JP3372242B2

JP3372242B2 - 徐放性微粒子製剤及びその製造方法

Info

Publication number: JP3372242B2
Application number: JP2000201816A
Authority: JP
Inventors: 信之北森; 賢治植月; 雅也樋崎
Original assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-08-04
Filing date: 2000-07-04
Publication date: 2003-01-27
Anticipated expiration: 2020-07-04
Also published as: JP2001106627A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、１日２回投与に適
した徐放性を有する各種テオフィリン製剤に適用できる
徐放性微粒子製剤及びその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】急性及び慢性気管支喘息の対症療法剤と
して繁用されているテオフィリンは生物学的半減期が短
いという問題点があるため、徐放性製剤の要望があり、
開発が盛んに行われている。例えば、錠剤及び顆粒剤が
開発され上市されている。しかし、テオフィリンを服用
する患者は乳幼児から老人まで幅広く、錠剤及び顆粒剤
の剤形だけでは服用し難い患者も存在する。従って、処
方量の増減が容易であり、そのままの形でもシロップに
しても服用し易いドライシロップ剤の開発が望まれてい
た。この要望に対して、特開昭６１−１０９７１１号公
報には、セルロースアセテートブチレートポリマーを用
いて液中乾燥法により製造され、かつ完全に被覆されて
いない徐放性テオフィリンパウダーが開示されており、
特開平８−２３１４０２号公報には、前記徐放性テオフ
ィリンパウダー、結合剤及び界面活性剤を含有するテオ
フィリン徐放性マイクロカプセルのドライシロップ剤が
開示されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記の徐放性テオフィ
リンパウダーを、液中乾燥法において製造するために
は、用いるテオフィリン原末の粒子径が５μｍ程度の微
粒子を用いる必要があるなど、制御すべき要因が多く存
在すると同時に、製造工程が複雑であり、さらに、多く
の有機溶媒を使用する必要があるため、大気汚染の虞が
あり、またこれを回収するには莫大な費用を要する。

【０００４】そこで、本発明者らは、液中乾燥法を用い
ない方法で徐放化することを検討したが、テオフィリン
自身の付着・凝集性の問題が新たに発生し、常法では製
剤化が困難であった。

【０００５】従って、本発明の目的は、上記のテオフィ
リン自身の付着・凝集性を減少させ、かつ徐放性を有す
るテオフィリン微粒子製剤を安価で簡便に製造すること
にある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記目的
を達成するため鋭意検討した結果、特定の水不溶性ポリ
マーを用いた特定の方法で製造することにより、多くの
有害な有機溶媒を使用せずに、簡便に徐放性に優れたテ
オフィリン微粒子製剤を製造できることを見出し、本発
明を完成した。

【０００７】すなわち、本発明の徐放性微粒子製剤は、
テオフィリン、エチルセルロース類及び溶媒を含み、か
つテオフィリンとエチルセルロース類との割合がテオフ
ィリン１００重量部に対してエチルセルロース類２０〜
８０重量部である練合物を乾燥後に粉砕することにより
調製されたテオフィリン微粉末組成物が、エチルセルロ
ース類でコーティングされている製剤であって、テオフ
ィリン微粉末組成物中のエチルセルロース類の含有量
と、エチルセルロース類のコーティング量との割合が、
前者／後者＝１０／９０〜５０／５０であり、かつ実質
的に硬化油を含まない。前記テオフィリン微粉末組成物
において、テオフィリンの付着及び凝集が防止されてい
る。

【０００８】徐放性微粒子製剤全体中のテオフィリンと
エチルセルロース類との割合はテオフィリン１００重量
部に対してエチルセルロース類４０〜１５０重量部程度
である。この製剤において、平均粒子径は５０〜２５０
μｍ程度であってもよい。

【０００９】また、本発明には、前記徐放性微粒子製剤
を含むドライシロップ剤も含まれる。

【００１０】さらに、本発明には、テオフィリン、エチ
ルセルロース類及び溶媒を含み、かつテオフィリンとエ
チルセルロース類との割合がテオフィリン１００重量部
に対してエチルセルロース類２０〜８０重量部である練
合物を乾燥後に粉砕することにより、テオフィリンの付
着及び凝集を防止したテオフィリン微粉末組成物を調製
する工程と、得られたテオフィリン微粉末組成物をエチ
ルセルロース類でコーティングする工程とを含む製造方
法であって、実質的に硬化油を用いず、かつテオフィリ
ン微粉末組成物中のエチルセルロース類の含有量と、エ
チルセルロース類のコーティング量との割合を、前者／
後者＝１０／９０〜５０／５０で用いる徐放性微粒子製
剤の製造方法も含まれる。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明の徐放性微粒子製剤は、テ
オフィリンと水不溶性ポリマーとを含むテオフィリン微
粉末組成物の表面が水不溶性ポリマーで被覆されてい
る。

【００１２】［テオフィリン］テオフィリン粉末の粒度
は、特に限定されず、本発明では、平均粒子径５〜２０
０μｍ程度の範囲から選択できるが、例えば、平均粒子
径２００μｍのテオフィリン粉末も使用することができ
る。このように、本発明では、用いるテオフィリン粉末
の粒度に制限されない。例えば、平均粒子径が５μｍの
予め粉砕したテオフィリン粉末を使用せずに、徐放性微
粒子製剤を製造することができる。

【００１３】［水不溶性ポリマー］水不溶性ポリマーに
は、セルロース誘導体［セルロースエーテル類（例え
ば、エチルセルロース、エチルメチルセルロース、エチ
ルプロピルセルロース、イソプロピルセルロース、ブチ
ルセルロース等のセルロースアルキルエーテル類、ベン
ジルセルロースなどのセルロースアラルキルエーテル
類、シアノエチルセルロースなどのセルロースシアノア
ルキルエーテル類等）、セルロースエステル類（例え
ば、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセ
テート、セルロースプロピオネート、セルロースブチレ
ート、セルロースアセテートプロピオネート、ヒドロキ
シメチルセルロースアセテートサクシネート等のセルロ
ース脂肪酸エステル類、セルロースアセテートフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等
のセルロース芳香族カルボン酸エステル類等）等］、
（メタ）アクリル系重合体［例えば、（メタ）アクリル
系単量体（（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸エ
ステル単量体等）の単独または共重合体、（メタ）アク
リル系単量体と共重合性単量体（ビニルエステル系単量
体、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノエチル（メタ）アクリレ
ート、複素環式ビニル系単量体、重合性不飽和ジカルボ
ン酸又はその誘導体などのビニル系単量体）との共重合
体］が含まれる。

【００１４】これらのうち、水不溶性ポリマーは、セル
ロース誘導体（例えば、エチルセルロース類）及び（メ
タ）アクリル系重合体から選択された少なくとも一種で
構成されてもよい。また、ｐＨによって溶解性が変化し
ないという点から、エチルセルロース類、セルロースア
セテートブチレート及び（メタ）アクリル系重合体から
選択された少なくとも一種、特にエチルセルロース類及
び（メタ）アクリル系重合体から選択された少なくとも
一種が望ましい。エチルセルロース類としては、例え
ば、エチルセルロース、エチルメチルセルロース、エチ
ルプロピルセルロース等が例示され、これらのうち、特
にエチルセルロースが好ましく使用できる。（メタ）ア
クリル系重合体としては、ＲｏｈｍＰｈａｒｍａ（樋
口商会）社製、商品名オイドラギットＲＳＰＯ、商品名
オイドラギットＮＥ３０Ｄ、商品名オイドラギットＲＳ
３０Ｄ、商品名オイドラギットＲＬ３０Ｄ等が例示さ
れ、これらのうち、オイドラギットＲＳＰＯが好ましく
使用できる。

【００１５】［徐放性微粒子製剤］テオフィリン微粉末
組成物中のテオフィリンと水不溶性ポリマーとの割合
は、テオフィリン１００重量部に対して水不溶性ポリマ
ー０〜８０重量部、好ましくは２０〜８０重量部、さら
に好ましくは４０〜８０重量部程度の範囲から選択でき
る。

【００１６】テオフィリン微粉末組成物中の水不溶性ポ
リマーの含有量と、テオフィリン微粉末組成物を被覆す
る水不溶性ポリマーの被覆量との割合は、前者／後者＝
０／１００〜６０／４０（重量比）、好ましくは前者／
後者＝１０／９０〜５０／５０（重量比）、さらに好ま
しくは前者／後者＝２０／８０〜５０／５０（重量比）
程度の範囲から選択できる。特に、微粉末組成物が水不
溶性ポリマー（特にエチルセルロース）を含有する場合
には、水不溶性ポリマーによる被覆と相まって高い徐放
性を付与できる。

【００１７】さらに、徐放性微粒子製剤全体中のテオフ
ィリンの含有量と水不溶性ポリマーの含有量との割合
は、テオフィリン１００重量部に対して、水不溶性ポリ
マー４０〜１５０重量部、好ましくは６０〜１３０重量
部、さらに好ましくは８０〜１２０重量部程度の範囲か
ら選択できる。

【００１８】徐放性微粒子製剤の平均粒子径は５０〜２
５０μｍ（例えば、７５〜２５０μｍ）、好ましくは５
０〜２００μｍ、さらに好ましくは７０〜１５０μｍ程
度の範囲にすることが望ましい。

【００１９】また、第２１回製剤セミナー、テーマ「医
療ニーズと製剤開発」における講演「テオフィリン徐放
性シロップ剤：テオドールシロップ」（予稿集、第７５
頁）では、水不溶性ポリマーの一種であるエチルセルロ
ースによる徐放性付与については否定されているが、本
発明の微粒子製剤は、エチルセルロースなどを用いても
高い徐放性を示すという特色がある。すなわち、日本薬
局方の溶出試験法第２法によりポリソルベート８０を添
加した水中で測定したとき、徐放性微粒子製剤の溶出率
は、例えば、以下の通りである。

【００２０】１時間後：２０〜６０％、好ましくは３０〜５０％２時間後：４０〜８０％、好ましくは５０〜７０％５時間後：６０〜１００％、好ましくは７０〜９０％このような徐放性を示すことから、本発明の徐放性微粒
子製剤においては、テオフィリン微粉末組成物の全表面
が水不溶性ポリマーによって被覆されているものと思わ
れる。

【００２１】本発明の微粒子製剤は、徐放性を有するた
め、少ない投与回数（例えば、１日１〜２回程度）で、
テオフィリンの活性を維持できる。また、口腔内にとど
めても、テオフィリン特有の味がせず、矯味できる。

【００２２】［使用形態］本発明の徐放性微粒子製剤
は、種々の使用形態に使用することが可能であり、特に
限定されないが、例えば、ドライシロップ剤、錠剤、カ
プセル剤、懸濁剤、坐剤等の形態で使用できる。

【００２３】徐放性微粒子製剤は、他の成分、例えば、
賦形剤［例えば、結晶セルロース、コーンスターチなど
のデンプン類、乳糖、粉糖、グラニュー糖、ブドウ糖、
マンニトール、軽質無水ケイ酸、タルク、炭酸マグネシ
ウム、炭酸カルシウム等］、結合剤［例えば、ショ糖、
ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース（例えば、日本曹達（株）製、
ＨＰＣ−Ｌ）、カルボキシメチルセルロース、結晶セル
ロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム（例え
ば、旭化成（株）製、アビセルＲＣ）、ポリビニルピロ
リドン、プルラン、デキストリン、トラガント、アルギ
ン酸ナトリウム、α化デンプン等］、崩壊剤［例えば、
カルボキシメチルセルロースカルシウム（例えば、ニチ
リン化学（株）製、ＥＣＧ５０５）、クロスカルメロー
スナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾ
ル）、架橋化ポリビニルピロリドン（例えば、ＢＡＳＦ
社製、コリドンＣＬ）、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース（例えば、信越化学（株）製、Ｌ−ＨＰＣ）、
デンプン類等］、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、
タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム等）、
流動化剤（例えば、軽質無水ケイ酸など）、界面活性剤
（例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界
面活性剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、及びポリオキ
シエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤
等）、脂質（例えば、炭化水素、ワックス類、高級脂肪
酸とその塩、高級アルコール、脂肪酸エステル、硬化油
等）、着色剤（例えば、タール色素、カラメル、ベンガ
ラ、酸化チタン等）、矯味剤［例えば、甘味剤（ショ
糖、乳糖、マンニトール、キシリトール、サッカリン、
サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビオシド
等）、香料等］、湿潤剤［例えば、ポリエチレングリコ
ール（マクロゴール）、グリセリン、プロピレングリコ
ール等］、充填剤、増量剤、吸着剤、防腐剤などの保存
剤、緩衝剤、耐電防止剤、崩壊延長剤等を含む最終製剤
とすることができる。これらの成分は、特に最終製剤中
の含量に制限はない。

【００２４】本発明の徐放性微粒子製剤は、ドライシロ
ップ剤の形態で使用するのが好ましい。ドライシロップ
剤は、少なくとも徐放性微粒子製剤で構成すればよく、
徐放性微粒子製剤を造粒した顆粒状製剤であってもよ
い。造粒は、慣用の方法、例えば、徐放性微粒子製剤
と、賦形剤及び／又は結合剤等を用いて行うことがで
き、例えば、徐放性微粒子製剤と賦形剤などの添加剤と
を予め流動層造粒機で流動混合し、結合剤などを含む水
溶液を噴霧して造粒してもよい。各成分の割合は、徐放
性微粒子製剤１００重量部に対して、賦形剤１０〜２０
０重量部、結合剤１０〜２００重量部、甘味剤０〜５重
量部、湿潤剤０〜１０重量部、着色剤０〜１０重量部程
度である。

【００２５】［製造方法］本発明の徐放性微粒子製剤
は、テオフィリンと水不溶性ポリマーとを含むテオフィ
リン微粉末組成物を、水不溶性ポリマーを含む溶液を用
い、水不溶性ポリマーでコーティングすることにより製
造することができる。

【００２６】テオフィリン微粉末組成物の水不溶性ポリ
マーによるコーティング方法としては、流動層コーティ
ング機、転動コーティング機、転動流動コーティング
機、パンコーティング機等を用いたコーティング方法が
適用でき、これらのうち流動層コーティング機を用いた
コーティング方法が好ましい。また、テオフィリン粉末
を最初から高速攪拌造粒機で練合によりコーティングす
ることも理論上可能であるが、この場合は何度も（例え
ば、２００回以上）コーティングを繰り返す必要があ
り、コーティング完了までに多大な手間と時間を要す
る。

【００２７】なお、水不溶性ポリマーによるコーティン
グはテオフィリン微粉末組成物の表面に行うが、特に全
表面を被覆することが好ましい。

【００２８】前記テオフィリン微粉末組成物は、テオフ
ィリン粉末と、水不溶性ポリマーを含む溶液とを練合
し、練合物を粉砕して調製してもよく、また、テオフィ
リン粉末に、水不溶性ポリマー粉末を混合した後、水不
溶性ポリマーを含む溶液（例えば、エタノール溶液やエ
タノールと水との混合溶液等）と練合し、練合物を粉砕
して調製してもよい。

【００２９】水不溶性ポリマー粉末の使用量は、テオフ
ィリン粉末１００重量部に対して水不溶性ポリマー粉末
１〜６０重量部、好ましくは１０〜６０重量部、さらに
好ましくは２０〜６０重量部程度の範囲から選択でき
る。

【００３０】テオフィリン粉末と水不溶性ポリマーとを
混合、練合する方法としては、慣用の方法及び装置を使
用できる。練合物は、通常、乾燥後、粉砕される。粉砕
には、ジェットミル、ハンマーミル等、通常医薬品の粉
砕に用いられる粉砕機を使用できる。テオフィリン微粉
末組成物の平均粒子径は、通常、５〜２００μｍ、好ま
しくは５〜１５０μｍ程度である。

【００３１】本発明の製造方法においては、このように
練合物を粉砕して用いるので、用いるテオフィリン粉末
の粒度に制限はなく、安価に徐放性微粒子製剤を製造す
ることができる。また、テオフィリン微粉末組成物を予
め製造することにより、テオフィリン粉末の流動性や付
着性が改善されて、次のコーティングの操作が容易にな
る利点がある。

【００３２】水不溶性ポリマーを含む溶液は、特に制限
されないが、水及び低級アルコール（例えば、エタノー
ル、プロパノール等のＣ_1-4アルコール）から選択され
た少なくとも一種の溶液、安全性の面から、特にエタノ
ール溶液が好ましく使用できる。溶液中の水不溶性ポリ
マーの濃度は、１〜１０重量％、好ましくは２〜７重量
％、さらに好ましくは３〜５重量％程度の範囲から選択
できる。

【００３３】テオフィリン微粉末組成物の調製に用いる
水不溶性ポリマー溶液の使用量は、用いる水不溶性ポリ
マー粉末の量によって異なり、特に限定されないが、微
粉末組成物中のテオフィリンと水不溶性ポリマーとの割
合が、テオフィリン１００重量部に対して水不溶性ポリ
マー０〜８０重量部、好ましくは２０〜８０重量部、さ
らに好ましくは４０〜８０重量部程度の範囲となればよ
い。

【００３４】また、テオフィリン微粉末組成物をコーテ
ィングに用いる水不溶性ポリマー溶液の使用量は、固形
分換算で、微粉末組成物中の水不溶性ポリマーの含有量
と、微粉末組成物を被覆する水不溶性ポリマーの被覆量
との割合が、前者／後者＝０／１００〜６０／４０（重
量比）、好ましくは１０／９０〜５０／５０（重量
比）、さらに好ましくは２０／８０〜５０／５０（重量
比）程度の範囲となればよい。

【００３５】本発明の製造方法においては、このよう
に、環境に優しい溶媒が使用され、かつ製造工程も単純
で簡易に徐放性微粒子製剤を製造することができる。

【００３６】

【発明の効果】従って、本発明では、テオフィリン自身
の付着・凝集性を減少させ、かつテオフィリン徐放性微
粒子製剤を安価で簡便に製造することが可能になった。

【００３７】

【実施例】以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細
に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定され
るものではない。なお、以下の例において「％」及び
「部」は、重量基準である。また、徐放性微粒子製剤の
溶出試験の条件を以下に示す。

【００３８】［溶出試験条件］試験方法：日本薬局方第２法（パドル法）試験液：１％ポリソルベート８０を添加した水試験条件：３７℃、１００ｒｐｍ試料：テオフィリンとして１００ｍｇ相当量実施例１平均粒子径３０μｍの粉末状テオフィリン１０００ｇを
ヘンシェル型の攪拌造粒機であるハイスピードミキサー
（深江パウテック（株）製、アジテーター２００ｒｐ
ｍ）中に仕込み、エチルセルロースの５％エタノール溶
液２００００ｇを添加してコーティングを順次行った。
コーティングは造粒ができる限り起こらない条件とし
て、液を少量づつ約４００回に分けて添加した。約２２
時間のコーティング後にできた徐放性微粒子製剤は平均
粒子径約１２０μｍで、テオフィリン含有量は５２．３
％であった。得られた徐放性微粒子製剤の１時間，２時
間，５時間後の溶出率は、それぞれ、３５％，５５％，
７５％であった。

【００３９】実施例２実施例１と同様の操作を、エチルセルロースをオイドラ
ギットＲＳＰＯに置き替えて行った。得られた徐放性微
粒子製剤は平均粒子径約１５０μｍで、テオフィリン含
有量は５１．８％であった。得られた徐放性微粒子製剤
の１時間，２時間，５時間後の溶出率は、それぞれ、３
３％，５６％，７３％であった。

【００４０】実施例３平均粒子径３０μｍの粉末状テオフィリン７０ｇを流動
層コーティング機（フロイント（株）製、ＦＬ−ＭＩＮ
Ｉ、給気温度７０℃）に仕込み、エチルセルロースの５
％エタノール溶液を噴霧することによりコーティングを
行った。テオフィリン粉末は凝集性が強く、コーティン
グ中に缶体内面に付着した。コーティングは造粒ができ
る限り起こらない条件として、エチルセルロースの５％
エタノール溶液を速度約０．２５ｇ／分で噴霧した。約
５時間後、コーティング後にできた徐放性微粒子製剤は
平均粒子径約１１５μｍで、テオフィリン含有量は４
７．６％であった。得られた徐放性微粒子製剤の１時
間，２時間，５時間後の溶出率は、それぞれ、４０％，
５５％，８０％であった。

【００４１】実施例４実施例３と同様の操作を、エチルセルロースをオイドラ
ギットＲＳＰＯに置き替えて行った。得られた徐放性微
粒子製剤は平均粒子径約１２０μｍで、テオフィリン含
有量は５１．２％であった。得られた徐放性微粒子製剤
の１時間，２時間，５時間後の溶出率は、それぞれ、４
３％，５８％，８４％であった。

【００４２】実施例５平均粒子径３０μｍの粉末状テオフィリン１部と粉末状
エチルセルロース（平均粒子径５〜１５μｍ）０．４５
部をヘンシェル型の攪拌造粒機であるハイスピードミキ
サー（深江パウテック（株）製、アジテーター２００ｒ
ｐｍ）中に仕込み、エチルセルロースの５％エタノール
溶液をエチルセルロースとして０．０５部になる量を加
えて練合し、練合物を乾燥した後、ハンマーミルである
サンプルミル（フジパウダル（株）製、ＫIIＷＧ−１
Ｆ、１２，０００ｒｐｍ）で粉砕して、テオフィリン微
粉末組成物を得た。その平均粒子径は約２０μｍであっ
た。この組成物１０４ｇを流動層コーティング機（フロ
イント（株）製、ＦＬ−ＭＩＮＩ、給気温度７０℃）に
仕込み、エチルセルロースの５％エタノール溶液を速度
約４ｇ／分で噴霧することによりコーティングを行っ
た。約３時間でコーティングを終了し、約１４０ｇの徐
放性微粒子製剤を得た。得られた微粒子製剤の平均粒子
径は約１１０μｍで、テオフィリン含有量は５０．５％
であった。得られた徐放性微粒子製剤の１時間，２時
間，５時間後の溶出率は、それぞれ、３５％，５５％，
７５％であった。

【００４３】実施例６実施例５と同様の操作を、エチルセルロースをオイドラ
ギットＲＳＰＯに置き替えて行った。得られた徐放性微
粒子製剤は平均粒子径約１１５μｍで、テオフィリン含
有量は４９．８％であった。得られた徐放性微粒子製剤
の１時間，２時間，５時間後の溶出率は、それぞれ、４
０％，５７％，７９％であった。

【００４４】実施例７平均粒子径５μｍの粉末状テオフィリン１部と粉末状エ
チルセルロース（平均粒子径５〜１５μｍ）０．５５部
をヘンシェル型の攪拌造粒機であるハイスピードミキサ
ー（深江パウテック（株）製、アジテーター２００ｒｐ
ｍ）中に仕込み、エチルセルロースの４％エタノール溶
液をエチルセルロースとして０．０５部になる量を加え
て練合し、練合物を乾燥した後、ハンマーミルであるサ
ンプルミル（フジパウダル（株）製、ＫIIＷＧ−１Ｆ、
１２，０００ｒｐｍ）で粉砕した。得られたテオフィリ
ン微粉末組成物の平均粒子径は約２０μｍであった。こ
の組成物１０６ｇを流動層コーティング機（フロイント
（株）製、ＦＬ−ＭＩＮＩ、給気温度７０℃）に仕込
み、エチルセルロースの４％エタノール溶液を速度約４
ｇ／分で噴霧することによりコーティングを行った。約
３時間でコーティングを終了し、約１３６ｇの徐放性微
粒子製剤を得た。得られた微粒子製剤の平均粒子径は約
９５μｍで、テオフィリン含有量は５１％であった。得
られた徐放性微粒子製剤の１時間，２時間，５時間後の
溶出率は、それぞれ、４０％，５５％，８０％であっ
た。

【００４５】実施例８平均粒子径３０μｍの粉末状テオフィリン１部と粉末状
エチルセルロース（平均粒子径５〜１５μｍ）０．５部
をヘンシェル型の攪拌造粒機であるハイスピードミキサ
ー（深江パウテック（株）製、アジテーター２００ｒｐ
ｍ）中に仕込み、エタノール−水（容積比１：１）混合
溶媒で練合し、練合物を乾燥した後、ハンマーミルであ
るサンプルミル（フジパウダル（株）製、ＫIIＷＧ−１
Ｆ、１２，０００ｒｐｍ）で粉砕し、テオフィリン微粉
末組成物を得た。その平均粒子径は約１８μｍであっ
た。この組成物１０３ｇを流動層コーティング機（フロ
イント（株）製、ＦＬ−ＭＩＮＩ、給気温度７０℃）に
仕込み、エチルセルロースの５％エタノール溶液を速度
約４ｇ／分で噴霧することによりコーティングを行っ
た。約３時間でコーティングを終了し、約１３６ｇの徐
放性微粒子製剤を得た。得られた微粒子製剤の平均粒子
径は約１１０μｍで、テオフィリン含有量は４９．８％
であった。得られた徐放性微粒子製剤の１時間，２時
間，５時間後の溶出率は、それぞれ、３７％，５８％，
７９％であった。

【００４６】実施例９平均粒子径３０μｍの粉末状テオフィリン１部と粉末状
エチルセルロース（平均粒子径５〜１５μｍ）０．２５
部をヘンシェル型の攪拌造粒機であるハイスピードミキ
サー（深江パウテック（株）製、アジテーター２００ｒ
ｐｍ）中に仕込み、エタノールで練合し、練合物を乾燥
した後、ハンマーミルであるサンプルミル（フジパウダ
ル（株）製、ＫIIＷＧ−１Ｆ、１２，０００ｒｐｍ）で
粉砕し、テオフィリン微粉末組成物を得た。その平均粒
子径は約１８μｍであった。この組成物９０ｇを流動層
コーティング機（フロイント（株）製、ＦＬ−ＭＩＮ
Ｉ、給気温度７０℃）に仕込み、エチルセルロースの５
％エタノール溶液を速度約４ｇ／分で噴霧することによ
りコーティングを行った。約５時間でコーティングを終
了し、約１３５ｇの徐放性微粒子製剤を得た。得られた
微粒子製剤の平均粒子径は約１００μｍで、テオフィリ
ン含有量は５１．５％であった。得られた徐放性微粒子
製剤の１時間，２時間，５時間後の溶出率は、それぞ
れ、３５％，６０％，７８％であった。

【００４７】実施例１０平均粒子径３０μｍの粉末状テオフィリン１部と粉末状
エチルセルロース（平均粒子径５〜１５μｍ）０．３部
をヘンシェル型の攪拌造粒機であるハイスピードミキサ
ー（深江パウテック（株）製、アジテーター２００ｒｐ
ｍ）中に仕込み、エタノールで練合し、練合物を乾燥し
た後、ハンマーミルであるサンプルミル（フジパウダル
（株）製、ＫIIＷＧ−１Ｆ、１２，０００ｒｐｍ）で粉
砕し、テオフィリン微粉末組成物を得た。その平均粒子
径は約１８μｍであった。この組成物９７ｇを流動層コ
ーティング機（フロイント（株）製、ＦＬ−ＭＩＮＩ、
給気温度７０℃）に仕込み、エチルセルロースの５％エ
タノール溶液を速度約４ｇ／分で噴霧することによりコ
ーティングを行った。約４．５時間でコーティングを終
了し、約１３７ｇの徐放性微粒子製剤を得た。得られた
微粒子製剤の平均粒子径は約９８μｍで、テオフィリン
含有量は４９．４％であった。得られた徐放性微粒子製
剤の１時間，２時間，５時間後の溶出率は、それぞれ、
４１％，５９％，７７％であった。

【００４８】実施例１１実施例１０で得られたテオフィリン徐放性微粒子製剤４
ｋｇと、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロース
ナトリウム（旭化成（株）製、アビセルＲＣ−Ａ５９１
ＮＦ）０．５ｋｇとを流動層造粒機［造粒機（パウレッ
ク（株）製、ＭＰ−２５）を流動層仕様で使用］に仕込
み、５０〜６０℃の吸気温度で予め流動混合した。精製
水８リットルとヒドロキシプロピルセルロース０．２４
ｋｇとの水溶液にサッカリンナトリウム０．０４ｋｇ、
ポリエチレングリコール（マクロゴール６０００）０．
１ｋｇ、Ｄ−マンニトール約４．９ｋｇ、及び酸化チタ
ン０．１ｋｇを溶解し、分散させた。予め流動層造粒機
中で混合した前記混合物に、この水溶液を１５０ｍｌ／
ｍｉｎの速度で噴霧して造粒した。造粒終了後、乾燥
し、２０メッシュで篩過した粒状物に微量の香料を加え
てドライシロップ剤を製造した。本法で製造したテオフ
ィリンのドライシロップ剤は、本来の徐放性が損なわれ
ることなく、かつ使用時に分散性の良い細粒状の製剤で
あった。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｋ 47/38 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/522 A61K 9/16 A61K 9/52 A61K 47/30 A61K 47/32 A61K 47/38 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】テオフィリン、エチルセルロース類及び
溶媒を含み、かつテオフィリンとエチルセルロース類と
の割合がテオフィリン１００重量部に対してエチルセル
ロース類２０〜８０重量部である練合物を乾燥後に粉砕
することにより調製されたテオフィリン微粉末組成物
が、エチルセルロース類でコーティングされている製剤
であって、テオフィリン微粉末組成物中のエチルセルロ
ース類の含有量と、エチルセルロース類のコーティング
量との割合が、前者／後者＝１０／９０〜５０／５０で
あり、かつ実質的に硬化油を含まない徐放性微粒子製
剤。
【請求項２】テオフィリン微粉末組成物において、テ
オフィリンの付着及び凝集が防止されている請求項１記
載の徐放性微粒子製剤。
【請求項３】徐放性微粒子製剤全体中のテオフィリン
とエチルセルロース類との割合がテオフィリン１００重
量部に対してエチルセルロース類４０〜１５０重量部で
ある請求項１記載の徐放性微粒子製剤。
【請求項４】平均粒子径が５０〜２５０μｍである請
求項１記載の徐放性微粒子製剤。
【請求項５】請求項１記載の徐放性微粒子製剤を含む
ドライシロップ剤。
【請求項６】テオフィリン、エチルセルロース類及び
溶媒を含み、かつテオフィリンとエチルセルロース類と
の割合がテオフィリン１００重量部に対してエチルセル
ロース類２０〜８０重量部である練合物を乾燥後に粉砕
することにより、テオフィリンの付着及び凝集を防止し
たテオフィリン微粉末組成物を調製する工程と、得られ
たテオフィリン微粉末組成物をエチルセルロース類でコ
ーティングする工程とを含む製造方法であって、実質的
に硬化油を用いず、かつテオフィリン微粉末組成物中の
エチルセルロース類の含有量と、エチルセルロース類の
コーティング量との割合を、前者／後者＝１０／９０〜
５０／５０で用いる徐放性微粒子製剤の製造方法。