HU230464B1 - Kemény pelletként kialakított gyógyászati készítmény száraz porral működő inhalátorhoz - Google Patents
Kemény pelletként kialakított gyógyászati készítmény száraz porral működő inhalátorhoz Download PDFInfo
- Publication number
- HU230464B1 HU230464B1 HU1300117A HUP1300117A HU230464B1 HU 230464 B1 HU230464 B1 HU 230464B1 HU 1300117 A HU1300117 A HU 1300117A HU P1300117 A HUP1300117 A HU P1300117A HU 230464 B1 HU230464 B1 HU 230464B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- particles
- mixture
- particle size
- particle
- active ingredient
- Prior art date
Links
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 239000008188 pellet Substances 0.000 title description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 130
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 60
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 204
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 18
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 15
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 8
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 3
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims 3
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims 3
- 241000402761 Argopecten nucleus Species 0.000 claims 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229960003950 combination of corticosteroids Drugs 0.000 claims 1
- 206010016531 fetishism Diseases 0.000 claims 1
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 claims 1
- 239000004848 polyfunctional curative Substances 0.000 claims 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 5
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 25
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 22
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 13
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 13
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 6
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 6
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 5
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 5
- 238000012549 training Methods 0.000 description 5
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 4
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 230000003373 anti-fouling effect Effects 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 2
- 229930195727 α-lactose Natural products 0.000 description 2
- -1 α-lactose monohydrides Chemical class 0.000 description 2
- RNFJDJUURJAICM-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4,6,6-hexaphenoxy-1,3,5-triaza-2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-triphosphacyclohexa-1,3,5-triene Chemical compound N=1P(OC=2C=CC=CC=2)(OC=2C=CC=CC=2)=NP(OC=2C=CC=CC=2)(OC=2C=CC=CC=2)=NP=1(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 RNFJDJUURJAICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPLLVINFLBSFRP-UHFFFAOYSA-N 2-methylamino-1-phenylpropan-1-one Chemical compound CNC(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 LPLLVINFLBSFRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 244000208874 Althaea officinalis Species 0.000 description 1
- 235000006576 Althaea officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000153158 Ammi visnaga Species 0.000 description 1
- 235000010585 Ammi visnaga Nutrition 0.000 description 1
- 244000303258 Annona diversifolia Species 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010007772 Cataract conditions Diseases 0.000 description 1
- 241000208365 Celastraceae Species 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 244000293323 Cosmos caudatus Species 0.000 description 1
- 235000005956 Cosmos caudatus Nutrition 0.000 description 1
- 101710165631 Dihydropyrimidine dehydrogenase [NADP(+)] Proteins 0.000 description 1
- 241000500884 Ephemera Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000545744 Hirudinea Species 0.000 description 1
- 101150080331 LEXM gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019738 Limestone Nutrition 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000024873 Mentha crispa Species 0.000 description 1
- 235000014749 Mentha crispa Nutrition 0.000 description 1
- 101710183660 NAD-dependent dihydropyrimidine dehydrogenase subunit PreA Proteins 0.000 description 1
- 101710183648 NAD-dependent dihydropyrimidine dehydrogenase subunit PreT Proteins 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000501478 Plecoptera <stoneflies, order> Species 0.000 description 1
- 241000282941 Rangifer tarandus Species 0.000 description 1
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 235000000336 Solanum dulcamara Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 1
- 241000893966 Trichophyton verrucosum Species 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- GWHVLKCXIHCCOA-UHFFFAOYSA-N [Cl].O=C=O Chemical compound [Cl].O=C=O GWHVLKCXIHCCOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000009412 basement excavation Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 description 1
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 239000003063 flame retardant Substances 0.000 description 1
- 229920001821 foam rubber Polymers 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- MSVZUEGLXXVUJS-UHFFFAOYSA-N hydron;n-(2-piperidin-1-ylethyl)-n-(pyridin-2-ylmethyl)aniline;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=NC=1CN(C=1C=CC=CC=1)CCN1CCCCC1 MSVZUEGLXXVUJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000007373 indentation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000006028 limestone Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L magnesium (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol octadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 235000001035 marshmallow Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002541 mycostatic Substances 0.000 description 1
- 230000001557 mycostatic effect Effects 0.000 description 1
- RQFLGKYCYMMRMC-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O RQFLGKYCYMMRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000020825 overweight Nutrition 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000015504 ready meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000010454 slate Substances 0.000 description 1
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001550 time effect Effects 0.000 description 1
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás száma porral mdködő inhalátorhoz alkalmazható, kemény pétiéiként kialakítót; gsógvaszísU kéx/mnérty előállítására.
Az asztma ellenes hatású szerek belélegeztetését széles kérhet; alkalmazzák a reverzibilis légüli elzáródás, gyulladásos megbetegedések és légúti láiérzekenység kezelésére.
Jelenleg a legáltaiőrsosabhan alkalmazod beiéiogezteíeses kezelés a nyomás alatt kimért dózist leadó belélegeztető készülékek (M1>1) segítségével történik, ahol halléanyagot alkalmaznak & gyógyászati, hátöanyagot tartalmazó aseppeknek a lógutahba való bejuttatásához.
Ezen típusú helétegezteío készülékek praktikus jellegük és népszerűségük éltesére hátrányokkal is rendelkeznek:
t) a készülék kilépő nyílásán eltávozó cseppek mérete némely esetben túl nagy lehet vagy a cseppek sebessége túlságosan nagy, így a szájgarntbatt fokozott mértékű leülepedés következik be a tüdőbe behatoló dózis hátrányára; a IbStgŐkíse. behatoló hatóanyag mennyiségét a nem kielégítő inhalálás tovább esők? kesíbe 1, ant a betegek azon. általáaos pfobléíságiaak tudható be, hogy nehezen tudják a készülék makódieiíse; a belélegzéssel összehangolni;
ii) a beléíegeztetdshez használt hajtóanyagban lévő klórnaorszénmdtogének {Ckü-kj, így a ireöóek, a környezetre nézve áísaltnssák, mósthögy az aímoszfera ózon tétegét károsítják.
Az MDI készülékek helyet! eredményesen aiksimazhutók a száras por helólegeztető készülékek ©Pl) a hatóanyagoknak & légutakbs való : bejuttatására. A BEI tő előnye, hegyi íj lélegzéssel inúkódteteíLadagolási rendszert képez, nem igényli a belélegzés és a készülék tnükődósenek feueuvl. mm, a zv , hator Ma \.,td„-«. „ b, h g x<j,ü 1\ eLvaexcK». iuggver .vk^nt ovcs srabe iij nem tartalmazsák a környezetre nézve káros hajtóanyagokat;
isi) a kibocsátott részecskék sebessége azonos: a belélegzett levegő áramlásának sebességével vagy annál kisebb, így a részecskék jobban követni: tudják a levegő áramlását, sem ágy ndm a gyorsabban haladó MBi készít lékekből kibocsátott részecskék esetében:; így csökken a felső légárakban a leülepedés mértéke.
A ÖPÍ készülékek két alap típusra oszthatók:
íj egyetlen dózist leadó belétegeztető készülékekre, amelyek a hatóanyag élőm kiadagolt egy-egy dózisát adják te;
iii több dózist leadó száraz por őelétegeztetö készülékekre (MÖPl-kj, atuelysk előre kiásások különálló dózisokkal vagy több dózis leadására elegendő hatóanyag megfelelő mennyiségiével: vannak tőkre; ahol mtndeö egyes dózist a belétegezseíő: készülékben lévő adagoló egység bocsát ki,
A belétegeztetésnél megkívánt áramlási sebességek flipére) alapján (anrely adat kizárólag a készülék konstrukciójától és szerkezeti jellemzőitől dlgg) a DPI készülékeket; feloszthatjuk: tj alacsony rezisztenciáid készülékekre (>ÓÖ lípere);
lí) közepes rezisztenciáié: készülékekre (mmtegy őö llperc);
ki) :®sgy rezisztenciái á készülékekre (mintegy 30 lípere).
A léítííeiiben .megaáöti áramlási: (folyóst) sebességek, az Európai Gyógyszerkönyvben: (Eur Eh) megadok 4 kPa (kdőpascal) nyömáscAikkettesre vonatkoznak.
Aktaszámnnk:: ©i'1 tedd SS.JG
A száraz :por heléiegeztctésre szárú Itmőanyagokat: «élszerö míkrmúráh porok fonnájáfenn alkalmazni,, így ezen anyagok a résaeesketnés^eb-e vonatkozó tnikrcm adatokkal (pm) iellernezhetők. A. részecskeméret meghatározásénál mérjük a részecske - jellerszó gömb -átmérőjét (amitaerodinamikai átmérőnek is neveznek), ezen :rám jelzi a légáramban szuszpesdált részecske szakkbatóságát. A továbblakbíia rásaeeskesnérst .alatt a közepes aerodinamikai átmérőt értjük (MMAD), ami megfelel a részecskék 50 tőmegőf-ártál mérhető aerodinamika! átmérőnek:. A belélegzést® úhsíáfeas azok a részecskék alkalmasak, amelyek átmérője 0,5 és 6 ;{«s között van, mmthogy ezen méretű részecskék képesek a tüdő alsó részébe, azszazapréhőígököe:és az: aiveoláris traktusba béhatorái. Az essél nagyobb méretű részecskék állasában a szájgarat öregben ülepednek te, így nem: fedjék az előbb említett kezelendő helyekéi elérni; a fest megadott: méretnél kisebb részecskék pedig a kilélegzett fevegos?el együtt távoznak.
A. fedő alsó részeibe föríésö leülepedés szempontjából ugyan a hatóanyag nrikronfedMső. igen lényeges, ,í ottban ís-tx cr* a, a korái s *em hogs tr m! ft <>m< bbak , rcsztc-vck. ,,ηη,η trtc vo coben π »- óráié >. konc/i ős erők. Az: iráensiv kohéziós erők hátrányosán hatnak az előállkasI műveletek (öntés, tőkés) során a por kezelésére. A nagyobb foka hoiferids erők csökkenők a részecskék ötúhetőségét, és «gyárakkor elősegítik az agglomerációt és/vagy a falhoz való tapadást, A többdózisos DPI készülékeiméi ez a jelenség károsan befolyásolja a pornak a tartályból az:aeroszol: képző kamrába való bejutását, ami kezelési problémákat és az adagolás pontosságának csökkenését okozhatja.
A gyenge folyási (áramlási) képesség szintén hátrányos a leadod dózis beié legezbelő része szempontján bői, tnlaibogy a hatóanyagot tartalmazó részecskék gyenge áramlási képesség esetén nem tudják: a készüléket elhagyni, a beiéfegezíeíő készülék belső részéhez tapadnak, vagy pedig a beiétegeztetö készüléket nagytnérelü sgglomsrárámok, csomók lámájában hagyják el; a csomókba összeállt részecskék viszont nem képesek a fedő kis bronehossifea. és az: aíveokíris részbe behatóim. Minthogy a csomósodé» mértéke bizonytalan a heiélegeztelS készülék minden egyes működtetésénél, eltérések mutatkoznak e vonatkozásban a belélegezfeíő készülékek és a részecskék különböző tételei között is, mindez a leadott dózis rossz reprodukálhatóságához vezet ,
8z«s porok folyási {áramlási) mlajdonságamak javítására a technika eddigi állása szerin· arra törekedtek, hogy a port szabályozott módon agglötn&ráljsfc, a mikromzált részecskék bői viszonylag nagy sűrűségű és tömörségű gömböeskákef képezve. Ezen. műveletet szferonizálásnak, 3 kelmkeze-t gömbölyű részecskékét pedig pelleteknek t szenteseknek! noe/rá \ vafe-Ons/akfet sneeefe/öen a hatóanyagot különféle f.nom szemeseotcrcm egy vagy rább vivőanyaggal keverik össze, az így keletkezet· termeket lágy pétieteknek nevezik.
Másik lehetőségként a hefeieaeztefeste szánt porok készítménnyé atekithatdk oly módon is, hogy a trükrorázált hatóanyagoi durva részecskékből álló vivöanvaggal (ákaishan laktózzaí, előnyösen ci-lsktóz-roöoohidxiHal) elegyítik, Ily módon úgynevezett rendezett elegyeket kapnak.
Ά rendezett slegyeklöl és a sebetektől egyaránt elvárjuk, hogy képesek legyenek a hatóanyagot megfelelően leadni a be lélegeztetés során annak érdekébe»», hogy a hatóanyagot tartalmazó részecskék a tüdőben a megcélzott területeket el tudják érni.
h vonatkozásban Ismeretes, hogy a rendezett síegyekhes lévő két komponens részecskéi között fellépő erők túlságosan nagyok lehetnek, ami. megakadályozza, hogy a míkronízáh: hatóanyag részecskék .a beKlegcztetés során leváljanak a durva vlvöanyag felszínéről.. A vlvőanyag részecskék felszíne valójábmnw sima, hanem egyenstfeítségek és hasadékok: mutatkoznak a felszínen, ezek nagy» energiájú helyek, ameiye^őít » hatóanyag részecskéi készségesen megfepaának, Ezen feímesöen, az alacsony erősségű halőáayag komponenseket tarralsjíísö rendezett elegyekaél az eloszlás egyesdetess^gével kapcsolatom is felmérőinekolyast pzoöfemák, am«~ lysk a .ténylegesen leadott dózis pontos kimérését gátolják.
Másrészt a lágy pcliefekné; a belső összetartó erő olyan fokú lehet ami meggátolja azt. hogy a belélegzés sorén a pelletek kisebb részecskékre essenek szét; ez a ítilajdestság különösen hátrányos, amennyiben nagy cllenálíású száraz por beléfegezlelö készülékeket alkalmaznak. Ezen mhalálő berendezések esetében vslojaba» kevesebb energia áll rendelkezésre a pelletek feldarabolására, és a kisméretű printer hatóanyag részecskék, képződésére, A lágy pederek alkalmazása további problémát jelent a készülékek kezelésénél, a pelletek betöltésénél és a készülék alkalmazásánál.
Λ fentiekben körvonalazott problémákat és kedvezőtlen tulajdonságokat figyelembe véve előnyösnek tűnik olyan késztoény kialakítása, amely eredményesen alkalmazható alacsony erősségű hatóanyagok leadására DPI készülékkel történő befélegeztetás sarán, ahol a. készülék előnyösen nagy el lónál lásd, amely készítmény képes: i) a hatóanyag eloszlást kedvező egyenletességgel biztosítani; ti) a dózisok között, mutatkozó eltérések kicsik (más szóval a dózisok.-leadása keltő pontossággal ismételhető); ni) jó folyási (áramlási) képességgel rendelkeznek; tv) felhasználás elolt a készülékben megfelelő Iszikal stabilitás- mutatnak; v) a leadott dózis vonatkozásában jó teljestaéinyt mutatnak, kedvező a zinommérető részecskék frakciója, ja őeíélegezheíü bakcsó nagyságok
A készítményeknél további kbvetelafegyt képez a jó tárolhatóság.
is-taetetes, hogy a vegyüfetek f-zdíai-kétmat átalakuláson mértnek kérésztől, így például mechanikai stressz behatásokra amorf szerkeze· alakulhat ki, A részben vagy teljes méríékbait -amorf anyagok viszont nagyobb ntesnyiségbon abszorbeálnak vizet, mint a kristályos szerkezetű anyagok íkfeneoek és munkatársak .1, Ehazrtt Sok, 86, 1-12 11997)1, így azon készítmények esetében, amelyek olyan hatóanyagokat: tartalmaznak, amelyek kémia? stabilitása nedv ességre különösen érzékeny, célszerű ha az előállítás lehetőleg a legkisebb energia alkalmazásával történik.
így előnyösnek mutatkozik a készítmények előállításánál olyan éhárast alkalmazni, ahol a hatóanyagoknak az eíegybe való bevitelénél csak kis energiájú műveleti lépés szerepel, ezbizlosithatia a ketsskedefai ibrgaiomra szánt készítmény megfekdő eltarthatóságát, tárolóképességét és alkalmazhatóságát.
A találmány célkitűzése
A találmány feladata olyan készítmény előállítása, ami száraz- porral működő inhalátorral adható, amely készítmény képes az alacsony erősségű hatóanyagok hatásos leadására és a kezelt beteg alsó légutsíba -való bejuttatására a különböző tüdőbetegségek. mint asztma kezelésénél. A találmány feladata különösen olyas készítmény kidolgozása, amt s/co; z \ t S? Age/ieto készüléknél felhasználva jo Ibis3s< (unrolásA képességét mutat, egyszerű az előállítása, a iern»o\ keorező fizikai és kémiai stabilitással rendelkezik, amelyből pontos dózisok adhatók le. és ahol a 'készítmenv fmo v fészeesk© frakciója magas; a találmány szerinti ksszitrsenybes hatóanyagként (A) általános kepletü
tartós hatású g2 agonisták alkalmazhatók, ahol az (A) általános képletben R jeleréése előnyösen 1 -fermiiamiao-S-hídrösá-fen-á-lt (tómaoferolj vagy 0-ηί0κ;χ1·2((((1··Είηο11ηοϊ?··5-11 (TA 2005), vakítom! e vegyületek sztereo izomerjei és sőt;
hatóanyagként alfeaJma^üatók eze:nkívnl kortikosztóPtódok, hüáezoüiö és ebnek epimerjei közül választva, elösyössa e vegyülöt 222R epinjerje;
továbbá, alkalmazhatok ezen kotoponensek egyek Isítóasyagokkál, mist példátü beklomctazoív-dlpropfestáttal kombinálva.
A találmány tárgyát képezik az igénypontokban ismertetett eljárások por készítmény előállítására, ahol a por készítmény tartalmaz i) egy («sem részecske frakción amely %-99 tömeg% íiziolőgiailsg megfelelő tnegköíöanyag és í-lö tömegbe magnézium-sztearát keverékéből áll. ahol a keverék átlagos részecskemérete kisebb, totót 35 jim; ti) egy durva részecske frakciót. amely legalább ;?5 pro részecsketnéretü fizioíógíaitag megfelelő vivöanyagbél ált, ahol a finom részecskék és a durva vivöanyag részecskék aránya 5:05 és 30:70 tömeg% között van; «8 az esrtltet keverék & fentiekben emíliett, smkrotózáií hatóanyagokkal vagy ezek kombinációjával van elkeverve.
A találmány cg) előnyős megoldasd szerint .·. magnezíure-^/tesrát n>zc.->kők részben Desonják a megkötoanyag: részecskéket és a durva vtvöanysg részecskéket. Ez oly módon érhető ek hogy a vízben nem oldódó adalékanyagok filntképző képességét használjuk fel, amit párhuzamos be jelentés ttok ismertet (WO W53157 szántó nemzetközi kőzrehöcsátási irat, bejelentő: Chiesi). Λ bevonat készítésénél páaztázó ciektronntikroszkőpör alkalna?ztmk, a bevonat .ménekének értékeléséhez képanalízis módszert használunk.
Azt találtak, hogy a lent említett hatóanyagok lmom részecskeméreté dózisának biztosításához nem elegendő a fiziológiáikig megfelelő megkötó&nyag vagy magnézium-sztearát finom részecskemeretó írakelőját alkaimsztó, különösen nem, amennyiben: a hatóanyag beiéiegezto-éséhez nagy ellenállású készüléket hasznáhmk. Az aeroszol képzés jelentős javításához az: szükséges, bog)· & készítményben a megkötő- és a vjvőanyag megfefelő részccskeínéretü frakciója legyen jeleit, és a.-magnézium -sztearát részecskék legalább részben bevonják a tnegkötóanyag és a durva vivsanyag részecskék felszínét.
Ezen lültnenően azí találtok, hogy a fiziológiailag ntegfeíetó ntegkötóanyag (ami az i) elegy fő kompuTsense) részecskemérete különöset! fontos; az aeroszol képzésnél legkedvezőbb eredményeket az esetben kapunk, ha a fő komponens részecskemérete '35 gtn-néi kisebb, előnyösen 30, még előnyösebben 20. legelőnyösebben 1.5' gin-női kisebb.
Egy még előnyösebb megoldásnál a találmány szerinti készítmény kemény pel letek tormájában készül oly módon, hogy az elegyet szferonizálást műveletnek vetjük alá.
A kemény pshetek” kifejezés gömb alakú vagy félgömb alaké egységeket gélén·, asrtelyek középrésze durva részecskékből készült.:B kifejezés a találmány szerinti késztaény msgküióítóöotótotore szolgál, a technika áüásáböl ugyanis ismertek a lágy peHelek, amelyek csak mikrofinomságü részecskékből állnak (WO 95/24fetó, GB. 1520247, WÖ 900(353}.
A szferomzálás vagyis szférikussá alakítás olyast műveletet jeleni, amelynek során a. részecskéket gömb alakítva alakítjuk.
A találmány egy további előnyős megoldása szerkó á durva vivöanyag részecskék részecskemérete legalább 175 pm, ezen részecskék felülete nsgyméAékben repedezett. Különösen előnyös Ilyet? szemeseutéretü vivöasyagpk alkalmazása, amennyiben a finom n.e„kötő,-.nyár részecskék merrnylrége legalább .10 íömegé-e-ot tesz ki a készítmény összfom egere váróvá.
Azt találtok, hogy a »λΑΜ vívőanyagot tartalmaz» készítmények, ahol a fosom részecske róalonr 10¾ feleit: van, gyenge folyási (áramlási i ttósjdonságokkal rendelkeznek. ezzel szemben a találmány szerinti készítmények kedvez» rótrótfoi (folyási) tulajdonságokat matatnak akkor is, ha a tinóm részecske tartalom (ami a hatóanyag részecskék és a írnom megkötcaayag részecskék összíömege· jelenti) legalább 40 tömegfo.
A szakirodalom -szerint számos kísérkr történt az alacsony erősségű hatóanyagok folyást (áramlási) toiajdonságaioak ős beléiegezbetőségének javítására, A WO 98/31351 szátsu nen-zeskozj Ke/:.'bocsátási iratban száraz por készítményt matatnak be, amely formoterolt és vivöanyagot tamknaz. mmdkedot (geo finom részecske eloszlásban, ahol & készítmény térfogat sűrűsége öntéskor vizsgálva 0,28 és 9.38 gróf között van. Ezen készteények lágy pétietek tornájában: készülnek, és senr tartalmaznak semmilyen adalékanyagot.
Az £F 441740 számú európai szabadam» komában eljárást és berendezést ismertetnek nem folyó (áramló} porok agglömeráiésára és adagolására, amely pofok előnyösen mikfoaizálf íbrajoterol-íumarátbói és finom rószteeskexnérsró iakfozböi állnak (lágy pehetek).
Ezen tőlmenöes a tóctafe állásából számos módszer ismeretes, ahol a belélegezíeléxm szánt: porok folyási táramlási} képessegét kivágták javítani és/vagy a hatóanyag részecskék és vlvősnyag. részecskék .közötti adhéziót kívánják csökkenteni.
* A GB I 342:211, GB 1 381 872 és GB I 571 629 száma oagy-brltsnnfoi: szabadahsi leírásokhelétegezfetésre szánt gyógyászati porokat ismertetnek, áltól a mikfostzálí hatóanyagot (0,01-10 ptró olyan vivöanyag részecskékkel elegyítenek, amelyek mérete 39 és 89 am között vast, 80 es 1 SÓ prn: közötti és 4<?í): prn-nél kisebb, ahol a részecskéknek legalább 59 tötnegfo-ának a mérete 39 um Ihlett van.
« Á WO 87,4)5213 számó nemzetközi közrebocsátást iratban vívöanyagoí: ismertetnek, amely szilárd, vlzoidható vivöanyugot és egy császtatószerf, előnyösen 1% magnéziutn-sztearátet tarmlmaző konglomerátöísból áll. ahol a sce.Odnyugofc ielodata a por technológiai foiajdonságainak javítása, ós Így a nagy ellenáll» képességű fo-k-legeztem készülékeknél az ismételt alkalmazás alán ieiléffo reprtxfokáibaiosági problémák megoldása.
* A ’όΌ 96-02231: számé nemzetközi kőzreboesafásí iratban olyan elegyet ismertetnek, amely mlkronizáit hatóanyagot és durva vívőanysg részecskéket tartalmaz, ahol ezen részecskék mérete 409 pm és 1900 pm között van.. A hivatkozott találmány égy előnyös megoldása szerint & vegyieteket addig keverik, serig: a vivöanyag kristályok ró nom részecskékkel be inent vonódnak (maxhntmt 45 percig). Ezen közzétételi ólban nem említenek segédanyagokat és/vagy alacsony erősségű hatóanyagot.
* Az EF 9 <563 815 számú, európai szabadalmi leírásban futom részecskéknek t -- I i) pmj durvább vivőanyag réazecskékhez (>20 ms) való adagolását isaiertehk. ily módon kozmák az aeroszol képzést fázisban a leadni! hatóanyag mennyiségét szabályozta e\ opnmahzálm, » A WO 95-11666 számú nemzetközi közrebocsátást iratban eljárást ismerteinek a vivöanyag részecskék folűleti iulsldöítságamak módosítására oly módon, hogy a kisméretű szemcsék mindennemű egyenetlenségét estávokipik anélkül, hogy számottevően megváltozna a részecskék mérete. A vivőanyag ezen előzetes kezelése során: a m ikron szá k hatóanyag, részecskéket gyengébb adhéziós erők fojtásának teszik ki.
-6 « A WO 96/23465 szteú nes-ftzetközl közrebocsátás? iratban leírtak szerint a yívőa;yyag részecskéket: tapítdásgátló vagy sdtlődásgádó anyaggal keverik össze, ahol ezen anyagok válgszftaók ammosavak (előnyösen leedrí), foszfoliptáek vagy felületaktív anyagok közük a segédanyagok mennyiségét valamint a keverési eljárást oly módon választják meg, hogy ne következzen be a részecskék teljes bevostása. Ügy tűnik, hogy a bemnlatott megoldás lényeges és ekmyös jslfemöjét képezi a séta folytonos bevonat képzése, szemben a teljes bevonással. .A vivömtyag részecskéket a segédanyagokkal elkeverve az eiegyeí előnyösen a WO 95/1 lédó számú nemzetközi közrebocsátás! iratban bets»tatott kezelésnek vetik alá.
* Kassem (London University Tlwis 1990) viszonylag nagy mennyiségű magnézium-sztearát {1.5%) alkalmazását ismerteti, ily módéin kívánja a heléiegezhető Srakciót (hányadot) növelni- Azonban a megadott inennyiség túlságosan magas, ami csökkenti az elegy mechanikai stabilitását a felhasznaUs előtt.
* A Wö ÖS/23979 számú nemzetközi közrebocsátás? inaiban kis mennyiségű toágoézfom-szteaíát slkslmazását Ismertetik a sedvedsséggei szemben matatott stabilitásjavítására szolgáló segédanyagként, ily módon: kívánják nedvességtől megvédeni á belélegezteteste szánt száraz por készítményeket.
* A. WO 6053789 szánni nemzetközi közrebocsátás? iratban por alakú ntegkSiőanyagot Ismertetnek a beiélegeztetésre szánt hatóanyagok számúra, ahol a por egy durva első frakciói (legalább 86 íömeg%-hs.ö legalább 10 mm teszecsketnéretnl, egy rtnomabb második ímkeiői (legalább 9dfotneg%-bao legiéljebb í(? p.tn részecskeméreté,t és egy harmadik szert tartalmaz,..ami eőlszeröeo vízsldhstő felületaktív anyag, előnyösen lenem.
Á fent említett közlemények egyikében sem írták le a találmány szenna kc^zmnény jellemző adatait, és egyik közlemény sem nyújtott hozzájárulást a találmány szerint? megoldat kidolgozásához. Mindazon kísérletek (az alább; példákba?:! bemutaíva), hogy a technika állásában ismerteteti megoldásokkal olyan stabil por készítmonyt állítsunk elő, amely alacsony erősségé hatóan,ugoí tartalmaz, továbbá?jö a folyási képessége és magas a ílnosf? részecske frakciója. ereőrnényüelmsk maradtak annak ellenére, hogy a rendezeti elegy előállítási tttődszerát, finom frakció hozzáadását, adaléktmyagok hozzáadását is megkísérelték. A ieclmlks állásánál ismertetet; megoldások esetében gyakran eiöfordnlt, hogy az egyik teelmikai problémára nyújtott megoldás (így példán! a hatóanyag részecskék díszperzitásának javításaid ? egy másik jelle tűző romlását hozta magával (így példán! a folyási képesség, mechanikus stabilitás voaafkoav nasj, vagy megfordítva.
I ,' et s. sínben á táíálmány szerinti készítmény kiváló reologiai tnlajdonságokat és Azíksk stabilitást mutál, ketbezo ,s ónom részecske tfakeió aránya, előnyöset; több mint 48%. A komponensek közötti tapadást olymódon módosítóinak, hogy a tapadóerő kellő nagyságú legyen ahhoz, hogy a hatóanyag részecskék a segédanyag részecskék fckrirtéte tapadjanak n szársz por elö&IHlása során, valamin! a készülékbe való hetőltéssdl a «. he·./? o Irt meze ozoeo Atr^» '' riosc tegve begy , egzo-zen nak’ofosto a hatómtyag kedvezően díszpergálődjen még akkor is, amikor a nagy ellen mláau keszá lékeknél csekély mörtékő örvénylésérs lehet csak számítani.
Liléméiben a szakirodalomban ismerteted véleménnyel (EF 4417401 a taláhnány szerinti készítményben jelen levő csúsztatást elősegítő: adalékanyag, mini tnagnázmm-sstearát, kis mennyisége sem rontja a pelfetek épségét a felhasználás előtt.
A taláftsány szerint eljárást ismertetünk a találmány szerinti készítmény előállítására, aholts úgy járaok el, hogy a uiagífezitmi-szíestrái részecskék részben bevonják 3 megkötóanyag részecskék felszínék valamim a úörva vivőa&yag részecskéket,: ahol a bevonás mértéke függ 3 finom frakció mennyiségétől és részecskeméretétői, mindenesetre .ai bevonás mértéke legalább 5%. előnyösen legalább 15%.
A találmány cg?, ik megoldása szerint az eljárás az alábbi lépésekből áll:: fi a. megkőtőatívag részecskéket és a msenézsmo-^z-eamt részecskéket együtt «nkroxózáíva. a részecskeméretet 35 pm alá. csökkentjük, egyidejűleg 3. hezzáasfett magnézlutn-sztezrál részecskékkel részben bevonjuk a megkofeanyag részecskéinek felszínét: fi) .«z Így nyert «legyet a durva vivőanyag részecskékkel elkeverve szfeíOsízáljük, mAoris a festi elegy részecskéi a durva vivőany&g részecskék felszínéhez tapadnak; Ifi) a hatóanyag. részecskéket a szferontzáh részecskékkel ősseekevetjűk.
A találmány egy másik megoldása szerint egy további eljárást ismertetünk, amely az alábbi lépésekből all: 1) a megkőtéanyag részecskéket mikronizáit alakban a magnéziam-sztearát részecskékkel elegyítjük oly módos, hogy a magnézinm-sztearál részecskék neszben bevonják & megkőíöartyag részecskék felszínét; íí) az Így fivért elegyes a durva vívőanyag részecskékkel elkeverve szferonszáijuk. amikoris 3 fenti eleg> részecskéi a durva viveanyag részecskék felszínére tapadnak; fii) a hatóanyag részecskéket a szferenlzált részecskékkel őszszéke verjük.
Asotkor a .áoxva vivőanyag részecskék részecskéméirete legalább 175 pm, és egy előnyös megoldás szerint a felszín nagymértékben repedezett, ügy a készítmény előállítható az alábbi módon fe i) a. durva vlvőaeyag részecskéket, m&gnézhun-sztearátot és & finom tnegkcsőanyag részecskéket legalább 2 óra hosszat: keverjük, -fi) v ias ne t e d k Ázz a© ta
Ari találtak, hogy a részecskéket legalább 2 óra hosszat kell kezelni annak étdskőheg, begy jó minőségű írnom részecske frakcióhoz jussunk (belélegezhető frakció), és tte lépjenek fel tapadási problémák, az előállítás során.
Mindegyds találmány szerinti eljárásnál, ellentétben a technika állásában ismerteteti módszerekkel (WO §fe3 1351), a hatóanyagot egyenletesen oszlatjuk szét az elegyben, egyszerű keveréssel, elkedtlve miítdeo lebeiséges mechanikai ígésiybevémlt. ami a részecskék kristályosságáí megzavarhatná, füSny ős - módon-a durva és finom vivőanyag részecskék készülhetnek bármilyen győgyúszattlag; nreglelelő közömbös anyagbői vagy ezek kombinációjából; vivőanyagként előnyösen alkalmazfeMő kristályos cukor, különösen ktktóz; legelőnyösebb az α-laktóz-monohidiái. A durva vivöanyag részecskék átmérője legalább Í?S gta, előnyösen 175 és por közötti, essél Is előnyösebb eseten 21Ö és 355 pm között van.
Amennyiben a durva rivőasyag részecskék átmérője legalább 1175 pm, úgy ezen vivöanyag részecskék, feíszsne viszonylag nagymértékben repedezett vagyis a felszínen repedések, és rések és egyéb bemélyedések, msíaikomiák, amelyeket osszefoglalos® repedéseknek nevezítsk.
A. viszonylag aagym^tíékbearepedezett kifejezés szí jelend, hogy a részecskékét elméletileg hehttrlíoiő felület aránya legalább 1,25, ahol ezen elméleti érieket & részecskék hevoutamik a részecskék tényleges íérfogaláltoz vlszonyriott arányból számítják ki. Az ébreiéit burkolat tériogat megnaúro?<m cotskri átért toriénkei, például a részecskék kis mintáját eiektoíimúöoszkőppai vizsgáivá. A awccxUk ekneíets burkolatát az alábbi módszerrel, baíáreszhatjö& meg. rigv mióta elektron nss-.mmtj «r h »? »fe\ ,d fek^rituk. ahol .a rtégyzetekbeu wgkőréhie lég azonos számú részecske vart jelen, <. teg\ zJck rtndegytkc a részecskék reptezesfativ mintáját nyújtja. Egy vagy több négyzetben lévő részét e’u\.n r?egvu»gaha \ t 'ucbsar ipeghstárazztík
- ssninöegyik: részecskéi körbevevő -burkolatot. E célból agy járunk el. hogy mindegyik részecskénél megmérjük a keret-fele átmérőt egy adott tengelyre vonatkozóan. A Feret-féle átmérőt a képen egy adott tengelyhez viszonyítva snétjok meg.. Áh&láfean legalább lö részecskénél határozzuk meg & Feret-féle átmérőt A Peret-féle átmlrőt .a részecske hosszúságaként éeirnbiljuR egy adott referencia vonal mentén, ahol ez a vonal a köisó bal és külső jobb érintő közötti távolság között helyezkedik ei a referencia vonalra merőlegesen. Kiszámítjuk a Feret-íele átmérő átlagát. Ezen átlagos átmérő adatból kiszámítjuk az elméleti átlagos burkolat nagyságát a háló mindegyik. négyzetére vonatkozóan, ős Így az egész minta vonatkozásában. Az így kapott értéket a részecskék számával elosztva megkapjuk az egy részecskére vonatkozó átlagértéket. A részecskék tényleges térfogatát, valamint átlag tömegét az alábbiak szerint számítjuk ki. Mintegy 50 mg tömegű mintát kivéve £U mg pontossággal meghatározzuk a tömeget. Optikai mikroszkóp segítségévei, meghatározzak a. nristában lévő részecskék pontos számát. Ezen adatok alapján mcghaíarozbato a részecskék átlag tömege. A műveletet ötször megismételve a:Ing értékhez jatnttk.
Á részecskék adott tömegét pontosan köttetjük (általában 5ü g-«t), a fentiek szerint msgállapitott egy részecskére vonatkozó átlag tömeg érték alapján kiszámítjuk ezen tömegben lévő részecskék számát. A részecskékből álra mintát ezután olyan folyadékba merítjük, amelyben & részecskék oldhatatlanok, a .szuszperóót rázva a. megkötött levegőt.eltávolítjuk, majd meghatározzuk a kiszorított folyadék térfogatát. Ezen értékből kíszárakjnkaz egy részecskére %-osutskozó tényleges térfogat átlag értékéi,
A repedezettsésl index előnyöseit l,5-nel nem kisebb, így-példánl. 2 vagy esnélAÖÖh,
Egy másik módszert képez a vlvősoyag részecskék megfelelő otiajdonságamak ellenőrzésére, az érdességi fadífeiexss oteghasároxása. Az 'eréességl koef&íeos egy részecske kerűicréook: a domború burok kerületéhez viszonyított: arányát jelenti. Ezen adat segítségével fejezzük ki azt, bogy a részecske íelszme «sí» sírna. A. domboré borok kifejezés egy részecskét körbevevő szón minimális burkolatot jelenti, amely sehol sem homorú flásd Por részecskék alakja, Hawkins, A, £., W«ley, (1t.. Az “érdességi köeffjcfess meghatározása optikai úton .történhet, A részecskék egy ««máját fentiek szerint elektron nrikregréf segítségével; vizsgáljok. Az érdesség! kocfOciens meghatározásánál megmerjük minden egyes részecske vonatozásában a részecske külső kerületét továbbá meghatározzuk a domboré bevonat kerületéi. A mérést legalább itt részecske vonatkozásában megismételve átlagértéket kapnak. Az erdességí koerilciens átlagértéke: legalább L25,
Adalékanyagként magttézfem-sztearátot használunk. Előnyősén a készítményben a -magtréztum-szfearik mennyisége legalább Ő,ö2 tömegé de nem több 1,5 íc;meg%-oál fami a végső készltra.éoy íöö g-jára vonatkoztatta 1,5 g-nak felel meg), a magnéziuni-srfearál mennyisége előnyösen, legalább 03, de -nem több mint 1,0 íötttííg'őí, még előnyösebben Ö,1 és Ö,ó tömeg% között van, még: előnyösebben ex az érték: 0,2: és ő,4 íöstcg%. közötti.
A találmány szerinti megoldásnál a Enoso részacskeméretö frakció 9Ö-99 tőmegőo-át teszi ki & oziológiailag megfelelő kötőanyag, és l-W tömeg%-át tesz ki a itwnézrémrérféafett. a .fa» részeeskertréretü frakció és a durva v ivóanvag részecskék frakciójának aránya 5:95 és 30:70 tömagfő között-·, előnyősön 10:9(1 és 2Ö:W tömeg% között van,
A találmány egy előnyös -megoldása szerint a fraom részecskcóréfittű frakció 9ő tömegbe-bao tx-bktéz-ötonoréttrétfeöí alt és 2 tőmóg%-ot fesz ki a síagoézfem-szfeaíáp a finom részeeskenrérréő frakció és a durva frakció- közötti arány az «-iakíöz monohsdrat részecskék esetében 19:-911 tömeg%.
-6Előnyösen a ndalmany szermti kőszífomnyek látszólagos sűrűsége niepltés Hőit legalább 0,5 gőnl, előttyösen 0,6 es 9,7 §/«>! közön van. továbbá: a.Oasrr index 25 alatti, előnyösen l.5-sél. kisebb.
A taláhnásy egjih megoldása szerbi & megköteanysa részecskéket ás a magnézmm-szíearát részecskéket őrlés révén együtt rmkronizáljak, előnyösen a srSwteet golyós wlőmte végezzük legalább 2 éra hosszat, addig, -amíg az elegy részecskemérete végűt is 35 pm-ttéi kisebb lesz, előnyösen 30 pm-nül kisebb, még előnyösebben 15 pm-nél kisebb. A 'találmány meg előnyösebb megoldásánál az együtt végzett fofeosizálás levegőáram belbvással működő öriökészülékhen történik,
Másik megoldásként az esetben, ha a msgköíőanyag részecskék íodaláskör 35 ym-néi. előnyösen 36 ma-sél kisebbek, meg előnyösebben 15 gm alatti méretitek, ezeket a .nmgoézimu-sAearát részecskékkel együtt nagy energiájú keveröberendezésben legalább 3Ő percig, előnyösen legalább 1 óra hosszat, még előnyösebben legalább 2 óra hosszat keverjük.
A szakember általában szhélás segítségével választhatja ki a legmegfelelőbb snérefü tinóm megköíőanyag részecskéket, vagy pedig a részecskeméret beállítása az együttes őrlés ideiének megfelelő megválasztásával történhet,
A szieiommh.^ legei elv nofon amenhet t <>g\ a dana vumneag részecskéket es a Énem KswAe fokdót megfelelő keverő berendezésben keverjük, erre a célra alkalmazhatók példád billenő keverék, mint Turbula készülék, körforgó, rotációs ke verők vagy azonnali keverek, nxiní a Diosaa készülék, a keverési ez esetben 5 percig, előnyösen legalább 36 percig, még előnyösebben legalább 2 óra hosszat végezzük, ennél is előnyösebben a kévéié» 4 óra hosszat történik. Általában a szakember határozza meg a keverés időtartamát, valamint a keverő azon fbraássebesssgét, amivel a homogén elegy klalakhása biztosítható.
Amennyiben: a találmány szerinti készitmenvek előállításánál úgy janink el. hogy s durva vivőanyag részecskéket, magnezmm-sztearáiot és a finom otegkőfőanyag részecskéket együtt keverjük, ügy a műveletet előnyösen megtólelo keverő berendezésben, célszerűen Tnrbnla keverő berendezésben végezzük legalább 2 óra hosszat, előnyösen legalább 4 őrs hosszat..
A szléronizálí vivöanyag és a hatóanyag aránya Ihgg .az alkalmazott beléíegeztetö kés. kék tirus&jőíl és a leadni kívánt dózistól.
A szleronizált vivősnyag és a hatóanyag: előnyét oly módon állóink elő, hogy a komponenseket megfelelő keverőberendezésbem Így a lentiekben említett készülékek valamelyikében keverjük össze.
Előnyösen a hatóanyag legalább 99%-baa 10 pm-nél kisebb mérető, előnyösen ő pm-nél. kisebb méretű részecskékből áll.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szersléhetik,
L példa
Kemény pétiéiként kialakítóit készítmény, amely durva lakién (CapsuLsc 212-35$ phik míkrosuzált előre elkevert hkíózónagséztóm-szfosrái «legyet {tévégyárammal végzett őrléssel éBátlítva} és hatóaayagkése tórmaterol-fnmaráíot tartalmaz
a) A készítmény előállítása íx-kaktóz-ssonohidmtot (.Spfestótae iófokleggle Ο B30), amelynek részecskemérete mdaláskor 59-490 nm (d<v, 0.5) mintegy í?ö p.ml és niagnézlcm-safearáíer (amelynek induláskor részecskemérete 3-3.5 jujj íd(v, 0,5) mintegy 10 pót} 98:2 tömegarányban véve levegőbeföjással működő örlőberendezésben együtt erőiünk,. A kezelés végén a részecskeméret számottevő csökkenése matatko/th meg < A keverék·).·
- 1085 tomegrt u-ktksoz-monohiárátot (Capvaí,ac, 212-355 psa) 240 snl térfogatú acél tartályba hclyezüttk, maid ehhez 15 Íönteg.% menny isőgá A. dygy et adunk. Ezen eiegyet-Tarbala keverő berendezéssel 42 ferdaktöpere sebességgel 2 óra hosszat keverjük (B keverék).
A S keverékhez nukromzáít íbimrnleröi-dnnargtot adatik, msjö Turbója keverd berendezésben: az efegyet 42 tbrdulakpere sebességgel 10 percig keverjük., az így nyert etegyben 12 pg fealóany&g van jelen 20 mg vivőanyagra számítva; a végső készítményben a magnézmm-sztearát mennyisége 0.3 tömegéi. Az előáll tton készítményt (kemény gebeiként kisiakitva) IO percig állni hagyjuk. majd borostyánkő szinti üveg tégelybe töltjük.
8>> A míkronizáií elegy (A keverék) jellemzése
A mikfonizált elegyek (A. keverék) részecskeméret vizsgálattal jellemezzük (Malvem-aaahss), ntesdatárözzuk: a vízzel ve,lő érintkezés kaiárszőgék valamint a íéímet bevonásának, mértékét Cassse és munkatársai módszere szerint számítva (Transactíon of tbe Faraday Society 40, 546 (1944)';, Az eredményeket az 1. táblázat mutatja be.
L láfeíázsi t
Miknmizáti elegy (A keverék)
| Részecskeméret eloszlás (pm) | Maivem érték |
| d (v, 0.1) | 1,58 |
| d (v. 0,5) | 4,19 |
| d(v,0,9) | 9,04 |
| Vizérintkezéte határszög | 4Ó5 |
| Bevonat nrértéfes | 15%* |
* Ás adakióz msmdhídraí vfeériraközési határszdge 12°; a magnéziam-szleatát vizérínteezési hstámzdge
1185
c) A kemény pétiekként kialakított készítmény kémkss és technológiai jellemzői
A. készítményt képezd elegye! siiraség/folyási (áramlási) psntatéterektei jellemezek, továbbá vizsgáljak a hatóanyag egyenletes eloszlását. A látszólagos térfogat és látszólagos sűrűség tseghstáfozását az Európai Gyógyszerkönyv szerint (Eur. Eh.) végezzük.
Eszerint 100 g tömegű por elegye! bersszkdssaí el taron üveghengerbe töltünk,, majd leolvassak az útépítés elöld látszólagos térfogatot (¾). Az útépítés előtti látszólagos sűrűséget (dv) oly módon számítjuk ki, hogy a minta tömegét & V« térfegal értékével etoxsfetk. A vizsgált anyagot tartalmazó íettt emlüert űeegheagem 1250 uvst m.'^v uxü.Ass,ik <o ucoiU's uum ’at-./í'iagos uniegafn í\ ,) m„ d <Át\> kt-zcnrtjuk << uk,c,to unt kits/oktgos >aruseg (a») értékét.
A por készítmény fbbókcpességéf (átnadási tulaídostságaik) az Európai Gyógyszerkönyv szerint (Eur. Eh.) vizsgáljak
Mintegy 110 « tömegű por elegye* töltünk megfeleld átmérőid Irifetyő ny Pással rcnáeltaő .száraz tólesórbe, ahol a kifolyó nyílás megfelelő módon dl van zárva. A tölcsér alsó nyílását kun ittuk, és mérjük az egesz. mintának a tölcsérből való kiáramlásához szükséges időt. .A íblyöképességet; lí® g nnrttara vonatkoztatva másodpercekben és tized másodpercekben fejezzük ki. A folyöképességct a Csrr-i'éíe ihdexMI szánsifink, ki az; alábbi egyenlet segítségévek ds - dv ds
Carr-íéte mde\ V -ö x löd
A 25-nél kisebb Cstr indexű elegyek általában kedvező folyási tulajdonságokat mníatnak.
A hatóanyag egyenletes eloszlását 1Θ mirdánál érmkeijük, ahol mindegyik minta mintegy 1 dózis mcaynyiségével egyenlő, a mintákat az elegy különböze részeibe! vesszők. Minden egyes mfotáhan a hatóanyag mennyiségét nagyteljesítményű felyadékkremategráfsás isődszerrel (líFLC) hatát-ozzük meg.
Az eredmétryeket a 2. táblázat foglalja össze.
| Látszólagos: iérfogausőrttség 1 | ||||
| látszólagos térfogat (Vö) n lepífos előtt: i: 1 őó int : | ||||
| Látszólagos sűrűség: <dv) ülepüés előtt 1 | (?,M g ml | |||
| .Látszólagos térfogat (Vnaol elépítés síán i | 13$ ml | |||
| Foíy | ási képesség | Látszólagos sűrűség (d,) ülepüés után 1 | lV'3 g ml | |
| Folyás.; sebesség 4 mm-es átmérőn keresztül 1 | 152 v100 g | |||
| Carr index I | 12 | |||
| A he | tóanyag eloszlás egy | enlstessége I | ||
| Átlagérték j | í í | |||
| RSD | | 12,1 pg | |||
| 2,2% | í $ |
d) Az aeroszol képződés teljesítményének meghatározása
Az inhalálásra szánt por egy ado-t mennyiségét több dózisa száraz por he lélegeztető készülékbe töltlük H\ Β-,,'.Ι ilos ΓΙ· írsnas ?«!a il v-i v <)s >gj
Az aeroszol képzés -eljesiunenyének értékelését tnédosííott Trá Stage Impisger készülékkel végeztük (A iiposó TSI készülék a Írnom részecskék aerodinamikai viselkedésének vizsgálatára, ennek ismertetése az FÜ IX, 4C kiegészítésben ; {996} találhatók A készülék két különböző üveg elemből áll, amelyek egyóráshoz kapcsolva két kannát képeznek, a kannák képesek az inhalálásra szánt port a részecskéket ezek aerodinanóliai méretei alapján elknlothleal; a kamrákat magasabb (i. fokozni) és alacsonyabb |2. fokozat) szétválasztó kannának nevezzük. Gnmlbó): készült csatlakozó darab biztosítja a kamráknak a por tartalmú beléfegeztctő készülékkel való kapcsolatát. A készüléket váknom szivattyühoz kaposoljük, ez levegő áramlást máit el: a szeparáló kamrákon és az ezekhez kapcsolt beiófegezteto készülőkén: keresztül A szivattyú működését elindítva a légáramlás a por elegyból a részecskéket. magával ragadja,, a részecskék e.zntán aerodinamikai átmérőjüktől függőse a két kamrában leülepednek. A készülék oly módón lett módosítva, hogy .50 I nerc levegő áramlás mellett.egy aerodinamikai átmérő határértéket kapjoak, ami dac: 5 gm, amely trfok. a PaiGnaj * készüléknél releváns áramlási sebességnek tekiothetó. Az ennél nagyobb dne értéket mutató részecskék az i. fokozatba;} ülepednek le, az abcsonyabb: hm? értékű részecskék pedig a 2. fokozata kamrában gyűlnek össze, Mindkét fokozatnál mifosnáíis 'térfogaté oldószert használnák: (3í> min a 2. fokozatáét és 7 ml-i az: 1, fokozatnál) annak érdekében, hogy gátoljók a részeeskékijek a készülék falához való: tapadását, valamint: hogy elősegítsük a részecskék eltávolítását.
-ΐ2Az a) előállítási óljárás szerbi nyert elegy aeroszol viselkedését 'ISI kászttlékbes vizsgáltuk 8 tnásodperctg levegőt áramoltatva át. a készüléken, ahol a levegő árarttiási sebessége 36 1/perc: volt.
dózisból el végezve a ködképzést a TWis Staae hngingsr fokéi fokozaté ütköztető) készüléket szesszeróljdk, és a két szeparátor kamrában leülepedett bídóartyagöt oldószer oleggyeí kimossuk, majd két suéréknufokban IÖO és 50 tál térfogatra megbtgfífek, az egyik lombikbaaz l-ts fokozató kannából, a -sasikba & 2-es fokozata kasuráből kinyert hatóanyagot vtvs, A két lombikban összegyűjtött hatóanyag utennyiségések meghatározását nzgyfefresitményfr fölyadökkrömatográfiás módszerrel (HPLC) határozzuk meg. Ezután kiszámítjuk az alábbi paramétereket;: ti a kifújt tömeget átlagban: kifejezve, vakururtt 3 reladv standard deviáció érteket IRSDl) ii) a finom részecske dózist (FPDI, ami a fSl készülék 2-es fokozató kamuijában összegyűlt hatóanyag ríreonyiségét jelenti; ni) a leadott dózis nagyságát, and az ló-2-es fokozata kaurrákból kinyeri Isaióanyag ősszmennyiségét jelend; tv} a finom részecske frakciót (FFF), ami a TS1 készülék 2-es ibkozatü. kamrájába jutott dózis százalékos mennyiségé; jeiefei.
Az aeroszol viselkedés vizsgákká soréit kapóit eredményeket & X táblázat foglalja össze.
3. táblázás
Az aeroszöl teljesítmény vizsgálata
| Kifújt anyag tömege osg (%> | Leadott dózis | FPD | FFF % |
| 20.0 ¢7,8) | foto | 4,44 | ao.2 |
A. találmány szerinti készítmény kiváló folyási (áramlási)tufoisfertsagokat mutat, ezt igazolja a Carr fedez Is; ez a paraméter igen fontos: és jól jelzi a leadok dózisok egyenletességé·, amikor por tartállyal rendelkező több dózis leadására alkalmas száraz por beléiegezfotő készüléket működtetünk A találmány szerinti késziimény aeroszol tefos íitaértye igen jó, a hatóanyag mintegy 59%-s eléri a TSI készülék 2-es fokozata kantráját,
2. példa
Durva isktózt (Capssstac 212-355 pnt.t, mikrofozálí előre osszeke vert lakfózÁnugnéziam-sztEsaráf elegyet (golyós nsaionmai előállítva) és hatősnyugként forumíeroMfomrshoí tartalmazó, kemény pékét késs t kialakított késaifmésy
Áz A keveréke t az 1, példában leírtak szerint készíti ük: elő, azzal az eltéréssel,. hogy a-fekfoz-monöhiárát Sorbahae 409-t használunk,. esnék induláskor részeeskesfoíste 39 for .alatt van (á<v, 0,5) mintegy 10 utn), ahölls az együttes mlkronizálás golyós malomban. íótlenik 2 óta hosszat.
A S kever eket a' 1 pe de χ/α ni «Im.b azzal ttz ekéfessel,. frogy a keverés ó percig történik, majd a -./! a só >* um >-/ „ nxthsu Intet n X , - te '•ege'zuk
A kénrés\ vífeAé} knhfoc’ k,»'t mm. előállítása ttz (.példa szerint történik.
A készít nery j zszce\k.emw e o\ ko. t \ o érintkezési baiárszög, a mikrotíizalt elegy (A keverék) beOsasunuk umríess. ' .ti t mní t u y oncsoen »B L. ou'V a hatóanyag eg\értek.» eloszlásának meghatározása az ekvockben k rtu \» mt tnt l ret k a, ued net t eket ? 1 vj.biéz.tt mtn.tt| t be
Hasonló vc> n envvkrez t. totónk «nstinv ixtt a B kv'etek e oailiíasánul -l órás keverést végeztűsk szitálás nélkül.
-134, táblázat
Az A és R keverékek jsíhttörése
| 1 Míkfenízálf elegy (Λ keverék) | |
| Részeeskeisáreí eloszlás t ptn) Malvern; | |
| d ív, 0,1) | 0.72 gm |
| d ré 0.5) | 2.59 pm |
| d (v, 9.9) | 21,98 gm |
| vízzel való érintkezés határszőgo | 52* |
| bevonás mértéke | :?í% |
| k icgsn keszitosOio tB keverek) | |
| A hatóanyag egyenletes dvszinsa | Átlagol 1,84 ttg |
| RSIrél.83% |
Az > réro kőrüiménysk közök matatok teljesitményé a réréiehóeu letek. szeréit eSisnőrizíük, az erad•nényeket ez 5 tóbtázaí régbba Össze,
5. táblázat
Áss aereszni&ént mutatott teljesítmény vizsgálata
| Kifújt anyag tömege mg t %) | kendőit dózis | Fis»sn részecske dózis íré | finom részecske frakció i % |
| 20.8 toré) | 8:57 | ............ 4.28.............. | 49,9 |
Az eredményekből fciAik, hogy a találmány szériád készítmény kiváló folyási mlajdoaságokat matat, .amit a készítményből képzett .aeroszolra vonatkozó adatok tapasztanak alá.
3. példa
A készítményhez adandó nmgnezittot-szfömrát előnyős mennyiségéneb meghatározása
A 2 ϊκ‘13 szerint előkeverékekíít készítek, e célból golyós malomban 2' óta hosszat m-íaktóz-nimfohiárát Sorooúac. 4ŐÖ-at (Meggré aaicrotóse) (amelynek induláskor részecskemérete 30 gtn alatt van) (dív, 0,5) mintegy ΙΘ siml is mageázinm-szteamtoí: (teszeesketnérete. induláskor 3-35 gm (d|v; ö.5l mintegy 10 pm) őriünk; altot a. két komponens aránya 98:2.95:5és 90; IÖ íömeg%:(A keverek >
A S keveréket és a kemény pétiéiként kinlskiíoíí készítményt a föntiekben íelrtak szerint állítjuk elő; a végső készítményben a magnézirnn-szlearáí: mennyisége 0,3> Ö.75 év 1.5 tőmeg%. A hatóanyag eloszlásának egyenletességéi es az t« i/íro körülmények között mutatod aeroszol teljesítményt a lentiekben kittek szerint vizsgáltok. Az eredményeket a Ő, táblázat: foglalja, össze.
- 14 ·
Ő. táblázat
A hatóanyag eloszlás egyenletességének és ax 2» ette» körülmények között mntatntí..aretmnl t^«síta$é»y vizsgálata
| Aíagnézíam- -sztearát Ö,3% | Magnód nm-sztearát 9,75% | Magnezit! m~ “Sztemáf 1,5% | |
| Hatóanyag egyenletes eloszlása - átlag (yg) RM>6i | 11.84 1,83 | - | - |
| .Kiöltit tömeg -átlag (mg) -RSD(%) | 30,8 6,9 | 24.7 6.5 | 23,0 2,4 |
| Leadott dózis (μη) | 8.57 | 10,1 | 114 |
| hPDfeg).............................................................. | 4,28 | ...................3 „5................ | 3.6 |
| FPP (%) | 49,9 | 35 | 32 |
Mdviegyik esetben Sra részeeske-eloszlásé dózishoz jutunk, különösen abba?! az esettet, ha a végső készítményben a magnézaim-szteasáí laemyísége 0,3 íomesdk,.
4. példa {összehasonlító}
Reítöez.ett eiegwhhi >1 «>16 por készítmények
Por eisgyeket kzs/héttőnk oly módim, hagy a kereskedelemben beszerezhető káíönbözö szemcsemérető a-laktóz-nnmolhdr;Ri>( és Sirmnteroi-ftmiarátot kevertünk Össze, ahol a keverési arány 12 yg hatóanyag-2Ö «tg vsvőanyag. A keverést üvegmozsárban végezzük ?o Derag. A bausanyag részecskeméret eloszlásának egyenletességói, valamint az i« vte) körülményekkötet tetem.! k-»osz«1 képzést az előzőekben leírtak szerint határozzuk meg. Az eredményeket a 7. táblázat foglalja össze,
7. táblázat
A részecskeméret eloszlásának és az »» rtte körülmények között történő aeroszol képzés teljesítményének vizsgálata
| WriacW | í?|Ps«3^3»^ £\?\? | SpteabelöO ítWrt | Phsnnafe»e325M | |
| Hatóanyag egyenletes eloszlása - átlag (pg) - R$l>(%) | 11.89 3.83 | 11.31 2,17 | 12,98 4.33 | 11.90 10,10 |
| Ktlovelb menny tség -átlag (mg) - RSO (%} | 25,28 7,73 | 25,23 3.39 | 22,02 6.93 | 22,40 22,00 |
| ikesáott dózis (gg) | 11,10 | 10,30 | 8,50 | 7.80 |
| kPDCugl | 1.40 | 0,70 | 0,60 | 1.20 |
| i% (%) | 12.6 | 6,8 | 7,1 | 15.4 |
Az eredmények azt mníatjsk:, hogy hatóanyagként fórmoterol-femarátot tarialrnazó rendezett elegyek, amennyiben a íeehrnka állása szerint készülnek, nem nynltansk kielégítő teljesítményt..
S. példa (ősszefossosditó)
Különböző tnőauyiségű finom bktóz részecskéket tartalmazó por készítmények
A vivöanyag; a-fefeáz-moaohidrót Spherolae 1 OÖ-ai (90-i 59 ptn) és Sorfejbe dőö-at (iészeeskenvéret 36 pm alatt (d(v. 0,5) mintegy 10 gin) elegyítünk 45 5 tomegK-ban, a keverést dörzsmoasárfeas végezzük 1.5 pőréig.
vivöanyag: a-laktőz-nsonckidrót Spherobe 100-at (90-150 pm) és mtkrosizált I ikí.ví ,részeeskeuterete 5 gan-aél kisebb) 95:,5 tönteg&e&Byhaii elegyítünk, a keverést dőrzsnsozsárbau végezzük 15 percig.
€ vívbsnyag: a-takfe-niottelüdrás bphsröíac 5 09-aí (559-250 pm) és Sorbelae 40íl~at (részecskeméret 30 |0B alatt (d(v, 0,5} mintegy 10 gm) elegyítünk 05:3 iönregas-ányisan, a kewrést dnrzsnsözsázban végezzük 30 percig.
D vhóanyag: a-laktóz-tnonohidrái Spberolac lOO-at (150-250 pm) és Sorbelac 490-al (részecskeméret 30 gsn alatt (<f(v, 0,5) mintegy 50 ptn) 90:10 tömegarányban elegyítünk. a keverést ílőrzsKmsáifejsí végezzük 30 pőréig.
Mindegyik vizsgált készítmény esetében a vivőanyagot dötz&motsárban 15 pőréig keverjük fontseéernl-fusna aba o\ jr .nato a e vsöet €\η·, <5 neb x, 1 i2 ug \.tea?\as vau »\n 2* ma v snauag*a -zzmava,
A hatóanyag egyenletes eloszlását és az ó? vdro köré stné nyék között végbemenő aeroszol képzésre vonatkozó eredményeket aÁ, táblázat foglalja össze.
A hatóanyagínrtato n? egy őnfoíességének és az #» vnsw körű hnényők között végbemenő neroszíd képzés vizsgálata
| Avkwag | Dvwmyag | Cvkőanyag.......... | Öyfosssmsg | |
| Hatóanyag egyenletes eloszlása - átlag (pg) - RSD (%) | 105-te | 10,50 | I 1.86 | |
| GO | 15.01 | 7,10 | -: | |
| Oöveih mennyiség - átlag (mg) - RSD (%) | 23,46 | 25,29 | 25.7 | 19,53 |
| 51,43 | 4,19 | 3,7? | 32.02 | |
| Leadott dózis (με) | 10,40 | 9.5 | iOJ | 5,02 |
| FPD Íípgl | 1.60 | 2.3 | 2,3 | 1,30 |
| W(%) | 15,8 | 24,4 | 32,68 | 21,6 |
Az eredmények azt wísépk, hogy ezen készítmények teliősteényő setn kíslégkö, ó. példa (Összekasntsláté)
Durva bikíózt (PrissnaLae 40 frakció, 35$ psn-néi kisebb mérető) és finom szemcséjű laktnzt tartalmazó, kemény petitként klsdákított készítmény
355: jHs-Htei kisebb részecskeíoéreiü a-bktóz-möisobidrát krismakae 40-t és .30 pm-néi kisebb részeeskőííteretü Sorboiac 408-at fd(v,O,S) mintegy 1Θ gm) elegyítünk 50:40 tfoaeg%-os arányban; az elegyítést előszűr 10 percig kézzel végezzük az aggregáeió elősegítésére, majd a keverést Turbala keverő készülékben ('oly 16 tatjuk 30 percig 42 fordulat-perc sebességgel. A szleroalzáh zéseecskéket ezsiázt lijízsöterol-fernaráttal elkeverjük. a műveletet Turbo la keverő készülékben 3Ö percig, végezzük 42 fosrWaí/perc sebességgel, így öiyau arányé eiegyet kapunk, emebben 12 gg hatóanyag van .jelen 15 mg viröanyngrsszán'tdva.
A hatóanyag egyenletes eloszlására és az ;n «w körülmények között végbemenő aeroszol képzésre: vonatkozó vizsgálati eredményeket s 9. táblázat: foglalja össze.
P. táblázat
Á hatóanyag egyenletes eloszísisára és az é« viíw aeroszol képzésre vonatkozó adatok
| Szbsswirtnrzmkék. | |
| Hatóanyag egyenletes eloszlása - átlag (gg) - RSD(%) | 1.1,90 1:8,4d |
| Kilövelli xneuxiyiség - átlag img) - BSD í'%) | 18,10 6,50 |
| beadót· dózis (pg) | 040 |
| FPD {pgi | 230 |
| í: Pl (%) | 18,9 |
Az eredzttények azr imitálják, hogy a m&goésíorursa^eaaátet aaa tartalmazó készítmények nem biztoslisnak kielégítő teljesítményt.
7, péWa
Az egyszerű keveréssel hozzáadott magsézmm-szíearát hatáss ” A” késztratésy (össszehasanStő) sx-iaktóz-íriízsöizidiái: Pkarnratose 325 M-t (30-100 ym) és magnézium-sztearálot elegybmk 99,75::0:,25 ,cneg'' es arányham a műveletet Turbula keseró bere»dezési>e» végezzük 2 óra hosszat 42 lordalatpeu sebességgel, Az eiegyet ezttam fprtnoterobfumaráöal keverjük össze Tmbnla keverő berendezésben, a keverést 3ő percig: folytatjuk 42 fordulat perc sebességgel, Így olyatt keveréket kapunk, gínelyben 12 g.g hatóanyag: sere jeles 2:5 mg vivöanyagra számítva, készítmény (összékasetdííój
A fentiek szennti összetételt készítsük el, azzal az eltéréssel· hogy et-lakiéz-monöhtdráí Spberokac 100at c'O ' 'O i,sró el'» ftou'unk Phamatox* >25 M hdser
C készítmény {összehasonlító) α-Laktóz-monohidtát PrissnaLae 48-t íreszecsketnérete 355 um-nél kisebb) és $ pm-nélkisebb részecskemáretű mikrenizák Isktózt keveröuk össze 4d oh tömegarányban, a. rnőveietkez Terhei® keverő berendezést használunk, a keverési 60 porcig íölyíatjuk 42 ferdeiappom sebességgel, 99,25 tömeg'fe ezen keverékei és 0,25 temeg% maguézism-szíearáíot Tnrbuia keverő berendezéssel dl) percig keverünk 42 térdnlatspere sebességgel.. Az így kapott keverékhez fermoíeroköíínarátot eiegyitünk. a keverést Turhrda keverő berendezéshez; 38· percig
- 17végezzük 42 tbtduiaOpsrc sebességgel, így elvan Hegyhez j utunk, amelyben 12 pg itatóanyag vas jete 15 mg v ivoaaysgra szánt itva, készítmény pm-né? kisebb részeeí>kvnteTetu SorWtee 460-at (dív, 0,5) mintegy 10 tus) es magsézium-szíeiirátöt elegyltötík, ahol a kompetensek urány a 98:2 tótnegíó, a keverési sagy ttytröerejő keverő berendezésben végezzük 126 percig RÁ” keverék; 85 tömeg*' o-laktöz-mpnehídráí CapsaLac-t (212-353 gm) és» 15 tömég% Á keveréket 'furbuia keverő berendezésben 2 őrs hosszat keverünk 42 fordulat perc sebességgel <B keverék); a végkészítményben a magnéznim-sztearát mennyisége 0.3 ?önieg%. Λ B keverék tetejére mikremzalt íarrsoteroi-tbmarátot helyezünk. majd a keverési a Turbuía keverő berendezésben 42 fordalat/perc sebességgel 10 percig folytatjuk i4\ A vt eiegyhez jat’Kík. amelyben 12 gg hatóanyag van jelen 20 mg vtvősttíyagra számítva.
I készítmény
1« . m-né kisebb részecskeméreté míkronízáh lakiózt (d(v, 0,5) mintegy 3 unt> és magnézinin-sztearátot elegyítünk 2 tömegarányban, a műveletet Stgnta Biade severő berendezéssel végezzük 60 percig ί'Ά” keverek), Ezután 85 tömeg % o-lakkíz-möiíekidtát: Gapssií.»o-t (212-355 pm) és 15 tömegé» A keveréket elegyítünk Turbói» keverő berendezésben 2 ónt hosszat 42 tortlnlauperc sebességgel <B keverék);: a végkésznményben a magsezimn-sztearát mennyisége 6J íemeg%, A B keverék tetejére srakronízált formotérokfomáréiot helyezünk, majd a keverést Tarba la keverő berendezésben 1(1 percig folytatjuk 42 ieráuiakpere. sebességgel,: így ©lym ©legyet kanunk, amelyben 12 pg hatóanyag van jelen: 20 mg vivöanyagm számítva.
A hatóanyag: eloszlásának egyenletességére és: az ;« víO-© aeroszol képzés teljesítményére vonatkozó vizsgálatok eredmények & 10, táblázat mulatja be.
10, tábbízat
A haíáimy&g eloszlás egyenletességének és az m vfom körülmények küzütt matatott aeroszol képzés teljesítmésyések vizsgálata
| A készítmény | B kcsz.it- nsény | € készítmény | D késÁé- rsiéuy | E készítmény | |
| Hatóanyag egyenletes elosztása - átlag (ug) -RSD(%) | 7,96 | 10.50 | 9,10 | 10,68 | 11,32 |
| 2,10 | 8.30 | 24,90 | 2,80 | 3,0 | |
| Kifújt tömeg - átlag (mg) | 24,10 | 26,50: | 12.50 | 2237 | 21,87 |
| -RSD(%) | 34,öi) | 8,20 | 15,30 | 2,50 | 4,0 |
| Leadott dózis (pg) | 6.10 | 7,60 | 9,60 | 8.60 | 9,93 |
| FFD (ggí | 0,60 | 0,90 | 1.60 | 3,38 | 4,80 |
| FIT (%) | 0,8 | 11.8 | 16,7 | 39,3 | 48.37 |
.Azok a készítmények, amelyeknél a stagnésmm-sziearáíot egyszerű keverés segítségével adjak hozzá a hskiőz teljes mennyiségéhez i'Á-B-C készítmények),: nem mtantnak kielégitö teljesítményt. Amennyiben ezen \ ν- /«?ne n\ <?x előáll kásához különböző részecskeíoéretir lakíózt. használtok, a késztoányek: által oífateö· teljesteérsybert nem vnh észlelhető eltérés.
Amennyiben a magnézíum-s/leárátötaagy energiájú kever© berendezésben adjak hozzá kis mennyiségű finom iaktözhoz (a í> és E Irészmtrérsvek A keverékei), a létesítményben, számottevő javulás nmtatkozik meg; Az alkalmazott finom labóz részecskemérete jelentős .szerepei játszik a végkészfenény dezaggregácíós tnlajáonságaiteik kialakításnál:,. a.mskromKáliiakíőz:'a&ato<ö»sásía;i készölt:E készítmény számottevő javulási matat a.B készítményhez uezenyávs.
A mikroslzált előkeverékbői felhasznált mennyiségek változtatásának űatáss a végkészitmeay tulajdonságaira ri-laktcz-monohid a. Sghejoi ,;/ lu,t e (Vegele t P t)tn\ jth· \-rL n<h\uk.©· ’C’Zveskemúefe «C-rék’ jma (á (v, <5) mintegy Π0 «m}J és 3-35 ptn ré»ze©skem«retű;nagnéziutu-szteaíéw; (d(v, 0,5) «xintegy 13 osn) magxíézáím-saíearáíot 9S;2 iösmgaráítybsn kevstősk össze Emdlzásdós berendezésben (A keverek) Az «·· -lakfőz-monohiárát Cspselas (212-355 unt) és .&?. A keverék különböző arányban választott «fesye.it rozsdamentes acéihől készőít tartályba helyezzük, majd az «legyet Turbóin kever® berendezéssel 4 óta hosszat keverjük 32 fetdolat/pem sebességgel (B keverékek).
Az Így Tsyert. B keverékek: tetejére nmfcreaizáli ionmíeroWhmaíátot helyezőnk, osajd az efegyeket IWbnla keverő berendezésben 33 percig: kevertük 32 frédulafiperc sebességgel Így olyan· Hegyekhez jutok, amelyekben 12 gg hatóanyag vas jelen 2.0 mg össz. elegyre számítva. A végkészítisésyben a magnézium-szieamt mmmyisége 0,05 és 0,6 tőmeg/6 között van.
A hatóanyag egyenletes efesziásárz, vafenssf az In vtov? körülmények között történő aeroszol képzés teljesítményére vonatkozó adatokat mulatja be »11. táblázat.
1.1, táblázat & hatástnyag egyenletes eloszlásának ás az ré tort körülmények köréit: történő aeroszol képzés teljesítményének vizsgálata
| Arám; 97x25 | Arány 95;S | Arány 925:7« | | Arány ! 9feíŐ j | Árát»' 8&2Ó | Arány 763Ö | |
| Hatóan) ag egyenletes elossz- Hsa albg víg) | 11,29 | 12.25 | il.53 | S 1,95 | 1 1,06 | f 2,30 |
| - RSD r-1 | 3,5 | 5.7 | 1,5 | 2?§ ; | 2,0 | 2,0 |
| .fetfeg: tömeg. - átlag (mg) | 19,27 | 23,26 | 20.38 | 21.35 | 22.393,5 | >0 Λ2 |
| - RSD (Aj | 4,7 | 3.5 | 3,2 1 | 4,3 | 3,7 | |
| Leadott dózis (ugi | 10,58 | 9.20 | 10,65 | 9,18 | 9,65 | 9M |
| ÍPDiog) | 4,13 | 5,;0 ; | 6,78 | ........6,0.......j | s 32 | 5,28 |
| FPF(ré) | 39.4 | 55,4 : | 33.6 | 64,3 | .55,3 | 53,4 |
Az eredmények szí igazolják, hogy a késztoéuyek.teljesítménye kielégítő,
199. példa ©nrvalaktózt {CapsnLae 212-355 pmj, valamint mikronizált előre összekevert iaktóz/snagnéztem-szlearát elegy el t levegő bein jóssal történő őrlesse! előálltva) és batőírtty ágként imdezünidei tarlaítnaző, kemény pelleíkést kialakítóit készítmény
Az A és B keveréket az i. peldúban. leírtak szerbi Miijük elő.
A B keverékhez tnikromzák bödezomdet áriánk, majd az elegyet ’íurbtda keverő berendezésben 30^percig kevetjnk 42 ibrdnlat/petc sebességgel,. Így olyan keverékei kapunk, ami. 200 pg hatóanyagot tartalmaz 20 mg vivöanyagra számítva; a magnéziujn-meaiát mennyisége a végkészím-ényben 6,3 tömeg%. Az így előállított készítményt (kemény peHetkéní kialakítva.) 10 percig állni bagyjnk.
A hatóanyag eloszlás egyenletességének és az tó vtó-o körülmények kozott tapasztalt aeroszol ieijevíttnény vizsgálatánál kapott eretteéöyeket a 1.2. táblázat tógbija össze.
í 2. táblázat.
A hatóanyag egyeniet ességének és az tó yiie& fesrtótnények között inért: aerossnlképzés itójesjtményéssek vizsgálata
| lla\-.n;yag egyenletes ek's/lasa - állag (με) -RőD<%! | 201.60 1,60 |
| Kifújt tömeg. | |
| - átlag (mg) | 19,47 |
| - RSD {%} | 3,90 |
| .varion dózis (με) | 178,10 |
| Í-’PD (ttg) | 71.6 |
| í Pl- í'\.) | 40..3 |
A bemutatott eredmények jgaaslják, hogy a talábnány szerinti megoldással készük feuriezoniá iariahna por készítmények kedvezd telissstónrinyt nyújtónak, a íeijesitoíéityí a üstöt® részecske Aukcióként értékéivé.
10. példa
-SM58 ptn rtoecskeatórekő lakiözt, valamint mikroaizáít, előre elkevert Isktózf'magnézlaat-sztenrát «legyet fievegőbefejással történő őrléssel készítve) és lüatóanyagkéat tórnsotezölt tartólsnazá készítmény a-laktóz monohiritót Spherotse 100-1 (Meggle EF D36), (amelynek mániáskor részecskemérete 50-406 mr ,d(v, 0 5) nuntcgs POutójcs ndulas-%<.i > 's gtn te.zevskvrt.rem tnagténam-^rteeteío'top. dAtumi egy 10 ptn) 98:2. tömegarányban tartalmazó siegyet levegőbetójássai működő őrtöfeeresriezösben együtt őrüljük t A keverék).
92,5 tömeg%, induláskor 90-150 gm tószeesketutóeíő «-laktóz tupnofeidrát Spkerel.ac~oi <d(y, 0,5 mintegy 154 pm) és 7,5 tomeg% A keveréket reztóstnemes acéltartályba töltünk, majd az elegyet Tarbtila kevetó berendezéssel 4 óra hosszat keverjük 32 iötóutókpere sebességgel (B keverék).
A ö keverék tetejére mikrojúzálf íönneterol—ftnnarától viszünk, majd Tuíbala keverő berendezésben .30 percig: keverjük 32 forciniaVpere sebességgel, igv olyan elegyhez jutunk, amelyben 12 gg hatóanyag van }e-20tea 20 mg ossz keverék asemiyfeegré számítva. A magRézium-s«t«arát mennyisége a végkészíí-sésybeK 0,iS íömeg'5 v
A Móanyag. eloszlás: egyenletességének é& az in vitro köróferópyek között mért aeroszol teljestöróny átírnák »: 13, iábrózai foglalja össze.
13. táblázat
A hatóanyag eloszlás egyealeiességénok és az ró rórro körülmények közölt íród aeroszol képzés teljesítméayáwek vizsgálata
| Hatóanyag egyenletes eloszlása - adag(pa) - RSD(%) | 11,75 1,50 |
| Kifújt tömeg: | |
| - átlag (ing) | ·· |
| - RSD i%) | · |
| Leadott dózis s pg) | - |
| KPD (μρ,'ί | 5.71 |
| PPF í % · | 45.2 |
A főm v-fedtnu'Aek’-öí kiírnék, svg> rndadd.g, amíg a iWin tes/ccAe t'&kuo'ocmp sege ÍV tösr©£% alatt marad, addig a készittréry teijesitfnérye «órák tekfofoírói, ahol a készítmény durva vívoanyag írafeeiókéot standard faktózt és együttes anrd-'.sa' tag> díva kv v erv-od eióaliitotv megkötöanyag finom részecske frakciót tartalmaz..
11. példa l>«rva laktósrt {<'0i.psnL.ae 212-355 poi) és mikron izéit előre elkevert iaktózlmagoéziom-sztearáí elegye! (levegő ró fájással működd őrléssel előállítva),, valamint hatóanyagként fortnotcroltthekiemetazön-dipröpfonátot (BDP) tartalmazó kemény pétiéiként kialakított készítmény Az A és B keverékei az: í. példában leírtak szerint állítjuk elő.
A B keverékhez tssfeostzáli fennoterolí és BDP-l adunk, majd Torba la k£\«w berendezésben 3őpercig keverjük 42 forduiaöperc sebességgel, így olyas keveréket kapunk, amelyben. 12 pg és 2üö pg hatóanyag vas jeles 20 mg víveanyagía számítva. A magnéztum-sztearát mennyisége a végkészlöaényben 0,3 íömeg%. A végső késattntóuyt shönény pétiéikéntkislakm ,0 10 percig állni hagyjuk.
A hatóanyag eloszlás egyenletességéreés az ró vítro aeroszol képzés teljesítményére vonatkozó ersdíoéayekeía 14. táblázat mutatja be.
14. táblázat
A hatóanyag eloszlás egyenletességére és az ró vróro körülmények közön ínért aeroszol képzés teljesítményére vonatkozó eredmények
| \ hatóanyag vgyenietcsscgo | |
| Fonaoterol átlag (pg) | .................................................11,93 |
| RSD f%) | 1,4 |
| 13DF lukig (pg) | 1:90,1) |
| RSD {%} | 1,1 |
| FPF formotarol {%) | ..............................47,2...................... |
| l'PF BDP (%) | -10,4 |
Az eredmények azt mutatják, hogy két batőattyagbóí álló kombináció esetében is a készítmény teljesítik- ne ’ kedvező.
A keverés »dőtetate»ak íratása
OlSfíMző keverékeket készítőnk üspsahac 212-355 am-t 1b gm-néí kisebb részecskemérete míkroaizált laktózt (ó(v, ö,5> rmstegy 3 atn) és ttragnézinm-szíearáiet 89.3:10:0,2 tömeganütyWs együtt keverve, a műveletet Turbnla keverő berendezésben végezzük (32 ferdnlatípere sebességgel s, a keverés növekvő időtartamig történik t i. 2 és4 óra).
Mindegyik keverék tetejére mikfomzáis. formaiéról—funjaráto; helyezünk, majd Turéula keverő berendezésben 30 percig keverést végzőnk: 32: íbrdslstípere sebességgel, így olyan elcgyet kapunk., amelyben 12 ug hatóanyag vsa jelen 20 mg ossz keverék mennyiségre számítva.
A finom részecske (rákötő (F’PF) vizsgálatára vomíkozó eredményeket a .15., táblázat tnatacla he..
15. táblázat
A keverés? idő hatást? ez FPf-re
\' eredményekből feltanik, hogy a tinón? részecske frakció vonatkozásában kedvező eredményeket leheiett elértn -egrénhb 2; óra hosszat tartó keveréssel.
Claims (6)
- Szabadalmi igénypontokI. 'Eljárás száraz porral mőkódö inhalátorhoz: alkalmazható por készítmény előállítására, amely tartalmaz: is egy finom részecske frékeiót, amely 90-99 tőmeg% fiziológiáikig megfelelő megkötőauysg és 1-10:tőmegréj mágséziuitt-szíearáí jréverékéből áll, ahol a keverék átlagos részecskemérete kisebb, mint 35 gm;ti) egy durva részecske trakeiőt, amely legalább 175 gur részecskemérető fiziológiailag megfelelő vivőany ágból áll, ahol a figom részecskék és a durva vivöanyag részecskék aránya 5:95 és 30:?Ó tótneghé között van; és:iti) egy vagy több mikronizálí hatóanyagot öadczsoió és érmék eplmertet, hosszú hatása Ib-agomata, amely fehet femuneroi, TA 2ÖÖ5 és ezek sziereoizmnctjei és sói, és a fenti S3-agonisiak és a kortikoszteroid kombinációi közöl nregválaszva, ahol a kijrdkoszleroid hndezooid, a isndezomd 22R apsmsíje vagy bekiometazou-díproplonát köztit megválasztott;ahol az említett: eltűrés tartalmazza az alábbi lépéseket:aj a. megkötőanyag részecskéket és a nragsézíam-szfearát részecskéket együtt míkromzáljuk, ezek részecskeméretét 35 pm all csökkentve, amikoris: egyidejűleg a magné^kstn-s^ssráí részecskék részben bevonják a megköiőaaygg részecskék felszínét;b) az így nycxf elegyet a durva vivöanyag részecskékkel összekeverve szferonizálást végzünk, amikoris az elegy részecskét a.darva vivöanyag. részecskék fetszmére tapadnak;ej a hatóanyag részecskéket a szferonizált részecskékkel összekeverjük.
- 2. Az í, igénypont szerinti eljárás, ahol az együtt mikrerázálást őrléssel végezzük.
- 3.. A 2. igénypont szerinti eljárás, ahol az őrlést fevegőbfifójással működ» örlöbcmndezás alkalmazásával végezzük.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol az: i) finom részecske frakció átlagos részecskemérnie kisebb, mint 15 pm.
- 5. Eljárás száraz porral működő inhalátorhoz alkalmazható por készítmény előállítására, amely tartalmaz;.i) egy finom részecske sákciót, amely 90-99 tÖmeg% fiziológiailag -rsegfeielö snsgkötóanyág és l-KI íömegűo magnéamm-sztearél keverékéből áll. ahol a keverék átlagos részecskemérete kisebb, mini .35 pm;ii) egy tova részecske frakciót, amely legalább 175 um részecskeméretü fiziológiailag megfelelő vivőanyagból áll, ahol a finom részecskék és a durva vivöanyag részecskék aránya 5:95 és 31):711 tömegűé közöli van; és iii) egy vagy főbb hatóanyagot bedezomá es esnek epíaretjei, hossacá hatású hragonlsía, amely leket iőrmoíeroh TA. 20Ö5 és ezek. sztereoizomerjei: és sói, és a fenti Ö>-ageréslák és a kortikcszteroid kombinációi közül megválaszva, ahol a kortikoszteroid. budezomd, a budezonid 22.R epimerje vagy beklomelazoadipropiostái. közül megválasztott;ahol az említeti eljárás rértahnazzz az alábbi lépeseket:a) a megkőtösnyag részecskéket ntskromzált alakban összekevertük, magnézmm-sztcsrát részecskékkel, amikoris a. magírézmm-szteamt részecskék részben bevonják a snegkötoaiiyag részecskék felszínét;b) az. így nyesi elegyet a durva vivösnyag részecskékkel összekeverve szferonizálást végzünk, amikoris az elegy részecskéi :a durva vivőanyag: részecskék, felszínére tapadnak; ése) a hatóanyag részecskéket a szferonizált részecskékkel összekeverjük.ö. Az 5. igénypont szerinti eljárás, ahol a megkötőanyag részecskék részecskemérete kisebb, mint 35 pm.
- 7. A ő, Igénypont szerinti elj árás, shola részecskeméret kisebb,, mint 15 pm.1 Eljárás száraz porral működő mhaláferhoz alkalmazható por készítmény előállítására, amely tartalmaz; i) egy finom részecske Irékciói, amely 909 tömegűk fiziológiailag megfelelő megkötóanyag és l-lö tömegűk magnézium-sztearát keverékéből all, ahol: a keverék átlagos: részecskemérete kisebb,mist 35 pm;:Új egy durva: részecske frakciót, amely legalább 175 μ® részecskémére^ fiziológiailag megfelelő: vlvöanyagböl áll, ahol a finom részecskék és a durva vivöanyag részecskék árnnyá 5:95 és 29:70 tömegűk közök van; ésIii) egy vagy főbb mikmnizáll hatóanyagot budezonid és ennek eplmerisi, hosszú hatású fe-sgonisla, amely lehet formoterol, 'TA 2005 és ezek sztóreoízomerjei és sói, és a fenti B^-agonísták és a kortikeszferaid kombinációi közút megválaszva, ahol a koréikoszterokl budezonid, a budezonid 22R epimerje vagy bekiomeiazon-dipropiosát közül megválasztott;ahol az emfiteh eljárás tartalmazza az alábbi lépéseket;a.) a dstva wMsyag, részecskéket, a finö® stiegkötóaoyag részecskéket és a rnagcéKkim-sztearátot legalább két órás kérésziül keverjük; ésb) a hatóanyag részecskéket a keverékkel összekeverjük.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0009469.8A GB0009469D0 (en) | 2000-04-17 | 2000-04-17 | Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices |
| GB0009469.8 | 2000-04-17 | ||
| EU00113608.4 | 2000-06-27 | ||
| EP00113608 | 2000-06-27 | ||
| PCT/EP2001/004338 WO2001078693A2 (en) | 2000-04-17 | 2001-04-17 | Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers in the form of hard-pellets |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP1300117A2 HUP1300117A2 (en) | 2003-07-28 |
| HU230464B1 true HU230464B1 (hu) | 2016-07-28 |
Family
ID=26071084
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0300593A HU229797B1 (en) | 2000-04-17 | 2001-04-17 | Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers in the form of hard-pellets |
| HU1300117A HU230464B1 (hu) | 2000-04-17 | 2001-04-17 | Kemény pelletként kialakított gyógyászati készítmény száraz porral működő inhalátorhoz |
| HU0300499A HU229270B1 (en) | 2000-04-17 | 2001-04-17 | Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers |
| HU0300490A HUP0300490A2 (en) | 2000-04-17 | 2001-04-17 | Formulations for use in inhaler devices |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0300593A HU229797B1 (en) | 2000-04-17 | 2001-04-17 | Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers in the form of hard-pellets |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0300499A HU229270B1 (en) | 2000-04-17 | 2001-04-17 | Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers |
| HU0300490A HUP0300490A2 (en) | 2000-04-17 | 2001-04-17 | Formulations for use in inhaler devices |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6884794B2 (hu) |
| EP (6) | EP1274406B1 (hu) |
| JP (2) | JP2003530425A (hu) |
| KR (1) | KR20030069047A (hu) |
| CN (1) | CN1424909A (hu) |
| AT (5) | ATE339195T1 (hu) |
| AU (3) | AU4859501A (hu) |
| BR (3) | BR0110139A (hu) |
| CA (3) | CA2406201C (hu) |
| CY (1) | CY1107315T1 (hu) |
| CZ (1) | CZ301904B6 (hu) |
| DE (3) | DE60125344T2 (hu) |
| DK (3) | DK1274406T3 (hu) |
| DZ (1) | DZ3315A1 (hu) |
| EE (1) | EE05257B1 (hu) |
| ES (3) | ES2275669T3 (hu) |
| GB (2) | GB2363988A (hu) |
| HU (4) | HU229797B1 (hu) |
| IL (1) | IL152306A0 (hu) |
| MA (1) | MA26892A1 (hu) |
| MX (3) | MXPA02010212A (hu) |
| MY (1) | MY129384A (hu) |
| NO (4) | NO342999B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ521887A (hu) |
| PE (1) | PE20011227A1 (hu) |
| PL (3) | PL204251B1 (hu) |
| PT (3) | PT1719505E (hu) |
| SA (1) | SA01220062B1 (hu) |
| SI (2) | SI1719505T1 (hu) |
| SK (1) | SK284248B6 (hu) |
| TN (1) | TNSN01060A1 (hu) |
| WO (3) | WO2001078695A2 (hu) |
Families Citing this family (161)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9501841D0 (en) * | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| GB9515182D0 (en) * | 1995-07-24 | 1995-09-20 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
| GB9703673D0 (en) * | 1997-02-21 | 1997-04-09 | Bradford Particle Design Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
| US20070212422A1 (en) * | 1999-11-10 | 2007-09-13 | Manfred Keller | Dry powder for inhalation |
| US20060171899A1 (en) * | 1998-12-10 | 2006-08-03 | Akwete Adjei | Water-stabilized aerosol formulation system and method of making |
| IT1309592B1 (it) * | 1999-03-05 | 2002-01-24 | Chiesi Farma Spa | Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e |
| PT1158958E (pt) * | 1999-03-05 | 2007-08-13 | Chiesi Farma Spa | ''composições farmacêuticas em pó, melhoradas, para inalação'' |
| GB0009468D0 (en) * | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices |
| GB0009469D0 (en) * | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices |
| PE20011227A1 (es) * | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros |
| GB0012260D0 (en) | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Astrazeneca Ab | Novel composition |
| GB0012261D0 (en) | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Astrazeneca Ab | Novel process |
| KR100949539B1 (ko) | 2000-06-27 | 2010-03-25 | 벡투라 리미티드 | 약학 조성물용 입자의 제조 방법 |
| GB0027357D0 (en) | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Bradford Particle Design Plc | Particle formation methods and their products |
| EP1920763B2 (en) | 2000-11-30 | 2022-06-15 | Vectura Limited | Pharmaceutical compositions for inhalation |
| ES2689704T3 (es) * | 2000-11-30 | 2018-11-15 | Vectura Limited | Partículas para usar en una composición farmacéutica |
| EP1337241B1 (en) † | 2000-11-30 | 2008-01-02 | Vectura Limited | Method of preparing microparticles for use in pharmaceutical compositions for inhalation |
| WO2002056948A1 (en) | 2001-01-17 | 2002-07-25 | Vectura Limited | An inhaler device |
| GB0208742D0 (en) | 2002-04-17 | 2002-05-29 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| AU2002333644A1 (en) | 2001-09-17 | 2003-04-01 | Glaxo Group Limited | Dry powder medicament formulations |
| US7931533B2 (en) | 2001-09-28 | 2011-04-26 | Igt | Game development architecture that decouples the game logic from the graphics logics |
| SE0200312D0 (sv) | 2002-02-01 | 2002-02-01 | Astrazeneca Ab | Novel composition |
| US20050191357A1 (en) * | 2002-03-20 | 2005-09-01 | Yoshiaki Kawashima | Method of manufacturing chemical-containing composite particles |
| FI116657B (fi) * | 2002-03-28 | 2006-01-31 | Focus Inhalation Oy | Menetelmä kantoainehiukkasten käsittelemiseksi ja niiden käyttö |
| US20030235538A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| US7582284B2 (en) * | 2002-04-17 | 2009-09-01 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| GB0216562D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-08-28 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| EP1599209B1 (en) * | 2002-08-21 | 2011-08-17 | Norton Healthcare Limited | Inhalation composition |
| WO2004028545A1 (en) * | 2002-09-25 | 2004-04-08 | Astrazeneca Ab | A COMBINATION OF A LONG-ACTING β2-AGONIST AND A GLUCOCORTICOSTEROID IN THE TREATMENT OF FIBROTIC DISEASES |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP1452179A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-01 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid |
| US20060147389A1 (en) * | 2004-04-14 | 2006-07-06 | Vectura Ltd. | Devices and pharmaceutical compositions for enhancing dosing efficiency |
| AU2004231342A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-11-04 | Vectura Ltd | Dry power inhaler devices and dry power formulations for enhancing dosing efficiency |
| US7094545B2 (en) * | 2003-04-30 | 2006-08-22 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof |
| EP1646370A1 (en) * | 2003-07-11 | 2006-04-19 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulations |
| EP1643973A1 (en) * | 2003-07-11 | 2006-04-12 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulations comprising magnesium stearate |
| CN1826099B (zh) * | 2003-07-25 | 2010-06-09 | 凡林有限公司 | 固体剂型药物组合物及其制造方法 |
| EP1500390B1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-08-17 | Ferring B.V. | Pharmaceutical desmopressin composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof |
| GB0321607D0 (en) * | 2003-09-15 | 2003-10-15 | Vectura Ltd | Manufacture of pharmaceutical compositions |
| GB0327723D0 (en) | 2003-09-15 | 2003-12-31 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US20060292081A1 (en) * | 2003-09-15 | 2006-12-28 | Vectura Limited | Methods for preparing pharmaceutical compositions |
| GB0324918D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Glaxo Group Ltd | Composition |
| GB0326632D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Jagotec Ag | Dry powder formulations |
| SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
| EP1691782A1 (en) * | 2003-12-03 | 2006-08-23 | Microdrug AG | Medical product containing tiotropium |
| SE0303269L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Medicinsk produkt |
| SE0303571D0 (sv) * | 2003-12-03 | 2003-12-22 | Microdrug Ag | Medical product for moisture-sensitive medicaments |
| SE0303270L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Metod för administration av tiotropium |
| SE0303569L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | DPI för avlämning av fuktkänsliga medikament |
| US7018653B2 (en) | 2003-12-29 | 2006-03-28 | Ferring B.V. | Method for preparing solid dosage form of desmopressin |
| JO3102B1 (ar) * | 2004-03-17 | 2017-09-20 | Chiesi Framaceutici S P A | صيغ صيدلانية لوسائل استنشاق بها مسحوق جاف تشتمل على مكون فعال بقوة منخفضة الجرعة |
| RU2006141358A (ru) * | 2004-04-23 | 2008-05-27 | Сайдекс, Инк. (Us) | Препаративная форма для ингалятора сухого порошка, содержащая простой сульфоалкиловый эфир циклодекстрина |
| GB0409703D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-02 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB0425758D0 (en) * | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Vectura Ltd | Preparation of pharmaceutical compositions |
| GB0426301D0 (en) * | 2004-11-30 | 2004-12-29 | Vectura Ltd | Pharmaceutical formulations |
| RU2007133547A (ru) | 2005-02-10 | 2009-03-20 | Глаксо Груп Лимитед (GB) | Способы получения лактозы с использованием методов предварительной сортировки и приготовляемые из нее фармацевтические композиции |
| KR20070110418A (ko) * | 2005-03-09 | 2007-11-16 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 입자 및 그 입자를 함유하는 제제 |
| WO2006105401A2 (en) * | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Schering Corporation | Medicaments and methods combining an anticholinergic, a corticosteroid, and a long acting beta agonist |
| TWI274641B (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Rexon Ind Corp Ltd | Cutting machine |
| US7629331B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-12-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
| GB0525254D0 (en) | 2005-12-12 | 2006-01-18 | Jagotec Ag | Powder compositions for inhalation |
| GB0613161D0 (en) * | 2006-06-30 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| GB0622818D0 (en) * | 2006-11-15 | 2006-12-27 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| EP1944018A1 (en) * | 2007-01-10 | 2008-07-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Micronised particles of low-dosage strength active agents for powder formulations for inhalation |
| WO2008097664A1 (en) * | 2007-02-11 | 2008-08-14 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Method of therapeutic administration of dhe to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile |
| JP2010534248A (ja) | 2007-07-21 | 2010-11-04 | アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド | ５−ピリジノン置換インダゾール |
| EP2222639A1 (en) | 2007-11-21 | 2010-09-01 | Decode Genetics EHF | Biaryl pde4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders |
| ES2523580T3 (es) | 2008-01-11 | 2014-11-27 | Albany Molecular Research, Inc. | Piridoindoles substituidos con (1-Azinona) |
| EP2292089A1 (en) | 2008-01-11 | 2011-03-09 | Astellas Pharma Inc. | Model animal having both pain in testis or testis-related discomfort actions and frequent urination |
| EP2080508A1 (en) | 2008-01-15 | 2009-07-22 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug |
| WO2010059836A1 (en) | 2008-11-20 | 2010-05-27 | Decode Genetics Ehf | Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease |
| EP2191821A1 (en) * | 2008-11-26 | 2010-06-02 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Microparticles comprising a salt of 8-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2(1H)-quinolinone having improved adhesion properties for dry powder inhalation |
| RU2506266C2 (ru) | 2009-01-26 | 2014-02-10 | Израэл Инститьют Фо Байолоджикал Рисерч | Бициклические гетероциклические спиросоединения |
| US9925282B2 (en) | 2009-01-29 | 2018-03-27 | The General Hospital Corporation | Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment |
| WO2010097188A1 (en) * | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Inhalation particles comprising a salt of carmoterol and a corticosteroid |
| ES2739352T3 (es) | 2009-02-26 | 2020-01-30 | Glaxo Group Ltd | Formulaciones farmacéuticas que comprenden 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol |
| MX2011011123A (es) * | 2009-04-24 | 2011-11-04 | Schering Corp | Formulaciones de aglomerado utiles en inhaladores de polvo seco. |
| WO2011015289A1 (en) | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | 8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(1r)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl] amino]ethyl]-2(1h)-quinolinone hemi-fumarate |
| GB0918249D0 (en) | 2009-10-19 | 2009-12-02 | Respivert Ltd | Compounds |
| GB0921075D0 (en) | 2009-12-01 | 2010-01-13 | Glaxo Group Ltd | Novel combination of the therapeutic agents |
| EP2360147A1 (en) | 2010-02-22 | 2011-08-24 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Process for preparing crystalline particles of a salt of 8-hydroxy-5-[(1R)-1-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino] ethyl]-2(1H)-quinolinone (carmoterol) |
| WO2011120779A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Process for preparing carrier particles for dry powders for inhalation |
| EP2560611B1 (en) * | 2010-04-21 | 2018-01-03 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | "process for providing particles with reduced electrostatic charges" |
| AU2011245117B2 (en) | 2010-04-30 | 2015-03-12 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Anti-C5a antibodies and methods for using the antibodies |
| EP2575786B1 (en) | 2010-06-03 | 2017-11-15 | Sima Patent ve Lisanslama Hizmetleri Ltd.Sti. | Process for dry powder formulations |
| WO2011160920A1 (en) * | 2010-06-22 | 2011-12-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Dry powder formulation comprising an antimuscarinic drug |
| MA34449B1 (fr) * | 2010-08-03 | 2013-08-01 | Chiesi Farma Spa | Formulation de poudre seche comprenant un inhibiteur de phosphodiesterase |
| EP2611416B1 (en) * | 2010-09-03 | 2015-08-19 | Pharmaterials Ltd. | Pharmaceutical composition suitable for use in a dry powder inhaler |
| KR101915241B1 (ko) | 2010-09-29 | 2018-11-06 | 풀매트릭스 오퍼레이팅 컴퍼니, 인크 | 흡입용의 1가 금속 양이온 건조 분말 |
| WO2012041717A1 (en) | 2010-09-30 | 2012-04-05 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Use of magnesium stearate in dry powder formulations for inhalation |
| UY33337A (es) | 2010-10-18 | 2011-10-31 | Respivert Ltd | DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS |
| US9808030B2 (en) | 2011-02-11 | 2017-11-07 | Grain Processing Corporation | Salt composition |
| TR201105367A2 (tr) * | 2011-06-02 | 2012-12-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Akış özellikleri geliştirilmiş bir kuru toz formülasyonu. |
| TR201205852A2 (tr) * | 2011-06-02 | 2012-12-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Geliştirilmiş yeni kuru toz formülasyonu. |
| WO2013109215A1 (en) * | 2012-01-16 | 2013-07-25 | Mahmut Bilgic | Preparation of dry powder formulations comprising formoterol |
| WO2013109210A1 (en) * | 2012-01-16 | 2013-07-25 | Mahmut Bilgic | Dry powder formulations comprising budesonide |
| EP2804583A1 (en) * | 2012-01-16 | 2014-11-26 | Mahmut Bilgic | Dry powder formulations comprising r-formoterol as active agent |
| RS63706B1 (sr) * | 2012-01-25 | 2022-11-30 | Chiesi Farm Spa | Formulacija suvog praha koja sadrži kortikosteroid i beta-adrenergik, za primenu inhalacijom |
| US20150010527A1 (en) | 2012-02-01 | 2015-01-08 | Protalix Ltd. | Dnase i polypeptides, polynucleotides encoding same, methods of producing dnase i and uses thereof in therapy |
| CA2865972C (en) | 2012-02-29 | 2022-01-04 | Pulmatrix, Inc. | Inhalable dry powders |
| MX355299B (es) | 2012-03-13 | 2018-04-11 | Respivert Ltd | Inhibidores de cinasa de fosfoinositida 3 cristalina. |
| CA2869849A1 (en) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Aggregate particles comprising nanoparticulate drug particles of umeclidinium bromide, vilanterol trifenatate and fluticasone furoate |
| WO2014007771A2 (en) | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist |
| US10111957B2 (en) * | 2012-07-05 | 2018-10-30 | Arven Ilac Snayi ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions comprising glucose anhydrous |
| CN109846862A (zh) | 2012-10-25 | 2019-06-07 | 通用医疗公司 | 治疗阿尔茨海默病及相关疾病的组合疗法 |
| US11052202B2 (en) | 2012-11-07 | 2021-07-06 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Drug delivery device for the treatment of patients with respiratory diseases |
| US9757395B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
| US9757529B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
| BR112015017784A2 (pt) | 2013-01-28 | 2017-07-11 | Incozen Therapeutics Pvt Ltd | método para tratar distúrbios autoimunes, respiratórios e inflamatórios por inalação de n-óxido de roflumilast |
| GB201305825D0 (en) | 2013-03-28 | 2013-05-15 | Vectura Ltd | New use |
| JP6505079B2 (ja) | 2013-03-29 | 2019-04-24 | アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 補体ｃ５を標的とする治療薬の血清半減期を増加させるための組成物及び方法 |
| EP3607941A1 (en) | 2013-04-30 | 2020-02-12 | Otitopic Inc. | Dry powder formulations and methods of use |
| US10525005B2 (en) | 2013-05-23 | 2020-01-07 | The General Hospital Corporation | Cromolyn compositions and methods thereof |
| EP2821061B1 (en) * | 2013-07-01 | 2017-12-20 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Novel inhalation formulations |
| PL3019153T3 (pl) * | 2013-07-11 | 2019-02-28 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Preparat proszkowy zawierający środek antycholinergiczny, kortykosteroid i środek beta-adrenergiczny do podawania wziewnego |
| EP3052092A2 (en) * | 2013-10-02 | 2016-08-10 | Vectura Limited | Method and apparatus |
| US9427376B2 (en) * | 2013-10-10 | 2016-08-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Process for preparing pharmaceutical formulations for inhalation comprising a high-dosage strength active ingredient |
| CN110305095A (zh) | 2013-10-22 | 2019-10-08 | 综合医院公司 | 色甘酸衍生物以及成像和治疗的相关方法 |
| NZ631007A (en) | 2014-03-07 | 2015-10-30 | Alexion Pharma Inc | Anti-c5 antibodies having improved pharmacokinetics |
| US9554992B2 (en) | 2014-06-09 | 2017-01-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Inhalation particles comprising a combination of an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic |
| TR201407010A2 (tr) | 2014-06-16 | 2015-12-21 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Vilanterol formülasyonları. |
| EP2957552B1 (en) | 2014-06-16 | 2020-01-22 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Vilanterol formulations |
| WO2016005443A1 (en) * | 2014-07-09 | 2016-01-14 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | A process for the preparation of formulations for inhalation |
| US20170304459A1 (en) | 2014-10-10 | 2017-10-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for inhalation delivery of conjugated oligonucleotide |
| CN107106641B (zh) | 2014-10-31 | 2021-12-21 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 粉末制剂 |
| RU2693201C1 (ru) * | 2015-06-23 | 2019-07-01 | Шлюмберже Текнолоджи Б.В. | Распознание расклинивающего агента с помощью мобильного устройства |
| US11224594B2 (en) * | 2015-09-16 | 2022-01-18 | Philip Morris Products S.A. | Nicotine formulations and methods of making and using the same |
| DK3620176T3 (da) | 2015-11-16 | 2021-09-20 | Chiesi Farm Spa | Fremgangsmåde til fremstilling af en tørpulverformulering omfattende et anticholinergikum, et corticosteroid og et beta-adrenergikum |
| HUE056402T2 (hu) | 2015-11-16 | 2022-02-28 | Chiesi Farm Spa | Eljárás antikolinerg szert, kortikoszteroidot és béta-adrenerg szert tartalmazó száraz porkészítmény elõállítására |
| MX2018007512A (es) | 2015-12-24 | 2018-09-17 | Philip Morris Products Sa | Capsula de particula de nicotina. |
| US20190240194A1 (en) | 2016-08-31 | 2019-08-08 | The General Hospital Corporation | Macrophages/microglia in neuro-inflammation associated with neurodegenerative diseases |
| BR112019023386A2 (pt) * | 2017-05-11 | 2020-06-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Processo para preparar uma formulação em pó para inalação para uso em um inalador de pó seco |
| US10786450B2 (en) | 2017-05-11 | 2020-09-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic |
| US10583085B2 (en) | 2017-05-17 | 2020-03-10 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Carrier particles for dry powder formulations for inhalation |
| CN111133006A (zh) | 2017-07-14 | 2020-05-08 | 西托姆克斯治疗公司 | 抗cd166抗体及其用途 |
| CN111107788B (zh) * | 2017-07-26 | 2023-12-19 | 深圳帧观德芯科技有限公司 | 具有空间扩展性x射线源的x射线成像系统 |
| BR112020001703B1 (pt) | 2017-07-27 | 2024-01-02 | Alexion Pharmaceuticals, Inc | Solução aquosa estável compreendendo um anticorpo anti-c5, método para produção desta solução, uso da mesma para tratar uma condição associada ao complemento e kit terapêutico compreendendo a mesma |
| WO2019060604A1 (en) | 2017-09-20 | 2019-03-28 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | INHALABLE MEDICINE |
| EP3684338A4 (en) | 2017-09-22 | 2021-06-23 | Otitopic Inc. | DRY POWDER COMPOSITIONS CONTAINING MAGNESIUM STEARATE |
| WO2019060797A1 (en) | 2017-09-22 | 2019-03-28 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | PROCESS FOR PRODUCING POWDERS FOR INHALING |
| US10786456B2 (en) | 2017-09-22 | 2020-09-29 | Otitopic Inc. | Inhaled aspirin and magnesium to treat inflammation |
| WO2019067708A1 (en) * | 2017-09-27 | 2019-04-04 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | METHOD FOR DECREASING PARTICLE SIZE |
| KR20210071943A (ko) * | 2018-07-02 | 2021-06-16 | 더 제너럴 하스피탈 코포레이션 | 크로몰린 소듐 및 α-락토스의 분말화된 제형 |
| US11813360B2 (en) | 2018-07-27 | 2023-11-14 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Carrier particles for dry powder formulations for inhalation |
| KR20210042412A (ko) | 2018-09-06 | 2021-04-19 | 주식회사 이노파마스크린 | 천식 또는 파킨슨병 치료를 위한 방법 및 조성물 |
| CN112969490B (zh) | 2018-10-30 | 2024-07-12 | 奇斯药制品公司 | 用于向机械辅助呼吸患者施用药物的设备 |
| WO2020123691A2 (en) | 2018-12-12 | 2020-06-18 | Kite Pharma, Inc | Chimeric antigen and t cell receptors and methods of use |
| BR112021021775A2 (pt) | 2019-04-29 | 2022-01-04 | Insmed Inc | Composições de pó seco de pró-fármacos de treprostinil e métodos de uso destas |
| EP4034079A1 (en) | 2019-09-24 | 2022-08-03 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Novel carrier particles for dry powder formulations for inhalation |
| KR20230005268A (ko) | 2020-04-24 | 2023-01-09 | 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 | 항-cd19 항체 및 이의 용도 |
| US20230277524A1 (en) | 2020-05-22 | 2023-09-07 | Trailhead Biosystems Inc. | Combination therapy for treatment of viral infections |
| CN112451509B (zh) * | 2020-12-19 | 2023-03-07 | 沈阳药科大学 | 一种川丁特罗吸入粉雾剂及其制备方法 |
| EP4320149A1 (en) | 2021-04-09 | 2024-02-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Antibodies targeting complement factor d and uses therof |
| IL307939A (en) | 2021-04-26 | 2023-12-01 | Millennium Pharm Inc | Anti-CLEC12A antibodies and uses thereof |
| AU2022266583A1 (en) | 2021-04-26 | 2023-10-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Anti-adgre2 antibodies and uses thereof |
| TW202330612A (zh) | 2021-10-20 | 2023-08-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 靶向ｂｃｍａ之組合物及其使用方法 |
| CN118475343A (zh) | 2021-12-21 | 2024-08-09 | 凯西制药公司 | 填充在具有改善的耐湿性的吸入器中的干粉制剂 |
| WO2023117967A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Dry powder formulations filled in an inhaler with improved resistance to humidity |
| WO2023150747A1 (en) | 2022-02-07 | 2023-08-10 | Insmed Incorporated | Dry powder compositions of bedaquiline and salts and methods of use thereof |
| WO2024062007A1 (en) | 2022-09-22 | 2024-03-28 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Capsule inhaler for the administration of a phosphodiesterase-4 inhibitor |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1242211A (en) | 1967-08-08 | 1971-08-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
| GB1381872A (en) | 1971-06-22 | 1975-01-29 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions for inhalation |
| GB1520247A (en) | 1974-08-10 | 1978-08-02 | Fisons Ltd | Pelletised medicament formulations |
| GB1571629A (en) | 1977-11-30 | 1980-07-16 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions containing beclomethasone dipropionate |
| US4349542A (en) * | 1979-06-08 | 1982-09-14 | National Research Development Corporation | Mixture containing active ingredient and dendritic crystalline sugar for tableting |
| IT1204826B (it) | 1986-03-04 | 1989-03-10 | Chiesi Farma Spa | Composizioni farmaceutiche per inalazione |
| US5376386A (en) * | 1990-01-24 | 1994-12-27 | British Technology Group Limited | Aerosol carriers |
| EP0441740B1 (de) | 1990-01-29 | 1993-09-22 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren und Vorrichtung zur Dosierung eines feinkörnigen Pulvers |
| DE4140689B4 (de) * | 1991-12-10 | 2007-11-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| AU660824B2 (en) | 1992-06-12 | 1995-07-06 | Teijin Limited | Pharmaceutical preparation for intra-airway administration |
| GB2269992A (en) | 1992-08-14 | 1994-03-02 | Rh Ne Poulenc Rorer Limited | Powder inhalation formulations |
| GB9322014D0 (en) * | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| GB9404945D0 (en) | 1994-03-15 | 1994-04-27 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| DE4425255A1 (de) | 1994-07-16 | 1996-01-18 | Asta Medica Ag | Formulierung zur inhalativen Applikation |
| SE9700136D0 (sv) | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
| SE9700134D0 (sv) | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
| GB9501841D0 (en) * | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| GB9515182D0 (en) | 1995-07-24 | 1995-09-20 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
| US6565885B1 (en) * | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| WO1999016541A1 (en) * | 1997-09-30 | 1999-04-08 | Mortimer Technology Holdings Ltd. | A process and apparatus for treating particulate matter |
| EA003196B1 (ru) * | 1998-03-16 | 2003-02-27 | Инхэл Терапьютик Системз, Инк | Способ подачи действующего вещества в виде аэрозоля |
| CA2347856C (en) | 1998-11-13 | 2009-02-17 | Jago Research Ag | Dry powder for inhalation |
| GB9826783D0 (en) | 1998-12-04 | 1999-01-27 | Scherer Ltd R P | Inhalation powders |
| PT1158958E (pt) | 1999-03-05 | 2007-08-13 | Chiesi Farma Spa | ''composições farmacêuticas em pó, melhoradas, para inalação'' |
| ES2343124T3 (es) * | 1999-10-29 | 2010-07-23 | Novartis Ag | Composiciones de polvo seco con dispersabilidad mejorada. |
| GB0009468D0 (en) * | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices |
| PE20011227A1 (es) * | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros |
| GB0009469D0 (en) * | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices |
| KR100949539B1 (ko) * | 2000-06-27 | 2010-03-25 | 벡투라 리미티드 | 약학 조성물용 입자의 제조 방법 |
-
2001
- 2001-04-11 PE PE2001000338A patent/PE20011227A1/es active IP Right Grant
- 2001-04-16 TN TNTNSN01060A patent/TNSN01060A1/fr unknown
- 2001-04-17 EP EP01931612A patent/EP1274406B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 GB GB0109432A patent/GB2363988A/en not_active Withdrawn
- 2001-04-17 CA CA2406201A patent/CA2406201C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-17 SI SI200131003T patent/SI1719505T1/sl unknown
- 2001-04-17 DK DK01931612T patent/DK1274406T3/da active
- 2001-04-17 EP EP01921625A patent/EP1276473B1/en not_active Revoked
- 2001-04-17 PT PT06017742T patent/PT1719505E/pt unknown
- 2001-04-17 EE EEP200200593A patent/EE05257B1/xx unknown
- 2001-04-17 CZ CZ20023437A patent/CZ301904B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 BR BR0110139-0A patent/BR0110139A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-17 AU AU48595/01A patent/AU4859501A/en not_active Abandoned
- 2001-04-17 AT AT01931612T patent/ATE339195T1/de active
- 2001-04-17 ES ES01921610T patent/ES2275669T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 AT AT01921625T patent/ATE377416T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 HU HU0300593A patent/HU229797B1/hu unknown
- 2001-04-17 BR BR0110141-2A patent/BR0110141A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-17 HU HU1300117A patent/HU230464B1/hu unknown
- 2001-04-17 DK DK01921610T patent/DK1276472T3/da active
- 2001-04-17 DK DK06017742.5T patent/DK1719505T3/da active
- 2001-04-17 SK SK1491-2002A patent/SK284248B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 MX MXPA02010212A patent/MXPA02010212A/es active IP Right Grant
- 2001-04-17 SI SI200130658T patent/SI1274406T1/sl unknown
- 2001-04-17 EP EP01921610A patent/EP1276472B1/en not_active Revoked
- 2001-04-17 PT PT01931612T patent/PT1274406E/pt unknown
- 2001-04-17 NZ NZ521887A patent/NZ521887A/en unknown
- 2001-04-17 EP EP10185445.3A patent/EP2272508B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 DE DE60125344T patent/DE60125344T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 MY MYPI20011834A patent/MY129384A/en unknown
- 2001-04-17 GB GB0109431A patent/GB2363987A/en not_active Withdrawn
- 2001-04-17 PL PL359289A patent/PL204251B1/pl unknown
- 2001-04-17 KR KR1020027013929A patent/KR20030069047A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-04-17 CA CA2405767A patent/CA2405767C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 IL IL15230601A patent/IL152306A0/xx unknown
- 2001-04-17 WO PCT/GB2001/001751 patent/WO2001078695A2/en active IP Right Grant
- 2001-04-17 MX MXPA02010213A patent/MXPA02010213A/es active IP Right Grant
- 2001-04-17 HU HU0300499A patent/HU229270B1/hu unknown
- 2001-04-17 US US10/257,368 patent/US6884794B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 WO PCT/GB2001/001732 patent/WO2001078694A2/en active IP Right Grant
- 2001-04-17 HU HU0300490A patent/HUP0300490A2/hu unknown
- 2001-04-17 US US10/257,790 patent/US8182791B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-17 DE DE60123031T patent/DE60123031T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 BR BR0110301-6A patent/BR0110301A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-17 SA SA01220062A patent/SA01220062B1/ar unknown
- 2001-04-17 AU AU2001258343A patent/AU2001258343A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-17 AT AT01921610T patent/ATE348603T1/de active
- 2001-04-17 PL PL358875A patent/PL204213B1/pl unknown
- 2001-04-17 CN CN01808256A patent/CN1424909A/zh active Pending
- 2001-04-17 EP EP06017742A patent/EP1719505B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 ES ES01931612T patent/ES2272473T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 AT AT06017742T patent/ATE521340T1/de active
- 2001-04-17 WO PCT/EP2001/004338 patent/WO2001078693A2/en active IP Right Grant
- 2001-04-17 DZ DZ013315A patent/DZ3315A1/fr active
- 2001-04-17 MX MXPA02010218A patent/MXPA02010218A/es active IP Right Grant
- 2001-04-17 JP JP2001575995A patent/JP2003530425A/ja active Pending
- 2001-04-17 PL PL01358640A patent/PL358640A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-04-17 PT PT01921610T patent/PT1276472E/pt unknown
- 2001-04-17 EP EP07110708A patent/EP1829533B1/en not_active Revoked
- 2001-04-17 DE DE60131265T patent/DE60131265T2/de not_active Revoked
- 2001-04-17 ES ES01921625T patent/ES2292576T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 AU AU48581/01A patent/AU784719B2/en not_active Ceased
- 2001-04-17 AT AT07110708T patent/ATE513542T1/de active
- 2001-04-17 CA CA002406119A patent/CA2406119C/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-10-04 MA MA26851A patent/MA26892A1/fr unknown
- 2002-10-16 NO NO20024973A patent/NO342999B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-10-16 NO NO20024971A patent/NO20024971L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-10-16 NO NO20024980A patent/NO332025B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-08 US US11/073,625 patent/US7223748B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-11-28 CY CY20061101708T patent/CY1107315T1/el unknown
-
2011
- 2011-06-20 NO NO20110885A patent/NO336687B1/no not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-04-25 US US13/455,277 patent/US20120308613A1/en not_active Abandoned
- 2012-09-28 JP JP2012217416A patent/JP2012255035A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU230464B1 (hu) | Kemény pelletként kialakított gyógyászati készítmény száraz porral működő inhalátorhoz | |
| AU770461B2 (en) | Improvements in or relating to powders | |
| EP1666023B1 (en) | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers | |
| HU229512B1 (en) | Method for producing powdery formulations | |
| KR20010032303A (ko) | 연질 펠렛상 약제 및 그 제조방법 | |
| EP1019033A1 (en) | New formulation for inhalation having a poured bulk density of from 0.28 to 0.38 g/ml, comprising budesonide | |
| CA2277891C (en) | New formulation for inhalation having a poured bulk density of from 0.28 to 0.38 g/ml, comprising terbutaline sulphate, a process for preparing the formulation and the use thereof | |
| KR102452773B1 (ko) | 흡입용 의약 조성물 | |
| US5980949A (en) | Formulation for inhalation |