KR100767928B1 - 활성 성분의 맛이 차폐되고 활성 성분이 즉시 방출되는 코팅된 과립의 제조 방법 - Google Patents

활성 성분의 맛이 차폐되고 활성 성분이 즉시 방출되는 코팅된 과립의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 활성 성분의 맛이 차폐되고, 활성 성분이 즉시 방출되는 코팅된 과립을 제조하는 방법에 관한 것으로서,
적어도 과립 붕해제 및 활성 성분으로 이루어진 분말의 성분들을 먼저 혼합시키고, 입자를 함께 결합시켜서 결정립을 제공할 수 있도록 적어도 하나의 결합제를 포함하는 운반체의 혼합물의 존재하에서, 수득된 분말을 과립화하고, 이와같이 형성된 알갱이를 적어도 하나의 코팅제 및 막 붕해제로 이루어진 현탁액을 분무하여 코팅시키고, 마지막으로 생성되어진 코팅 과립을 건조시킴에 의해서 제조되는 것을 특징으로 한다.

Description

활성 성분의 맛이 차폐되고 활성 성분이 즉시 방출되는 코팅된 과립의 제조 방법{METHOD FOR MAKING GRANULES WITH MASKED TASTE AND INSTANT RELEASE OF THE ACTIVE PARTICLE}
본 발명은 활성 성분(active principle)의 맛이 차폐(masking)되고, 활성 성분이 즉시 방출되는 코팅된 과립(coated granule)의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 방법으로 수득될 수 있는 활성 성분으로 코팅된 과립 및 상기 코팅된 과립을 포함하는 제시된 형태에 관한 것이다.
하기의 설명 및 청구의 범위에서, "활성 성분의 즉시 방출"이라는 표현은 활성 분자의 방출 키네틱(release kinetics)이 제조 방법에 의한 매개변수 및/또는 제제화에 의해서 실질적으로 변화되지 않는 것을 의미한다(1998년 4월 22일자 European Drug Agency의 관련문서, "note for guidance on modified release oral and transdermal dosage forms"). 결과적으로, 활성 성분의 용해 프로필은 그의 고유 성질에 필수적으로 의존한다.
활성 성분이 즉시 방출되도록 하기위해서, EP-A-0 237 506에서는 빠르게 붕해되는 과립의 복잡한 제조 방법을 제시하고 있으며, 여기서 물 및 알칸올의 혼합물 중에 활성 성분을 용해시킨 것이 먼저 제조되고, 그리고 여기에 유화제를 첨가하고, 수득된 혼합물을 거칠게 균질화한다. 미세결정 셀룰로스 및 붕해제(disintegrant)로 구성된 비활성 담체를 포함하는 분말층으로 상기에서 수득된 조성물이 분무된다. 생성된 응집물(aggregate)이 최종적으로 건조되고, 다소 구형상으로 존재한다. 상기 방법의 주된 목적은 맛이 차폐된 활성 성분의 과립을 제조하는데 있는 것이 아니다.
구체적으로, 많은 활성 성분이 유쾌하지 못한 맛을 가지고 있다는 것이 잘 알려져 있으며, 적어도 입안에 넣었을때 활성 성분의 맛을 차폐하여, 이의 섭취를 보다 쾌적하게 하고 환자가 치료에 따르게 하는 것이 필수적이라고 잘 알려져 있다.
제시된 해결책 중 하나는 활성 성분의 입자를 셀룰로스 중합체로 코팅시키는 것이다. 그러나 비록 과립으로 존재하는 활성 성분의 맛이 만족스럽게 차폐된다 하더라도, 셀룰로스 중합체의 모든 pH 값에서 낮은 투과성(permeability) 및 낮은 용해도(solubility)로 인해 활성 성분이 느리게 방출되어, 속방형 키네틱스(immediate-release kinetics)에 적당하지 않다.
상기의 문제를 해결하기위해서, 출원인은 본 발명의 출원일전에 공개되지 않았었던 프랑스특허출원 FR 98/14033에서, 에틸셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스에 근거하고, 또한 이부프로펜의 용해를 촉진시키는 제제를 포함하는 용액을 분무하여 이부프로펜 입자를 코팅하는 것을 제시하였다.
다른 해결책으로, 아크릴산 타입의 중합체로 활성 성분의 입자를 코팅하는 것이다. 이들 중합체 중에서 중합체는 pH-의존성 중합체(즉, 중합체의 용해도가 pH에 의존함)와 pH-비의존성 중합체(즉, 중합체의 용해도가 pH에 의존하지 않음)로 구별될 수 있다.
이들의 용해도 범위에 따라, pH-의존성 중합체는 장의 말단 부분에 도달할 때까지 활성 성분의 방출을 지연시킬 수 있다. 즉, 상기 코팅재는 활성 성분이 즉시 방출되는 형태와는 맞지 않다.
정의에 의해, pH-비의존성 아크릴산 중합체는 불용성이며, 비록 이들이 맛을 차폐시키는데는 만족스럽다고 할지라도, 이들의 투과성에 근거하여 활성 성분을 즉시 방출하는데에는 부적당하다.
상기 형태의 중합체의 사용이 US-A-4 726 966 및 WO 98/47493에 잘 개시되어 있다.
US-A-4 726 966에서는 이부프로펜 입자를 지방족 알콜에 용해시키고, 다양한 용매 및 아크릴산 수지를 사용하여 미세구체(microsphere)의 형태로 재결정화하는 이부프로펜 미세구체를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 매우 특이적인 기술에 의해서 실시되는 상기 제조 방법이 매우 만족스럽게 맛을 차폐시킬 수 있었다.
유사하게, WO 98/47493에서는 아크릴산 형태의 중합체 필름으로 코팅된 과립 형태이고, 활성 성분을 지연방출(delayed release)시키는 약학 조성물이 개시되어 있다.
유사하게, EP-A-0 255 725에서는 정제(tablet)의 형태로 존재하는 서방형(sustained-release) 과립의 외층에 사용되는 제제화 보조제(결합제 및 붕해제)의 용도가 개시되어 있다. 상기 경우에, 가교형 크로스카르멜로스 나트륨 및 포비돈 유도체를 포함하는 제제화 보조제를 사용하여 타정 과정(tabletting procedure) 동안 충분한 점착력을 가지며, 동시에 정제를 빠르게 붕해시키는 서방형 과립을 제공하였다.
EP-A-0 525 389에서는 빠르게 붕해되는 다입자체(multiparticulate) 정제를 제조하는 방법이 개시되어 있으며, 특히 크로스포비돈으로 코팅된 활성 성분의 과립을 사용함에 의해서 얻어질 수 있다. 상기 화합물은 정제를 빠르게 붕해시키고, 동시에 충분한 점착력을 유지하기위해서 사용된다.
그러나, 상기 문헌에서, 정제가 빠르게 붕해된다는 것은 활성 성분이 즉시 방출되는 것을 자동적으로 의미하는 것은 아니다.
즉, 본 발명의 목적은 코팅 중합체의 특성에 관계없이 활성 성분이 즉시 방출되고, 활성 성분의 맛이 차폐되는 코팅된 과립의 제조 방법을 제시하는데 있다.
이를 달성하기위해서, 본 발명은 하기의 단계에 따라 활성 성분의 맛이 차폐되고 활성 성분이 즉시 방출되는 코팅된 과립을 제조하는 방법을 제시한다:
·활성 성분의 전부 또는 일부를 포함하는 분말과 과립 붕해제의 성분들을 먼저 건조-혼합하는 단계;
·입자들을 서로 결합시켜서 결정립(grain)을 제공할 수 있는 1개 이상의 결합제를 포함하는 부형제들의 혼합물의 존재하에, 수득된 분말을 과립화(granulate)하는 단계;
·1개 이상의 코팅제 및 막 붕해제를 포함하는 현탁액을 분무하여 상기에서 형성된 결정립을 코팅하는 단계; 및
·마지막으로, 수득된 코팅 과립을 건조하는 단계.
하기의 설명 및 청구의 범위에서, "막 붕해제(membrane disintegrant)"라는 표현은 코팅 단계 후에 수득되는 과립 코팅층의 붕해 속도를 증가시킬 수 있는 부형제를 나타내는 것이다.
유사하게, "과립 붕해제(granule disintegrant)"라는 표현은 과립의 코팅층을 용해시킨 후에 활성 성분 입자 각각의 분리 속도를 촉진시킬 수 있는 부형제를 나타낸다.
또한 높은 성능의 붕해제로 알려져 있는 "초붕해제(superdisintegrants)"는 외부 붕해제(AGM) 및 내부 붕해제(AGG)로서 사용된다. 초붕해제는 당 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 널리 공지되어 있으며, 특히 Journal of Pharmaceutical Sciences에 잘 개시되어 있다(1996년 11월, 85권, 11호)
본 발명의 방법에서 과립 및 막 붕해제는 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 크로스포비돈 및 카르복시메틸스타치를 포함하는 군으로부터 유익하게 선택된다.
본 발명의 방법은 놀랍게도 완전히 다른 해결책으로 상기의 두가지 문제점을 해결하였다. 즉 활성 성분을 코팅함에 의해서 맛을 차폐시켰지만, 활성 성분의 용해는 지연시키지 않았으며, 과립 수준 및 막 수준에서 결합제 및 코팅제 뿐만아니라 (과립 및 막) 붕해제를 첨가함으로써 달성되었다.
과립화 단계에서 사용되는 결합제의 1차적인 기능은 활성 성분의 입자와 AGG를 서로 결합시키는 것이지만, 형성된 결정립을 이미 부분적으로 코팅하는 한, 실제 과립화 단계와 코팅 단계 사이의 구별은 비교적 이론적인 것이다.
유사하게, 실제 코팅 단계에서 사용되는 코팅제의 필수적인 기능은 각 결정립을 최종적으로 완전하게 코팅하는데 있지만, 과립의 응집화 기작에 의해서 다른 코팅된 결정립을 임의적으로 결합시킬 수 있다.
본 발명의 방법의 제1 실시양태에서, 결합제 및 코팅제가 셀룰로스 중합체 및 아크릴산 중합체를 포함하는 군으로부터 선택된다.
그러나, 비록 결합제 및 코팅제가 화합물들의 동일 군으로부터 선택된다고 할지라도, 상기에서 언급된 바와같이 그들의 기능은 서로 상이하다.
유익하게 선택될 수 있는 셀룰로스 중합체들 중에서, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스(HPC), 카르복시메틸셀룰로스(CMC) 및 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)가 단독으로 또는 혼합물의 형태로 선택될 수 있다.
유익하게 선택될 수 있는 아크릴산 중합체들 중에는 암모니오-메타크릴레이트 공중합체(Eudragit(상표명) RL 또는 RS), 폴리아크릴레이트(Eudragit(상표명) NE) 및 메타크릴산 공중합체(Eudragit(상표명) L 또는 S)가 있고, 오이드라지트(Eudragit)는 Roehm의 등록상표이다.
하나의 바람직한 실시양태에서, 상기 결합제는 코팅제와 같은 성질을 갖는다.
활성 성분의 방출을 더욱 촉진하기위해서, 상기 코팅 현탁액은 또한 투과제(permeabilizer)를 포함하며 이의 고유 용해도 성질때문에 막 코팅재를 천공시키고, 활성 성분이 방출되도록 한다.
사용될 수 있는 투과제로는 포비돈 및 이의 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카, 폴리올 및 저점도 셀룰로스 중합체가 있다.
예를들면 점도가 6 센티포아즈(centipoise)인 히프로멜로스(hypromellose)와 같은 형태의 중합체가 저점도 셀룰로스 중합체로 사용된다.
수득되는 과립의 수준에서 유사한 작용을 하도록하기위해, 즉 과립화 단계 후에 형성되는 결정립의 수준에서 활성 성분의 결합 입자의 방출을 촉진시키기위해서 과립화 단계에서 사용되는 부형제 혼합물은 상기에서 기술된 것과 같은 형태의 투과제를 포함한다.
더우기, 활성 성분의 맛의 차폐를 최적화하기위해서, 코팅 단계동안 분무되는 현탁액은 감미제(sweetener)를 포함한다.
유사하게, 코팅된 과립의 붕해 과정을 통해 활성 성분의 맛이 차폐되도록 하기 위해서, 즉 과립을 코팅하기위한 필름을 점차적으로 붕해시킬 뿐만아니라, 연이어 활성 성분의 입자가 분리되도록 하기 위해서, 개시 분말의 건조 혼합물은 또한 감미제를 포함할 수 있다.
사용될 수 있는 감미제는 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 사카린산 나트륨, 네오헤스페리딘 디히드로칼콘(neohesperidine dihydrochalcone), 모노암모늄 글리시르히지네이트(monoammonium glycyrrhizinate), 당(sugar) 및 유도체와, 폴리올 및 유도체가 단독 또는 혼합물의 형태를 포함한다.
또한, 코팅 현탁액 및 개시 분말의 건조 혼합물에 대전방지성을 제공하기위해서, 침전되거나 또는 콜로이드성 실리카 및 탈크를 포함하는 군으로부터 선택된 대전방지제를 포함한다.
즉, 과립화 단계 및 코팅 단계가 각 단계에 대해 동일하거나 또는 상이한 특성의 부형제들의 혼합물의 존재하에서 다른 장치에서 또는 같은 장치에서 실시될 수 있다.
제1 실시양태에서, 개시 분말의 건조-혼합, 과립화, 코팅화 및 건조 단계가 유동층(fluidized bed)에서 실시된다.
이 경우에, 개시 분말 혼합물은 결합제를 전부 또는 일부 포함하는 부형제 혼합물을 갖는 분말을 분무하여 과립화하기 전에 먼저 유동화(fluidized)시키고, 수득한 결정립을 코팅 현탁액으로 분무함에 의해서 코팅시키고, 형성된 코팅된 결정립을 최종적으로 유동층에서 건조시킨다.
하나의 바람직한 실시양태에서, 과립화 단계동안 사용된 부형제들 및 코팅 단계동안 사용된 코팅 현탁액의 혼합물이 단일한 혼합물을 형성한다. 이경우에, 과립 단계는 가령 혼합물의 분무율(the rate of spraying) 및 상기 혼합물의 분무 압력(atomization pressure)과 같은, 상이한 변수를 변화시킴으로써 분무 단계와 구별될 것이다. 이와같이, 부형제들의 혼합물의 일부만이 과립화 단계에서 사용되고, 다른 일부는 코팅 단계에서 사용될 것이다.
이와같이, 코팅 현탁액의 분무율은 코팅 단계동안보다 과립화 단계동안에 더 높고, 반면에 코팅 현탁액의 분무 압력은 코팅 단계동안 보다 과립화 단계동안이 더 낮다.
실제로, 유동층 장치의 실험실 규모에서, 예를들면 그랫 GPCG1과 같은 형태는 과립화 단계동안 코팅 현탁액의 분무율이 10 g/분 내지 25 g/분이고, 분무 압력은 1 bar 내지 1.8 bar이다.
코팅 단계동안, 코팅 현탁액의 분무율은 5 g/분 내지 15 g/분이고, 분무 압력은 1.5 bar 내지 2.5 bar이다.
하나의 바람직한 실시양태에서, 부형제들의 혼합물의 10 % 내지 20 %가 과립화 단계동안 분무되고, 100 %에 대한 나머지 부분은 코팅 단계 동안 분무된다.
즉, 상기의 유용한 방법에 따라, 활성 성분, 과립 붕해제 및 유익한 감미제가 건조-혼합된 후에, 유동층이 막 붕해제, 코팅제, 결합제 및 투과제를 포함하는 부형제의 현탁액을, 상기 현탁액의 분무율 및 분무 압력을 변화시킴에 의해서 분무하여, 먼저 과립화를 하고, 형성된 결정립을 코팅시킨다.
그러나, 다른 실시양태에서, 같은 장치에서, 부형제의 제1 혼합물이 제2 혼합물과는 다른 특성을 가지며, 특히 막 붕해제를 포함하지 않는다.
다른 실시양태에서, 과립화 단계 및 코팅 단계가 상이한 장치에서 실시된다.
이와같이, 예를들면 과립화 단계는 패들(paddle) 과립기 또는 플로우쉐어(plowshare) 과립기에서 실시되고, 코팅 단계는 유동층에서 실시될 수 있다. 즉, 상술한 바와 같이 과립화 단계 동안 및 코팅 단계 동안 사용된 부형제들의 혼합물은 동일할 수도 있고 또는 상이할 수도 있다.
본 발명은 또한 상기에 기술된 방법으로 수득될 수 있는 코팅된 과립에 관한 것이다.
하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 코팅 과립은 코팅된 과립의 중량을 기준으로 하여, 5 중량% 내지 70 중량%의 코팅 중합체, 0.5 중량% 내지 15 중량%의 과립 붕해제, 1 중량% 내지 20 중량%의 막 붕해제 및 1 중량% 내지 20 중량%의 투과제를 포함한다.
5 중량% 미만의 코팅 중합체 농도에 대해, 상기 코팅제는 맛을 차폐하는데 충분하지 않다. 70 중량% 이상의 농도에 대해서는 활성 성분의 방출을 지연시킨다.
유사하게, 1 중량% 미만의 과립 붕해제 및 막 붕해제의 양에 대해서, 방출이 즉시 이루어지지 않는다. 유사하게, 20 중량% 이상의 농도에 대해, 맛을 차폐하는데 불충분하다.
상기에서, 1 중량% 미만의 투과제 농도에 대해, 방출을 지연시키고, 20 중량% 이상의 농도에 대해서는 맛을 차폐하는데 불충분하다.
맛을 차폐하는데 최적화하기위해, 상기 과립은 감미제 1 중량% 내지 20 중량%를 또한 포함한다.
즉, 상기 코팅 중합체, 붕해제, 투과제 및 감미제가 상기에서 기술된 화합물들로부터 선택된다.
하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 코팅된 과립은 코팅된 과립의 중량을 기준으로 하여, 10 중량% 내지 40 중량%의 에틸셀룰로스, 3 중량% 내지 10 중량%의 크로스포비돈, 2 중량% 내지 10 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 및 2 중량% 내지 10 중량%의 아스파탐을 포함한다.
즉, 본 발명의 방법에 따라 제조된 코팅된 과립은 주성분인 중합체의 선택 및 코팅제로 부여되는 특성에 따라 적당하게 제시된 제제화에 사용될 수 있다.
유익하게 선택될 수 있는 상기 제제들은 FR-A-2 679 451에 개시된 바와 같은 유럽 약전의 산분포 정제 모노그래프(orodispersible tablet monograph)에 따라 빠르게-부서지는(fast-crumbling) 다입자체의 정제이다.
그러나, 본 발명의 코팅 과립은 또한 "빠르게-분산가능한(fast-dispersible)" 정제로 사용될 수 있고, 즉 물에 빠르게 분산되고, 매우 짧은 시간으로 1분 이내, 바람직하게는 15초 이내에 물의 최소 부피에서 분해되는 정제이며, 이는 정제의 질량에 의존할 것이다.
마지막으로, 코팅된 과립이 주머니(sachet), 현탁액 등과 같은 형태의 표준 제시된 제제에 사용될 수 있다.
상기로 부터 얻어지는 본 발명의 잇점은 첨부된 도면에 의해서 지지되는 하기의 실시예에 의해서 더 명확해 질 것이다:
·도 1은 과립 및 막 붕해제(AGG 및 AGM)로 코팅되거나 또는 코팅되지 않은 과립들로부터 제조된 빠르게-부서지는 다입자체 엘레트립탄 정제의 용해 프로필을 나타내고;
·도 2는 붕해제(AGG 및 AGM)로 코팅되거나 또는 코팅되지 않은 과립들로부터 제조된 빠르게-부서지는 다입자체 이부프로펜 정제의 용해 프로필을 나타내며;
·도 3은 붕해제(AGG 및 AGM)로 코팅되거나 또는 코팅되지 않은 과립들로부터 제조된 빠르게-부서지는 다입자체 프레가발린 정제의 용해 프로필을 나타낸다.
하기의 3개의 실시예에서 각각 실시되는 과립화 단계 및 코팅 단계가 Glatt GPCG1이라는 이름으로 Glatt에서 시판되는 같은 장치내 유동층에서 실시된다.
더우기, 하기의 각 실시예에서, 맛을 차폐시키는 시험이 개별적인 시료에서 실시된다. 결과는 하기의 스케일(scale)의 함수로서 나타내었다:
-활성 성분의 맛이 검출되지 않음
-활성 성분의 맛이 약간 검출됨
-활성 성분의 맛이 존재함
-허용한도에서 활성 성분의 맛이 검출됨
-허용될 수 없을 정도로 활성 성분의 맛이 검출됨
실시예 1: 빠르게-부서지는 다입자체 형태의 정제에 혼입되는 엘레트립탄계 코팅된 과립
이미 상기에서 언급한 바와 같이, 빠르게-부서지는 다입자체 정제가 공지되어 있고, 특히 FR-A-2 679 451에 개시되어 있다.
상기 정제를 제조하기위해서, 활성 성분의 코팅된 과립을 제조하고, 이의 조성은 하기와 같다.
코팅된 과립 조성물
활성 성분 엘레트립탄(염) 98.5 mg (기본 활성 성분의 80 g에 상당함)
AGG 크로스카르멜로스 나트륨1 4.90 mg
코팅제 에틸셀룰로스 20.40 mg
투과제 폴리옥시에틸렌 글리콜 6000 4 mg
AGM 크로스카르멜로스 나트륨 3.70 mg
유동제/대전방지제 침전된 실리카 1.40 mg
감미제 아스파탐 3.90 mg
1: FMC에서 시판되는 악디솔
과립이 하기의 방법에 따라 제조된다. 과립화 용액은 273 g의 에틸 알콜 중에 48 g의 에틸셀룰로스를 용해시킴으로써 먼저 제조된다.
코팅 현탁액은 1900 g의 에틸알콜에 97 g의 에틸셀룰로스, 28.5 g의 폴리에틸렌 글리콜 6000, 26 g의 크로스카르멜로스 나트륨, 10 g의 침전된 실리카 및 27.5 g의 아스파탐을 균질한 현탁액이 얻어질 때까지 혼합함으로써 제조된다.
700 g의 엘레트립탄 및 35 g의 악디솔로 구성된 분말 혼합물이 유동화된다.
그리고 상기 과립화는 25 g/분의 분무율 및 0.8 bar의 현탁액 분무 압력에서 약 15 분 내지 20 분동안 과립화 용액을 분무함에 의해서 시작된다.
약 15 g/분 내지 20 g/분의 분무율 및 1.5 bar의 현탁액 분무 압력에서 약 1시간 30분동안 코팅 현탁액을 분무함으로써 실제 코팅이 실시된다.
이와같이 수득된 코팅된 과립이 빠르게-부서지는 다입자체 정제로 제제화되고, 하기와 같은 조성을 갖는다.
정제 조성물
코팅된 과립 엘레트립탄(염) 136.8 mg (기본 활성 성분의 80 g에 상당함)
정제화제 만니톨 575.20 mg
정제 붕해제 크로스카르멜로스 나트륨 24 mg
감미제 아스파탐 30 mg
향미제 민트 리퀄리스 향미제 10 mg
윤활제 마그네슘 스테아레이트 8 mg
모든 부형제를 스크리닝(screening)하고, 플로우쉐어 과립기에서 부형제들의 혼합물로 코팅된 과립의 균질화에 의해서 상기 정제를 제조한다. 그리고 수득된 과립이 회전식 타정기에서 배분되고, 성형된다. 수득된 정제의 경도는 약 30 N이다.
결과:
·맛의 차폐
정제에서 실시된 미각 시험은 만족스러우며, 활성 성분의 맛이 검출되지 않았다.
·엘레트립탄의 방출 프로필
제조된 엘레트립탄 정제의 용해 키네틱이 유럽 약전 3판에 따라 I형 장치에서 0.1 N HCl 산매체에서 900 ml의 용해부피로 실시된다. 1 분당 패들 회전수는 100이다.
도 1은 붕해제(AGG 및 AGM)를 갖는 엘레트립탄 정제(곡선 1) 및 붕해제를 갖지 않은 엘레트립탄 정제(곡선 2)의 용해 프로필이 개시되었다. 도 1에서는 과립화(AGG)로 도입될 뿐만아니라 과립 코팅 단계(AGM)로 도입된 붕해제가 존재하여 활성 성분의 즉시 방출을 일으킨다.
실시예 2: 빠르게-부서지는 다입자체 형태의 정제로 혼입된 이부프로펜계 코팅된 과립
이부프로펜 과립이 제조되며, 이의 조성은 하기와 같다:
과립 조성물
활성 성분 이부프로펜 200 mg
과립 붕해제(AGG) 크로스카르멜로스 나트륨 16 mg
감미제 아스파탐 27.5 mg
유동제/대전방지제 침전된 실리카 12.20 mg
코팅제 에틸셀룰로스 35 mg
투과제 히프로멜로스1 8 mg
막 붕해제(AGM) 크로스카르멜로스 나트륨 1.33 mg
1: Shin Etsu에서 시판되는 파마코트(Pharmacoat) 606
본 실시예에서, 과립화 단계동안 사용된 부형제 혼합물 및 코팅 단계 동안 사용된 코팅 현탁액은 같은 혼합물을 형성한다.
상기 혼합물은 에틸 알콜 중에 에틸셀룰로스, 막 붕해제, 80 %의 침전된 실리카 및 30 %의 아스파탐을 균질한 현탁액이 수득될 때까지 혼합하여 얻어진 현탁액이다.
그리고 이부프로펜, 과립 붕해제, 70 % 아스파탐 및 20 % 침전된 실리카로 구성된 분말 혼합물이 유동화된다.
그리고, 1 분당 25 g의 분무율 및 0.8 bar의 현탁액 분무 압력에서 약 15 분 내지 20 분동안 혼합물을 분무함에 의해서 과립화가 개시된다.
그리고 약 15 g/분 내지 20 g/분의 분무율 및 1.5 bar의 현탁액 분무 압력에서 약 1시간 30분에 걸쳐 혼합물의 나머지 부분을 분무함에 의해서 실제 코팅이 실시된다.
혼합물의 15 %가 과립화 단계에서 분무되고, 100%에 대한 나머지 부분이 코팅 단계에서 분무된다.
그리고 수득된 과립은 빠르게-부서지는 다입자체 정제로서 제제화되고, 하기와 같은 조성을 갖는다.
정제 조성물
코팅된 과립 300 mg
희석제 만니톨 344 mg
정제 붕해제 크로스카르멜로스 나트륨 21 mg
유동제 침전된 실리카 7 mg
감미제 아스파탐 20 mg
향미제 민트 향미제 4 mg
윤활제 마그네슘 스테아레이트 4 mg
결과:
-맛의 차폐
맛의 차폐는 만족스러우며, 활성 성분의 맛이 검출되지 않았다.
-방출 프로필
용해 키네틱이 유럽 약전 3판에 따라 II형 장치에서 실시된다.
도 2는 붕해제를 갖는 이부프로펜 정제 및 붕해제를 갖지 않은 이부프로펜 정제(각각 곡선 3 및 4)의 용해 프로필이 개시되었다.
실시예 3: 빠르게-부서지는 다입자체 형태의 정제로 혼입된 프레가발린계 코팅된 과립
프레가발린 과립이 제조되며, 이의 조성은 하기와 같다:
과립 조성물
활성 성분 프레가발린 150 mg
AGG 크로스포비돈1 6.43 mg
감미제 아세설팜 칼륨2 7.5 mg
유동제/대전방지제 침전된 실리카 4.28 mg
코팅제 에틸셀룰로스 39.64 mg
AGM 크로스포비돈 6.43 mg
1: BASF에서 시판되는 콜리돈(Kollidone) CL
2: Nutrinova에서 시판되는 수네트(Sunett)
코팅된 과립을 제조하는 방법은 실시예 2와 유사하며, 유일한 차이점은 활성 성분, AGG, 및 감미료 질량의 반 및 대전방지제 질량의 반이 건조-혼합된다는 것이다.
그리고 수득된 과립이 빠르게-부서지는 다입자체 정제로서 제제화되고, 하기와 같은 조성을 갖는다:
과립 조성물
코팅된 과립 150 mg
정제화제 만니톨 474 mg
붕해제 크로포비돈1 80 mg
감미제 아스파탐 14 mg
향미제 향미제 8 mg
윤활제 마그네슘 스테아레이트 8 mg
1: BASF에서 시판되는 콜리돈 CL
다입자체 정제가 실시예 1에서와 동일한 방법으로 제조된다.
결과:
·맛의 차폐
정제에서 실시된 미각 시험은 만족스럽다.
·프레가발린 방출 프로필
용해 키네틱이 유럽 약전 3판에 따라 II형 장치에서 실시된다.
용해 키네틱이 900 ml의 용해 부피 및 50 rpm의 패들속도로, 0.06 N HCl 매체 중에 II형 장치에서 수득되는 정제에서 실시된다.
도 3은 붕해제를 포함하는 프레가발린 정제(곡선 5) 및 붕해제를 포함하지 않은 프레가발린 정제(곡선 6)의 용해 프로필이 개시되었다.
곡선 5에서 프레가발린이 즉시 방출되는 것을 보여준다.
본 발명의 잇점은 상기 설명으로부터 명확하다.
특히 활성 성분의 방출을 지연시키지 않으면서 활성 성분의 맛을 차폐시키는 제제를 수득할 수 있다.
더우기, 본 발명의 특징적인 과립화 단계 및 코팅 단계가 상이한 장치 또는 동일한 장치에서 실시될 수 있으며, 부형제들의 혼합물이 동일하거나 또는 상이하게 선택할 수 있다.
또한, 수득되어진 코팅된 과립은 겔 캡슐, 다입자체 정제, 정제, 주머니 등과 같은 적당한 제시된 형태에 혼입될 수 있다.

Claims (22)

  1. 활성 성분(active principle)의 맛이 차폐(masking)되고 활성 성분이 즉시 방출되는 코팅된 과립의 제조 방법으로서,
    ·활성 성분을 전부 또는 일부 포함하는 분말과 과립 붕해제(granular disintegrant)의 성분들을 먼저 건조-혼합하는 단계;
    ·입자들을 서로 결합시켜서 결정립(grain)을 제공할 수 있는 1개 이상의 결합제를 포함하지만 막 붕해제(membrane disintegrant)를 포함하지 않는 부형제들의 혼합물의 존재 하에, 수득된 분말을 과립화(granulate)하는 단계;
    ·1개 이상의 코팅제 및 막 붕해제를 포함하는 현탁액을 분무하여 막을 형성함으로서 상기에서 형성된 결정립이 코팅되는 단계; 및
    ·마지막으로, 수득된 코팅 과립을 건조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 활성 성분의 맛이 차폐되고 활성 성분이 즉시 방출되는 코팅된 과립의 제조 방법으로서,
    ·활성 성분의 전부 또는 일부를 포함하는 분말과 과립 붕해제의 성분들을 먼저 건조-혼합하는 단계;
    ·입자들을 서로 결합시켜서 결정립을 제공할 수 있는 1개 이상의 결합제, 1개 이상의 코팅제 및 막 붕해제를 포함하는 동일한 부형제들의 혼합물의 존재하에, 수득된 분말을 과립화하고, 형성된 결정립을 코팅하여 막을 형성하는 단계[부형제들의 혼합물의 분무율(the rate of spraying)은 코팅 단계보다 과립화 단계에서 더 높고, 부형제들의 혼합물의 분무 압력(atomization pressure)은 코팅 단계보다 과립화 단계에서 더 낮음]; 및
    ·마지막으로, 수득된 코팅 과립을 건조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    부형제들의 혼합물의 10 % 내지 20 %를 과립화 단계 동안 분무하고, 나머지 90 % 내지 80 %는 코팅 단계 동안 분무하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    과립 붕해제 및 막 붕해제는 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 크로스포비돈 및 카르복시메틸스타치로 이루어진 군으로부터 선택된 고성능(high-performance) 붕해제인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    결합제 및 코팅제는 셀룰로스 중합체 및 아크릴산 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    셀룰로스 중합체는 에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스(HPC), 카르복시메틸셀룰로스(CMC), 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 및 이들의 2 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 5 항에 있어서,
    아크릴산 중합체는 아크릴산 중합체, 메타크릴산 중합체, 암모니오-메타크릴레이트 공중합체 및 폴리아크릴레이트 및 메타크릴산 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    현탁액(suspension)은 투과제(permeabilizer)를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    과립화 단계에서 사용된 부형제들의 혼합물은 투과제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    부형제들의 혼합물은 투과제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
    투과제는 포비돈(및 이의 유도체), 폴리에틸렌 글리콜, 실리카, 폴리올, 및 저점도 셀룰로스 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    코팅 단계 동안 분무되는 현탁액은 감미제(sweetener)를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    건조 혼합물은 감미제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    부형제들의 혼합물은 감미제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 12 항에 있어서,
    감미제는 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 사카린산나트륨, 네오헤스페리딘 디히드로칼콘(neohesperidine dihydrochalcone), 모노암모늄 글리시르히지네이트(monoammonium glycyrrhizinate), 당(sugar)(및 이의 유도체), 폴리올(및 이의 유도체), 및 이들의 2 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    건조-혼합 단계, 과립화 단계, 코팅 단계 및 건조 단계를 유동층(fluidized bed)에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해서 수득될 수 있는 것을 특징으로 하는 코팅된 과립(coated granule).
  18. 제 17 항에 있어서,
    코팅된 과립의 중량을 기준으로 하여, 5 중량% 내지 70 중량%의 코팅 중합체, 0.5 중량% 내지 15 중량%의 과립 붕해제, 1 중량% 내지 20 중량%의 막 붕해제 및 1 중량% 내지 20 중량%의 투과제를 포함하는 것을 특징으로 하는 코팅된 과립.
  19. 제 18 항에 있어서,
    1 중량% 내지 20 중량%의 감미제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 코팅된 과립.
  20. 제 19 항에 있어서,
    코팅된 과립의 중량을 기준으로 하여, 10 중량% 내지 40 중량%의 에틸셀룰로스, 3 중량% 내지 10 중량%의 크로스포비돈, 2 중량% 내지 10 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 및 2 중량% 내지 10 중량%의 아스파탐을 포함하는 것을 특징으로 하는 코팅된 과립.
  21. 제 17 항에 따른 과립을 포함하는 것을 특징으로 하는, 부서지는 다입자체 정제(crumbling multiparticulate tablet).
  22. 제 17 항에 따른 과립을 포함하는 것을 특징으로 하는, 분산가능한 정제(dispersible tablet).
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