PT1194125E

PT1194125E - Processo de fabrico de grânulos revestidos com gosto mascarado e libertação imediata do princípio activo

Info

Publication number: PT1194125E
Application number: PT00946045T
Authority: PT
Inventors: Charles Chauveau; Noureddine Nouri; Zuccarelli Jean-Marc; Etienne Bruna
Original assignee: Ethypharm Sa
Priority date: 1999-07-08
Filing date: 2000-06-30
Publication date: 2007-07-03
Also published as: NO20016308D0; US20020098227A1; CA2375600C; PL201782B1; NO331256B1; CZ300154B6; HK1049119A1; CZ200218A3; MXPA01013354A; SK19392001A3; AU5993600A; NZ516594A; KR100767928B1; NO20016308L; EP1194125B1; JP2003504324A; DE60034565T2; ES2284507T3; ATE360412T1; BG106398A

Description

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DESCRIÇÃO

PROCESSO DE FABRICO DE GRÂNULOS REVESTIDOS COM GOSTO MASCARADO E LIBERTAÇÃO IMEDIATA DO PRINCÍPIO ACTIVO A invenção refere-se a um processo de fabrico de grânulos revestidos com gosto mascarado e libertação imediata do principio activo. Também se refere aos grânulos revestidos de principio activo que é possível obter por meio deste processo, bem como a qualquer forma galénica que incorpora os referidos grânulos revestidos.

Na descrição e nas reivindicações, a expressão «libertação imediata de princípio activo» significa que a cinética de libertação da molécula activa não é substancialmente modificada pela formulação e/ou pelos parâmetros do processo de fabrico (ver, principalmente, documento da agencia europeia do medicamento «note for guidance on modified release oral and transdermal dosage forms» de 22/04/1998). Assim, o perfil de dissolução do princípio activo depende essencialmente das suas propriedades intrínsecas.

Para se obter uma libertação imediata do princípio activo, propôs-se no documento EP-A-0 237 506 um processo complexo de fabrico de um grânulo de desintegração rápida de acordo com o qual se prepara inicialmente uma solução de um princípio activo numa mistura de água e alcanol, à qual se adiciona em seguida um agente emulsionante, sendo a mistura obtida homogeneizada energicamente. A composição assim obtida é pulverizada sobre um leito de 1 4891 pó que compreende um suporte inerte constituído por uma celulose microcristalina e por um agente desintegrante. 0 aglomerado resultante é finalmente seco, depois apresentado sob forma mais ou menos esférica. Este processo não tem por objecto principal a obtenção de grânulos de princípio activo com gosto mascarado.

Efectivamente, sabe-se bem que um determinado número de princípios activos apresenta um gosto desagradável, de modo que é indispensável mascarar o gosto destes princípios activos pelo menos durante a sua permanência na cavidade bucal a fim de melhorar o conforto e optimizar a observância do tratamento por parte do paciente.

Uma das soluções propostas consiste em revestir as partículas de princípio activo com um polímero celulósico. No entanto, mesmo que o gosto do princípio activo nos grânulos seja mascarado de maneira satisfatória, a fraca permeabilidade e a fraca solubilidade de todos os pHs do polímero celulósico conduzem a uma libertação lenta do princípio activo pouco adaptada a uma cinética de libertação imediata.

Para resolver este problema, a Requerente propôs, no pedido de patente FR 2785539 publicada em 12-05-2000, revestir partículas de ibuprofeno por pulverização de uma solução à base de etilcelulose e de hidroxipropilmetilcelulose, compreendendo adicionalmente um agente que favorece a solubilização do ibuprofeno. 2 4891

Uma outra solução consiste em revestir a partícula com um polímero do tipo acrílico. Entre estes polímeros distinguem-se os polímeros pH dependentes, ou seja, os polímeros cuja solubilidade depende do pH, os polímeros pH independentes, ou seja, os polímeros cuja solubilidade é independente do pH.

Os polímeros pH dependentes em função do seu domínio de solubilidade podem provocar uma libertação diferida do princípio activo na parte distai do intestino. Noutros termos, um tal revestimento é incompatível com uma libertação imediata do princípio activo.

Os polímeros acrílicos pH independentes são, por definição, insolúveis, de maneira que mesmo que proporcionem toda a satisfação em termos de mascaramento de gosto, ainda são pouco adaptados, de acordo com as suas propriedades de permeabilidade, a uma libertação imediata do princípio activo. A utilização deste tipo de polímero é descrita, mais particularmente, nos documentos US-A-4 726 966 e WO 98/47493 . 0 documento US-A-4 726 966 descreve um processo de fabrico de microesferas de ibuprofeno por dissolução de partículas de ibuprofeno num álcool alifático, depois recristalização sob a forma de microesferas com o auxílio de diferentes solventes e resinas acrílicas. Este processo de fabrico realizado de acordo com uma tecnologia bem específica permite obter um mascaramento 3 4891 do gosto satisfatório a priori.

Da mesma forma, o documento WO 98/47493 descreve uma composição farmacêutica em forma de grânulos revestidos com uma pelicula polimérica de tipo acrilico que, como expressamente indicado, conduz a uma libertação retardada do principio activo.

Também o documento EP-A-0 255 725 descreve a utilização de adjuvantes de formulação (agentes ligantes e desintegrantes) na camada externa de grânulos de libertação prolongada, apresentados sob a forma de comprimidos. Neste caso, os adjuvantes de formulação, entre os quais a croscarmelose sódica reticulada e os derivados de povidona, são utilizados para conferir uma coesão suficiente aos grânulos de retardo na compressão, ao mesmo tempo que asseguram uma desintegração rápida do comprimido. 0 documento EP-A-0 525 389 descreve um processo de obtenção de comprimidos multiparticulados de desagregação rápida que é conferida pela utilização de grânulos de princípio activo revestidos principalmente com crospovidona. Este composto é aqui introduzido com a finalidade de conferir uma desagregação rápida ao comprimido, ao mesmo tempo que mantém uma coesão suficiente. Comprimidos de desagregação rápida facilmente compressíveis são conhecidos através dos documentos US 5358717 e EP0525389.

Ora, para estes dois documentos, a desagregação 4 4891 rápida do comprimido não significa sistematicamente libertação imediata de principio activo.

Noutros termos, o objectivo da invenção consiste em propor um processo de fabrico de grânulos revestidos em que se mascara o gosto do principio activo, e cuja libertação do principio activo é imediata, e isto qualquer que seja a natureza do polímero de revestimento.

Para tanto, a invenção propõe um processo de fabrico de grânulos revestidos com gosto mascarado, e libertação imediata do principio activo segundo o qual: - inicialmente misturam-se a seco os constituintes de um pó que compreende, pelo menos, o principio activo e um agente desintegrante granular; - em seguida granula-se o pó obtido, na presença de uma mistura de excipientes compreendendo, pelo menos, um agente ligante apto a ligar as partículas entre si para obter grãos; - depois revestem-se os grãos assim formados por pulverização de uma suspensão que compreende, pelo menos, um agente de revestimento e um agente desintegrante membranar; finalmente, secam-se os grânulos revestidos obtidos.

No decorrer da descrição e nas reivindicações, com a 5 4891 expressão «agente desintegrante membranar» indica-se um excipiente apto a aumentar a velocidade de desintegração da camada de revestimento dos grânulos, obtida após a etapa de revestimento.

Da mesma forma, com a expressão «agente desintegrante granular» indica-se um excipiente apto a acelerar a velocidade de separação das partículas de princípio activo entre si após a dissolução da camada de revestimento do grânulo.

Como agente desintegrante externo (AGM) e agente desintegrante interno (AGG) utiliza-se «superdesintegrantes» também referidos como desintegrantes de alta eficácia. Os superdesintegrantes são amplamente conhecidos pelos peritos na arte e, mais particularmente, descritos na publicação Journal of Pharmaceutical Sciences (volume 85 n.° 11 - Novembro de 1996).

No processo da invenção os agentes desintegrantes granulares e membranares são seleccionados vantajosamente no grupo que compreende a carboximetilcelulose sódica, a crospovidona e o carboximetilamido. 0 processo da invenção permite resolver de maneira surpreendente e inesperada os dois problemas com soluções antinómicas, a saber: a de obter o mascaramento do gosto do princípio activo por meio de revestimento, não retardando portanto a solubilização do princípio activo, e isto integrando tanto no nível granular como no nível 6 4891 membranar, além da presença, respectivamente, de um agente ligante e de um agente de revestimento, a de agentes desintegrantes (granular e membranar).

Da mesma forma, ainda que o agente de revestimento utilizado na etapa de revestimento propriamente dita tenha por função essencial realizar o revestimento definitivo de cada um dos grãos, ainda pode ligar arbitrariamente outros grãos revestidos por meio de mecanismo de aglomeração granular.

Numa primeira forma de realização do processo da invenção o agente ligante e o agente de revestimento são seleccionados do grupo que compreende os polímeros celulósicos e os polímeros acrílicos.

No entanto, ainda que o agente ligante e o agente de revestimento sejam seleccionados do mesmo grupo de compostos, eles diferem um do outro devido à sua função, conforme já evocado anteriormente.

Dentre os polímeros celulósicos seleccionar-se-ão, vantajosamente, a etilcelulose, a hidroxipropilcelulose (HPC), a carboximetilcelulose (CMC) e a hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), isoladamente ou em mistura.

Entre os polímeros acrílicos seleccionar-se-ão, vantajosamente, o copolímero amónio-metacrilato (Eudragit® RL ou RS), o poliacrilato (Eudragit® NE), o copolímero ácido metacrílico (Eudragit® L ou S), sendo 7 4891

Eudragit® uma marca depositada pela ROHM.

Numa forma vantajosa de realização o agente ligante tem a mesma natureza do agente de revestimento.

Para acelerar ainda mais a libertação do principio activo, a suspensão de revestimento compreende adicionalmente um agente permeabilizante que, devido às suas propriedades de solubilidade intrínsecas, provoca a perfuração do revestimento membranar, permitindo assim libertar o principio activo.

Entre os agentes permeabilizantes utilizáveis distingue-se a povidona e seus derivados, o polietilenoglicol, a silica, os polióis, e os polímeros celulósicos com baixa viscosidade.

Como polímero celulósico de baixa viscosidade utilizam-se, por exemplo, os polímeros do tipo hipromelose cuja viscosidade é igual a 6 centipoises.

Para permitir a obtenção de uma acção semelhante ao nível granular, ou seja favorecer a libertação das partículas de princípio activo ligadas ao nível dos grãos formados após a etapa de granulação, a mistura de excipiente utilizada na etapa de granulação compreende adicionalmente um agente permeabilizante do tipo dos anteriormente descritos.

Do mesmo modo disso, para optimizar o mascaramento do gosto do princípio activo, a suspensão pulverizada na 8 4891 etapa de revestimento compreende adicionalmente um agente edulcorante.

Do mesmo modo, para se obter um mascaramento do gosto do principio activo durante todo o processo de desintegração do grânulo revestido, ou seja, não apenas ao nivel da desagregação progressiva da película de revestimento do grânulo, mas também ao nivel da separação ulterior das partículas de principio activo, a mistura a seco de pó inicial também pode compreender um agente edulcorante.

Como agente edulcorante pode utilizar-se o aspartame, a acesulfama de potássio, o sacarinato de sódio, a neoesperidina diidrocalcona, o glicirizinato de monoamónio, os açúcares e derivados, bem como os polióis e derivados, isoladamente ou em mistura.

Além disso, para conferir propriedades antiestáticas à suspensão de revestimento e à mistura a seco de pó inicial, estes compreendem um agente antiestático seleccionado do grupo que compreende a silica precipitada ou coloidal, e talco.

Bem entendido, as etapas de granulação e de revestimento podem ser realizadas em aparelhos diferentes ou no mesmo aparelho e na presença, para cada etapa, de uma mistura de excipientes de natureza idêntica ou diferente.

Numa primeira forma de realização, a mistura a seco 9 4891 de pó inicial, as etapas de granulação, de revestimento e de secagem são efectuadas em leito fluidizado.

Neste caso, a mistura de pó inicial é inicialmente fluidizada antes de ser granulada por meio de pulverização sobre o referido pó da mistura de excipiente que compreende, pelo menos, um agente ligante, sendo os grãos obtidos subsequentemente revestidos por meio de pulverização da suspensão de revestimento, sendo os grânulos revestidos formados finalmente secos no leito fluidizado.

Numa forma de realização vantajosa, a mistura de excipientes utilizada na etapa de granulação e a suspensão de revestimento utilizada na etapa de revestimento formam uma única mistura. Neste caso, a etapa de granulação distinguir-se-á da etapa de pulverização fazendo-se variar diferentes parâmetros, como o débito de pulverização da mistura e pressão de atomização da referida mistura. Assim, apenas uma parte da mistura de excipientes será utilizada na etapa de granulação enquanto que a outra parte será utilizada na etapa de revestimento.

Assim, o débito de pulverização da suspensão de revestimento é mais elevado na etapa de granulação do que na etapa de revestimento, enquanto que a pressão de atomização da suspensão de revestimento é menos elevada na etapa de granulação do que na etapa de revestimento.

Na prática, à escala de laboratório e no interior de 10 4891 um aparelho de leito fluidizado, por exemplo, do tipo GLATT GPCG1, na etapa de granulação, o débito de pulverização da suspensão de revestimento está compreendido entre 10 e 25 gramas/minuto, e a pressão de atomização está compreendida entre 1 e 1,8 bars.

Durante a etapa de revestimento o débito de pulverização da suspensão de revestimento está compreendido entre 5 e 15 gramas/minuto, enquanto que a pressão de atomização está compreendida entre 1,5 e 2,5 bars .

Numa forma de realização preferida, entre 10 e 20% da mistura de excipientes é pulverizada durante a etapa de granulação, sendo o complemento a 100% pulverizado durante a etapa de revestimento.

Noutros termos, e de acordo com este processo vantajoso, após se ter misturado a seco o principio activo, em que o agente desintegrante granular é, vantajosamente, um agente edulcorante, pulveriza-se sobre o leito fluidizado uma suspensão de excipientes compreendendo o agente desintegrante membranar, o agente de revestimento, o agente ligante e o agente permeabilizante, fazendo-se variar o débito de pulverização e a pressão de atomização da referida suspensão de maneira a obter-se imediatamente uma granulação e em seguida um revestimento dos grãos formados.

No entanto, numa outra forma de realização, sempre 11 4891 num mesmo aparelho, a primeira mistura de excipientes tem natureza diferente do segundo e não contem, principalmente, agente desintegrante membranar.

Numa outra forma de realização, a etapa de granulação e a etapa de revestimento são efectuadas em aparelhos diferentes.

Assim, por exemplo, será possivel efectuar a etapa de granulação num granulador de palhetas ou num granulador de impactos, enquanto que a etapa de revestimento poderá ser efectuada em leito fluidizado. Bem entendido, tal como anteriormente, a mistura de excipientes utilizada na etapa de granulação e na etapa de revestimento poderá ser idêntica ou diferente. A invenção refere-se também aos grânulos revestidos que podem ser obtidos por meio do processo previamente descrito.

Numa forma de realização vantajosa, os grânulos revestidos da invenção compreendem, em peso de grânulo revestido: - de 5 a 70% de um polímero de revestimento, - de 0,5 a 15% de um agente desintegrante granular, de 1 a 20% de um agente desintegrante membranar, - de 1 a 20% de um agente permeabilizante. 12 4891

Para uma concentração de polímero de revestimento inferior a 5%, o revestimento não é suficiente para permitir um bom mascaramento do gosto. Para uma concentração superior a 70%, a libertação do princípio activo é desacelerada.

Da mesma forma, para uma quantidade de agentes desintegrantes granulares e membranares inferior a 1%, a libertação não é imediata. Também para uma concentração superior a 20%, o mascaramento do gosto não é suficiente.

Paralelamente, para uma concentração de agente permeabilizante inferior a 1%, a libertação é desacelerada, enquanto que para uma concentração superior a 20%, o mascaramento do gosto é insuficiente.

Para permitir optimizar o mascaramento do gosto, os grânulos compreendem adicionalmente entre 1 e 20% de agente edulcorante.

Bem entendido, o polimero de revestimento, os agentes desintegrantes, o agente permeabilizante e o agente edulcorante são seleccionados entre os compostos previamente descritos.

Numa forma vantajosa de realização, os grânulos revestidos da invenção compreendem, em peso do grânulo revestido: - de 10 a 40% de etil celulose, - de 3 a 10% de crospovidona, - de 2 a 10% de polietileno glicol, 13 4891 - de 2 a 10% de aspartame.

Bem entendido, os grânulos revestidos fabricados de acordo com o processo da invenção podem ser utilizados, em função da escolha do polímero principal e das propriedades conferidas ao revestimento, no interior de qualquer formulação galénica adequada.

Entre estas formulações seleccionar-se-ão, vantajosamente, os comprimidos do tipo comprimido multiparticulado com dissolução rápida, tal como descrito pela requerente no documento FR-A-2 679 451, e obedecendo à monografia comprimido orodispersável da Farmacopeia Europeia.

No entanto, os grânulos revestidos da invenção também podem ser utilizados em comprimidos ditos "Fast dispersible", ou seja, em comprimidos de hidrodispersibilidade rápida capazes de se desfazerem num tempo muito curto, inferior a 1 minuto, de preferência inferior a 15 segundos, num volume de água mínimo que dependerá da massa do comprimido.

Finalmente, os grânulos revestidos podem ser utilizados em formulações galénicas clássicas do tipo saqueta, suspensão, etc. A invenção e as vantagens que dela derivam depreender-se-ão melhor dos exemplos de realização seguintes com o apoio das figuras anexas, em que: 14 4891 A figura 1 é uma representação do perfil de dissolução de um comprimido multiparticulado de dissolução rápida de eletriptano fabricado a partir de grânulos revestidos com ou sem agente desintegrante granular e 10 membranar (AGG e AGM); A figura 2 é uma representação do perfil de dissolução de um comprimido multiparticulado de dissolução rápida de ibuprofeno fabricado a partir de grânulos revestidos com ou sem agente desintegrante (AGG e AGM); A figura 3 é uma representação do perfil de dissolução de um comprimido multiparticulado de dissolução rápida de pregabalina fabricado a partir de grânulos revestidos com ou sem agente desintegrante (AGG e AGM).

As etapas de granulação e de revestimento utilizadas em cada um dos três exemplos a seguir são realizadas em leito fluidizado num mesmo aparelho comercializado pela firma GLATT sob a denominação GLATT GPCG1.

Além disso, e para cada um dos exemplos a seguir, foram realizados testes de mascaramento de gosto com base em amostras de indivíduos. Os resultados são indicados em função da escala a seguir: - gosto de principio activo não detectado gosto de principio activo ligeiramente detectado 15 4891 - gosto de princípio activo presente - gosto de princípio activo limite aceitável - gosto de princípio activo inaceitável EXEMPLO 1: Grânulo revestido à base de eletriptano integrado num comprimido do tipo multiparticulado de dissolução rápida

Como já referido, os comprimidos multiparticulados de dissolução rápida são conhecidos e, mais particularmente, descritos no documento do requerente FR-A-2 679 451.

Para o fabrico destes comprimidos procede-se inicialmente à preparação de grânulos revestidos de princípio activo cuja composição é a seguinte: COMPOSIÇÃO DE GRANULO REVESTIDO Princípio activo eletriptano (sal) 98,5 mg equivalente a 80 g de AGG croscarmelose sódica1 princípio activo de base) 4,90 mg agente de 20,40 mg Etilcelulose revestimento agente polioxietileno glicol 4mg permeabilizante 6000 AGM croscarmelose sódica 3,70 mg agente de fluxo/antiestática sílica precipitada 1,40 mg agente edulcorante Aspartame 3,90 mg 16 4891 4891 1: ACDISOL comercializado pela FMC.

Os grânulos são fabricados de acordo com o processo seguinte. Prepara-se inicialmente uma solução de granulação solubilizando 48 g de etilcelulose em 273 g de álcool etilico.

Em seguida prepara-se uma suspensão de revestimento 15 misturando-se em 1900 g de álcool etílico, 97 g de etilcelulose, 28,5 g de polioletileno glicol 6000, 26 g de croscarmelose sódica, 10 g de sílica precipitada e 27,5 g de aspartame, até se obter uma suspensão homogénea.

Em seguida fluidiza-se a mistura de pó constituída de 700 gramas de eletriptano e 35 gramas de ACDISOL.

Em seguida inicia-se a granulação por pulverização da solução de granulação durante aproximadamente 15 a 20 mm com um débito de pulverização de 25 gramas/minuto e uma pressão de atomização da suspensão de 0,8 bars.

Procede-se em seguida ao revestimento propriamente dito pulverizando-se a suspensão de revestimento durante aproximadamente 1 h 30 com um débito de pulverização de aproximadamente 15 a 20 gramas/minuto, e uma pressão de atomização da suspensão de 1,5 bars.

Os grânulos revestidos assim obtidos são formulados 17 4891 em comprimidos multiparticulados com dissolução rápida cuja composição é a seguinte: COMPOSIÇÃO DE COMPRIMIDO grânulos revestidos eletriptano (sal) 136,8 mg equivalente de 80 g de princípio activo de base) agente de compressão manitol 575,20 mg agente desintegrante de comprimido croscarmelose sódica 24 mg agente edulcorante aspartame 30 mg aromatizante aroma menta licorice 10 mg agente lubrificante estearato de magnésio 8 mg

Fabricam-se os comprimidos peneirando-se todos os excipientes, depois homogeneizam-se os grânulos revestidos com a mistura de excipientes num granulador de impactos. Os grânulos obtidos são repartidos em seguida e conformados numa máquina rotativa de preparar comprimidos. A dureza dos comprimidos obtidos é de 15 aproximadamente 30 N.

Resultado: . mascaramento do gosto 18 4891

Os testes realizados com os comprimidos são satisfatórios: gosto de principio activo não detectado. . perfil de libertação do eletriptano

Efectua-se uma cinética de dissolução dos comprimidos de eletriptano fabricados num aparelho do tipo I, de acordo com a Farmacopeia Europeia 3a edição, em meio ácido HCL 0,1 N, com um volume de dissolução de 900 ml. O número de rotações por minuto das palhetas é igual a 100. A figura 1 representa o perfil de dissolução de comprimidos de eletripano com agentes desintegrantes (AGG e AGM) (curva 1) e sem agente desintegrante (curva 2).

Como mostra esta figura, a presença de agentes desintegrantes introduzidos não apenas no nível da granulação (AGO), mas também no nível da etapa de revestimento dos grânulos (AGM) permite obter uma libertação imediata do princípio activo. EXEMPLO 2: Grânulo revestido à base de ibuproeno integrado num comprimido do tipo multiparticulado de dissolução rápida.

Preparam-se grânulos de ibuprofeno cuja composição é a seguinte: 19 4891 COMPOSIÇÃO DE GRÂNULOS princípio activo ibuprofeno 200 mg agente desintegrante granular (AGG) croscarmelose sódica 16mg agente edulcorante aspartame 27,5 mg agente de fluxo/antiestático sílica precipitada 12,20 mg agente de revestimento etilcelulose 35 mg agente permeabilizante hipromelose1 8mg agente desintegrante membranar (AGM) croscarmelose sódica 1,33 mg 1: Pharmacoat 606 comercializado pela Shinetsu

Neste exemplo, a mistura de excipiente utilizada na etapa de granulação e a suspensão de revestimento utilizada na etapa de revestimento utilizada formam uma única mistura. A referida mistura é uma suspensão obtida misturando-se, em álcool etílico, a etilcelulose, o agente desintegrante membranar, 80% da sílica precipitada, 30% de aspartame, até se obter uma suspensão homogénea.

Em seguida fluidiza-se a mistura de pó constituída de ibuprofeno, de agente desintegrante granular, de 70% 20 4891 de aspartame e de 20% de sílica precipitada.

Em seguida, inicia-se a granulação por meio de pulverização da mistura durante aproximadamente 15 a 20 minutos a uma pulverização de 25 gramas por minuto e uma pressão de atomização da suspensão de 0,8 bar.

Procede-se, em seguida, ao revestimento propriamente dito, pulverizando-se o resto da mistura durante aproximadamente 1 h 30 com um débito de pulverização de 15 a 20 gramas por minuto e uma presença de atomização da suspensão de 1,5 bar. 15% da mistura são pulverizados durante a etapa de granulação, sendo que o complemento a 100% é pulverizado durante a etapa de revestimento.

Os grânulos obtidos são formulados em seguida em comprimidos multiparticulados de dissolução rápida cuja composição é a 15 seguinte: 21 4891 COMPOSIÇÃO DE COMPRIMIDOS grânulos revestidos 300 mg agente diluente manitol 344 mg agente desintegrante de comprimidos croscarmelose sódica 21 mg agente de fluxo sílica precipitada 7mg agente de edulcorante aspartame 20mg Aromatizante aroma de menta 4mg agente lubrificante estearato de magnésio 4mg

Resultados: - mascaramento do gosto 0 mascaramento do gosto é satisfatório: gosto de principio activo não detectado. - perfil de libertação A cinética de dissolução é realizada num aparelho de tipo II de acordo com a Farmacopeia Europeia 3a edição.

Na figura 2 representou-se o perfil de dissolução de comprimidos de ibuprofeno com ou sem agente de desintegração (respectivamente curvas 3 e 4). EXEMPLO 3: Grânulo revestido à base de pregabalina

Integrado num comprimido do tipo 22 4891 multiparticulado de dissolução rápida.

Prepara-se grânulos de pregabalina, cuja composição é a seguinte: COMPOSIÇÕES DE GRÂNULOS princípio activo pregabalina 150 mg AGG crospovidona1 6,43 mg agente edulcorante acesulfama de potássio2 7,5 mg agente de fluxo/antiestática sílica precipitada 4,28 mg agente de revestimento etilcelulose 39,64 mg AGM crospovidona 6,43 mg 1: kollidon CL comercializado pela BASF 2: Sunett comercializado pela Nutrinova 0 processo de fabrico dos grânulos revestidos é semelhante ao do exemplo 2 com a diferença de que se misturam a seco o P A, o AGG, a porção da massa de agente edulcorante e a porção da massa de agente antiestática.

Em seguida, os grânulos obtidos são formulados em comprimidos multiparticulados de dissolução rápida cuja composição é a seguinte: 23 4891

COMPOSIÇÃO DE COMPRIMIDOS grânulos revestidos 150 mg agente de compressão manitol 474 mg agente desintegrante crospovidona1 80 mg agente edulcorante aspartame 14 mg agente aromatizante aroma 8 mg agente lubrificante estearato de magésio 8mg 1: Kollidon CL comercializado pela BASF

Os comprimidos multiparticulados são fabricados de acordo com um processo idêntico ao exemplo 1.

Resultados: • mascaramento de gosto

Os testes gustativos realizados com os comprimidos são satisfatórios. • perfil de libertação da pregabalina. A cinética de dissolução é efectuada num aparelho de tipo li de acordo com a Farmacopeia Europeia 3a edição.

Nos comprimidos obtidos realiza-se uma cinética de dissolução num aparelho do tipo II em meio HCL 0,06 N com um volume de dissolução de 900 ml, com uma velocidade das palhetas de 50 rotações por minuto.

Na figura 3 representou-se o perfil de dissolução de 24 4891 comprimidos de pregabalina compreendendo um agente desintegrante (curva 5) e o perfil de comprimido de pregabalina sem agente desintegrante (curva 6). A curva 5 mostra que a pregabalina é libertada imediatamente.

As vantagens da invenção depreendem-se bem da descrição.

Em particular observar-se-á a possibilidade de se obter uma formulação cujo gosto do principio activo seja mascarado, e isto sem retardar a libertação do principio activo.

Por outro lado, a etapa de granulação e de revestimento característica do processo da invenção pode ser realizada em aparelhos diferentes ou num único aparelho e isto com a escolha das misturas de excipientes idênticos ou diferentes.

Adicionalmente, os grânulos revestidos obtidos podem ser incorporados em qualquer forma galénica adequada do tipo cápsula gelatinosa, comprimido multiparticulado, comprimido, saqueta, etc.

Lisboa, 22 de Junho de 2007 25

Claims

4891 REIVINDICAÇÕES 1. Processo de fabrico de grânulos revestidos com gosto mascarado, e libertação imediata do principio activo, caracterizado por • inicialmente, se misturarem a seco os constituintes de um pó que compreende pelo menos o principio activo e um agente desintegrante granular; • se granular em seguida o pó obtido, na presença de uma mistura de excipientes compreendendo pelo menos um agente ligante apto a ligar as partículas entre si para obter grãos e não conter agente desintegrante membranar; • se revestirem depois os grãos assim formados por pulverização de uma suspensão que compreende pelo menos um agente de revestimento e um agente desintegrante membranar; • se secarem, finalmente, os grânulos revestidos obtidos.
2. Processo de fabrico de grânulos revestidos com gosto mascarado, e libertação imediata do princípio activo, caracterizado por • se misturarem, inicialmente, a seco os constituintes de um pó que compreende pelo menos o princípio activo e um agente desintegrante granular; 1 4891 • se granular em seguida o pó obtido, se revestirem depois os grãos formados, na presença de uma mesma mistura de excipientes que compreende pelo menos um agente ligante apto a ligar as partículas entre si para obter grãos; pelo menos um agente de revestimento e um agente desintegrante membranar; sendo o débito de pulverização da mistura de excipientes mais elevado na etapa de granulação do que na etapa de revestimento, enquanto que a pressão de atomização da mistura de excipientes é menos elevada na etapa de granulação do que na etapa de revestimento. • finalmente, se secarem os grânulos revestidos obtidos.
3. Processo de fabrico de grânulos revestidos de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por entre 10 e 20% da mistura de excipientes ser pulverizada durante a etapa de granulação, sendo o complemento pulverizado durante a etapa de revestimento.
4. Processo de fabrico de grânulos revestidos de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por os agentes desintegrantes granular e membranar serem desintegrantes de alta eficácia seleccionados do grupo que compreende a carboximetilcelulose sódica, a crospovidona e o carboximetilamido.
5. Processo de fabrico de grânulos revestidos de acordo com qualquer uma reivindicações 1 a 3, caracterizado por 2 4891 o agente ligante e o agente de revestimento serem seleccionados do grupo que compreende os polímeros celulósicos e os polímeros acrílicos.
6. Processo de fabrico de grânulos revestidos de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o polímero celulósico ser seleccionado do grupo que compreende a etilcelulose, a hidroxipropilcelulose (HPC), a carboximetilcelulose (CMC) e a hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), isoladamente ou em mistura.
7. Processo de fabrico de grânulos revestidos de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o polímero acrílico ser seleccionado do grupo que compreende os polímeros acrílicos e os polímeros metacrílicos, o copolímero amônio-metacrilato, o poliacrilato, o copolímero ácido metacrílico.
8. Processo de fabrico de grânulos revestidos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a suspensão compreender adicionalmente um agente permeabilizante.
9. Processo de fabrico de grânulos revestidos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a mistura de excipientes utilizada na etapa de granulação compreender adicionalmente um agente permeabilizante.
10. Processo de fabrico de acordo com gualguer das reivindicações 2 ou 3, caracterizado por a mistura de excipientes compreender adicionalemnte um agente permeabilizante. 3 4891
11. Processo de fabrico de grânulos revestidos de acordo com uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado por o agente permeabilizante ser seleccionado do grupo que compreende a povidona e seus derivados, o polietilenoglicol, a sílica, os polióis, e os polímeros celulósicos de baixa viscosidade.
12. Processo de fabrico de grânulos revestidos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a suspensão pulverizada na etapa de revestimento compreender adicionalmente um agente edulcorante.
13. Processo de fabrico de grânulos revestidos de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por a mistura a seco de pó inicial compreender adicionalmente um agente edulcorante.
14. Processo de fabrico de acordo com qualquer das reivindicações 2 ou 3, caracterizado por a mistura de excipientes compreender adicionalemnte um agente edulcorante.
15. Processo de fabrico de grânulos revestidos de acordo com qualquer das reivindicações 12 a 14, caracterizado por o agente edulcorante ser seleccionado do grupo que compreende o aspartame, a acesulfama de potássio, o sacarinato de sódio, a neoesperidina diidrocalcona, o monoamónio glicirrizinato, os açúcares e derivados, assim como os polióis e derivados, isoladamente ou em mistura.
16. Processo de fabrico de grânulos revestidos de acordo 4 4891 com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por a mistura a seco de pó inicial, a granulação, o revestimento e a secagem serem realizados em leito fluidizado.
17. Grânulo revestido com uma suspensão que compreende, pelo menos, um agente de revestimento e um agente desintegrante membranar sob a forma de uma película, susceptível de ser obtido pelo processo objecto de uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado por o agente desintegrante membranar e o agente dsintegrante granular serem idênticos.
18. Grânulo revestido de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por compreender em peso do grânulo revestido: - de 5 a 70% de um polímero de revestimento, - de 0,5 a 15% de um agente desintegrante granular, - de 1 a 20% de um agente desintegrante membranar, - de 1 a 20% de um agente permeabilizante.
19. Grânulo revestido de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por compreender adicionalmente de 1 a 20% em peso de um agente edulcorante.
20. Grânulo revestido de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por compreender em peso do grânulo revestido: - de 10 a 40% de etil celulose, 5 4891 - de 3 a 10% de crospovidona, - de 2 a 10% de polietileno glicol - de 2 a 10% de aspartame
21. Comprimido multiparticulado de dissolução rápida que compreende os grânulos de acordo com uma das reivindicações 17 a 20, caracterizado por os grânulos serem de gosto mascarado e com libertação imediata do principio activo.
22. Comprimido de hidrodispersibilidade rápida que compreende os grânulos de acordo com uma das reivindicações 17 a 20, caracterizado por os grânulos serem de gosto mascarado e com libertação imediata do principio activo. Lisboa, 22 de Junho de 2007 6