JPH08291073A - 医薬品組成物及びその製造方法 - Google Patents
医薬品組成物及びその製造方法Info
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- JPH08291073A JPH08291073A JP13251995A JP13251995A JPH08291073A JP H08291073 A JPH08291073 A JP H08291073A JP 13251995 A JP13251995 A JP 13251995A JP 13251995 A JP13251995 A JP 13251995A JP H08291073 A JPH08291073 A JP H08291073A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 医薬品組成物及びその製造方法を提供する。
【構成】 本発明の医薬品組成物は、式
【化１】で表される抗喘息薬として有用であるステロイ
ド誘導体の微粉末と乳糖とを混合することにより製造す
ることができる。この微粉末は、乾式粉砕方法、湿式粉
砕方法、化学的晶析方法および微粉末を懸濁溶媒に懸濁
し凝集溶剤となりうる溶媒を加えて凝集沈澱させること
による化学的凝集方法により製造でき、また乳糖は市販
のインハレーション用乳糖が好ましい。このようにして
得られた医薬品組成物は活性成分の肺胞内への飛散率が
高く、これを用いることにより吸入用粉末製剤を製造す
ることができる。 【化１】
ド誘導体の微粉末と乳糖とを混合することにより製造す
ることができる。この微粉末は、乾式粉砕方法、湿式粉
砕方法、化学的晶析方法および微粉末を懸濁溶媒に懸濁
し凝集溶剤となりうる溶媒を加えて凝集沈澱させること
による化学的凝集方法により製造でき、また乳糖は市販
のインハレーション用乳糖が好ましい。このようにして
得られた医薬品組成物は活性成分の肺胞内への飛散率が
高く、これを用いることにより吸入用粉末製剤を製造す
ることができる。 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、吸入用粉末製剤を製造
するのに好適な医薬品組成物とその製造方法に関するも
のである。さらに詳しく述べれば、本発明は抗喘息薬と
して有用である式
するのに好適な医薬品組成物とその製造方法に関するも
のである。さらに詳しく述べれば、本発明は抗喘息薬と
して有用である式
【０００２】
【化５】
【０００３】で表される（＋）−９α−クロロ−６α−
フロロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オ
キソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，
４−ジエン−１７β−カルボン酸メチルの吸入用粉末製
剤を製造するのに好適な医薬品組成物とその製造方法に
関するものである。
フロロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オ
キソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，
４−ジエン−１７β−カルボン酸メチルの吸入用粉末製
剤を製造するのに好適な医薬品組成物とその製造方法に
関するものである。
【０００４】
【従来の技術】前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導
体は抗炎症作用を有し、抗炎症剤として、殊に皮膚疾患
に好適に使用できることが知られ、製剤としてはクリー
ム、軟膏、ペースト、フォーム、チンキ剤または液剤の
ような局所用の製剤、錠剤、被覆された錠剤、カプセル
のような経口投与用の製剤および座剤のような非経口投
与用の製剤が知られている（日本公開特許公報、昭５２
−１０２２６４号）。しかしながら、これまでに抗喘息
薬として使用する場合に好適な吸入用粉末製剤は製造さ
れていない。
体は抗炎症作用を有し、抗炎症剤として、殊に皮膚疾患
に好適に使用できることが知られ、製剤としてはクリー
ム、軟膏、ペースト、フォーム、チンキ剤または液剤の
ような局所用の製剤、錠剤、被覆された錠剤、カプセル
のような経口投与用の製剤および座剤のような非経口投
与用の製剤が知られている（日本公開特許公報、昭５２
−１０２２６４号）。しかしながら、これまでに抗喘息
薬として使用する場合に好適な吸入用粉末製剤は製造さ
れていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】呼吸器疾患例えば喘息
などの治療において吸入用製剤が用いられているが、こ
のような吸入製剤は、活性成分を患部に局所的に投与す
るため、経口投与剤などにおいて、活性成分が全身的な
作用発現を来して不都合な場合などに特に好ましいとさ
れている。前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体に
おいてもこれを抗喘息薬として使用するにあたり、この
ような局所投与用の吸入用製剤の開発が嘱望されてい
た。
などの治療において吸入用製剤が用いられているが、こ
のような吸入製剤は、活性成分を患部に局所的に投与す
るため、経口投与剤などにおいて、活性成分が全身的な
作用発現を来して不都合な場合などに特に好ましいとさ
れている。前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体に
おいてもこれを抗喘息薬として使用するにあたり、この
ような局所投与用の吸入用製剤の開発が嘱望されてい
た。
【０００６】本発明者らは、上記課題を解決すべく、前
記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体の吸入用粉末製
剤の検討を行った。吸入用粉末製剤においては、治療効
果を高めるために活性成分を肺胞内までより多く到達さ
せることが必要である。固体の活性成分の場合、活性成
分を微粉末化することにより、肺胞内までの到達率が上
昇し、一般に平均粒子径０．３〜６μｍの粒子が好まし
いとされている。そのため、吸入用粉末製剤は通常好ま
しい粒子径の粒子を多く含むように活性成分を微粉末化
したものを用いて製造される。しかしながら、前記式
（Ｉ）で表されるステロイド誘導体においては、このよ
うな通常の方法により吸入用粉末製剤を製造しても実用
に供され得る製剤を製造することができなかった。すな
わち、前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体を通常
の方法、例えば結晶を機械的に粉砕する方法（以下、乾
式粉砕方法という）、結晶を貧溶媒に懸濁後機械的に粉
砕する方法（以下、湿式粉砕方法という）、または結晶
を良溶媒に溶解した後、この溶液を攪拌下に貧溶媒中に
加えることにより晶析させる方法（以下、化学的晶析方
法という）等により製造した平均粒子径０．５〜５μｍ
の微粉末は肺胞内までの到達率が低く、この微粉末のみ
では吸入用粉末製剤として実用に供するには不十分のも
のであった。
記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体の吸入用粉末製
剤の検討を行った。吸入用粉末製剤においては、治療効
果を高めるために活性成分を肺胞内までより多く到達さ
せることが必要である。固体の活性成分の場合、活性成
分を微粉末化することにより、肺胞内までの到達率が上
昇し、一般に平均粒子径０．３〜６μｍの粒子が好まし
いとされている。そのため、吸入用粉末製剤は通常好ま
しい粒子径の粒子を多く含むように活性成分を微粉末化
したものを用いて製造される。しかしながら、前記式
（Ｉ）で表されるステロイド誘導体においては、このよ
うな通常の方法により吸入用粉末製剤を製造しても実用
に供され得る製剤を製造することができなかった。すな
わち、前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体を通常
の方法、例えば結晶を機械的に粉砕する方法（以下、乾
式粉砕方法という）、結晶を貧溶媒に懸濁後機械的に粉
砕する方法（以下、湿式粉砕方法という）、または結晶
を良溶媒に溶解した後、この溶液を攪拌下に貧溶媒中に
加えることにより晶析させる方法（以下、化学的晶析方
法という）等により製造した平均粒子径０．５〜５μｍ
の微粉末は肺胞内までの到達率が低く、この微粉末のみ
では吸入用粉末製剤として実用に供するには不十分のも
のであった。
【０００７】このような肺胞内までの到達率が低い微粉
末の場合でも、微粉末の使用量を増加させることによっ
て、有効量を肺胞内まで到達させることができるが、前
記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体は微量で強い生
理活性を示す医薬品であり、このような医薬品は安全性
確保のために、投与量をなるべく少なくしなければなら
ない。更に、前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体
のように製造原価の極めて高い医薬品の場合は経済効率
からしても使用量をなるべく少なくした方が好ましい。
従って、本発明の前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘
導体の吸入用粉末製剤において、活性成分の使用量を増
加させることは好ましくなかった。
末の場合でも、微粉末の使用量を増加させることによっ
て、有効量を肺胞内まで到達させることができるが、前
記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体は微量で強い生
理活性を示す医薬品であり、このような医薬品は安全性
確保のために、投与量をなるべく少なくしなければなら
ない。更に、前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体
のように製造原価の極めて高い医薬品の場合は経済効率
からしても使用量をなるべく少なくした方が好ましい。
従って、本発明の前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘
導体の吸入用粉末製剤において、活性成分の使用量を増
加させることは好ましくなかった。
【０００８】本発明は、活性成分の肺胞内までの到達率
が高く、実用に供され得る前記式（Ｉ）で表されるステ
ロイド誘導体の吸入用粉末製剤を製造するのに好適な医
薬品組成物とその製造方法を提供することを課題とす
る。
が高く、実用に供され得る前記式（Ｉ）で表されるステ
ロイド誘導体の吸入用粉末製剤を製造するのに好適な医
薬品組成物とその製造方法を提供することを課題とす
る。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記式
（Ｉ）で表されるステロイド誘導体の吸入用粉末製剤を
開発すべく鋭意研究を重ねた結果、前記式（Ｉ）で表さ
れるステロイド誘導体の微粉末と乳糖とから成る組成物
を製造したところ、驚くべきことに活性成分の微粉末そ
のものに比べ、活性成分が肺胞内までより多く到達する
ことを見い出し本発明を成すに至った。
（Ｉ）で表されるステロイド誘導体の吸入用粉末製剤を
開発すべく鋭意研究を重ねた結果、前記式（Ｉ）で表さ
れるステロイド誘導体の微粉末と乳糖とから成る組成物
を製造したところ、驚くべきことに活性成分の微粉末そ
のものに比べ、活性成分が肺胞内までより多く到達する
ことを見い出し本発明を成すに至った。
【００１０】すなわち、前記式（Ｉ）で表されるステロ
イド誘導体の微粉末と乳糖とから成る組成物は、活性成
分の微粉末そのものに比べ、活性成分の肺胞内までの到
達率が極めて高く、本発明は、この組成物を用いること
により、極めて好適な前記式（Ｉ）で表されるステロイ
ド誘導体の吸入用粉末製剤が製造できることを見い出し
たことに基づくものである。
イド誘導体の微粉末と乳糖とから成る組成物は、活性成
分の微粉末そのものに比べ、活性成分の肺胞内までの到
達率が極めて高く、本発明は、この組成物を用いること
により、極めて好適な前記式（Ｉ）で表されるステロイ
ド誘導体の吸入用粉末製剤が製造できることを見い出し
たことに基づくものである。
【００１１】本発明の医薬品組成物は前記式（Ｉ）で表
されるステロイド誘導体の微粉末と乳糖を混合すること
により製造することができる。この場合、使用される乳
糖は医薬品として使用可能なものならばどのような乳糖
でも構わないが、通常インハレーション用乳糖（ＤＭＶ
ジャパン社、ファーマトース３２５Ｍ等）が使用され
る。また、乳糖の使用量は、前記式（Ｉ）で表されるス
テロイド誘導体に対して４倍以上が好ましい。
されるステロイド誘導体の微粉末と乳糖を混合すること
により製造することができる。この場合、使用される乳
糖は医薬品として使用可能なものならばどのような乳糖
でも構わないが、通常インハレーション用乳糖（ＤＭＶ
ジャパン社、ファーマトース３２５Ｍ等）が使用され
る。また、乳糖の使用量は、前記式（Ｉ）で表されるス
テロイド誘導体に対して４倍以上が好ましい。
【００１２】本発明の医薬品組成物を用いて吸入用粉末
製剤を製造する場合、本発明の医薬品組成物をそのまま
使用して吸入用粉末製剤としてもよく、必要に応じて、
調剤上許容される医薬品添加物を添加して吸入用粉末製
剤を製造してもよい。
製剤を製造する場合、本発明の医薬品組成物をそのまま
使用して吸入用粉末製剤としてもよく、必要に応じて、
調剤上許容される医薬品添加物を添加して吸入用粉末製
剤を製造してもよい。
【００１３】本発明の医薬品組成物を用いて製造した吸
入用粉末製剤は、例えば、活性成分の肺胞内への到達度
の指標となりうるｉｎ ｖｉｔｒｏ試験とされる英国薬
局方記載のツィンインピンジャー装置〔Ｂｒｉｔｉｓｈ
ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｃｉａ（１９９３）Ａｐｐｅｎ
ｄｉｘ ＸＶＩＩＣ（Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ａ）〕を用
いた飛散性試験における、活性成分のステージ２への到
達率が、前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体の微
粉末そのものと比べ、約２倍以上に向上する。
入用粉末製剤は、例えば、活性成分の肺胞内への到達度
の指標となりうるｉｎ ｖｉｔｒｏ試験とされる英国薬
局方記載のツィンインピンジャー装置〔Ｂｒｉｔｉｓｈ
ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｃｉａ（１９９３）Ａｐｐｅｎ
ｄｉｘ ＸＶＩＩＣ（Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ａ）〕を用
いた飛散性試験における、活性成分のステージ２への到
達率が、前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体の微
粉末そのものと比べ、約２倍以上に向上する。
【００１４】本発明の医薬品組成物の原料となる前記式
（Ｉ）で表されるステロイド誘導体の微粉末は、以下の
ようにして製造することができる。
（Ｉ）で表されるステロイド誘導体の微粉末は、以下の
ようにして製造することができる。
【００１５】例えば、前記式（Ｉ）で表されるステロイ
ド誘導体の微粉末は、前記式（Ｉ）で表されるステロイ
ド誘導体を通常の方法、即ち、前記の乾式粉砕方法、湿
式粉砕方法または化学的晶析方法により容易に製造する
ことができる。
ド誘導体の微粉末は、前記式（Ｉ）で表されるステロイ
ド誘導体を通常の方法、即ち、前記の乾式粉砕方法、湿
式粉砕方法または化学的晶析方法により容易に製造する
ことができる。
【００１６】また、上記通常の方法で製造した微粉末に
更に以下のような処理を加えてもよい。即ち、上記通常
の方法で製造した平均粒子径０．５〜５μｍの微粉末を
溶解しにくい溶媒（以下、懸濁溶剤という）に懸濁し、
攪拌下に、この懸濁液に微粉末を凝集、沈澱させ得る溶
媒（以下、凝集溶剤という）を少量ずつ、結晶が凝集沈
澱するまで加え凝集させる方法（以下、化学的凝集方法
という）により凝集結晶（以下、化学的凝集結晶とい
う）を製造し、この化学的凝集結晶を用いてもよい。こ
の化学的凝集結晶は通常の方法で製造した微粉末に比
べ、活性成分の肺胞内までの到達率が高く、吸入用粉末
製剤を製造するのにより好ましい。この化学的凝集方法
において原料となる前記式（Ｉ）で表されるステロイド
誘導体の微粉末は、平均粒子径が０．５〜５μｍのもの
であれば特に製造方法に限定されることなく如何なる製
造方法による微粉末でもよい。また、凝集溶剤を添加す
る前の微粉末の懸濁液は、あらかじめ前記式（Ｉ）で表
されるステロイド誘導体を平均粒子径０．５〜５μｍに
粉砕した後、懸濁溶剤に懸濁してもよく、更に、湿式粉
砕方法で得られる前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘
導体の微粉末の懸濁液または化学的晶析方法で得られる
前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体の晶析懸濁液
をそのまま使用してもかまわない。
更に以下のような処理を加えてもよい。即ち、上記通常
の方法で製造した平均粒子径０．５〜５μｍの微粉末を
溶解しにくい溶媒（以下、懸濁溶剤という）に懸濁し、
攪拌下に、この懸濁液に微粉末を凝集、沈澱させ得る溶
媒（以下、凝集溶剤という）を少量ずつ、結晶が凝集沈
澱するまで加え凝集させる方法（以下、化学的凝集方法
という）により凝集結晶（以下、化学的凝集結晶とい
う）を製造し、この化学的凝集結晶を用いてもよい。こ
の化学的凝集結晶は通常の方法で製造した微粉末に比
べ、活性成分の肺胞内までの到達率が高く、吸入用粉末
製剤を製造するのにより好ましい。この化学的凝集方法
において原料となる前記式（Ｉ）で表されるステロイド
誘導体の微粉末は、平均粒子径が０．５〜５μｍのもの
であれば特に製造方法に限定されることなく如何なる製
造方法による微粉末でもよい。また、凝集溶剤を添加す
る前の微粉末の懸濁液は、あらかじめ前記式（Ｉ）で表
されるステロイド誘導体を平均粒子径０．５〜５μｍに
粉砕した後、懸濁溶剤に懸濁してもよく、更に、湿式粉
砕方法で得られる前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘
導体の微粉末の懸濁液または化学的晶析方法で得られる
前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体の晶析懸濁液
をそのまま使用してもかまわない。
【００１７】懸濁溶剤として使用される溶媒としては、
医薬品原体の製造において許容される溶媒であり、更に
前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体が溶解しにく
い溶媒であるならば単一溶媒に限らずいかなる溶媒でも
良いが、好ましい溶媒としては水、ヘキサン、アセトン
含有の水、アセトン含有のヘキサンなどをあげることが
できる。
医薬品原体の製造において許容される溶媒であり、更に
前記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体が溶解しにく
い溶媒であるならば単一溶媒に限らずいかなる溶媒でも
良いが、好ましい溶媒としては水、ヘキサン、アセトン
含有の水、アセトン含有のヘキサンなどをあげることが
できる。
【００１８】凝集溶剤として使用される溶媒としては、
医薬品原体の製造において許容される溶媒であり、前記
式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体の微粉末が懸濁し
ている懸濁溶剤と同一でなく、更に加えることにより前
記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体の微粉末が凝集
沈澱する溶媒であるならばいかなる溶媒でもよく、酢酸
メチル、酢酸エチルなどの脂肪族エステル類、ジクロロ
メタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，
１，２−トリクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類、炭酸プロピレンなどの炭酸エステル類、及び水をあ
げることができるが、懸濁溶剤との組み合わせによって
適宜選択決定される。
医薬品原体の製造において許容される溶媒であり、前記
式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体の微粉末が懸濁し
ている懸濁溶剤と同一でなく、更に加えることにより前
記式（Ｉ）で表されるステロイド誘導体の微粉末が凝集
沈澱する溶媒であるならばいかなる溶媒でもよく、酢酸
メチル、酢酸エチルなどの脂肪族エステル類、ジクロロ
メタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，
１，２−トリクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類、炭酸プロピレンなどの炭酸エステル類、及び水をあ
げることができるが、懸濁溶剤との組み合わせによって
適宜選択決定される。
【００１９】懸濁溶剤と凝集溶剤との好ましい組み合わ
せとして、懸濁溶剤が水またはアセトン含有の水の場合
で、凝集溶剤が酢酸エチルのような脂肪族エステル類あ
るいはジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロ
ロエタン、１，１，２−トリクロロエタンのようなハロ
ゲン化炭化水素類、又は炭酸プロピレンなどの炭酸エス
テル類の組み合わせ、更に懸濁溶剤がヘキサンまたはア
セトン含有のヘキサンの場合で凝集溶剤が水の組み合わ
せ等をあげることができる。
せとして、懸濁溶剤が水またはアセトン含有の水の場合
で、凝集溶剤が酢酸エチルのような脂肪族エステル類あ
るいはジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロ
ロエタン、１，１，２−トリクロロエタンのようなハロ
ゲン化炭化水素類、又は炭酸プロピレンなどの炭酸エス
テル類の組み合わせ、更に懸濁溶剤がヘキサンまたはア
セトン含有のヘキサンの場合で凝集溶剤が水の組み合わ
せ等をあげることができる。
【００２０】懸濁溶剤と凝集溶剤との最も好ましい組み
合わせとしては、懸濁溶剤が水で凝集溶剤が酢酸エチ
ル、懸濁溶剤がアセトン含有の水で凝集溶剤が酢酸エチ
ル、懸濁溶剤がアセトン含有のヘキサンで凝集溶剤が水
の組み合わせをあげることができる。
合わせとしては、懸濁溶剤が水で凝集溶剤が酢酸エチ
ル、懸濁溶剤がアセトン含有の水で凝集溶剤が酢酸エチ
ル、懸濁溶剤がアセトン含有のヘキサンで凝集溶剤が水
の組み合わせをあげることができる。
【００２１】
【発明の作用効果】本発明の医薬品組成物は、活性成分
の肺胞内までの到達率が高く、これを用いることによ
り、活性成分の使用効率が高く、極めて好適な吸入用粉
末製剤を製造することができる。本発明の医薬品組成物
の活性成分の肺胞内までの到達率を、例えば、ツィンイ
ンピンジャー装置を用いた飛散性試験における活性成分
のステージ２への到達率で試験した場合、湿式粉砕方法
で得られた微粉末と乳糖から成る組成物においては、湿
式粉砕方法で得られた微粉末単独の場合に比べ到達率が
約５倍も向上する。また、化学的凝集結晶と乳糖から成
る組成物においては、化学的凝集結晶単独の場合に比べ
到達率が約２倍以上に向上し、更に、湿式粉砕方法で得
られた微粉末単独の場合に比べると、到達率は約６倍以
上に向上する。本発明の医薬品組成物を使用することに
より、活性成分の肺胞内までの到達率が高く、活性成分
の利用効率が高く、更に活性成分の投与量を低減した吸
入用粉末製剤が製造でき、安全性確保の面および経済効
率の面において極めて好適な前記式（Ｉ）で表されるス
テロイド誘導体の吸入用粉末製剤を製造することができ
る。
の肺胞内までの到達率が高く、これを用いることによ
り、活性成分の使用効率が高く、極めて好適な吸入用粉
末製剤を製造することができる。本発明の医薬品組成物
の活性成分の肺胞内までの到達率を、例えば、ツィンイ
ンピンジャー装置を用いた飛散性試験における活性成分
のステージ２への到達率で試験した場合、湿式粉砕方法
で得られた微粉末と乳糖から成る組成物においては、湿
式粉砕方法で得られた微粉末単独の場合に比べ到達率が
約５倍も向上する。また、化学的凝集結晶と乳糖から成
る組成物においては、化学的凝集結晶単独の場合に比べ
到達率が約２倍以上に向上し、更に、湿式粉砕方法で得
られた微粉末単独の場合に比べると、到達率は約６倍以
上に向上する。本発明の医薬品組成物を使用することに
より、活性成分の肺胞内までの到達率が高く、活性成分
の利用効率が高く、更に活性成分の投与量を低減した吸
入用粉末製剤が製造でき、安全性確保の面および経済効
率の面において極めて好適な前記式（Ｉ）で表されるス
テロイド誘導体の吸入用粉末製剤を製造することができ
る。
【００２２】
【実施例】本発明を、以下に示す参考例、実施例及び評
価例によって、さらに詳細に説明する。
価例によって、さらに詳細に説明する。
【００２３】参考例 １ 湿式粉砕微粉末 （＋）−９α−クロロ−６α−フロロ−１１β−ヒドロ
キシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオ
ニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カ
ルボン酸メチル３０ｇを水３００ｍｌに懸濁後、機械的
攪拌力による粉砕機を用いて３０分間物理的に粉砕して
微粉末の懸濁液を得、吸引ろ過後乾燥し、大きな塊を乳
鉢で粉砕して、コールターカウンター法による測定にお
いて平均粒子径が１．６μｍである微粉末を得た。
キシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオ
ニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カ
ルボン酸メチル３０ｇを水３００ｍｌに懸濁後、機械的
攪拌力による粉砕機を用いて３０分間物理的に粉砕して
微粉末の懸濁液を得、吸引ろ過後乾燥し、大きな塊を乳
鉢で粉砕して、コールターカウンター法による測定にお
いて平均粒子径が１．６μｍである微粉末を得た。
【００２４】参考例 ２ 化学的凝集結晶 （＋）−９α−クロロ−６α−フロロ−１１β−ヒドロ
キシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオ
ニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カ
ルボン酸メチル３０ｇを水３００ｍｌに懸濁後、機械的
攪拌力による粉砕機を用いて３０分間物理的に粉砕して
微粉末の懸濁液を得た。この懸濁液３０ｇをビーカーに
とり水１７０ｍｌを加え攪拌しながら分散させ、約５℃
を保ちつつ、攪拌下これに凝集溶剤の酢酸エチル２６ｍ
ｌを徐々に滴下した。滴下後、約２０分間攪拌を続け、
凝集沈澱した結晶をろ取乾燥し、塊を乳鉢で粉砕して、
コールターカウンター法による測定において平均粒子径
が２．５μｍである微粉末２．６ｇを得た。
キシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオ
ニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カ
ルボン酸メチル３０ｇを水３００ｍｌに懸濁後、機械的
攪拌力による粉砕機を用いて３０分間物理的に粉砕して
微粉末の懸濁液を得た。この懸濁液３０ｇをビーカーに
とり水１７０ｍｌを加え攪拌しながら分散させ、約５℃
を保ちつつ、攪拌下これに凝集溶剤の酢酸エチル２６ｍ
ｌを徐々に滴下した。滴下後、約２０分間攪拌を続け、
凝集沈澱した結晶をろ取乾燥し、塊を乳鉢で粉砕して、
コールターカウンター法による測定において平均粒子径
が２．５μｍである微粉末２．６ｇを得た。
【００２５】参考例 ３ 化学的凝集結晶 水２００ｍｌを容器にとり、約５℃に保ちつつ、６００
（回転／分）の攪拌下に、これに（＋）−９α−クロロ
−６α−フロロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル
−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロス
タ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸メチル１．６
ｇをアセトン４０ｍｌに溶かした液を加え晶析させる。
得られた晶析微粉末の懸濁液を約５℃を保ちつつ、６０
０（回転／分）の攪拌下にこれに凝集溶剤の酢酸エチル
２８ｍｌを徐々に滴下する。滴下後、約２０分間攪拌を
続け、凝集沈澱した結晶をろ取乾燥し、塊を乳鉢で粉砕
して、コールターカウンター法による測定において平均
粒子径が２．８μｍである微粉末１．４ｇを得た。
（回転／分）の攪拌下に、これに（＋）−９α−クロロ
−６α−フロロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル
−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロス
タ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸メチル１．６
ｇをアセトン４０ｍｌに溶かした液を加え晶析させる。
得られた晶析微粉末の懸濁液を約５℃を保ちつつ、６０
０（回転／分）の攪拌下にこれに凝集溶剤の酢酸エチル
２８ｍｌを徐々に滴下する。滴下後、約２０分間攪拌を
続け、凝集沈澱した結晶をろ取乾燥し、塊を乳鉢で粉砕
して、コールターカウンター法による測定において平均
粒子径が２．８μｍである微粉末１．４ｇを得た。
【００２６】参考例 ４ 化学的凝集結晶 ヘキサン２００ｍｌを容器にとり、６００（回転／分）
の攪拌下に、これに（＋）−９α−クロロ−６α−フロ
ロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ
−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−
ジエン−１７β−カルボン酸メチル０．８ｇをアセトン
１０ｍｌに溶かした液を加え晶析させる。得られた晶析
微粉末の懸濁液を約２０℃を保ちつつ、６００（回転／
分）の攪拌下にこれに凝集溶剤の水１５ｍｌを加える。
添加後、約２０分間攪拌を続け、凝集沈澱した結晶をろ
取乾燥し、塊を乳鉢で粉砕して、コールターカウンター
法による測定において平均粒子径が２．３μｍである微
粉末０．７ｇを得た。
の攪拌下に、これに（＋）−９α−クロロ−６α−フロ
ロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ
−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−
ジエン−１７β−カルボン酸メチル０．８ｇをアセトン
１０ｍｌに溶かした液を加え晶析させる。得られた晶析
微粉末の懸濁液を約２０℃を保ちつつ、６００（回転／
分）の攪拌下にこれに凝集溶剤の水１５ｍｌを加える。
添加後、約２０分間攪拌を続け、凝集沈澱した結晶をろ
取乾燥し、塊を乳鉢で粉砕して、コールターカウンター
法による測定において平均粒子径が２．３μｍである微
粉末０．７ｇを得た。
【００２７】実施例 １ 参考例１により得られた湿式粉砕微粉末０．０１ｇにＤ
ＭＶジャパン社製ファーマトース３２５Ｍ（平均粒子径
６０μｍのインハレーション用乳糖）０．９９ｇを加
え、よく混和し組成物１ｇを得た。
ＭＶジャパン社製ファーマトース３２５Ｍ（平均粒子径
６０μｍのインハレーション用乳糖）０．９９ｇを加
え、よく混和し組成物１ｇを得た。
【００２８】実施例 ２ 参考例２で得られた化学的凝集結晶０．０１ｇにＤＭ
Ｖジャパン社製ファーマトース３２５Ｍ（平均粒子径６
０μｍのインハレーション用乳糖）０．９９ｇを加え、
よく混和し組成物１ｇを得た。
Ｖジャパン社製ファーマトース３２５Ｍ（平均粒子径６
０μｍのインハレーション用乳糖）０．９９ｇを加え、
よく混和し組成物１ｇを得た。
【００２９】実施例 ３ 参考例３で得られた化学的凝集結晶０．０１ｇにＤＭ
Ｖジャパン製ファーマトス３２５Ｍ（平均粒子径６０μ
ｍのインハレーション用乳糖）０．９９ｇを加え、よく
混和し組成物１ｇを得た。
Ｖジャパン製ファーマトス３２５Ｍ（平均粒子径６０μ
ｍのインハレーション用乳糖）０．９９ｇを加え、よく
混和し組成物１ｇを得た。
【００３０】実施例 ４ 参考例３で得られた化学的凝集結晶０．１ｇにＤＭＶ
ジャパン製ファーマトス３２５Ｍ（平均粒子径６０μｍ
のインハレーション用乳糖）０．９ｇを加え、よく混和
し組成物１ｇを得た。
ジャパン製ファーマトス３２５Ｍ（平均粒子径６０μｍ
のインハレーション用乳糖）０．９ｇを加え、よく混和
し組成物１ｇを得た。
【００３１】実施例 ５ 参考例４で得られた化学的凝集結晶０．０１ｇにＤＭ
Ｖジャパン製ファーマトス３２５Ｍ（平均粒子径６０μ
ｍのインハレーション用乳糖）０．９９ｇを加え、よく
混和し組成物１ｇを得た。
Ｖジャパン製ファーマトス３２５Ｍ（平均粒子径６０μ
ｍのインハレーション用乳糖）０．９９ｇを加え、よく
混和し組成物１ｇを得た。
【００３２】評価例 ツィンインピンジャー装置による評価 参考例で得られた微粉末及び本発明の組成物を、フロー
メーター用スロートアダプター（Ａ）、スロート
（Ｂ）、ネック（Ｃ）、上部衝突チャンバー（Ｄ）、カ
ップリング管（Ｅ）、ネジ山付サイドアームアダプター
（Ｆ）、下部ジェットアッセンブリー（Ｇ）、下部衝突
チャンバー（Ｈ）および真空ポンプ用アダプター（Ｉ）
よりなるツィンインピンジャー装置〔Ｂｒｉｔｉｓｈ
ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｃｉａ（１９９３）Ａｐｐｅｎｄ
ｉｘ ＸＶＩＩＣ（ＡｐｐａｒａｔｕｓＡ）〕を用い評
価した結果を以下に示す。活性成分の到達率の測定は、
本装置の上部衝突チャンバー（Ｄ）、下部衝突チャンバ
ー（Ｈ）にそれぞれメタノールを７ｍｌ及び３０ｍｌ入
れ、本装置を組み立てた後、参考例１〜４で得られた微
粉末５ｍｇまたは実施例１〜５で得られた医薬品組成物
２０ｍｇ〔試料（Ｊ）〕を本装置の付属品であるフロー
メーター用スロートアダプター（Ａ）中に薄く広げ、こ
れをスロート部に装着し、真空ポンプ用アダプター
（Ｉ）に真空ポンプを接続後、流量６０±５（リットル
／分）の条件で５秒間吸引しステージ２〔カップリング
管（Ｅ）、下部ジェットアッセンブリー（Ｇ）および下
部衝突チャンバー（Ｈ）〕への活性成分の到達率を求め
た。尚、活性成分の到達率は、本装置のステージ２のメ
タノール溶液（下部衝突チャンバー中のメタノール溶液
とステージ２の各部分のメタノール洗液を合わせた溶
液）中に存在する活性成分を高速液体クロマトグラフィ
ーにより定量した後、この活性成分の定量値をフローメ
ーター用スロートアダプターに添加した活性成分総量で
除した百分率で表した。
メーター用スロートアダプター（Ａ）、スロート
（Ｂ）、ネック（Ｃ）、上部衝突チャンバー（Ｄ）、カ
ップリング管（Ｅ）、ネジ山付サイドアームアダプター
（Ｆ）、下部ジェットアッセンブリー（Ｇ）、下部衝突
チャンバー（Ｈ）および真空ポンプ用アダプター（Ｉ）
よりなるツィンインピンジャー装置〔Ｂｒｉｔｉｓｈ
ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｃｉａ（１９９３）Ａｐｐｅｎｄ
ｉｘ ＸＶＩＩＣ（ＡｐｐａｒａｔｕｓＡ）〕を用い評
価した結果を以下に示す。活性成分の到達率の測定は、
本装置の上部衝突チャンバー（Ｄ）、下部衝突チャンバ
ー（Ｈ）にそれぞれメタノールを７ｍｌ及び３０ｍｌ入
れ、本装置を組み立てた後、参考例１〜４で得られた微
粉末５ｍｇまたは実施例１〜５で得られた医薬品組成物
２０ｍｇ〔試料（Ｊ）〕を本装置の付属品であるフロー
メーター用スロートアダプター（Ａ）中に薄く広げ、こ
れをスロート部に装着し、真空ポンプ用アダプター
（Ｉ）に真空ポンプを接続後、流量６０±５（リットル
／分）の条件で５秒間吸引しステージ２〔カップリング
管（Ｅ）、下部ジェットアッセンブリー（Ｇ）および下
部衝突チャンバー（Ｈ）〕への活性成分の到達率を求め
た。尚、活性成分の到達率は、本装置のステージ２のメ
タノール溶液（下部衝突チャンバー中のメタノール溶液
とステージ２の各部分のメタノール洗液を合わせた溶
液）中に存在する活性成分を高速液体クロマトグラフィ
ーにより定量した後、この活性成分の定量値をフローメ
ーター用スロートアダプターに添加した活性成分総量で
除した百分率で表した。
【００３３】
【表１】
【図１】参考例１〜４で得られた微粉末及び実施例１〜
５で得られた医薬品組成物の飛散性試験に用いたツィン
インピンジャー装置の説明図である。ステージ２とはカ
ップリング管（Ｅ）、下部ジェットアッセンブリー
（Ｇ）および下部衝突チャンバー（Ｈ）の各部を指す。
５で得られた医薬品組成物の飛散性試験に用いたツィン
インピンジャー装置の説明図である。ステージ２とはカ
ップリング管（Ｅ）、下部ジェットアッセンブリー
（Ｇ）および下部衝突チャンバー（Ｈ）の各部を指す。
Ａ：フローメーター用スロートアダプター Ｂ：スロート Ｃ：ネック Ｄ：上部衝突チャンバー Ｅ：カップリング管 Ｆ：ネジ山付サイドアームアダプター Ｇ：下部ジェットアッセンブリー Ｈ：下部衝突チャンバー Ｉ：真空ポンプ用アダプター Ｊ：試料
Claims (4)
- 【請求項１】 式 【化１】 で表される（＋）−９α−クロロ−６α−フロロ−１１
β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α
−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−
１７β−カルボン酸メチルと乳糖から成る組成物。 - 【請求項２】 式 【化２】 で表される（＋）−９α−クロロ−６α−フロロ−１１
β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α
−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−
１７β−カルボン酸メチルの微粉末の懸濁液に、凝集溶
剤を加えて凝集沈澱させて得られる結晶と乳糖から成る
請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】 式 【化３】 で表される（＋）−９α−クロロ−６α−フロロ−１１
β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α
−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−
１７β−カルボン酸メチルと乳糖とを混合することを特
徴とする請求項１記載の組成物の製造方法。 - 【請求項４】 式 【化４】 で表される（＋）−９α−クロロ−６α−フロロ−１１
β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α
−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−
１７β−カルボン酸メチルの微粉末の懸濁液に、凝集溶
剤を加えて凝集沈澱させて得られる結晶と乳糖とを混合
することを特徴とする請求項２記載の組成物の製造方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13251995A JPH08291073A (ja) | 1995-04-22 | 1995-04-22 | 医薬品組成物及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13251995A JPH08291073A (ja) | 1995-04-22 | 1995-04-22 | 医薬品組成物及びその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08291073A true JPH08291073A (ja) | 1996-11-05 |
Family
ID=15083223
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13251995A Pending JPH08291073A (ja) | 1995-04-22 | 1995-04-22 | 医薬品組成物及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08291073A (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999027911A1 (fr) * | 1997-12-03 | 1999-06-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicament en pastilles souples et procede de fabrication |
| WO2002000679A3 (en) * | 2000-06-28 | 2002-03-28 | Novartis Ag | 9.alpha.-chloro-6.alpha.-fluoro-17.alpha.-hydroxy-16-methyl-17-beta-methoxycarbonyl-androst-1,4-dienes esterified in position 17.alpha. by a cyclic acyl group |
| US7101866B2 (en) | 2000-08-05 | 2006-09-05 | Glaxo Group Limited | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US7125985B2 (en) | 2000-08-05 | 2006-10-24 | Glaxo Group Limited | Compounds useful in the manufacture of an anti-inflammatory androstane derivative |
| CN1305892C (zh) * | 2002-07-29 | 2007-03-21 | 诺瓦提斯公司 | 已知的噻吩甲酸十二氢环戊二烯并(a)菲基酯的多晶型 |
| US7541350B2 (en) | 2000-08-05 | 2009-06-02 | Glaxo Group Limited | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US7592329B2 (en) | 2002-02-04 | 2009-09-22 | Glaxo Group Limited | Crystalline complexes of fluticasone-2-furoate |
| US9901585B2 (en) | 2002-06-14 | 2018-02-27 | Cipla Limited | Combination of azelastine and fluticasone for nasal administration |
-
1995
- 1995-04-22 JP JP13251995A patent/JPH08291073A/ja active Pending
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999027911A1 (fr) * | 1997-12-03 | 1999-06-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicament en pastilles souples et procede de fabrication |
| WO2002000679A3 (en) * | 2000-06-28 | 2002-03-28 | Novartis Ag | 9.alpha.-chloro-6.alpha.-fluoro-17.alpha.-hydroxy-16-methyl-17-beta-methoxycarbonyl-androst-1,4-dienes esterified in position 17.alpha. by a cyclic acyl group |
| US6921757B2 (en) | 2000-06-28 | 2005-07-26 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7101866B2 (en) | 2000-08-05 | 2006-09-05 | Glaxo Group Limited | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US7125985B2 (en) | 2000-08-05 | 2006-10-24 | Glaxo Group Limited | Compounds useful in the manufacture of an anti-inflammatory androstane derivative |
| US7144845B2 (en) | 2000-08-05 | 2006-12-05 | Glaxo Group Limited | Compounds useful in the manufacture of an anti-inflammatory androstane derivative |
| US7531528B2 (en) | 2000-08-05 | 2009-05-12 | Glaxo Group Limited | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| US7541350B2 (en) | 2000-08-05 | 2009-06-02 | Glaxo Group Limited | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US7629335B2 (en) | 2000-08-05 | 2009-12-08 | Glaxo Group Limited | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US7592329B2 (en) | 2002-02-04 | 2009-09-22 | Glaxo Group Limited | Crystalline complexes of fluticasone-2-furoate |
| US9901585B2 (en) | 2002-06-14 | 2018-02-27 | Cipla Limited | Combination of azelastine and fluticasone for nasal administration |
| CN1305892C (zh) * | 2002-07-29 | 2007-03-21 | 诺瓦提斯公司 | 已知的噻吩甲酸十二氢环戊二烯并(a)菲基酯的多晶型 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20060207 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Effective date: 20060613 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 |