztearát «legyet (levegöbefujással történd őrléssel készítve) és hatóanyagként fortnoíeroit tartalmazó készítmény «-laktóz monohidrát SpheroLac lőO-í (Meggle EP D3ö), (amelynek induláskor részecskemérete 5Ö-4ÖŐ pm (d(v. 0,5) mintegy-170 pra)] és induláskor 3-35 pm részeeskeméretú magnézium-sztearátot (á(v, 0,5) mintegy 10 pmi 98:2 tömegarányban tartalmazó elegyet levegőhefújással működő őrlőberendezésben együtt őröljük {A keverék).
92-,5 tőmeg%, induláskor 90-ISO pm -tészecskemérctü «>laktőz mottoidárát SpheroLac-ot (d(v, 0,5 mintegy 154 pm) és 7,5 tÖmeg% A keveréket rozsdamentes acéltartályba lökünk, majd az elegyet Turbula keverő berendezéssel 4 óra hosszat keverjük 32 forduláí/perc sebessegget <R keverék).
A B” keverék tetejére míkrcmizáh termőiéről- fumaútot viszünk, majd Turbula keverő berendezésben 30 percig keverjük 32 IbrdulaVpere sebességgel, így olyan elegvhez jutunk, amelyben 12 ng hatóanyag van jelen 20 mg ossz keverék mennydségre számítva, A magnézium-sztearát mennyisége a végkészrtményben 0,15 íörn.eg%,
A hatóanyag eloszlás egyenletességének és az t« vlrro körülmények között mért aeroszol teljesítmény ádaküt g 13, táblázat foglalja össze.
- 21 13, táblázat
A hatóanyag eloszlás egyenletességének és az fa v*#x> körülmények között iáért aeroszol képzés teljesít«tényének vizsgálata
| Hatóanyag egyenletes eloszlása | |
| - átlag (pg) | 11,75 |
| - R5D(%} | 1,50 |
| Kilóit tömeg | |
| - állag (ing) | |
| - RSD{%) | - |
| Leadott dózis {pg) | - |
| FPD (pg) | 5,71 |
| FPF (%} | 45,2 |
A fenti eredményekből kitűnik, hogy mindaddig, sorig a finom részecske frakció mennyisége 5 0 tömeg% alan marad, addig a készítmény teljesítménye jónak tekinthető, ahol a készítmény durva vivöanyag frakcióként standard lakiózt és együttes aprítással vagy együttes keveréssel előállított megkőtőanyag fmom részecske frakciót tartalmaz.
öwrva laktőzt (CapsnLnc 212-355 ptn) és mikronizált előre elkevert lakíóz/magnézíotn-sztearát elegyet (levegőbefújással működő őrléssel előállítva), valamint hatóanyagként formoteroit/heki»tnetazon-dlprapianátat (BÖP) tartalmazó kemény pelletként kialakított készítmény Az A és B keveréket az I. példában leírtak szerint állítjuk elő,
A B keverékhez mikronizált fonnmcíolt és BDP-t adónk, majd fotbola keverő bérét idézésben 30 percig keverjük 42 ibrdulat/perc sebességgel, így olyan keveréket kapunk, amelyben 12 pg és 200 pg hatóanyag van jelen 20 mg vivőanyagra számítva. A magnézium-sztearát mennyisége a végkészitményben ö,3 tömeg%. A végső készítményt (kemény pelletként kialakítva) 10 percig állni hagyjuk.
A hatóanyag eloszlás egyenletességére és az m Hízó aeroszol képzés teljesítményére vonatkozó eredményeket a H. táblázat .mutatja, be.·
14, táblázat
A hatóanyag eloszlás egyenletességére és az in vtiro .körülmények között mért aeroszol képzés ieljesltmé-
- 22 Az eredmények azt mutatják, hogy két hatóanyagból álló kombináció esetében is a készítmény teljesítményé· igen kedvező.
12, példa
A keverés ídőtartainának hatása
Különböző keverékeket· készítünk Capsubae 212-355 pm-t lö utu-nél kisebb részecském érető tnikronizált iaktózt (dív, 0,5) mintegy 3 ptn) és magnézinm*»ztearátot 39.8:10:0,2 tömegarányban együtt keverve. a műveletet Turbo la keverő berendezésben végezzük (52 fordulavperc sebességgel), a keverés növekvő időtartamig történik (1.2 és 4 óra).
Mindegyik keverék tetejére mikrosíszált formoteroi-- fom&rátot helyezünk, majd Turbo la keverő berendezésben 30 percig keverést végzünk 32 fordulal/pere sebességgel, igy olyan slegyet kapunk, amelyben 12 pg hatóanyag van jelen 20 mg ossz keverék mennyiségre számítva.
A finom részecske frakció (FPF) vizsgálatára vonatkozó eredményeket a 15. táblázat mutatja be.
15. táblázat
A keverési idő hatása az FPF-re
| Keverési Idő | Finotn részecske frakció (%) |
| 1 óra | 21,0 |
| 2 óra | 34,2 |
| 4 óra | ............................................40,5................................................. |
Az eredményekből kitűnik., hogy a finom részecske frakció vonatkozásában kedvező eredményeket lehetett elérni legalább 2 óra hosszat tartó keveréssel.
Claims (11)
- Szabadalmi igénypontok1. Száraz porra) működd inhalátorhoz alkalmazható por készítmény, ahol a por tartalmaz i) egy finom részecske frakciót, amely 90-99 tömegbe fiziológiailag megfelelő megkötőanyag és l-lö tőmég% m&gnézium-sztearát keverékéből áll, ahol a keverék átlagos részecskemérete kisebb, mint 35 pm; ti) egy durva részecske frakciót, amely legalább 175 pm részecskeméretű fiziológiailag megfelelő vtvöanyagból áll, ahol a finom részecskék és a durva vívóanyag részecskék aránya 5:95 és 3Ö:7Ö tömeg% között vau; és egy vagy több «nktonizáh hatóanyagot budezontd és ennek epimesjeí, hosszú hatású ík-agom'sta, amely leltet formoteroi. TA 2005 és ezek sztereoízomcrjei és sói, és a fenti Sj-agonisták. és a kortikoszteroid kombinációi közül megválaszva, ahol a kortikoszteroid budezonid, a budezonid 22R epimerje vagy beklometazou-dipropionát közöl megválasztott.
- 2. Az i. igénypont szerint! por készítmény, ahol a fisom részecskék és a durva vivóanyag részecskék aracva '-ö e, 20 'tO tosn,\>'% «.o/mi *üs 23
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti por készítmény, ahol a hatóanyag hudezonid vagy ennek 22R epi merje.
- 4. Az I. vagy 2. igénypont szerinti por készítmény, ahol a hatóanyag formoterol, ennek sztereoízotnerje vagy sója.
- 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti, por készítmény, ahol a hatóanyag TA 2005 vagy ennek sója.ó. Az 5, igénypont szerinti por készítmény, ahol a Ta 2005 budezoniddal, a hudezonid 228 epimerjével vagy bekiometazon-dipropionátíal van kombinálva.
- 7. Az 1 -ó. igénypontok szerinti por készítmény, ahol a magnézitmi sztearát részecskék részben he\ onták vagy a megkőtőanyag részecskék vagy a durva vivöanyag részecskék felszínét.
- 8. Az 1-7. igénypontok szerinti por készítmény, ahol a finom részecske frakció részecskemérete kisebb, mint 15 pm,
- 9. Az 1 -8 igény pontok/szerinti por készítmény, ahol a durva vivöanyag frakció részecskemérete legalább 175 μηι, a finom részecske frakció 98 tömeg%~ban megköt&tnyag részecskéket és 2 tömeg%-ban magnézinm-sztearátot tartalmaz, és a finom részecskék és a durva vivöanyag részecskék aránya 1Ö:OÖ és 20:80 tömeg% között van.
- 10. A 9. igénypont szerinti por készítmény, ahol a durva vivöanyag részecskék repedezettségi indexe” legalább 1.25,H, Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti por készítmény, ahol a fiziológiailag megfelelő megkőtőanyag egy vagy többféle kristályos cukor.
- 12. Az l-li. igénypontok bármelyike szerinti por készítmény, ahol a fiziológiailag megfelelő mcgkstöany^g.a-laktózrtnonohldrát
- 13. Az I. igénypont szerinti por készítmény, ahol a durva vivöanyag részecskék a-laklóz-moiiohídíátból állnak, és ezek átmérője 212-355 pm közötti.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0009469.8A GB0009469D0 (en) | 2000-04-17 | 2000-04-17 | Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices |
| EP00113608 | 2000-06-27 | ||
| PCT/EP2001/004338 WO2001078693A2 (en) | 2000-04-17 | 2001-04-17 | Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers in the form of hard-pellets |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0300593A2 HUP0300593A2 (hu) | 2003-09-29 |
| HUP0300593A3 HUP0300593A3 (en) | 2006-07-28 |
| HU229797B1 true HU229797B1 (en) | 2014-07-28 |
Family
ID=26071084
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0300499A HU229270B1 (en) | 2000-04-17 | 2001-04-17 | Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers |
| HU0300490A HUP0300490A2 (en) | 2000-04-17 | 2001-04-17 | Formulations for use in inhaler devices |
| HU1300117A HU230464B1 (hu) | 2000-04-17 | 2001-04-17 | Kemény pelletként kialakított gyógyászati készítmény száraz porral működő inhalátorhoz |
| HU0300593A HU229797B1 (en) | 2000-04-17 | 2001-04-17 | Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers in the form of hard-pellets |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0300499A HU229270B1 (en) | 2000-04-17 | 2001-04-17 | Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers |
| HU0300490A HUP0300490A2 (en) | 2000-04-17 | 2001-04-17 | Formulations for use in inhaler devices |
| HU1300117A HU230464B1 (hu) | 2000-04-17 | 2001-04-17 | Kemény pelletként kialakított gyógyászati készítmény száraz porral működő inhalátorhoz |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US8182791B2 (hu) |
| EP (6) | EP1829533B1 (hu) |
| JP (2) | JP2003530425A (hu) |
| KR (1) | KR20030069047A (hu) |
| CN (1) | CN1424909A (hu) |
| AT (5) | ATE348603T1 (hu) |
| AU (3) | AU4859501A (hu) |
| BR (3) | BR0110141A (hu) |
| CA (3) | CA2406119C (hu) |
| CY (1) | CY1107315T1 (hu) |
| CZ (1) | CZ301904B6 (hu) |
| DE (3) | DE60131265T2 (hu) |
| DK (3) | DK1719505T3 (hu) |
| DZ (1) | DZ3315A1 (hu) |
| EE (1) | EE05257B1 (hu) |
| ES (3) | ES2272473T3 (hu) |
| GB (2) | GB2363987A (hu) |
| HU (4) | HU229270B1 (hu) |
| IL (1) | IL152306A0 (hu) |
| MA (1) | MA26892A1 (hu) |
| MX (3) | MXPA02010213A (hu) |
| MY (1) | MY129384A (hu) |
| NO (4) | NO342999B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ521887A (hu) |
| PE (1) | PE20011227A1 (hu) |
| PL (3) | PL204213B1 (hu) |
| PT (3) | PT1276472E (hu) |
| SA (1) | SA01220062B1 (hu) |
| SI (2) | SI1274406T1 (hu) |
| SK (1) | SK284248B6 (hu) |
| TN (1) | TNSN01060A1 (hu) |
| WO (3) | WO2001078695A2 (hu) |
Families Citing this family (161)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9501841D0 (en) * | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| GB9515182D0 (en) * | 1995-07-24 | 1995-09-20 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
| GB9703673D0 (en) * | 1997-02-21 | 1997-04-09 | Bradford Particle Design Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
| US20070212422A1 (en) * | 1999-11-10 | 2007-09-13 | Manfred Keller | Dry powder for inhalation |
| US20060171899A1 (en) * | 1998-12-10 | 2006-08-03 | Akwete Adjei | Water-stabilized aerosol formulation system and method of making |
| IT1309592B1 (it) * | 1999-03-05 | 2002-01-24 | Chiesi Farma Spa | Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e |
| HUP0200185A3 (en) * | 1999-03-05 | 2006-07-28 | Chiesi Farma Spa | Improved powdery pharmaceutical compositions for inhalation |
| GB0009468D0 (en) * | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices |
| GB0009469D0 (en) | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices |
| PE20011227A1 (es) * | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros |
| GB0012261D0 (en) | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Astrazeneca Ab | Novel process |
| GB0012260D0 (en) | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Astrazeneca Ab | Novel composition |
| PT1296651E (pt) * | 2000-06-27 | 2008-02-12 | Vectura Ltd | Método para fazer partículas para serem usadas numa composição farmacêutica |
| GB0027357D0 (en) | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Bradford Particle Design Plc | Particle formation methods and their products |
| EP1337239B2 (en) | 2000-11-30 | 2015-11-25 | Vectura Limited | Particles for use in a pharmaceutical composition |
| AU2211502A (en) † | 2000-11-30 | 2002-06-11 | Vectura Ltd | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
| PT2283817T (pt) | 2000-11-30 | 2016-08-22 | Vectura Ltd | Método de fabrico de partículas para utilização numa composição farmacêutica |
| WO2002056948A1 (en) | 2001-01-17 | 2002-07-25 | Vectura Limited | An inhaler device |
| GB0208742D0 (en) | 2002-04-17 | 2002-05-29 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| AU2002333644A1 (en) | 2001-09-17 | 2003-04-01 | Glaxo Group Limited | Dry powder medicament formulations |
| US7931533B2 (en) | 2001-09-28 | 2011-04-26 | Igt | Game development architecture that decouples the game logic from the graphics logics |
| SE0200312D0 (sv) | 2002-02-01 | 2002-02-01 | Astrazeneca Ab | Novel composition |
| EP1498116A1 (en) * | 2002-03-20 | 2005-01-19 | Hosokawa Micron Corporation | Method of manufacturing chemical-containing composite particles |
| FI116657B (fi) * | 2002-03-28 | 2006-01-31 | Focus Inhalation Oy | Menetelmä kantoainehiukkasten käsittelemiseksi ja niiden käyttö |
| US20030235538A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| US7582284B2 (en) * | 2002-04-17 | 2009-09-01 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| GB0216562D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-08-28 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| KR101369631B1 (ko) * | 2002-08-21 | 2014-03-05 | 노턴 헬스케어 리미티드 | 흡입용 조성물 |
| AU2003263717A1 (en) * | 2002-09-25 | 2004-04-19 | Astrazeneca Ab | A COMBINATION OF A LONG-ACTING Beta2-AGONIST AND A GLUCOCORTICOSTEROID IN THE TREATMENT OF FIBROTIC DISEASES |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP1452179A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-01 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid |
| JP2006522634A (ja) * | 2003-04-14 | 2006-10-05 | ベクトゥラ・リミテッド | 投与効率を向上させるデバイス及び製薬組成 |
| US20060147389A1 (en) * | 2004-04-14 | 2006-07-06 | Vectura Ltd. | Devices and pharmaceutical compositions for enhancing dosing efficiency |
| US7094545B2 (en) * | 2003-04-30 | 2006-08-22 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof |
| JP2009514779A (ja) * | 2003-07-11 | 2009-04-09 | グラクソ グループ リミテッド | 医薬製剤 |
| JP2009513529A (ja) * | 2003-07-11 | 2009-04-02 | グラクソ グループ リミテッド | ステアリン酸マグネシウムを含む医薬製剤 |
| CN1826099B (zh) * | 2003-07-25 | 2010-06-09 | 凡林有限公司 | 固体剂型药物组合物及其制造方法 |
| PT1500390E (pt) * | 2003-07-25 | 2005-10-31 | Ferring Bv | Composicao farmaceutica como forma de dosagem solida e metodo de producao |
| GB0321607D0 (en) * | 2003-09-15 | 2003-10-15 | Vectura Ltd | Manufacture of pharmaceutical compositions |
| EP1663164A2 (en) * | 2003-09-15 | 2006-06-07 | Vectura Limited | Methods for preparing pharmaceutical compositions |
| GB0327723D0 (en) * | 2003-09-15 | 2003-12-31 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB0324918D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Glaxo Group Ltd | Composition |
| GB0326632D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Jagotec Ag | Dry powder formulations |
| EP1691782A1 (en) * | 2003-12-03 | 2006-08-23 | Microdrug AG | Medical product containing tiotropium |
| SE0303569L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | DPI för avlämning av fuktkänsliga medikament |
| SE0303269L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Medicinsk produkt |
| SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
| SE0303571D0 (sv) * | 2003-12-03 | 2003-12-22 | Microdrug Ag | Medical product for moisture-sensitive medicaments |
| SE0303270L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Metod för administration av tiotropium |
| US7018653B2 (en) * | 2003-12-29 | 2006-03-28 | Ferring B.V. | Method for preparing solid dosage form of desmopressin |
| JO3102B1 (ar) * | 2004-03-17 | 2017-09-20 | Chiesi Framaceutici S P A | صيغ صيدلانية لوسائل استنشاق بها مسحوق جاف تشتمل على مكون فعال بقوة منخفضة الجرعة |
| PT3520779T (pt) * | 2004-04-23 | 2022-03-22 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Formulação de dpi contendo éter sulfoalquílicociclodextrina |
| GB0409703D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-02 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB0425758D0 (en) * | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Vectura Ltd | Preparation of pharmaceutical compositions |
| GB0426301D0 (en) * | 2004-11-30 | 2004-12-29 | Vectura Ltd | Pharmaceutical formulations |
| CN101155590A (zh) | 2005-02-10 | 2008-04-02 | 葛兰素集团有限公司 | 使用预分选技术制备乳糖的方法以及由此形成的药物制剂 |
| AU2006221364A1 (en) * | 2005-03-09 | 2006-09-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Particle and preparation containing the particle |
| JP2008534611A (ja) * | 2005-03-30 | 2008-08-28 | シェーリング コーポレイション | 抗コリン作用薬、コルチコステロイドおよび長時間作用性βアゴニストを合わせる薬物および方法 |
| TWI274641B (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Rexon Ind Corp Ltd | Cutting machine |
| US7629331B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-12-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
| GB0525254D0 (en) | 2005-12-12 | 2006-01-18 | Jagotec Ag | Powder compositions for inhalation |
| GB0613161D0 (en) | 2006-06-30 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| GB0622818D0 (en) * | 2006-11-15 | 2006-12-27 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| EP1944018A1 (en) * | 2007-01-10 | 2008-07-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Micronised particles of low-dosage strength active agents for powder formulations for inhalation |
| JP5825757B2 (ja) | 2007-02-11 | 2015-12-02 | マップ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 副作用プロファイルを最小限にしながら片頭痛の迅速な緩和を可能にするｄｈｅの治療上の投与方法 |
| CN101861311A (zh) | 2007-07-21 | 2010-10-13 | 阿尔巴尼分子研究公司 | 5-吡啶酮取代的吲唑 |
| CA2722611A1 (en) | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Decode Genetics Ehf | Biaryl pde4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders |
| EP2476680B1 (en) | 2008-01-11 | 2014-08-27 | Albany Molecular Research, Inc. | (1-Azinone)-Substituted Pyridoindoles |
| CA2711865A1 (en) | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Astellas Pharma Inc. | A pathological animal model simultaneously developing testicular pain or discomfort behaviors and urinary frequency |
| EP2080508A1 (en) | 2008-01-15 | 2009-07-22 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug |
| WO2010059836A1 (en) | 2008-11-20 | 2010-05-27 | Decode Genetics Ehf | Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease |
| EP2191821A1 (en) * | 2008-11-26 | 2010-06-02 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Microparticles comprising a salt of 8-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2(1H)-quinolinone having improved adhesion properties for dry powder inhalation |
| KR101675174B1 (ko) | 2009-01-26 | 2016-11-10 | 이스라엘 인스티튜트 포 바이올로지컬 리서치 | 이환형 헤테로사이클릭 스피로 화합물 |
| US9925282B2 (en) | 2009-01-29 | 2018-03-27 | The General Hospital Corporation | Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment |
| WO2010097188A1 (en) * | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Inhalation particles comprising a salt of carmoterol and a corticosteroid |
| HUE045917T2 (hu) | 2009-02-26 | 2020-01-28 | Glaxo Group Ltd | 4-{(lR)-2-[(6-(2-[(2,6-Diklórbenzil)-oxi}-etoxi}-hexil)-amino]-l-hidroxietil}-2-(hidroximetil)-fenolt tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| US20120101077A1 (en) * | 2009-04-24 | 2012-04-26 | Schering Corporation | Agglomerate formulations useful in dry powder inhalers |
| WO2011015289A1 (en) | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | 8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(1r)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl] amino]ethyl]-2(1h)-quinolinone hemi-fumarate |
| GB0918249D0 (en) | 2009-10-19 | 2009-12-02 | Respivert Ltd | Compounds |
| GB0921075D0 (en) | 2009-12-01 | 2010-01-13 | Glaxo Group Ltd | Novel combination of the therapeutic agents |
| EP2360147A1 (en) | 2010-02-22 | 2011-08-24 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Process for preparing crystalline particles of a salt of 8-hydroxy-5-[(1R)-1-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino] ethyl]-2(1H)-quinolinone (carmoterol) |
| AU2011234751B2 (en) | 2010-04-01 | 2016-03-17 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Process for preparing carrier particles for dry powders for inhalation |
| ES2658179T3 (es) | 2010-04-21 | 2018-03-08 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Procedimiento para proporcionar partículas con cargas electrostáticas reducidas |
| AU2011245117B2 (en) | 2010-04-30 | 2015-03-12 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Anti-C5a antibodies and methods for using the antibodies |
| US9259376B2 (en) | 2010-06-03 | 2016-02-16 | Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Sti. | Process for dry powder formulations |
| CN102946868B (zh) * | 2010-06-22 | 2014-10-29 | 奇斯药制品公司 | 包含抗毒蕈碱药的干粉制剂 |
| TR201807012T4 (tr) * | 2010-08-03 | 2018-06-21 | Chiesi Farm Spa | Fosfodiesterase i̇nhi̇bi̇törü i̇çeren kuru toz formülasyonu |
| EP2611416B1 (en) * | 2010-09-03 | 2015-08-19 | Pharmaterials Ltd. | Pharmaceutical composition suitable for use in a dry powder inhaler |
| EP4008326A1 (en) | 2010-09-29 | 2022-06-08 | Pulmatrix Operating Company, Inc. | Monovalent metal cation dry powders for inhalation |
| CA2813096C (en) | 2010-09-30 | 2019-10-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Use of magnesium stearate in dry powder formulations for inhalation |
| UY33337A (es) | 2010-10-18 | 2011-10-31 | Respivert Ltd | DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS |
| US9808030B2 (en) | 2011-02-11 | 2017-11-07 | Grain Processing Corporation | Salt composition |
| TR201205852A2 (tr) * | 2011-06-02 | 2012-12-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Geliştirilmiş yeni kuru toz formülasyonu. |
| TR201105367A2 (tr) * | 2011-06-02 | 2012-12-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Akış özellikleri geliştirilmiş bir kuru toz formülasyonu. |
| WO2013109214A1 (en) * | 2012-01-16 | 2013-07-25 | Mahmut Bilgic | Process for the preparation of dry powder formulations |
| WO2013109208A1 (en) * | 2012-01-16 | 2013-07-25 | Mahmut Bilgic | Formulations comprising formoterol as active agent |
| WO2013109211A1 (en) * | 2012-01-16 | 2013-07-25 | Mahmut Bilgic | Dry powder formulations comprising r-formoterol as active agent |
| MX355729B (es) * | 2012-01-25 | 2018-04-27 | Chiesi Farm Spa | Formulacion en polvo seco que comprende un corticoesteroide y un beta-adrenergico para administracion por inhalacion. |
| US9603906B2 (en) | 2012-02-01 | 2017-03-28 | Protalix Ltd. | Inhalable liquid formulations of DNase I |
| CN107596518B (zh) | 2012-02-29 | 2021-04-23 | 普马特里克斯营业公司 | 可吸入干粉剂 |
| US9642799B2 (en) | 2012-03-13 | 2017-05-09 | Respivert, Ltd. | Crystalline 6-(2-((4-amino-3-(3-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-D]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(2-chlorobenzyl)-4-0X0-3,4-dihydroquinazolin-5-yl)-N,N-bis(2-methoxyethyl)hex-5-ynamide |
| US9763965B2 (en) | 2012-04-13 | 2017-09-19 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Aggregate particles |
| US10111957B2 (en) * | 2012-07-05 | 2018-10-30 | Arven Ilac Snayi ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions comprising glucose anhydrous |
| US10105316B2 (en) | 2012-07-05 | 2018-10-23 | Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist |
| CA3111941A1 (en) | 2012-10-25 | 2014-05-01 | The General Hospital Corporation | Combination therapies for the treatment of alzheimer's disease and related disorders |
| US11052202B2 (en) | 2012-11-07 | 2021-07-06 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Drug delivery device for the treatment of patients with respiratory diseases |
| US9757395B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
| US9757529B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
| CN110403922A (zh) | 2013-01-28 | 2019-11-05 | 理森制药股份公司 | 通过吸入罗氟司特n-氧化物治疗自身免疫、呼吸和/或炎性病症的方法 |
| GB201305825D0 (en) | 2013-03-28 | 2013-05-15 | Vectura Ltd | New use |
| US20160051673A1 (en) | 2013-03-29 | 2016-02-25 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for increasing the serum half-life of a therapeutic agent targeting complement c5 |
| EP3607941A1 (en) | 2013-04-30 | 2020-02-12 | Otitopic Inc. | Dry powder formulations and methods of use |
| US10525005B2 (en) | 2013-05-23 | 2020-01-07 | The General Hospital Corporation | Cromolyn compositions and methods thereof |
| PT2821061T (pt) * | 2013-07-01 | 2018-03-13 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As | Novas formulações para inalação |
| DK3409270T3 (da) | 2013-07-11 | 2021-04-26 | Chiesi Farm Spa | Tørpulverformulering omfattende et antikolinergikum, et corticosteroid og et beta-adrenergikum til indgivelse ved inhalation |
| WO2015049519A2 (en) * | 2013-10-02 | 2015-04-09 | Vectura Limited | Method and apparatus |
| US9427376B2 (en) * | 2013-10-10 | 2016-08-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Process for preparing pharmaceutical formulations for inhalation comprising a high-dosage strength active ingredient |
| JP2016534063A (ja) | 2013-10-22 | 2016-11-04 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | クロモリン誘導体ならびに関連するイメージングおよび治療方法 |
| NZ631007A (en) | 2014-03-07 | 2015-10-30 | Alexion Pharma Inc | Anti-c5 antibodies having improved pharmacokinetics |
| US9554992B2 (en) | 2014-06-09 | 2017-01-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Inhalation particles comprising a combination of an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic |
| TR201407010A2 (tr) | 2014-06-16 | 2015-12-21 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Vilanterol formülasyonları. |
| EP2957552B1 (en) | 2014-06-16 | 2020-01-22 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Vilanterol formulations |
| ES2701525T3 (es) * | 2014-07-09 | 2019-02-22 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As | Un procedimiento para la preparación de formulaciones para inhalación |
| US20170304459A1 (en) | 2014-10-10 | 2017-10-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for inhalation delivery of conjugated oligonucleotide |
| DK3212212T3 (da) | 2014-10-31 | 2020-12-21 | Univ Monash | Pulverformulering |
| WO2016209208A1 (en) * | 2015-06-23 | 2016-12-29 | Schlumberger Canada Limited | Mobile proppant recognition |
| US11224594B2 (en) * | 2015-09-16 | 2022-01-18 | Philip Morris Products S.A. | Nicotine formulations and methods of making and using the same |
| TWI729025B (zh) * | 2015-11-16 | 2021-06-01 | 義大利商吉斯藥品公司 | 含有抗膽鹼劑、皮質類固醇及β-腎上腺素之乾粉配方之製備方法 |
| TWI731891B (zh) | 2015-11-16 | 2021-07-01 | 義大利商吉斯藥品公司 | 含有抗膽鹼劑、皮質類固醇及β-腎上腺素之乾粉配方之製備方法 |
| EP3393565B1 (en) | 2015-12-24 | 2023-05-24 | Philip Morris Products S.A. | Nicotine particle capsule |
| CN109922800B (zh) | 2016-08-31 | 2023-06-13 | 通用医疗公司 | 与神经退行性疾病相关的神经炎症中的巨噬细胞/小胶质细胞 |
| RU2742376C1 (ru) * | 2017-05-11 | 2021-02-05 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Способ получения состава сухого порошка, содержащего антихолинергическое средство, кортикостероид и бета-адренергетик |
| PL3621589T3 (pl) | 2017-05-11 | 2021-12-06 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Sposób wytwarzania preparatu suchego proszku obejmującego środek antycholinergiczny, kortykosteroid i środek beta-adrenergiczny |
| US10583085B2 (en) * | 2017-05-17 | 2020-03-10 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Carrier particles for dry powder formulations for inhalation |
| JP2020531045A (ja) | 2017-07-14 | 2020-11-05 | シートムエックス セラピューティクス，インコーポレイテッド | 抗ｃｄ１６６抗体およびその使用 |
| CN111107788B (zh) * | 2017-07-26 | 2023-12-19 | 深圳帧观德芯科技有限公司 | 具有空间扩展性x射线源的x射线成像系统 |
| CN116271012A (zh) | 2017-07-27 | 2023-06-23 | 瑞颂医药公司 | 高浓度抗c5抗体制剂 |
| WO2019060604A1 (en) | 2017-09-20 | 2019-03-28 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | INHALABLE MEDICINE |
| JP7493449B2 (ja) | 2017-09-22 | 2024-05-31 | ヴェクチュラ インコーポレイテッド | ステアリン酸マグネシウムを含む乾燥粉末組成物 |
| WO2019060797A1 (en) | 2017-09-22 | 2019-03-28 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | PROCESS FOR PRODUCING POWDERS FOR INHALING |
| US10786456B2 (en) | 2017-09-22 | 2020-09-29 | Otitopic Inc. | Inhaled aspirin and magnesium to treat inflammation |
| WO2019067708A1 (en) * | 2017-09-27 | 2019-04-04 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | METHOD FOR DECREASING PARTICLE SIZE |
| EP3817739A4 (en) * | 2018-07-02 | 2022-04-13 | The General Hospital Corporation | SODIUM CROMOGLYCATE AND ?-LACTOSE POWDER FORMULATIONS |
| EP3829641B1 (en) | 2018-07-27 | 2024-05-22 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Novel carrier particles for dry powder formulations for inhalation |
| KR20210042412A (ko) | 2018-09-06 | 2021-04-19 | 주식회사 이노파마스크린 | 천식 또는 파킨슨병 치료를 위한 방법 및 조성물 |
| AU2019373948B2 (en) | 2018-10-30 | 2023-11-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Apparatus to administer drugs to mechanically ventilated patients |
| CA3177829A1 (en) | 2018-12-12 | 2020-06-18 | Kite Pharma, Inc. | Chimeric antigen and t cell receptors and methods of use |
| MX2021013329A (es) | 2019-04-29 | 2022-03-17 | Insmed Inc | Composiciones de polvo seco de los profarmacos de treprostinil y métodos de uso de las mismas. |
| BR112022004970A2 (pt) | 2019-09-24 | 2022-08-23 | Chiesi Farm Spa | Formulação de pó seco, processo para preparar uma formulação de pó seco e inalador de pó seco |
| CN115605229A (zh) | 2020-04-24 | 2023-01-13 | 米伦纽姆医药公司（Us） | 抗cd19抗体及其用途 |
| US20230277524A1 (en) | 2020-05-22 | 2023-09-07 | Trailhead Biosystems Inc. | Combination therapy for treatment of viral infections |
| CN112451509B (zh) * | 2020-12-19 | 2023-03-07 | 沈阳药科大学 | 一种川丁特罗吸入粉雾剂及其制备方法 |
| JP2024515066A (ja) | 2021-04-09 | 2024-04-04 | 武田薬品工業株式会社 | 補体因子ｄを標的とする抗体及びその使用 |
| MX2023011710A (es) | 2021-04-26 | 2023-10-12 | Millennium Pharm Inc | Anticuerpos miembro a de la familia 12 del dominio de lectina de tipo c (anti-clec12a) y usos de los mismos. |
| JP2024518776A (ja) | 2021-04-26 | 2024-05-02 | ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 抗ａｄｇｒｅ２抗体及びその使用 |
| TW202330612A (zh) | 2021-10-20 | 2023-08-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 靶向ｂｃｍａ之組合物及其使用方法 |
| WO2023117967A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Dry powder formulations filled in an inhaler with improved resistance to humidity |
| WO2023117985A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Dry powder formulations filled in an inhaler with improved resistance to humidity |
| WO2023150747A1 (en) | 2022-02-07 | 2023-08-10 | Insmed Incorporated | Dry powder compositions of bedaquiline and salts and methods of use thereof |
| WO2024062007A1 (en) | 2022-09-22 | 2024-03-28 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Capsule inhaler for the administration of a phosphodiesterase-4 inhibitor |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1242211A (en) | 1967-08-08 | 1971-08-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
| GB1381872A (en) | 1971-06-22 | 1975-01-29 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions for inhalation |
| GB1520247A (en) | 1974-08-10 | 1978-08-02 | Fisons Ltd | Pelletised medicament formulations |
| GB1571629A (en) | 1977-11-30 | 1980-07-16 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions containing beclomethasone dipropionate |
| US4349542A (en) * | 1979-06-08 | 1982-09-14 | National Research Development Corporation | Mixture containing active ingredient and dendritic crystalline sugar for tableting |
| IT1204826B (it) | 1986-03-04 | 1989-03-10 | Chiesi Farma Spa | Composizioni farmaceutiche per inalazione |
| US5376386A (en) * | 1990-01-24 | 1994-12-27 | British Technology Group Limited | Aerosol carriers |
| DE59100388D1 (de) | 1990-01-29 | 1993-10-28 | Ciba Geigy | Verfahren und Vorrichtung zur Dosierung eines feinkörnigen Pulvers. |
| DE4140689B4 (de) | 1991-12-10 | 2007-11-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| WO1993025193A1 (en) | 1992-06-12 | 1993-12-23 | Teijin Limited | Pharmaceutical preparation for intra-airway administration |
| GB2269992A (en) | 1992-08-14 | 1994-03-02 | Rh Ne Poulenc Rorer Limited | Powder inhalation formulations |
| GB9322014D0 (en) * | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| GB9404945D0 (en) | 1994-03-15 | 1994-04-27 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| DE4425255A1 (de) | 1994-07-16 | 1996-01-18 | Asta Medica Ag | Formulierung zur inhalativen Applikation |
| SE9700136D0 (sv) | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
| SE9700134D0 (sv) | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
| GB9501841D0 (en) * | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| GB9515182D0 (en) | 1995-07-24 | 1995-09-20 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
| US6565885B1 (en) * | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| WO1999016541A1 (en) * | 1997-09-30 | 1999-04-08 | Mortimer Technology Holdings Ltd. | A process and apparatus for treating particulate matter |
| OA11529A (en) * | 1998-03-16 | 2004-05-07 | Inhale Therapeutic Syst | Aerosolized active agent delivery. |
| EP1131059B1 (de) * | 1998-11-13 | 2003-03-05 | Jago Research Ag | Trockenpulver zur inhalation |
| GB9826783D0 (en) | 1998-12-04 | 1999-01-27 | Scherer Ltd R P | Inhalation powders |
| HUP0200185A3 (en) * | 1999-03-05 | 2006-07-28 | Chiesi Farma Spa | Improved powdery pharmaceutical compositions for inhalation |
| AU775565B2 (en) * | 1999-10-29 | 2004-08-05 | Novartis Ag | Dry powder compositions having improved dispersivity |
| GB0009468D0 (en) * | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices |
| GB0009469D0 (en) * | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices |
| PE20011227A1 (es) * | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros |
| PT1296651E (pt) * | 2000-06-27 | 2008-02-12 | Vectura Ltd | Método para fazer partículas para serem usadas numa composição farmacêutica |
-
2001
- 2001-04-11 PE PE2001000338A patent/PE20011227A1/es active IP Right Grant
- 2001-04-16 TN TNTNSN01060A patent/TNSN01060A1/fr unknown
- 2001-04-17 NZ NZ521887A patent/NZ521887A/en unknown
- 2001-04-17 EP EP07110708A patent/EP1829533B1/en not_active Revoked
- 2001-04-17 KR KR1020027013929A patent/KR20030069047A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-04-17 ES ES01931612T patent/ES2272473T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 EP EP01931612A patent/EP1274406B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 AU AU48595/01A patent/AU4859501A/en not_active Abandoned
- 2001-04-17 JP JP2001575995A patent/JP2003530425A/ja active Pending
- 2001-04-17 PT PT01921610T patent/PT1276472E/pt unknown
- 2001-04-17 EE EEP200200593A patent/EE05257B1/xx unknown
- 2001-04-17 AT AT01921610T patent/ATE348603T1/de active
- 2001-04-17 HU HU0300499A patent/HU229270B1/hu unknown
- 2001-04-17 MX MXPA02010213A patent/MXPA02010213A/es active IP Right Grant
- 2001-04-17 AT AT01921625T patent/ATE377416T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 SK SK1491-2002A patent/SK284248B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 PL PL358875A patent/PL204213B1/pl unknown
- 2001-04-17 DE DE60131265T patent/DE60131265T2/de not_active Revoked
- 2001-04-17 EP EP06017742A patent/EP1719505B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 HU HU0300490A patent/HUP0300490A2/hu unknown
- 2001-04-17 WO PCT/GB2001/001751 patent/WO2001078695A2/en active IP Right Grant
- 2001-04-17 AU AU48581/01A patent/AU784719B2/en not_active Ceased
- 2001-04-17 DE DE60123031T patent/DE60123031T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 MY MYPI20011834A patent/MY129384A/en unknown
- 2001-04-17 HU HU1300117A patent/HU230464B1/hu unknown
- 2001-04-17 DZ DZ013315A patent/DZ3315A1/fr active
- 2001-04-17 EP EP10185445.3A patent/EP2272508B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 PT PT06017742T patent/PT1719505E/pt unknown
- 2001-04-17 CA CA002406119A patent/CA2406119C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 CA CA2406201A patent/CA2406201C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-17 DK DK06017742.5T patent/DK1719505T3/da active
- 2001-04-17 PL PL01358640A patent/PL358640A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-04-17 US US10/257,790 patent/US8182791B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-17 PT PT01931612T patent/PT1274406E/pt unknown
- 2001-04-17 WO PCT/EP2001/004338 patent/WO2001078693A2/en active IP Right Grant
- 2001-04-17 AT AT07110708T patent/ATE513542T1/de active
- 2001-04-17 EP EP01921625A patent/EP1276473B1/en not_active Revoked
- 2001-04-17 BR BR0110141-2A patent/BR0110141A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-17 GB GB0109431A patent/GB2363987A/en not_active Withdrawn
- 2001-04-17 BR BR0110139-0A patent/BR0110139A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-17 CZ CZ20023437A patent/CZ301904B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 ES ES01921610T patent/ES2275669T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 DK DK01931612T patent/DK1274406T3/da active
- 2001-04-17 AU AU2001258343A patent/AU2001258343A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-17 US US10/257,368 patent/US6884794B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 BR BR0110301-6A patent/BR0110301A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-17 SA SA01220062A patent/SA01220062B1/ar unknown
- 2001-04-17 AT AT01931612T patent/ATE339195T1/de active
- 2001-04-17 AT AT06017742T patent/ATE521340T1/de active
- 2001-04-17 SI SI200130658T patent/SI1274406T1/sl unknown
- 2001-04-17 SI SI200131003T patent/SI1719505T1/sl unknown
- 2001-04-17 EP EP01921610A patent/EP1276472B1/en not_active Revoked
- 2001-04-17 PL PL359289A patent/PL204251B1/pl unknown
- 2001-04-17 MX MXPA02010218A patent/MXPA02010218A/es active IP Right Grant
- 2001-04-17 DE DE60125344T patent/DE60125344T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 MX MXPA02010212A patent/MXPA02010212A/es active IP Right Grant
- 2001-04-17 CN CN01808256A patent/CN1424909A/zh active Pending
- 2001-04-17 HU HU0300593A patent/HU229797B1/hu unknown
- 2001-04-17 IL IL15230601A patent/IL152306A0/xx unknown
- 2001-04-17 ES ES01921625T patent/ES2292576T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 WO PCT/GB2001/001732 patent/WO2001078694A2/en active IP Right Grant
- 2001-04-17 DK DK01921610T patent/DK1276472T3/da active
- 2001-04-17 CA CA2405767A patent/CA2405767C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 GB GB0109432A patent/GB2363988A/en not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-10-04 MA MA26851A patent/MA26892A1/fr unknown
- 2002-10-16 NO NO20024973A patent/NO342999B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-10-16 NO NO20024971A patent/NO20024971L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-10-16 NO NO20024980A patent/NO332025B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-08 US US11/073,625 patent/US7223748B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-11-28 CY CY20061101708T patent/CY1107315T1/el unknown
-
2011
- 2011-06-20 NO NO20110885A patent/NO336687B1/no not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-04-25 US US13/455,277 patent/US20120308613A1/en not_active Abandoned
- 2012-09-28 JP JP2012217416A patent/JP2012255035A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229797B1 (en) | Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers in the form of hard-pellets | |
| ES2369923T3 (es) | Formulaciones farmacéuticas para inhaladores de polvo seco en forma de granulos duros. | |
| EP1158960B1 (en) | Modified carrier particles for use in dry powder inhalers | |
| EP1666023B1 (en) | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers | |
| CA2926978A1 (en) | Process for preparing pharmaceutical formulations for inhalation comprising a high-dosage strength active ingredient | |
| JP7304835B2 (ja) | 呼吸器系医薬品粉末及びその製造方法 |