KR20010032303A - 연질 펠렛상 약제 및 그 제조방법 - Google Patents

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이토히데키
소에다야스코
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후지야마 아키라
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Abstract

제제상의 취급이 용이하고 또한 복용자에게 자극감을 주지 않고, 흡입시의 약물의 입도분포를 컨트롤할 수 있는 흡입 투여에 알맞은 연질 펠렛상 약제를 제공한다. 자기 응집능을 갖는 의약 화합물을 락토오스 등의 당 함유액에 용해 또는 현탁시킨 것을 건조하고, 그 건조물을 미세하게 분쇄하고, 이어서 이 미세 분쇄물을 전동드럼에 도입하여 전동시키는 등의 제법에 의해 평균 입자 지름 100㎛∼1㎜의 목적으로 하는 연질 펠렛상 약제를 얻는다.

Description

연질 펠렛상 약제 및 그 제조방법{Soft-pellet drug and process for the preparation thereof}
흡입 약제에 의한 질병(예를 들어, 천식)의 예방 또는 치료는 코 또는 입의 호흡경로에 약물을 투여하여 기관지로의 국소적 효과 또는 폐 흡수에 의한 전신효과를 겨냥한 것이다. 종래의 분말상의 의약 흡입용 제제로서는, 단순히 의약 화합물을 미세하게 분쇄한 것을 그대로, 또는 미세화한 의약 화합물과, 예를 들어 락토오스와 같은 당과의 단순한 혼합물을 캡슐에 충전한 것이 알려져 있고, 그 캡슐을 흡입용 기구에 수용하고 나서 복용자가 흡입한다. 그러나, 이들 방법에 의해 제조된 흡입용 제제는 기관지나 폐포라는 부위로의 약물 도달량을 컨트롤하는 것이 곤란할 뿐만 아니라, 전자의 경우에는 입자가 미세하기 때문에 유동성이 나쁘고, 캡슐 충전시에 충전량의 차이가 크다든지, 그의 접착성 때문에 충전기나 흡입 기구 등으로의 고착 또는 약물 흡입시에 흡입 기구중에 분무되지 않는 약물량이 많은 등의 제제상의 많은 문제가 있고, 후자의 경우는 약물과 같이 처방되는 당의 입자가 크기 때문에 복용자의 인두에 자극을 주는 경우가 있다는 점 등이 지적되고 있다.
종래의 기술로서, 예를 들어 일본국 특허 출원 공개 소화 48년 18420호 공보(대응 영국 특허 제1381872호 공보)는 0.01∼10 미크론 범위의 실효 입도를 갖는 고체 의약과, 80∼150 미크론 범위의 실효 입도를 갖는 담체(무기염류, 당류 등)를 단순히 혼합한 흡입 투여용 조성물을, 일본국 특허 출원 공개 소화 52년 83920호 공보 및 영국 특허 제1520247호 공보는 적어도 90%가 10 미크론 이하의 입자 지름을 갖는 개개의 의약 입자의 응집체로 이루어지고, 또한 10∼1000 미크론의 입자 지름을 갖는 흡입 투여용 연질 펠렛 및 그 제조 방법을, 그리고 일본국 특허 출원 공표 평성 9년 504225호 공보(대응 유럽 특허 공개 제721332호 공보)는 약제의 흡입 투여에 알맞은 응집괴(槐) 또는 펠렛의 형성 방법을 각각 개시하고 있지만, 상기의 문제점의 해소에는 아직 충분하다고는 말할 수 없다.
본 발명은 연질 펠렛상 약제에 관한 것으로, 상세하게는 흡입제로서 제제상 취급이 용이하고, 또한 복용자에게 있어서도 흡입이 용이한 연질 펠렛상 약제에 관한 것이다.
본 발명은 상기 관점으로부터 이루어진 것으로서, 제제상의 취급이 용이하고, 또한 흡입속도를 변경시킨 경우에도 약제 분무량에의 영향이 작고, 효율적으로 약물이 분무되어 기관지, 세기관지(bronchiole), 폐포라는 목적 부위에 효율적으로 약물을 전달할 수 있는 흡입제를 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자는 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, 자기 응집능을 갖는 의약 화합물과 당을, 예를 들어 용해 또는 현탁상태로 혼합하고 그 건조물의 미세한 분쇄물을 전동(轉動, rolling)시킴으로써 얻어지는 연질 펠렛상 약제가 상기의 문제를 해결할 수 있다는 것을 밝혀내고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 연질 펠렛상 약제는 자기 응집능을 갖는 의약 화합물과 당을 함유하는 것으로, 보다 구체적으로는 자기 응집능을 갖는 의약 화합물 입자와 당 입자의 응집체로 이루어지는 것이다. 본 명세서에 있어서, 자기 응집능을 갖는 의약 화합물이란, 의약 화합물의 벌크 물질(bulk substance) 자체가 자기 응집능을 갖거나, 또는 그것을 미세화한 것이 자기 응집능을 갖는 것을 말한다. 또한, 연질 펠렛상 약제란, 평균 입자 지름이 약 100㎛∼1mm인 것으로서, 칭량이라든가 흡입 기구에의 충전 등의 통상의 취급 조작에 있어서는 깨지지 않지만, 복용시에 흡입 기구내에서 목적에 맞는 입자의 크기로 용이하게 깨지는 것을 말한다. 본 발명의 흡입제는 상기 연질 펠렛상 약제를 이용한 것이다.
본 발명의 연질 펠렛상 약제의 제조 방법은, 당을 용해시킨 액에 자기 응집능을 갖는 의약 화합물을 용해 또는 현탁시키고 그 용해액 또는 현탁액을 건조하여 얻어지는 건조물을 미세하게 분쇄하고 그 미세 분쇄물을 전동시키는 것을 특징으로 하는 것이다. 다른 방법으로서, 자기 응집능을 갖는 의약 화합물과 당의 균일 혼합물을 미세하게 분쇄한 것, 또는 미세하게 분쇄한 해당 의약 화합물에 당을 균일하게 혼합한 것을 전동시킴으로써도 본원 발명의 연질 펠렛상 약제를 얻을 수 있다.
이하에 본 발명의 실시 형태를 설명한다. 본 발명의 연질 펠렛상 약제에 이용하는 의약 화합물은 자기 응집능을 갖는 것으로, 예를 들어 디소디움 크로모글리케이트, 타크롤리무스(FK-506), 부데소나이드, 테르부탈린 설페이트, 이소프로테레놀 설페이트, 베클로메타존 디프로피오네이트, 살부타몰, 일본국 특개평 4-210996호 공보에 개시되어 있는 뉴로퀴닌 길항 작용을 갖는 화합물, 예를 들어 N2-[(4R)-4-히드록시-1-〔(1-메틸-1H-인돌-3-일)카르보닐〕-L-프롤릴]-N-벤질-N-메틸-3-(2-나프틸)-L-알라닌아미드(이하 「화합물 A」라고 한다) 등을 들 수 있다. 화합물 A는 다음의 화학구조식으로 표시된다.
본 발명에 이용하는 당으로서는, 예를 들어 단당류로서는 글루코오스, 갈락토오스, 프럭토오스, 이당류로서는 락토오스, 수크로오스, 말토오스 등이다. 그 중에서도 락토오스를 적합하게 사용할 수 있다. 의약 화합물과 당과의 배합비율은 중량비로 100:1∼1:100의 범위에서, 바람직하게는 10:1∼1:10, 더욱 바람직하게는 5:1∼1:5의 범위에서 변화시킬 수 있다.
본 발명의 연질 펠렛상 약제의 제조방법은, 사용하는 의약 화합물의 용해 특성에 따라, 예를 들어 당을 물에 용해하고 거기에 예를 들어 에탄올 등으로 용해한 의약 화합물을 가하여 혼합하거나, 또는 당을 물에 용해하고 거기에 의약 화합물을 가하여 용해 또는 현탁시킨 후, 진공 건조 등의 수단으로 건조시킨 것을 제트 밀 등의 분쇄기로, 바람직하게는 1O㎛ 이하로 미세하게 분쇄한 후, 얻어진 미세 분쇄물을 예를 들어 전동 드럼에 도입하여 예를 들어 드럼 회전수 10 rpm∼50 rpm, 미세 분쇄물의 체류시간 20분∼60분, 온도는 실온의 조건하에서 전동한다. 이 전동조작에 의해서 의약 화합물 입자와 당 입자가 응집하여 적절한 입자 지름을 갖는 연질 펠렛상 약제가 얻어진다. 다른 제조방법으로서, 입자 지름 100㎛ 정도의 의약 화합물과 당을 균일하게 혼합한 후, 이 혼합물을 평균 입자 지름이 10 ㎛ 이하가 될 때까지 미세하게 분쇄하고, 얻어진 미세 분쇄물을 전동 드럼에 도입하여 이하 상기 기재의 방법에 준하여 목적으로 하는 연질 펠렛상 약제를 얻을 수 있다. 또는, 의약 화합물을 입자 지름이 10㎛ 이하가 될 때까지 미세하게 분쇄하고 이 미세 분쇄물과 당을 균일하게 혼합한 후, 이것을 전동 드럼에 도입하여 이하 상기 기재의 방법에 준하여 목적으로 하는 연질 펠렛상 약제를 얻을 수도 있다.
이렇게 하여 얻어지는 본원 발명의 연질 펠렛상 약제의 평균 입자 지름은 약 100㎛∼1㎜의 범위에 있지만, 흡입 기구의 성능에 따라 적절하게 변동시킬 수 있다. 바람직하게는 평균 입자 지름이 150㎛∼350㎛이다. 이렇게 하여 얻어지는 본 발명의 연질 펠렛상 약제는 경질 캡슐 등에 충전된 후, 흡입 기구에 수용되어 흡입제로서 사용된다. 한편, 화합물 A의 경우에는 강한 자기 응집능을 갖기 때문에, 그 벌크물질을 미세하게 분쇄하여 전기의 조건하로 드럼내에서 전동하는 것만으로 당을 사용하지 않더라도 취급이 용이하고 분무 특성이 우수한 평균 입자 지름 약 100㎛∼1㎜의 연질 펠렛상 약제가 얻어지는 것을 밝혀냈다. 이 경우에는 당의 큰 입자에 의해 자극을 받기 쉬운 환자에의 흡입 투여에 적합하다.
이하에 본 발명의 실시예를 설명한다.
실시예 1
화합물 A 5g을 순수 에탄올 144g중에 용해시켰다. 이것과는 별도로 락토오스 5g을 물 96g에 용해하여 락토오스 수용액을 얻었다. 이어서, 이 양자를 혼합하여 250g의 혼합용액을 얻었다. 이 혼합용액을 40℃의 조건하에서 진공 건조하여 건조물을 얻었다. 이렇게 하여 얻은 화합물 A와 락토오스와의 혼합물의 건조물을 분쇄한 후, 850㎛에서 체로 걸렀다. 이 체로 걸러진 화합물 A의 미세한 분쇄물을 전동 드럼에 도입하고 실온하에서 37 rpm의 회전수로 30분간 전동한 후, 분급하여 평균 입자 지름 180㎛∼350㎛의 화합물 A와 락토오스를 함유하는 연질 펠렛상 약제를 얻었다. 이 때의 화합물 A와 락토오스와의 중량 비율은 1:1이 되도록 설정하였다.
실시예 2
화합물 A의 건조물을 미세하게 분쇄한 후, 850㎛에서 체로 거르고, 이어서 이 체로 걸러진 화합물 A 단독의 미세한 분쇄물을 전동 드럼에 도입하고, 이하 실시예 1의 경우와 같은 방법으로 화합물 A만을 포함하는 연질 펠렛상 약제를 얻었다.
이렇게 하여 얻어진 연질 펠렛상 약제를 경질 캡슐에 충전하고, 흡입 기구를 이용하여 분무 특성을 조사하였다. 그 결과를 [표 1] 에 나타낸다.
[표 1]
경질 펠렛상 약제의 분무 특성
제제 락토오스함유 화합물 A 단독
화합물 A 함량 10㎎ 20㎎ 10㎎ 20㎎
분출량(%)흡입가능한 분획(Respirable Fraction)(%)전달된 투여량(Delivered Dose)(%) 63.660.638.3(3.83㎎) 50.672.036.5(7.29㎎) 78.439.631.0(3.10㎎) 62.449.930.7(6.14㎎)
흡입속도 : 28.3 ℓ/분.
측정장치 : Dylec사 제조 캐스케이드 임팩터(glass throat 사용)
흡입기구 : E-haler
흡입가능한 분획(Respirable Fraction) : 입자 지름 6.4㎛ 이하의 화합물 A 입자의 전 분출량에 대한 비율(미립자 분획).
전달된 투여량 : 화합물 A 함유량(예를 들어 10㎎)에 대한 분출된 화합물 A의 입도가 6.4㎛ 이하에 있는 입자량의 비율(미립자 투여량).
또한, 본 발명의 연질 펠렛의 유동성에 관한 측정 결과를 [표 2]에 나타낸다.
측정 장치는 파우더 시험기구를 이용하고, 각 지수의 산출은 Carr씨가 제안하는 방법에 따랐다. Carr씨가 제안한 방법은,「Chemical Engineering, Vol. 18, Jan., 166-167(1965)」에 기술되어 있다.
[표 2]
본 발명 연질 펠렛의 유동성
샘플 [Ⅰ]지수 [Ⅱ]지수 [Ⅲ]지수 [Ⅳ]지수
안식각(angle of repose)압축도주걱(spatula)각균일도유동성 지수 120122347 120122549 160122351 21717.52378.5
주식회사 [Ⅰ] : 락토오스(일본 약전)
[Ⅱ] : [Ⅰ]과 [Ⅲ]의 혼합물
[Ⅲ] : 화합물 A의 미세 분쇄물
[Ⅳ] : 본원 발명의 연질 펠렛상 약제(락토오스 함유)
상기의 측정결과로부터 본원 발명의 연질 펠렛상 약제는, 락토오스의 배합에 의해서 화합물 A의 자기 응집능이 완화된 결과, 분명히 흡입가능한 분획이 증가하고 있다. 또한, 본원 발명의 연질 펠렛상 약제는, 화합물 A 와 락토오스와의 단순한 혼합물보다도 유동성도 분명히 우수하다는 것을 알 수 있다. 또한, 상기 제제에 이용한 화합물 A의 연질상 펠렛으로 하기 전의 미세 분쇄물(락토오스 함유)의 평균 입자 지름은 2.5㎛이었으나, 이렇게 하여 얻어진 연질상 펠렛의 평균 입자 지름은 308㎛이었다(측정 방법은 체로 나누는 방법, 분급 시간 3분). 이 정도의 크기의 연질 펠렛상 약제는, 칭량이나 충전하는 데에 있어서 매우 취급하기 쉽고, 또한 전술의 분무 특성의 측정 결과로부터도, 본원 발명의 연질 펠렛상 약제는 흡입시에는 충분히 미세하게 되어 흡입에 알맞은 것으로, 종래의 문제점을 해결하는 것이다.
실시예 3
화합물 A 단독의 연질 펠렛과 화합물 A와 락토오스를 포함하는 연질 펠렛을 이용하고, 각각 캐스케이드·임팩터로 흡입 속도를 변경시켰을 때의 전달된 투여량을 비교 측정하였다. 상기 연질 펠렛의 제조는, 화합물 A의 미세 분쇄물과 락토오스를 균일하게 혼합한 후, 체로 걸러 전동 드럼내에서 전동하여 분급한 것을 이용하였다. 화합물 A 단독의 연질 펠렛은, 락토오스를 포함하지 않는 것을 제외하고는, 동일한 방법으로 제조하였다. 측정 결과를 표 3에 나타낸다.
[표 3]
흡입속도를 변경한 경우의 전달된 투여량
화합물 A 단독 40㎎ 캡슐 락토오스배합 40㎎ 캡슐
흡입속도 28.3 60 28.3 60
전달된 투여량 9.5 16.3 11.6 11.1
락토오스 배합 40㎎ 캡슐 : 화합물 A 40㎎과 락토오스 13.3㎎을 함유.
흡입기구 : E-haler
흡입속도 : L/min
전달된 투여량 (5.8㎛ 이하에 분포한 약물량) : ㎎
상기 측정 결과로부터 의약 화합물 이외에 당을 존재시킨다는 본원 발명의 제제적 연구에 의해서, 약제의 흡입량이 흡입속도에 의존하지 않게 되었고, 환자의 성별, 연령, 및 질환의 정도에 영향을 받는 것이 적어서 변동이 작은 투여량을 보증할 수 있다는 이점에도 주목하여야 한다.
실시예 4
타크롤리무스(FK506) 1g과 락토오스 99g을 균일하게 혼합한 후, 분쇄를 행하여 500㎛으로 체로 걸렀다. 이 체로 걸러진 미세 분쇄물을 전동드럼에 도입하고, 실온하, 20rpm의 회전수로 30분간 전동한 후, 분급하여 평균 입자 지름 180㎛∼600㎛의 타크롤리무스와 락토오스를 1:99의 중량비로 함유하는 연질 펠렛상 약제를 얻었다.
본원 발명으로 얻어지는 연질 펠렛상 약제는, 관용의 방법으로 얻어지는 의약 화합물과 락토오스의 단순한 혼합 약제보다도 낮은 부피밀도를 갖기 때문에, 흡입 기구에의 충전 등의 경우에는 취급하기 쉽다는 이점이 있다. 또한, 복용시에는 흡입기구, 예를 들어 E-haler(Rhone-Poulenc Rorer사 제조) 속에서 미세하게 깨져 흡입에 알맞은 입자 크기가 된다는 좋은 성질을 갖는 것이다.
또한, 본원 발명의 연질 펠렛상 약제에 있어서는, 의약 화합물에 대한 당의 배합량을 변화시킴으로써, 분무시의 약물의 입도 분포를 제어 가능하게 하는 것이다. 또한, 당과 의약 화합물의 배합 비율을 변화시킨 경우에는, 비용적(比容)의 변동이 작은, 의약 화합물 함유량이 다른 펠렛상 약제를 제조하는 것이 가능하기 때문에, 의약화합물이 소량의 경우라도 충전기나 흡입기구의 사양 변경이 불필요하다는 이점도 놓칠 수 없다. 덧붙여, 의약 화합물이 물에 용해되지 않는 경우라도, 당이 물에 용해되기 때문에 사용후의 흡입기구중에 잔존하는 의약 화합물을 수세에 의해 제거할 수 있다는 이점도 있다. 본원 발명은 의약 화합물 이외에 당을 존재시킨다는 본원 발명의 제제적 연구에 의해서 약제의 흡입량이 흡입속도에 의존하지 않게 되었고, 환자의 성별, 연령, 및 질환의 정도에 영향을 받는 것이 적어서, 변동이 작은 투여량을 보증할 수 있다는 이점에도 주목하여야 한다.

Claims (11)

  1. 자기 응집능을 갖는 의약 화합물과 당을 함유하는 연질 펠렛상 약제.
  2. 제 1 항에 있어서, 의약 화합물이 N2-[(4R)-4-히드록시-1-〔(1-메틸- 1H-인돌-3-일)카르보닐〕-L-프롤릴]-N-벤질-N-메틸-3-(2-나프틸)-L-알라닌아미드 또는 타크롤리무스로부터 선택되는 연질 펠렛상 약제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 당이 락토오스인 연질 펠렛상 약제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한항에 있어서, 의약 화합물과 당과의 배합비율이 중량비로 100:1∼1:100의 범위에 있는 연질 펠렛상 약제.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한항에 있어서, 평균 입자 지름이 100㎛∼1㎜인 연질 펠렛상 약제.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한항에 기재된 연질 펠렛상 약제를 이용한 흡입제.
  7. 당을 용해시킨 액에 자기 응집능을 갖는 의약 화합물을 용해 또는 현탁하고, 그 용해액 또는 현탁액을 건조하여 얻어지는 건조물을 미세하게 분쇄하고, 그 미세 분쇄물을 전동시키는 것을 특징으로 하는 연질 펠렛상 약제의 제조방법.
  8. 자기 응집능을 갖는 의약 화합물과 당의 균일 혼합물을 미세하게 분쇄한 것, 또는 미세하게 분쇄한 해당 의약 화합물에 당을 균일하게 혼합한 것을 전동시키는 것을 특징으로 하는 연질 펠렛상 약제의 제조방법.
  9. N2-[(4R)-4-히드록시-1-〔(1-메틸-1H-인돌-3-일)카르보닐〕-L-프롤릴]-N-벤질-N-메틸-3-(2-나프틸)-L-알라닌아미드 또는 타크롤리무스의 미세 분쇄물을 전동하여 얻어지는 평균 입자 지름 100㎛∼1㎜의 연질 펠렛상 약제.
  10. 제 9 항에 기재된 연질 펠렛상 약제를 이용한 흡입제.
  11. N2-[(4R)-4-히드록시-1-〔(1-메틸-1H-인돌-3-일)카르보닐〕-L-프롤릴]-N-벤질-N-메틸-3-(2-나프틸)-L-알라닌아미드 또는 타크롤리무스를 미세하게 분쇄하고, 그 미세 분쇄물을 전동시키는 것을 특징으로 하는 평균 입자 지름 100㎛∼1㎜의 연질 펠렛상 약제의 제조방법.
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