ES2284507T3 - Procedimiento de fabricacion de granulos revestidos con sabor enmascarado y de liberacion inmediata del principio activo. - Google Patents

Procedimiento de fabricacion de granulos revestidos con sabor enmascarado y de liberacion inmediata del principio activo. Download PDF

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Abstract

Procedimiento de fabricación de gránulos revestidos con sabor enmascarado, y de liberación inmediata del principio activo, según el cual: * en primer lugar se mezclan en seco los constituyentes de un polvo que comprende al menos el principio activo y un agente desintegrante granular; * se granula a continuación el polvo obtenido, en presencia de una mezcla de excipientes que comprende al menos un agente ligante apropiado para ligar las partículas entre sí para obtener unos granos y que no contienen ningún agente desintegrante membranario; * se revisten entonces los granos así formados por pulverización de una suspensión que comprende al menos un agente de revestimiento y un agente desintegrante membranario; * por último, se secan los gránulos revestidos obtenidos.

Description

Procedimiento de fabricación de gránulos revestidos con sabor enmascarado y de liberación inmediata del principio activo.
La invención se refiere a un procedimiento de fabricación de gránulos revestidos con sabor enmascarado y de liberación inmediata del principio activo. Se refiere también a los gránulos revestidos con un principio activo susceptibles de ser obtenidos mediante este procedimiento así como a cualquier forma galénica que incorpora dichos gránulos revestidos.
En la continuación de la descripción y en las reivindicaciones, la expresión "liberación inmediata del principio activo" significa que la cinética de liberación de la molécula activa no es sustancialmente modificada por la formulación y/o por los parámetros del procedimiento de fabricación (véase en particular el documento de la agencia europea del medicamento "note for guidance on modified release oral and transdermal dosage forms" de 22/04/1998). Desde entonces, el perfil de disolución del principio activo depende esencialmente de sus propiedades intrínsecas.
Para obtener una liberación inmediata del principio activo, se ha propuesto en el documento EP-A-0 237 506 un procedimiento complejo de fabricación de un gránulo de desintegración rápida según el cual se prepara en primer lugar una solución de un principio activo en una mezcla de agua y de alcanol, al que se añade a continuación un agente emulsionante, siendo homogeneizada enérgicamente la mezcla obtenida. La composición obtenida entonces es pulverizada sobre un lecho de polvo que comprende un soporte inerte constituido por una celulosa microcristalina y un agente desintegrante. El aglomerado resultante es por último secado y presentado a continuación en forma más o menos esférica. Este procedimiento no tiene por objeto principal la obtención de gránulos de principio activo con sabor enmascarado.
En efecto, es bien conocido que cierto número de principios activos presentan un sabor desagradable de manera que es indispensable enmascarar el sabor de estos principios activos al menos durante el tiempo que permanecen en la cavidad bucal, con la finalidad de mejorar el confort y optimizar el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente.
Una de las soluciones propuestas consiste en revestir las partículas de principio activo con un polímero celulósico. Sin embargo, aunque se enmascare de forma satisfactoria el sabor del principio activo presente en los gránulos, la baja permeabilidad y la baja solubilidad de todos los pH del polímero celulósico provocan una liberación lenta del principio activo, poco adaptada a una cinética de liberación inmediata.
Para resolver este problema, el solicitante ha propuesto en la solicitud de patente francesa FR 2785539 publicada con fecha 12.05.2000, revestir unas partículas de ibuprofeno por pulverización de una solución a base de etilcelulosa y de hidroxipropilmetilcelulosa, que comprende además un agente que favorece la solubilización del ibuprofeno.
Otra solución consiste en revestir la partícula del principio activo con un polímero del tipo acrílico. Entre estos polímeros, se distinguen los polímeros pH dependientes, es decir los polímeros cuya solubilidad depende del pH, polímeros pH independientes, es decir los polímeros cuya solubilidad es independiente del pH.
Los polímeros pH dependientes en función de su campo de solubilidad, pueden producir una liberación diferida del principio activo hasta la parte distal del intestino. En otros términos, un revestimiento de este tipo es incompatible con una liberación inmediata del principio activo.
Los polímeros acrílicos pH independientes son, por definición, insolubles, de tal forma que incluso si son totalmente satisfactorios en términos de enmascaramiento del sabor, aún están poco adaptados, según sus propiedades de permeabilidad, a una liberación inmediata del principio activo.
El empleo de este tipo de polímero está descrito más particularmente en los documentos US-A-4 726 966 y WO 98/47493.
El documento US-A-4 726 966 describe un procedimiento de fabricación de microesferas de ibuprofeno por disolución de partículas de ibuprofeno en un alcohol alifático, y recristalización a continuación en forma de microesferas con ayuda de diferentes solventes y resinas acrílicas. Este procedimiento de fabricación, realizado según una tecnología muy específica, permite obtener un enmascarado del sabor a priori satisfactorio.
Asimismo, el documento WO 98/47493 describe una composición farmacéutica en forma de gránulos revestidos por una película polimérica del tipo acrílico, la cual, como se ha indicado expresamente, conduce a una liberación retardada del principio activo.
Asimismo, el documento EP-A-0 255 725 describe la utilización de adyuvantes de formulación (agentes ligantes y desintegrantes) en la capa externa de gránulos de liberación prolongada, presentados en forma de comprimidos. En este caso, los adyuvantes de formulación, cuya croscaramelosa sódica reticulada y los derivados de povidona, son utilizados para conferir una cohesión suficiente a los gránulos retardados durante la compresión asegurando al mismo tiempo una desagregación rápida del comprimido.
El documento EP-A-0 525 389 describe un procedimiento de obtención de comprimidos multiparticulares de desagregación rápida, la cual es conferida mediante la utilización de gránulos de principio activo revestidos en particular con crospovidona. En este caso, este compuesto es introducido con el fin de conferir una desagregación rápida al comprimido manteniendo al mismo tiempo una cohesión suficiente.
Unos comprimidos de desintegración rápida fácilmente comprimibles son conocidos por los documentos US nº 5.358.717 y EP 0525389.
Ahora bien, para estos dos documentos, la desagregación rápida del comprimido no significa sistemáticamente la liberación inmediata de principio activo.
En otros términos, el objetivo de la invención es proponer un procedimiento de fabricación de gránulos revestidos, cuyo sabor del principio activo esté enmascarado, y cuya liberación del principio activo sea inmediata, y esto, cualquiera que sea la naturaleza del polímero de revestimiento.
Para realizar esto, la invención propone un procedimiento de fabricación de gránulos revestidos con sabor enmascarado, y de liberación inmediata del principio activo según el cual:
\bullet
en primer lugar, se mezclan en seco los constituyentes de un polvo que comprende al menos el principio activo y un agente desintegrante granular;
\bullet
se granula a continuación el polvo obtenido, en presencia de una mezcla de excipientes que comprende al menos un agente ligante apropiado para ligar las partículas entre sí para obtener unos granos;
\bullet
se revisten entonces los granos así formados por pulverización de una suspensión que comprende al menos un agente de revestimiento y un agente desintegrante membranario;
\bullet
por último, se secan los gránulos revestidos obtenidos.
En la continuación de la descripción y en las reivindicaciones, por la expresión "agente desintegrante membranario", se designa un excipiente apropiado para aumentar la velocidad de desintegración de la capa de revestimiento de los gránulos, obtenida al final de la etapa de revestimiento.
Asimismo, por la expresión "agente desintegrante granular", se designa un excipiente apropiado para acelerar la velocidad de separación de las partículas de principio activo entre sí después de la disolución de la capa de revestimiento del gránulo.
Como agente desintegrante externo (AGM) y agente desintegrante interno (AGG) se utilizan unos "superdesintegrantes" también denominados desintegrantes de alta eficacia. Los superdesintegrantes son ampliamente conocidos por el experto en la materia, y están descritos más particularmente en la publicación Journal of Pharmaceutical Sciences (Volumen 85 nº 11- Noviembre 1996).
En el procedimiento de la invención, los agentes desintegrantes granulares y membranarios son ventajosamente seleccionados de entre el grupo que comprende la carboximetilcelulosa sódica, la crospovidona y el carboximetilalmidón.
El procedimiento de la invención permite resolver de forma sorprendente e inesperada los dos problemas de las soluciones antinómicas que son los de obtener el enmascarado del sabor del principio activo por revestimiento, y no retrasando por ello la solubilización del principio activo y ello, integrando a la vez a nivel granular y a nivel membranario, además de la presencia respectivamente de un agente ligante y un agente de revestimiento, la de agentes desintegrantes (granular y membranario).
Asimismo, aunque el agente de revestimiento empleado en la etapa de revestimiento propiamente dicha, tiene por función esencial perfeccionar el revestimiento definitivo de cada uno de los granos, pueden ligar sin embargo arbitrariamente otros granos revestidos mediante el mecanismo de aglomeración granular.
En una primera forma de realización del procedimiento de la invención, el agente ligante y el agente de revestimiento son seleccionados de entre el grupo que comprende los polímeros celulósicos y los polímeros acrílicos.
Sin embargo, aunque el agente ligante y el agente de revestimiento son seleccionados de entre el mismo grupo de compuestos, difieren entre sí por su función como se ha mencionado anteriormente.
Entre los polímeros celulósicos, se seleccionará ventajosamente la etilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa (HPC), la carboximetilcelulosa (CMC) y la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), solos o en mezcla.
Entre los polímeros acrílicos, se seleccionará ventajosamente el copolímero amoniometacrilato (Eudragit® RL o RS), el poliacrilato (Eudragit® NE), el copolímero ácido metacrílico (Eudragit® L o S), siendo Eudragit® una marca registrada por RÖHM.
En una forma ventajosa de realización, el agente ligante es de la misma naturaleza que el agente de revestimiento.
Para acelerar de antemano más aún la liberación del principio activo, la suspensión de revestimiento comprende además un agente permeabilizante que, debido a sus propiedades de solubilidad intrínsecas, provoca la perforación del revestimiento membranario, permitiendo así liberar el principio activo.
Entre los agentes permeabilizantes que se pueden utilizar, se distinguen la povidona y sus derivados, el polietilenglicol, la sílice, los polioles y los polímeros celulósicos de baja viscosidad.
Como polímero celulósico de baja viscosidad se utilizan, por ejemplo, los polímeros del tipo hipromelosa cuya viscosidad es igual a 6 centipoises.
Para permitir obtener una acción similar a nivel granular, es decir favorecer la liberación de las partículas de principio activo ligadas a nivel de los granos formados al final de la etapa de granulación, la mezcla de excipiente empleada en la etapa de granulación comprende además un agente de permeabilización del tipo de los descritos anteriormente.
Por otra parte, para optimizar el enmascarado del sabor del principio activo, la suspensión pulverizada durante la etapa de revestimiento comprende además un agente edulcorante.
Asimismo, para obtener un enmascaramiento del sabor del principio activo a lo largo del proceso de desintegración del granulado revestido, es decir no solo a nivel de la desagregación progresiva de la película del revestimiento del gránulo, sino también a nivel de la separación posterior de las partículas de principio activo, la mezcla en seco de polvo inicial puede comprender también un agente edulcorante.
Como agente edulcorante, se puede utilizar el aspartamo, el acesulfamo de potasio, el sacarinato de sodio, la neohesperidina dihidrochalcona, el monoamonio glicirricinato, los azúcares y derivados, así como los polioles y derivados, solos o en mezcla.
Además, para conferir a la suspensión de revestimiento y a la mezcla en seco de polvo inicial propiedades antiestáticas, éstos comprenden un agente antiestático seleccionado de entre el grupo que comprende la sílice precipitada o coloidal, y el talco.
Evidentemente, las etapas de granulación y de revestimiento pueden ser realizadas en el seno de aparatos diferentes o del mismo aparato y en presencia, para cada etapa, de una mezcla de excipientes de naturaleza idéntica o diferente.
En una primera forma de realización, la mezcla en seco de polvo inicial, las etapas de granulación, de revestimiento y de secado son realizadas en lecho fluidizado.
En este caso, la mezcla de polvo inicial es en primer lugar fluidizada, antes de ser granulada por pulverización sobre dicho polvo de excipiente que comprende al menos el agente ligante, siendo los granos obtenidos revestidos a continuación por pulverización de la suspensión de revestimiento, siendo los granos revestidos secados por último en el lecho fluidizado.
En una forma de realización ventajosa, la mezcla de excipientes empleada durante la etapa de granulación y la suspensión de revestimiento empleada durante la entapa de revestimiento forman una sola mezcla. En este caso, la etapa de granulación se distinguirá de la etapa de pulverización haciendo variar diferentes parámetros, tales como el caudal de pulverización de la mezcla y presión de atomización de dicha mezcla. Así, únicamente una parte de la mezcla de excipientes será empleada durante la etapa de granulación mientras que la otra parte será empleada durante la etapa de revestimiento.
Así, el caudal de pulverización de la suspensión de revestimiento es más elevado durante la etapa de granulación que durante la etapa de revestimiento, mientras que la presión de atomización de la suspensión de revestimiento es menos elevada durante la etapa de granulación que durante la etapa de revestimiento.
En la práctica, en la escala del laboratorio en el seno de un aparato de lecho fluidizado, por ejemplo del tipo GLATT GPCG1, durante la etapa de granulación, el caudal de pulverización de la suspensión de revestimiento está comprendido entre 10 y 25 gramos/minuto, y la presión de atomización está comprendida entre 1 y 1,8 bar.
Durante la etapa de revestimiento, el caudal de pulverización de la suspensión de revestimiento está comprendido entre 5 y 15 gramos/minuto, mientras que la presión de atomización está comprendida entre 1,5 y 2,5 bar.
En una forma de realización preferida, se pulveriza entre 10 y 20% de la mezcla de excipientes durante la etapa de granulación, siendo pulverizado el complemento al 100% durante la etapa de revestimiento.
En otros términos, y según este procedimiento ventajoso, después de haber mezclado en seco el principio activo, el agente desintegrante granular y ventajosamente un agente edulcorante, se pulveriza sobre el lecho fluidizado una suspensión de excipientes, que comprende el agente desintegrante membranario, el agente de revestimiento, el agente ligante y el agente permeabilizante haciendo variar el caudal de pulverización y la presión de atomización de dicha suspensión, de manera que se obtenga en primer lugar una granulación y a continuación un revestimiento de los gránulos formados.
Sin embargo en otra forma de realización, siempre en el seno de un mismo aparato, la primera mezcla de excipientes es de naturaleza diferente a la segunda, y no contiene en particular ningún agente desintegrante membranario.
En otra forma de realización, la etapa de granulación y la etapa de revestimiento son realizadas en unos aparatos diferentes.
Así, por ejemplo, se podrá realizar la etapa de granulación en un granulador de palas o en un granulador de rejas, mientras que la etapa de revestimiento podrá ser realizada en lecho fluidizado. Evidentemente, como anteriormente, la mezcla de excipientes empleada durante la etapa de granulación y durante la etapa de revestimiento podrá ser idéntica o diferente.
La invención se refiere asimismo a los granulados revestidos susceptibles de ser obtenidos mediante el procedimiento descrito anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, los gránulos revestidos de la invención comprenden en peso del gránulo revestido:
-
de 5 a 70% de un polímero de revestimiento,
-
de 0,5 a 15% de un agente desintegrante granular,
-
de 1 a 20% de un agente desintegrante membranario,
-
de 1 a 20% de un agente permeabilizante.
Para una concentración de polímero de revestimiento inferior a 5%, el revestimiento no es suficiente para permitir un buen enmascarado del sabor. Para una concentración superior al 70%, la liberación del principio activo es ralentizada.
Asimismo, para una cantidad de agentes desintegrantes granular y membranaria inferior al 1%, la liberación no es inmediata. Asimismo para una concentración superior al 20%, el enmascarado del sabor no es suficiente.
Paralelamente, para una concentración de agente permeabilizante inferior al 1%, la liberación se ralentiza, mientras que para una concentración superior al 20%, el enmascaramiento del sabor es insuficiente.
Para permitir optimizar el enmascarado del sabor, los gránulos comprenden además entre 1 y 20% de agente edulcorante.
Evidentemente, el polímero de revestimiento, los agentes desintegrantes, el agente permeabilizante y el agente edulcorante son seleccionados de entre los compuestos descritos anteriormente.
En una forma ventajosa de realización, los gránulos revestidos de la invención comprenden en peso del granulo revestido:
\bullet
de 10 a 40% de etilcelulosa,
\bullet
de 3 a 10% de crospovidona,
\bullet
de 2 a 10% de polietilenglicol,
\bullet
de 2 a 10% de aspartamo.
Evidentemente, los gránulos revestidos fabricados según el procedimiento de la invención pueden ser empleados, en función de la elección del polímero principal y de las propiedades conferidas al revestimiento, en el seno de cualquier formulación galénica adecuada.
Entre estas formulaciones, se seleccionarán ventajosamente los comprimidos del tipo comprimido multiparticular de desagregación rápida tal como ha descrito el solicitante en el documento FR-A-2 679 451, y que obedece a la monografía comprimido orodispersable de la Farmacopea Europea.
Sin embargo, los gránulos revestidos de la invención se pueden emplear asimismo en el seno de los comprimidos llamados "Fast dispersible", es decir en el seno de unos comprimidos con una hidrodispersibilidad rápida susceptible de desagregarse en un tiempo muy corto inferior a 1 minuto, preferentemente inferior a 15 segundos, en un volumen de agua mínimo, que dependerá de la masa del comprimido.
Por último, los gránulos revestidos pueden ser empleados en el seno de formulaciones galénicas clásicas del tipo sobre, suspensión, etc.
La invención y las ventajas que de ella se desprenden se pondrán más claramente de manifiesto a partir de los siguientes ejemplos de realización con el apoyo de las figuras anexas, en las que:
\bullet
la figura 1 es una representación del perfil de disolución de un comprimido multiparticular de desagregación rápida de eletriptán fabricado a partir de gránulos revestidos con o sin agente desintegrante granular y membranario (AGG y AGM)
\bullet
la figura 2 es una representación del perfil de disolución de un comprimido multiparticular de desagregación rápida de ibuprofeno fabricado a partir de gránulos revestidos con o sin agente desintegrante (AGG y AGM).
\bullet
la figura 3 es una representación del perfil de disolución de un comprimido multiparticular de desagregación rápida de pregabalina fabricado a partir de gránulos revestidos con o sin agente desintegrante (AGG y AGM).
Las etapas de granulación y de revestimiento empleadas en cada uno de los tres ejemplos siguientes son realizadas en lecho fluidizado en el seno de un mismo aparato comercializado por la sociedad GLATT con la denominación GLATT GPCG1.
Por otra parte, y para cada uno de los ejemplos siguientes, se han realizado unas pruebas de enmascaramiento del sabor en una muestras de individuos. Los resultados son indicados en función de la siguiente escala:
-
sabor del principio activo no detectado
-
sabor del principio activo detectado ligeramente
-
sabor del principio activo presente
-
límite aceptable del sabor del principio activo
-
sabor del principio activo inaceptable
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 Gránulo revestido a base de eletriptán integrado en un comprimido del tipo multiparticular de desagregación rápida
Como ya se ha mencionado, los comprimidos multiparticulares de desagregación rápida son conocidos y descritos más particularmente en el documento del solicitante FR-A-2 679 451.
Para la fabricación de estos comprimidos, se procede en primer lugar a la preparación de gránulos revestidos de principio activo cuya composición es la siguiente:
1 
\newpage
Los granulados son fabricados según el siguiente procedimiento. Se prepara en primer lugar una solución de granulación solubilizando 48 g de etilcelulosa en 273 g de alcohol etílico.
A continuación, se prepara una suspensión de revestimiento mezclando en 1.900 g de alcohol etílico, 97 g de etilcelulosa, 28,5 g de polietilenglicol 6000, 26 g de croscaramelosa sódica, 10 g de sílice precipitada y 27,5 g de aspartamo, hasta obtener una suspensión homogénea.
A continuación se fluidiza la mezcla de polvo constituido por 700 g de eletriptán y 35 gramos de ACDISOL.
A continuación se inicia la granulación por pulverización de la solución de granulación durante aproximadamente 15 a 20 min con un caudal de pulverización de 25 gramos/minuto y una presión de atomización de la suspensión de 0,8 bar.
A continuación se procede al revestimiento propiamente dicho pulverizando la suspensión de revestimiento durante aproximadamente 1h 30 con un caudal de pulverización de aproximadamente 15 a 20 gramos/minuto, y una presión de atomización de la suspensión de 1,5 bar.
Los gránulos así obtenidos son formulados a continuación como comprimidos multiparticulares de desagregación rápida cuya composición es la siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
Se fabrican los comprimidos por tamizado de todos los excipientes y después se homogeneizan los gránulos revestidos con la mezcla de excipientes en un granulador de rejas. Los gránulos obtenidos son repartidos a continuación y conformados en una comprimidora rotativa. La dureza de los comprimidos obtenidos es de 30 N aproximadamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Resultados
\bullet Enmascarado del sabor
Los ensayos gustativos realizados sobre los comprimidos son satisfactorios: no se ha detectado el sabor del principio activo.
\bullet Perfil de liberación del eleptriptán.
Se realiza una cinética de disolución de los comprimidos de eleptriptán fabricados en un aparato del tipo I, según la Farmacopea Europea 3ª edición, en medio ácido HCl 0,1 N, con un volumen de disolución de 900 ml. El número de revoluciones por minuto de las palas es igual a 100.
La figura 1 representa el perfil de disolución de comprimidos de eleptriptán con agentes desintegrantes (AGG y AGM) (curva 1) y sin agente desintegrante (curva 2). Como lo muestra esta figura, la presencia de agentes desintegrantes introducidos no solamente a nivel de la granulación (AGG), sino también a nivel de la etapa de revestimiento de los gránulos (AGM) permite obtener una liberación inmediata del principio activo.
\newpage
Ejemplo 2 Gránulo revestido a base de ibuprofeno integrado en un comprimido del tipo multiparticular de desagregación rápida
Se preparan unos gránulos de ibuprofeno, cuya composición es la siguiente:
3
En este ejemplo, la mezcla de excipiente empleado durante la etapa de granulación y la suspensión de revestimiento empleada durante la etapa de revestimiento forman una sola mezcla.
Dicha mezcla es una suspensión obtenida mezclando en el alcohol etílico, la etilcelulosa, el agente desintegrante membranario, 80% de sílice precipitada, 30% de aspartamo, hasta obtener una suspensión homogénea.
A continuación se fluidiza la mezcla de polvo constituida por el ibuprofeno, el agente desintegrante granular, 70% de aspartamo y 20% de sílice precipitada.
Se empieza a continuación la granulación por pulverización de la mezcla durante aproximadamente 15 a 20 minutos con una pulverización de 25 gramos por minuto y una presión de atomización de la suspensión de 0,8 bar.
A continuación se procede al revestimiento propiamente dicho pulverizando el resto de la mezcla durante aproximadamente 1h 30 con un caudal de pulverización de 15 a 20 gramos por minuto y una presión de atomización de la suspensión de 1,5 bar.
Se pulveriza 15% de la mezcla durante la etapa de granulación, siendo pulverizado el complemento al 100% durante la etapa de revestimiento.
Los gránulos obtenidos son formulados a continuación como comprimidos multiparticulares de desagregación rápida, cuya composición es la siguiente:
4
Resultados - Enmascarado del sabor
El enmascarado del sabor es satisfactorio: no se detecta el sabor del principio activo.
- Perfil de liberación
Se realiza la cinética de disolución en un aparato del tipo II según la Farmacopea Europea 3ª edición.
Se ha representado en la figura 2 el perfil de disolución de comprimidos de ibuprofeno con o sin agente de desintegración (curvas 3 y 4 respectivamente).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Gránulo revestido a base de pregabalina integrado en un comprimido del tipo multiparticular de desagregación rápida
Se preparan unos gránulos de pregabalina, cuya composición es la siguiente:
5 
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de fabricación de los gránulos revestidos es similar al del ejemplo 2 con la diferencia de que se mezclan en seco el PA, la AGG, la mitad de la masa de agente edulcorante y la mitad de la masa de agente antiestático.
Los gránulos obtenidos son formulados a continuación como comprimidos multiparticulares de desagregación rápida cuya composición es la siguiente:
6
Los comprimidos multiparticulares son fabricados según un procedimiento idéntico al del ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Resultados
\bullet Enmascarado del sabor
Los ensayos gustativos realizados sobre los comprimidos son satisfactorios.
\bullet Perfil de liberación de la pregabalina.
Se realiza la cinética de disolución en un aparato del tipo II según la Farmacopea Europea 3ª edición.
Se realiza sobre los comprimidos obtenidos una cinética de disolución en un aparato del tipo II en medio HCl 0,06 N con un volumen de disolución de 900 ml, con una velocidad de las palas de 50 revoluciones por minuto.
Se ha presentado en la figura 3 el perfil de disolución de comprimidos de pregabalina que comprenden un agente desintegrante (curva 5) y el del comprimido de pregabalina sin agente desintegrante (curva 6).
La curva 5 muestra que la pregabalina es liberada inmediatamente.
Las ventajas de la invención se ponen claramente de manifiesto en la descripción.
Se observará en particular la posibilidad de obtener una formulación cuyo sabor del principio activo esté enmascarado, y esto sin retrasar por ello la liberación del principio activo.
Por otra parte, la etapa de granulación y de revestimiento característica del procedimiento de la invención puede ser llevada a cabo en el seno de aparatos diferentes o en el seno de un mismo aparato y esto, con unas mezclas de excipientes idénticos o diferentes a elegir.
Además, los gránulos revestidos obtenidos pueden ser incorporados en cualquier forma galénica adecuada del tipo cápsula, comprimido multiparticular, comprimido, sobre, etc.

Claims (22)

1. Procedimiento de fabricación de gránulos revestidos con sabor enmascarado, y de liberación inmediata del principio activo, según el cual:
\bullet
en primer lugar se mezclan en seco los constituyentes de un polvo que comprende al menos el principio activo y un agente desintegrante granular;
\bullet
se granula a continuación el polvo obtenido, en presencia de una mezcla de excipientes que comprende al menos un agente ligante apropiado para ligar las partículas entre sí para obtener unos granos y que no contienen ningún agente desintegrante membranario;
\bullet
se revisten entonces los granos así formados por pulverización de una suspensión que comprende al menos un agente de revestimiento y un agente desintegrante membranario;
\bullet
por último, se secan los gránulos revestidos obtenidos.
2. Procedimiento de fabricación de gránulos revestidos con sabor enmascarado, y de liberación inmediata del principio activo, según el cual:
\bullet
en primer lugar se mezclan en seco los constituyentes de un polvo que comprende al menos el principio activo y un agente desintegrante granular;
\bullet
se granula a continuación el polvo obtenido y se revisten los granos formados, en presencia de una misma mezcla de excipientes que comprende al menos un agente ligante apropiado para ligar las partículas entre sí para obtener unos granos; al menos un agente de revestimiento y un agente desintegrante membranario; siendo el caudal de pulverización de la mezcla de excipientes más elevado durante la etapa de granulación que durante la etapa de revestimiento, y siendo la presión de atomización de la mezcla de excipientes menos elevada durante la etapa de granulación que durante la etapa de revestimiento.
\bullet
por último, se secan los gránulos revestidos obtenidos.
3. Procedimiento de fabricación según la reivindicación 2, caracterizado porque se pulveriza entre 10 y 20% de la mezcla de excipientes durante la etapa de granulación, siendo pulverizado el complemento durante la etapa de revestimiento.
4. Procedimiento de fabricación de gránulos revestidos según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque los agentes desintegrantes granular y membranario son unos desintegrantes de alta eficacia seleccionados de entre el grupo que comprende la carboximetilcelulosa sódica, la crospovidona y el carboximetilalmidón.
5. Procedimiento de fabricación de gránulos revestidos según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el agente ligante y el agente de revestimiento son seleccionados de entre el grupo que comprende los polímeros celulósicos y los polímeros acrílicos.
6. Procedimiento de fabricación de gránulos revestidos según la reivindicación 5, caracterizado porque el polímero celulósico es seleccionado de entre el grupo que comprende la etilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa (HPC), la carboximetilcelulosa (CMC) y la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), solas o en mezcla.
7. Procedimiento de fabricación de gránulos revestidos según la reivindicación 5, caracterizado porque el polímero acrílico es seleccionado de entre el grupo que comprende los polímeros acrílicos y los polímeros metacrílicos, el copolímero amoniometacrilato, el poliacrilato, el copolímero ácido metacrílico.
8. Procedimiento de fabricación de gránulos revestidos según la reivindicación 1, caracterizado porque la suspensión comprende además un agente permeabilizante.
9. Procedimiento de fabricación de gránulos revestidos según la reivindicación 1, caracterizado porque la mezcla de excipientes empleada en la etapa de granulación comprende además un agente permeabilizante.
10. Procedimiento de fabricación según una de las reivindicaciones 2 ó 3, caracterizado porque la mezcla de excipientes comprende además un agente permeabilizante.
11. Procedimiento de fabricación de gránulos revestidos según una de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado porque el agente permeabilizante es seleccionado de entre el grupo que comprende la povidona y sus derivados, el polietilenglicol, la sílice, los polioles, y los polímeros celulósicos de baja viscosidad.
12. Procedimiento de fabricación de gránulos revestidos según la reivindicación 1, caracterizado porque la suspensión pulverizada durante la etapa de revestimiento comprende además un agente edulcorante.
13. Procedimiento de fabricación de gránulos revestidos según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la mezcla en seco de polvo inicial comprende además un agente edulcorante.
14. Procedimiento de fabricación según una de las reivindicaciones 2 ó 3, caracterizado porque la mezcla de excipientes comprende además un agente edulcorante.
15. Procedimiento de fabricación de gránulos revestidos según una de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizado porque el agente edulcorante es seleccionado de entre el grupo que comprende el aspartamo, el acesulfamo de potasio, el sacarinato de sodio, la neohesperidina de dihidrohalcona, el monoamonio glicirricinato, los azúcares y derivados, así como los polioles y derivados, solos o en mezcla.
16. Procedimiento de fabricación de gránulos revestidos según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la mezcla en seco de polvo inicial, la granulación, el revestimiento, y el secado son realizados en lecho fluidizado.
17. Gránulo revestido por una suspensión que comprende al menos un agente de revestimiento y un agente desintegrante membranario en forma de una película, susceptible de ser obtenido mediante el procedimiento objeto de una de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque el agente desintegrante membranario y el agente desintegrante granular son idénticos.
18. Gránulo revestido según la reivindicación 17, caracterizado porque comprende en peso del gránulo revestido:
-
del 5 al 70% de un polímero de revestimiento,
-
del 0,5 al 15% de un agente desintegrante granular,
-
del 1 al 20% de un agente desintegrante membranario,
-
del 1 al 20% de un agente permeabilizante.
19. Gránulo revestido según la reivindicación 18, caracterizado porque comprende además del 1 al 20% en peso de un agente edulcorante.
20. Gránulo según la reivindicación 19, caracterizado porque comprende en peso del gránulo revestido:
-
del 10 al 40% de etilcelulosa,
-
del 3 al 10% de crospovidona,
-
del 2 al 10% de polietilenglicol,
-
del 2 al 10% de aspartamo.
21. Comprimido multiparticular de desagregación rápida que comprende los gránulos según una de las reivindicaciones 17 a 20, caracterizado porque los gránulos son con sabor enmascarado y de liberación inmediata del principio activo.
22. Comprimido de hidrodispersibilidad rápida que comprende los gránulos según una de las reivindicaciones 17 a 20, caracterizado porque los gránulos son con sabor enmascarado y de liberación inmediata del principio activo.
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