JPH08291072A - 吸入用粉末製剤用結晶とその製造方法 - Google Patents
吸入用粉末製剤用結晶とその製造方法Info
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- JPH08291072A JPH08291072A JP13251895A JP13251895A JPH08291072A JP H08291072 A JPH08291072 A JP H08291072A JP 13251895 A JP13251895 A JP 13251895A JP 13251895 A JP13251895 A JP 13251895A JP H08291072 A JPH08291072 A JP H08291072A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 吸入用粉末製剤用に好適な化学的凝集結晶お
よびその製造方法を提供する。 【構成】 式 【化１】で表される抗喘息薬として有用であるステロイ
ド誘導体の微粉末を懸濁溶媒に懸濁し、凝集溶剤となり
うる溶媒を加えて凝集沈澱させることにより化学的凝集
結晶を得る。このようにして得られた化学的凝集結晶は
肺胞内への到達率が高く、吸入用粉末製剤用結晶として
好適である。 【化１】
よびその製造方法を提供する。 【構成】 式 【化１】で表される抗喘息薬として有用であるステロイ
ド誘導体の微粉末を懸濁溶媒に懸濁し、凝集溶剤となり
うる溶媒を加えて凝集沈澱させることにより化学的凝集
結晶を得る。このようにして得られた化学的凝集結晶は
肺胞内への到達率が高く、吸入用粉末製剤用結晶として
好適である。 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、吸入用粉末製剤に適し
た微粉末結晶及びその製造方法に関するものである。さ
らに詳しく述べれば、本発明は抗喘息薬として有用であ
る式
た微粉末結晶及びその製造方法に関するものである。さ
らに詳しく述べれば、本発明は抗喘息薬として有用であ
る式
【０００２】
【化３】
【０００３】で表される（＋）−９α−クロロ−６α−
フロロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オ
キソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，
４−ジエン−１７β−カルボン酸メチルの吸入用粉末製
剤を製造するのに好適な吸入用粉末製剤用結晶及びその
製造方法に関するものである。
フロロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オ
キソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，
４−ジエン−１７β−カルボン酸メチルの吸入用粉末製
剤を製造するのに好適な吸入用粉末製剤用結晶及びその
製造方法に関するものである。
【０００４】
【従来の技術】前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導
体は抗炎症作用を有し、抗炎症剤として、殊に皮膚疾患
に好適に使用できることが知られ、製剤としてはクリー
ム、軟膏、ペースト、フォーム、チンキ剤または液剤の
ような局所用の製剤、錠剤、被覆された錠剤、カプセル
のような経口投与用の製剤および座剤のような非経口投
与用の製剤が知られている（日本公開特許公報、昭５２
−１０２２６４号）。しかしながら、これまでに抗喘息
薬として使用する場合に好適な吸入用粉末製剤は製造さ
れていない。
体は抗炎症作用を有し、抗炎症剤として、殊に皮膚疾患
に好適に使用できることが知られ、製剤としてはクリー
ム、軟膏、ペースト、フォーム、チンキ剤または液剤の
ような局所用の製剤、錠剤、被覆された錠剤、カプセル
のような経口投与用の製剤および座剤のような非経口投
与用の製剤が知られている（日本公開特許公報、昭５２
−１０２２６４号）。しかしながら、これまでに抗喘息
薬として使用する場合に好適な吸入用粉末製剤は製造さ
れていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】呼吸器疾患例えば喘息
などの治療において吸入用製剤が用いられているが、こ
のような吸入製剤は、活性成分を患部に局所的に投与す
るため、経口投与剤などにおいて、活性成分が全身的な
作用発現を来して不都合な場合などに特に好ましいとさ
れている。前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体に
おいてもこれを抗喘息薬として使用するにあたり、この
ような局所投与用の吸入用製剤の開発が嘱望されてい
た。
などの治療において吸入用製剤が用いられているが、こ
のような吸入製剤は、活性成分を患部に局所的に投与す
るため、経口投与剤などにおいて、活性成分が全身的な
作用発現を来して不都合な場合などに特に好ましいとさ
れている。前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体に
おいてもこれを抗喘息薬として使用するにあたり、この
ような局所投与用の吸入用製剤の開発が嘱望されてい
た。
【０００６】本発明者らは、上記課題を解決すべく、前
記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体の吸入用粉末製
剤の検討を行った。吸入用粉末製剤においては、治療効
果を高めるために活性成分を肺胞内までより多く到達さ
せることが必要である。固体の活性成分の場合、活性成
分を微粉末化することにより、肺胞内までの到達率が上
昇し、一般に平均粒子径０．３〜６μｍの粒子が好まし
いとされている。そのため、吸入用粉末製剤は通常好ま
しい粒子径の粒子を多く含むように活性成分を微粉末化
したものを用いて製造される。しかしながら、前記式
（Ｉ）で表されるステロイド誘導体においては、このよ
うな通常の方法により吸入用粉末製剤を製造しても実用
に供され得る製剤を製造することができなかった。すな
わち、前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体を通常
の方法、例えば結晶を機械的に粉砕する方法（以下、乾
式粉砕方法という）、結晶を貧溶媒に懸濁後機械的に粉
砕する方法（以下、湿式粉砕方法という）、または結晶
を良溶媒に溶解した後、この溶液を攪拌下に貧溶媒中に
加えることにより晶析させる方法（以下、化学的晶析方
法という）等により製造した平均粒子径０．５〜５μｍ
の微粉末は肺胞内までの到達率が低く、この微粉末のみ
では吸入用粉末製剤として実用に供するには不十分のも
のであった。
記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体の吸入用粉末製
剤の検討を行った。吸入用粉末製剤においては、治療効
果を高めるために活性成分を肺胞内までより多く到達さ
せることが必要である。固体の活性成分の場合、活性成
分を微粉末化することにより、肺胞内までの到達率が上
昇し、一般に平均粒子径０．３〜６μｍの粒子が好まし
いとされている。そのため、吸入用粉末製剤は通常好ま
しい粒子径の粒子を多く含むように活性成分を微粉末化
したものを用いて製造される。しかしながら、前記式
（Ｉ）で表されるステロイド誘導体においては、このよ
うな通常の方法により吸入用粉末製剤を製造しても実用
に供され得る製剤を製造することができなかった。すな
わち、前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体を通常
の方法、例えば結晶を機械的に粉砕する方法（以下、乾
式粉砕方法という）、結晶を貧溶媒に懸濁後機械的に粉
砕する方法（以下、湿式粉砕方法という）、または結晶
を良溶媒に溶解した後、この溶液を攪拌下に貧溶媒中に
加えることにより晶析させる方法（以下、化学的晶析方
法という）等により製造した平均粒子径０．５〜５μｍ
の微粉末は肺胞内までの到達率が低く、この微粉末のみ
では吸入用粉末製剤として実用に供するには不十分のも
のであった。
【０００７】このような肺胞内までの到達率が低い微粉
末の場合でも、微粉末の使用量を増加させることによっ
て、有効量を肺胞内まで到達させることができるが、前
記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体は微量で強い生
理活性を示す医薬品であり、このような医薬品は安全性
確保のために、投与量をなるべく少なくしなければなら
ない。更に、前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体
のように製造原価の極めて高い医薬品の場合は経済効率
からしても使用量をなるべく少なくした方が好ましい。
従って、本発明の前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘
導体の吸入用粉末製剤において、活性成分の使用量を増
加させることは好ましくなかった。
末の場合でも、微粉末の使用量を増加させることによっ
て、有効量を肺胞内まで到達させることができるが、前
記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体は微量で強い生
理活性を示す医薬品であり、このような医薬品は安全性
確保のために、投与量をなるべく少なくしなければなら
ない。更に、前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体
のように製造原価の極めて高い医薬品の場合は経済効率
からしても使用量をなるべく少なくした方が好ましい。
従って、本発明の前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘
導体の吸入用粉末製剤において、活性成分の使用量を増
加させることは好ましくなかった。
【０００８】本発明は、活性成分の肺胞内までの到達率
が高く、実用に供され得る前記式（Ｉ）で表されるステ
ロイド誘導体の吸入用粉末製剤を製造するのに好適な吸
入用粉末製剤用結晶とその製造方法を提供することを課
題とする。
が高く、実用に供され得る前記式（Ｉ）で表されるステ
ロイド誘導体の吸入用粉末製剤を製造するのに好適な吸
入用粉末製剤用結晶とその製造方法を提供することを課
題とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、肺胞内へ
の到達度が高い前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導
体の吸入用粉末製剤用結晶を開発すべく鋭意研究を重ね
た結果、前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体の微
粉末に以下のようにある種の溶媒の組み合わせによる処
理を行うことにより、その目的を達成し得ることを見い
出し、本発明を成すに至った。
の到達度が高い前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導
体の吸入用粉末製剤用結晶を開発すべく鋭意研究を重ね
た結果、前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体の微
粉末に以下のようにある種の溶媒の組み合わせによる処
理を行うことにより、その目的を達成し得ることを見い
出し、本発明を成すに至った。
【００１０】即ち、上記通常の方法で製造した平均粒子
径０．５〜５μｍの微粉末を溶解しにくい溶媒（以下、
懸濁溶剤という）に懸濁し、攪拌下に、この懸濁液に微
粉末を凝集、沈澱させ得る溶媒（以下、凝集溶剤とい
う）を少量ずつ、結晶が凝集沈澱するまで加え凝集させ
る方法（以下、化学的凝集方法という）により凝集結晶
（以下、化学的凝集結晶という）を製造したところ、こ
の化学的凝集結晶は飛散性が極めて高く、これを用いる
ことにより肺胞内までより多く到達させることができる
極めて好適な前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体
の吸入用粉末製剤が製造できることを見い出したことに
基づくものである。
径０．５〜５μｍの微粉末を溶解しにくい溶媒（以下、
懸濁溶剤という）に懸濁し、攪拌下に、この懸濁液に微
粉末を凝集、沈澱させ得る溶媒（以下、凝集溶剤とい
う）を少量ずつ、結晶が凝集沈澱するまで加え凝集させ
る方法（以下、化学的凝集方法という）により凝集結晶
（以下、化学的凝集結晶という）を製造したところ、こ
の化学的凝集結晶は飛散性が極めて高く、これを用いる
ことにより肺胞内までより多く到達させることができる
極めて好適な前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体
の吸入用粉末製剤が製造できることを見い出したことに
基づくものである。
【００１１】本発明の化学的凝集結晶は、例えば、活性
成分の肺胞内への到達度の指標となりうるｉｎ ｖｉｔ
ｒｏ試験とされる英国薬局方記載のツィンインピンジャ
ー装置〔Ｂｒｉｔｉｓｈ ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｃｉａ
（１９９３）Ａｐｐｅｎｄｉｘ ＸＶＩＩＣ（Ａｐｐａ
ｒａｔｕｓ Ａ）〕を用いた飛散性試験におけるステー
ジ２への到達率が、前記式（Ｉ）で表されるステロイド
誘導体の湿式粉砕方法により得られた微粉末と比べ、約
２倍以上に向上する。
成分の肺胞内への到達度の指標となりうるｉｎ ｖｉｔ
ｒｏ試験とされる英国薬局方記載のツィンインピンジャ
ー装置〔Ｂｒｉｔｉｓｈ ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｃｉａ
（１９９３）Ａｐｐｅｎｄｉｘ ＸＶＩＩＣ（Ａｐｐａ
ｒａｔｕｓ Ａ）〕を用いた飛散性試験におけるステー
ジ２への到達率が、前記式（Ｉ）で表されるステロイド
誘導体の湿式粉砕方法により得られた微粉末と比べ、約
２倍以上に向上する。
【００１２】本発明の前記式（Ｉ）で表されるステロイ
ド誘導体の化学的凝集結晶は、以下のようにして製造す
ることができる。即ち、上記通常の方法で製造した平均
粒子径０．５〜５μｍの微粉末を懸濁溶剤に懸濁し、攪
拌下に、凝集溶媒を少量ずつ、結晶が凝集沈澱するまで
加え凝集させることにより製造することができる。この
化学的凝集方法において原料となる前記式（Ｉ）で表さ
れるステロイド誘導体の微粉末は、平均粒子径が０．５
〜５μｍのものであれば特に製造方法に限定されること
なく如何なる製造方法による微粉末でもよい。また、凝
集溶剤を添加する前の微粉末の懸濁液は、あらかじめ前
記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体を平均粒子径
０．５〜５μｍに粉砕した後、懸濁溶剤に懸濁してもよ
く、更に、湿式粉砕方法で得られる前記式（Ｉ）で表さ
れるステロイド誘導体の微粉末の懸濁液または化学的晶
析方法で得られる前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘
導体の晶析懸濁液をそのまま使用してもかまわない。
ド誘導体の化学的凝集結晶は、以下のようにして製造す
ることができる。即ち、上記通常の方法で製造した平均
粒子径０．５〜５μｍの微粉末を懸濁溶剤に懸濁し、攪
拌下に、凝集溶媒を少量ずつ、結晶が凝集沈澱するまで
加え凝集させることにより製造することができる。この
化学的凝集方法において原料となる前記式（Ｉ）で表さ
れるステロイド誘導体の微粉末は、平均粒子径が０．５
〜５μｍのものであれば特に製造方法に限定されること
なく如何なる製造方法による微粉末でもよい。また、凝
集溶剤を添加する前の微粉末の懸濁液は、あらかじめ前
記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体を平均粒子径
０．５〜５μｍに粉砕した後、懸濁溶剤に懸濁してもよ
く、更に、湿式粉砕方法で得られる前記式（Ｉ）で表さ
れるステロイド誘導体の微粉末の懸濁液または化学的晶
析方法で得られる前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘
導体の晶析懸濁液をそのまま使用してもかまわない。
【００１３】懸濁溶剤として使用される溶媒としては、
医薬品原体の製造において許容される溶媒であり、更に
前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体が溶解しにく
い溶媒であるならば単一溶媒に限らずいかなる溶媒でも
良いが、好ましい溶媒としては水、ヘキサン、アセトン
含有の水、アセトン含有のヘキサンなどをあげることが
できる。
医薬品原体の製造において許容される溶媒であり、更に
前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体が溶解しにく
い溶媒であるならば単一溶媒に限らずいかなる溶媒でも
良いが、好ましい溶媒としては水、ヘキサン、アセトン
含有の水、アセトン含有のヘキサンなどをあげることが
できる。
【００１４】凝集溶剤として使用される溶媒としては、
医薬品原体の製造において許容される溶媒であり、前記
式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体の微粉末が懸濁し
ている懸濁溶剤と同一でなく、更に加えることにより前
記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体の微粉末が凝集
沈澱する溶媒であるならばいかなる溶媒でもよく、酢酸
メチル、酢酸エチルなどの脂肪族エステル類、ジクロロ
メタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，
１，２−トリクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類、炭酸プロピレンなどの炭酸エステル類、及び水をあ
げることができるが、懸濁溶剤との組み合わせによって
適宜選択決定される。
医薬品原体の製造において許容される溶媒であり、前記
式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体の微粉末が懸濁し
ている懸濁溶剤と同一でなく、更に加えることにより前
記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体の微粉末が凝集
沈澱する溶媒であるならばいかなる溶媒でもよく、酢酸
メチル、酢酸エチルなどの脂肪族エステル類、ジクロロ
メタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，
１，２−トリクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類、炭酸プロピレンなどの炭酸エステル類、及び水をあ
げることができるが、懸濁溶剤との組み合わせによって
適宜選択決定される。
【００１５】懸濁溶剤と凝集溶剤との好ましい組み合わ
せとして、懸濁溶剤が水またはアセトン含有の水の場合
で、凝集溶剤が酢酸エチルのような脂肪族エステル類あ
るいはジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロ
ロエタン、１，１，２−トリクロロエタンのようなハロ
ゲン化炭化水素類、又は炭酸プロピレンなどの炭酸エス
テル類の組み合わせ、更に懸濁溶剤がヘキサンまたはア
セトン含有のヘキサンの場合で凝集溶剤が水の組み合わ
せ等をあげることができる。
せとして、懸濁溶剤が水またはアセトン含有の水の場合
で、凝集溶剤が酢酸エチルのような脂肪族エステル類あ
るいはジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロ
ロエタン、１，１，２−トリクロロエタンのようなハロ
ゲン化炭化水素類、又は炭酸プロピレンなどの炭酸エス
テル類の組み合わせ、更に懸濁溶剤がヘキサンまたはア
セトン含有のヘキサンの場合で凝集溶剤が水の組み合わ
せ等をあげることができる。
【００１６】懸濁溶剤と凝集溶剤との最も好ましい組み
合わせとしては、懸濁溶剤が水で凝集溶剤が酢酸エチ
ル、懸濁溶剤がアセトン含有の水で凝集溶剤が酢酸エチ
ル、懸濁溶剤がアセトン含有のヘキサンで凝集溶剤が水
の組み合わせをあげることができる。
合わせとしては、懸濁溶剤が水で凝集溶剤が酢酸エチ
ル、懸濁溶剤がアセトン含有の水で凝集溶剤が酢酸エチ
ル、懸濁溶剤がアセトン含有のヘキサンで凝集溶剤が水
の組み合わせをあげることができる。
【００１７】本発明の化学的凝集結晶を製造するには、
前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体を前記式
（Ｉ）で表されるステロイド誘導体に対し３〜２０倍量
の水に懸濁後、物理的方法例えば超音波または機械的攪
拌により微粉末化した後、この懸濁液に対し５〜２０倍
量の水を加えて懸濁し、凝集溶剤の酢酸エチルを前記式
（Ｉ）で表されるステロイド誘導体に対し５〜２０倍量
加え、４０℃以下で３０分〜２時間攪拌することにより
得ることができる。
前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体を前記式
（Ｉ）で表されるステロイド誘導体に対し３〜２０倍量
の水に懸濁後、物理的方法例えば超音波または機械的攪
拌により微粉末化した後、この懸濁液に対し５〜２０倍
量の水を加えて懸濁し、凝集溶剤の酢酸エチルを前記式
（Ｉ）で表されるステロイド誘導体に対し５〜２０倍量
加え、４０℃以下で３０分〜２時間攪拌することにより
得ることができる。
【００１８】又、前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘
導体に対し１００〜２００倍量の水に、前記式（Ｉ）で
表されるステロイド誘導体を前記式（Ｉ）で表されるス
テロイド誘導体に対し１２〜５０倍量のアセトンに溶か
した溶解液を加え、微粉末の懸濁液を得た後、凝集溶剤
の酢酸エチルを前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導
体に対し１０〜３０倍量加え、４０℃以下で１時間〜２
時間攪拌することによって得ることができる。この際、
凝集溶剤の酢酸エチルを加える前に、懸濁液中のアセト
ンを減圧下に留去してもよい。
導体に対し１００〜２００倍量の水に、前記式（Ｉ）で
表されるステロイド誘導体を前記式（Ｉ）で表されるス
テロイド誘導体に対し１２〜５０倍量のアセトンに溶か
した溶解液を加え、微粉末の懸濁液を得た後、凝集溶剤
の酢酸エチルを前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導
体に対し１０〜３０倍量加え、４０℃以下で１時間〜２
時間攪拌することによって得ることができる。この際、
凝集溶剤の酢酸エチルを加える前に、懸濁液中のアセト
ンを減圧下に留去してもよい。
【００１９】更に、前記式（Ｉ）で表されるステロイド
誘導体に対し５０〜３００倍量のヘキサンに、前記式
（Ｉ）で表されるステロイド誘導体を前記式（Ｉ）で表
されるステロイド誘導体に対し１２〜２０倍量のアセト
ンに溶かした溶解液を加え、微粉末の懸濁後を得た後、
凝集溶剤の水を前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導
体に対し１０〜４０倍量加え、室温下で１０分〜３０分
間攪拌することによっても得ることができる。
誘導体に対し５０〜３００倍量のヘキサンに、前記式
（Ｉ）で表されるステロイド誘導体を前記式（Ｉ）で表
されるステロイド誘導体に対し１２〜２０倍量のアセト
ンに溶かした溶解液を加え、微粉末の懸濁後を得た後、
凝集溶剤の水を前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導
体に対し１０〜４０倍量加え、室温下で１０分〜３０分
間攪拌することによっても得ることができる。
【００２０】このようにして得られた前記式（Ｉ）で表
されるステロイド誘導体の化学的凝集結晶は、懸濁溶剤
と凝集溶剤の混合液中において凝集沈澱しているため、
溶媒からの分離濾過操作が極めて容易であり簡単に単離
することができる。そしてこの結晶は極めて弱く凝集し
ているに過ぎないので、単離、乾燥工程において塊状と
なっても、この塊を緩やかに粉砕することにより容易に
微粒子とすることができる。
されるステロイド誘導体の化学的凝集結晶は、懸濁溶剤
と凝集溶剤の混合液中において凝集沈澱しているため、
溶媒からの分離濾過操作が極めて容易であり簡単に単離
することができる。そしてこの結晶は極めて弱く凝集し
ているに過ぎないので、単離、乾燥工程において塊状と
なっても、この塊を緩やかに粉砕することにより容易に
微粒子とすることができる。
【００２１】
【発明の作用効果】本発明の化学的凝集結晶は、肺胞内
までの到達率が高く、これを用いることにより、活性成
分の使用効率が高く、極めて好適な吸入用粉末製剤を製
造することができ、吸入用粉末製剤用結晶として極めて
有用である。本発明の化学的凝集結晶の肺胞内までの到
達率を、例えば、ツィンインピンジャー装置を用いた飛
散性試験におけるステージ２への到達率で試験した場
合、湿式粉砕方法により得られた微粉末に比べ到達率が
約２倍以上に向上する。従って、本発明の化学的凝集結
晶を使用することにより、活性成分の肺胞内までの到達
率が高く、活性成分の利用効率が高く、更に活性成分の
投与量を低減した吸入用粉末製剤が製造でき、安全性確
保の面および経済効率の面において極めて好適な前記式
（Ｉ）で表されるステロイド誘導体の吸入用粉末製剤を
製造するこことができる。
までの到達率が高く、これを用いることにより、活性成
分の使用効率が高く、極めて好適な吸入用粉末製剤を製
造することができ、吸入用粉末製剤用結晶として極めて
有用である。本発明の化学的凝集結晶の肺胞内までの到
達率を、例えば、ツィンインピンジャー装置を用いた飛
散性試験におけるステージ２への到達率で試験した場
合、湿式粉砕方法により得られた微粉末に比べ到達率が
約２倍以上に向上する。従って、本発明の化学的凝集結
晶を使用することにより、活性成分の肺胞内までの到達
率が高く、活性成分の利用効率が高く、更に活性成分の
投与量を低減した吸入用粉末製剤が製造でき、安全性確
保の面および経済効率の面において極めて好適な前記式
（Ｉ）で表されるステロイド誘導体の吸入用粉末製剤を
製造するこことができる。
【００２２】
【実施例】本発明を、以下に示す参考例、実施例及び評
価例によって、さらに詳細に説明する。
価例によって、さらに詳細に説明する。
【００２３】参考例 湿式粉砕微粉末 （＋）−９α−クロロ−６α−フロロ−１１β−ヒドロ
キシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオ
ニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カ
ルボン酸メチル３０ｇを水３００ｍｌに懸濁後、機械的
攪拌力による粉砕機を用いて３０分間物理的に粉砕して
微粉末の懸濁液を得、吸引ろ過後乾燥し、大きな塊を乳
鉢で粉砕して、コールターカウンター法による測定にお
いて平均粒子径が１．６μｍである微粉末を得た。
キシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオ
ニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カ
ルボン酸メチル３０ｇを水３００ｍｌに懸濁後、機械的
攪拌力による粉砕機を用いて３０分間物理的に粉砕して
微粉末の懸濁液を得、吸引ろ過後乾燥し、大きな塊を乳
鉢で粉砕して、コールターカウンター法による測定にお
いて平均粒子径が１．６μｍである微粉末を得た。
【００２４】実施例 １ 化学的凝集結晶 （＋）−９α−クロロ−６α−フロロ−１１β−ヒドロ
キシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオ
ニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カ
ルボン酸メチル３０ｇを水３００ｍｌに懸濁後、機械的
攪拌力による粉砕機を用いて３０分間物理的に粉砕して
微粉末の懸濁液を得た。この懸濁液３０ｇをビーカーに
とり水１７０ｍｌを加え攪拌しながら分散させ、約５℃
を保ちつつ、攪拌下これに凝集溶剤の酢酸エチル２６ｍ
ｌを徐々に滴下した。滴下後、約２０分間攪拌を続け、
凝集沈澱した結晶をろ取乾燥し、塊を乳鉢で粉砕して、
コールターカウンター法による測定において平均粒子径
が２．５μｍである微粉末２．６ｇを得た。
キシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオ
ニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カ
ルボン酸メチル３０ｇを水３００ｍｌに懸濁後、機械的
攪拌力による粉砕機を用いて３０分間物理的に粉砕して
微粉末の懸濁液を得た。この懸濁液３０ｇをビーカーに
とり水１７０ｍｌを加え攪拌しながら分散させ、約５℃
を保ちつつ、攪拌下これに凝集溶剤の酢酸エチル２６ｍ
ｌを徐々に滴下した。滴下後、約２０分間攪拌を続け、
凝集沈澱した結晶をろ取乾燥し、塊を乳鉢で粉砕して、
コールターカウンター法による測定において平均粒子径
が２．５μｍである微粉末２．６ｇを得た。
【００２５】実施例 ２ 化学的凝集結晶 水２００ｍｌを容器にとり、約５℃に保ちつつ、６００
（回転／分）の攪拌下に、これに（＋）−９α−クロロ
−６α−フロロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル
−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロス
タ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸メチル１．６
ｇをアセトン４０ｍｌに溶かした液を加え晶析させる。
得られた晶析微粉末の懸濁液を約５℃を保ちつつ、６０
０（回転／分）の攪拌下にこれに凝集溶剤の酢酸エチル
２８ｍｌを徐々に滴下する。滴下後、約２０分間攪拌を
続け、凝集沈澱した結晶をろ取乾燥し、塊を乳鉢で粉砕
して、コールターカウンター法による測定において平均
粒子径が２．８μｍである微粉末１．４ｇを得た。
（回転／分）の攪拌下に、これに（＋）−９α−クロロ
−６α−フロロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル
−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロス
タ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸メチル１．６
ｇをアセトン４０ｍｌに溶かした液を加え晶析させる。
得られた晶析微粉末の懸濁液を約５℃を保ちつつ、６０
０（回転／分）の攪拌下にこれに凝集溶剤の酢酸エチル
２８ｍｌを徐々に滴下する。滴下後、約２０分間攪拌を
続け、凝集沈澱した結晶をろ取乾燥し、塊を乳鉢で粉砕
して、コールターカウンター法による測定において平均
粒子径が２．８μｍである微粉末１．４ｇを得た。
【００２６】実施例 ３ 化学的凝集結晶 ヘキサン２００ｍｌを容器にとり、６００（回転／分）
の攪拌下に、これに（＋）−９α−クロロ−６α−フロ
ロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ
−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−
ジエン−１７β−カルボン酸メチル０．８ｇをアセトン
１０ｍｌに溶かした液を加え晶析させる。得られた晶析
微粉末の懸濁液を約２０℃を保ちつつ、６００（回転／
分）の攪拌下にこれに凝集溶剤の水１５ｍｌを加える。
添加後、約２０分間攪拌を続け、凝集沈澱した結晶をろ
取乾燥し、塊を乳鉢で粉砕して、コールターカウンター
法による測定において平均粒子径が２．３μｍである微
粉末０．７ｇを得た。
の攪拌下に、これに（＋）−９α−クロロ−６α−フロ
ロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ
−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−
ジエン−１７β−カルボン酸メチル０．８ｇをアセトン
１０ｍｌに溶かした液を加え晶析させる。得られた晶析
微粉末の懸濁液を約２０℃を保ちつつ、６００（回転／
分）の攪拌下にこれに凝集溶剤の水１５ｍｌを加える。
添加後、約２０分間攪拌を続け、凝集沈澱した結晶をろ
取乾燥し、塊を乳鉢で粉砕して、コールターカウンター
法による測定において平均粒子径が２．３μｍである微
粉末０．７ｇを得た。
【００２７】評価例 ツィンインピンジャー装置による評価 参考例で得られた微粉末及び本発明の化学的凝集結晶
を、フローメーター用スロートアダプター（Ａ）、スロ
ート（Ｂ）、ネック（Ｃ）、上部衝突チャンバー
（Ｄ）、カップリング管（Ｅ）、ネジ山付サイドアーム
アダプター（Ｆ）、下部ジェットアッセンブリー
（Ｇ）、下部衝突チャンバー（Ｈ）および真空ポンプ用
アダプター（Ｉ）よりなるツィンインピンジャー装置
〔Ｂｒｉｔｉｓｈ ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｃｉａ（１９
９３）Ａｐｐｅｎｄｉｘ ＸＶＩＩＣ（Ａｐｐａｒａｔ
ｕｓ Ａ）〕を用い評価した結果を以下に示す。活性成
分の到達率の測定は、本装置の上部衝突チャンバー
（Ｄ）、下部衝突チャンバー（Ｈ）にそれぞれメタノー
ルを７ｍｌ及び３０ｍｌ入れ、本装置を組み立てた後、
参考例で得られた微粉末または実施例１〜３で得られた
化学的凝集結晶５ｍｇ〔試料（Ｊ）〕を本装置の付属品
であるフローメーター用スロートアダプター（Ａ）中に
薄く広げ、これをスロート部に装着し、真空ポンプ用ア
ダプター（Ｉ）に真空ポンプを接続後、流量６０±５
（リットル／分）の条件で５秒間吸引しステージ２〔カ
ップリング管（Ｅ）、下部ジェットアッセンブリー
（Ｇ）および下部衝突チャンバー（Ｈ）〕への活性成分
の到達率を求めた。尚、活性成分の到達率は、本装置の
ステージ２のメタノール溶液（下部衝突チャンバー中の
メタノール溶液とステージ２の各部分のメタノール洗液
を合わせた溶液）中に存在する活性成分を高速液体クロ
マトグラフィーにより定量した後、この活性成分の定量
値をフローメーター用スロートアダプターに添加した活
性成分総量で除した百分率で表した。
を、フローメーター用スロートアダプター（Ａ）、スロ
ート（Ｂ）、ネック（Ｃ）、上部衝突チャンバー
（Ｄ）、カップリング管（Ｅ）、ネジ山付サイドアーム
アダプター（Ｆ）、下部ジェットアッセンブリー
（Ｇ）、下部衝突チャンバー（Ｈ）および真空ポンプ用
アダプター（Ｉ）よりなるツィンインピンジャー装置
〔Ｂｒｉｔｉｓｈ ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｃｉａ（１９
９３）Ａｐｐｅｎｄｉｘ ＸＶＩＩＣ（Ａｐｐａｒａｔ
ｕｓ Ａ）〕を用い評価した結果を以下に示す。活性成
分の到達率の測定は、本装置の上部衝突チャンバー
（Ｄ）、下部衝突チャンバー（Ｈ）にそれぞれメタノー
ルを７ｍｌ及び３０ｍｌ入れ、本装置を組み立てた後、
参考例で得られた微粉末または実施例１〜３で得られた
化学的凝集結晶５ｍｇ〔試料（Ｊ）〕を本装置の付属品
であるフローメーター用スロートアダプター（Ａ）中に
薄く広げ、これをスロート部に装着し、真空ポンプ用ア
ダプター（Ｉ）に真空ポンプを接続後、流量６０±５
（リットル／分）の条件で５秒間吸引しステージ２〔カ
ップリング管（Ｅ）、下部ジェットアッセンブリー
（Ｇ）および下部衝突チャンバー（Ｈ）〕への活性成分
の到達率を求めた。尚、活性成分の到達率は、本装置の
ステージ２のメタノール溶液（下部衝突チャンバー中の
メタノール溶液とステージ２の各部分のメタノール洗液
を合わせた溶液）中に存在する活性成分を高速液体クロ
マトグラフィーにより定量した後、この活性成分の定量
値をフローメーター用スロートアダプターに添加した活
性成分総量で除した百分率で表した。
【００２８】
【表１】
【図１】参考例で得られた微粉末及び実施例１〜３で得
られた化学的凝集結晶の飛散性試験に用いたツィンイン
ピンジャー装置の説明図である。ステージ２とはカップ
リング管（Ｅ）、下部ジェットアッセンブリー（Ｇ）お
よび下部衝突チャンバー（Ｈ）の各部を指す。
られた化学的凝集結晶の飛散性試験に用いたツィンイン
ピンジャー装置の説明図である。ステージ２とはカップ
リング管（Ｅ）、下部ジェットアッセンブリー（Ｇ）お
よび下部衝突チャンバー（Ｈ）の各部を指す。
Ａ：フローメーター用スロートアダプター Ｂ：スロート Ｃ：ネック Ｄ：上部衝突チャンバー Ｅ：カップリング管 Ｆ：ネジ山付サイドアームアダプター Ｇ：下部ジェットアッセンブリー Ｈ：下部衝突チャンバー Ｉ：真空ポンプ用アダプター Ｊ：試料
Claims (8)
- 【請求項１】 式 【化１】 で表される（＋）−９α−クロロ−６α−フロロ−１１
β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α
−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−
１７β−カルボン酸メチルの微粉末の懸濁液に、凝集溶
剤を加えて凝集沈澱させて得られる吸入用粉末製剤用結
晶。 - 【請求項２】 懸濁溶剤として水を用い、凝集溶剤とし
て酢酸エチルを用いることにより得られる請求項１記載
の吸入用粉末製剤用結晶。 - 【請求項３】 懸濁溶剤として４０％以下のアセトンを
含む水を用い、凝集溶剤として酢酸エチルを用いること
により得られる請求項１記載の吸入用粉末製剤用結晶。 - 【請求項４】 懸濁溶剤として４０％以下のアセトンを
含むヘキサンを用い、凝集溶剤として水を用いることに
より得られる請求項１記載の吸入用粉末製剤用結晶。 - 【請求項５】 式 【化２】 で表される（＋）−９α−クロロ−６α−フロロ−１１
β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α
−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−
１７β−カルボン酸メチルの微粉末の懸濁液に、凝集溶
剤を加えて凝集沈澱させることを特徴とする吸入用粉末
製剤用結晶の製造方法。 - 【請求項６】 懸濁溶剤が水であり、凝集溶剤が酢酸エ
チルである請求項５記載の吸入用粉末製剤用結晶の製造
方法。 - 【請求項７】 懸濁溶剤が４０％以下のアセトンを含む
水であり、凝集溶剤が酢酸エチルである請求項５記載の
吸入用粉末製剤用結晶の製造方法。 - 【請求項８】 懸濁溶剤が４０％以下のアセトンを含む
ヘキサンであり、凝集溶剤が水である請求項５記載の吸
入用粉末製剤用結晶の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13251895A JPH08291072A (ja) | 1995-04-22 | 1995-04-22 | 吸入用粉末製剤用結晶とその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13251895A JPH08291072A (ja) | 1995-04-22 | 1995-04-22 | 吸入用粉末製剤用結晶とその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08291072A true JPH08291072A (ja) | 1996-11-05 |
Family
ID=15083203
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13251895A Pending JPH08291072A (ja) | 1995-04-22 | 1995-04-22 | 吸入用粉末製剤用結晶とその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08291072A (ja) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999027911A1 (fr) * | 1997-12-03 | 1999-06-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicament en pastilles souples et procede de fabrication |
| WO2001089512A1 (fr) * | 2000-05-26 | 2001-11-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Médicaments agissant sur les bronches |
| WO2002000679A3 (en) * | 2000-06-28 | 2002-03-28 | Novartis Ag | 9.alpha.-chloro-6.alpha.-fluoro-17.alpha.-hydroxy-16-methyl-17-beta-methoxycarbonyl-androst-1,4-dienes esterified in position 17.alpha. by a cyclic acyl group |
| US7101866B2 (en) | 2000-08-05 | 2006-09-05 | Glaxo Group Limited | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US7125985B2 (en) | 2000-08-05 | 2006-10-24 | Glaxo Group Limited | Compounds useful in the manufacture of an anti-inflammatory androstane derivative |
| US7541350B2 (en) | 2000-08-05 | 2009-06-02 | Glaxo Group Limited | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US7592329B2 (en) | 2002-02-04 | 2009-09-22 | Glaxo Group Limited | Crystalline complexes of fluticasone-2-furoate |
| US9901585B2 (en) | 2002-06-14 | 2018-02-27 | Cipla Limited | Combination of azelastine and fluticasone for nasal administration |
| JP2023521396A (ja) * | 2020-04-10 | 2023-05-24 | 广州南▲シィン▼▲ィアォ▼▲イエ▼有限公司 | ペラミビル乾燥粉末吸入剤及びその調製方法 |
-
1995
- 1995-04-22 JP JP13251895A patent/JPH08291072A/ja active Pending
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999027911A1 (fr) * | 1997-12-03 | 1999-06-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicament en pastilles souples et procede de fabrication |
| WO2001089512A1 (fr) * | 2000-05-26 | 2001-11-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Médicaments agissant sur les bronches |
| WO2002000679A3 (en) * | 2000-06-28 | 2002-03-28 | Novartis Ag | 9.alpha.-chloro-6.alpha.-fluoro-17.alpha.-hydroxy-16-methyl-17-beta-methoxycarbonyl-androst-1,4-dienes esterified in position 17.alpha. by a cyclic acyl group |
| US6921757B2 (en) | 2000-06-28 | 2005-07-26 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7144845B2 (en) | 2000-08-05 | 2006-12-05 | Glaxo Group Limited | Compounds useful in the manufacture of an anti-inflammatory androstane derivative |
| US7125985B2 (en) | 2000-08-05 | 2006-10-24 | Glaxo Group Limited | Compounds useful in the manufacture of an anti-inflammatory androstane derivative |
| US7101866B2 (en) | 2000-08-05 | 2006-09-05 | Glaxo Group Limited | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US7531528B2 (en) | 2000-08-05 | 2009-05-12 | Glaxo Group Limited | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| US7541350B2 (en) | 2000-08-05 | 2009-06-02 | Glaxo Group Limited | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US7629335B2 (en) | 2000-08-05 | 2009-12-08 | Glaxo Group Limited | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US7592329B2 (en) | 2002-02-04 | 2009-09-22 | Glaxo Group Limited | Crystalline complexes of fluticasone-2-furoate |
| US9901585B2 (en) | 2002-06-14 | 2018-02-27 | Cipla Limited | Combination of azelastine and fluticasone for nasal administration |
| JP2023521396A (ja) * | 2020-04-10 | 2023-05-24 | 广州南▲シィン▼▲ィアォ▼▲イエ▼有限公司 | ペラミビル乾燥粉末吸入剤及びその調製方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060207 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Effective date: 20060613 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 |