BRPI0311701B1 - Formulação farmacêutica de dosagem multiparticulada revestida com liberação controlada de Lamotrigina - Google Patents
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Abstract
"formulação de dosagem multiparticulada com liberação controlada de lamotrigina, composição farmacêutica, processo para a preparação de uma composição farmacêutica de lamotrigina, método para a redução da flutuação no pico e no depósito da concentração da droga no plasma do sangue de um paciente, método para melhorar a complacência de um paciente pela redução da freqüência de dosagem para uma vez por dia, método para a ministração mais segura de lamotrigina, método para proporcionar uma concentração terapêutica de plasma de sangue de lamotrigina e uso da formulação". a presente invenção refere-se a formulações com liberação controlada de múltiplas partículas de rápida desintegração de lamotrigina tendo um perfil farmacocinético melhorado e uma melhor complacência por parte do paciente e a um processo para a preparação das formulações. a invenção proporciona um melhor controle dos níveis de plasma no sangue que as formulações de tabletes convencionais que são ministradas uma vez ao dia.
Description
(54) Título: FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA DE DOSAGEM MULTIPARTICULADA REVESTIDA COM LIBERAÇÃO CONTROLADA DE LAMOTRIGINA (51) Int.CI.: A61K 31/53; A61K 9/20; A61K 9/26; A61K 9/50; A61K 9/52; A61P 25/08 (30) Prioridade Unionista: 07/06/2002 US 60/386,795 (73) Titular(es): TORRENT PHARMACEUTICALS LIMITED (72) Inventor(es): SUNIL SADANAND NADKARNI
1/31 “FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA DE DOSAGEM MULTIPARTICULADA REVESTIDA COM LIBERAÇÃO CONTROLADA DE LAMOTRIGINA” [0001] A presente invenção refere-se a formulações com liberação controlada de múltiplas partículas de rápida desintegraçã’o de lamotrigina tendo um perfil farmacocinético melhorado resultando em uma freqüência de doses reduzida. A invenção está relacionada em adição a um processo para a preparação da forma de dosagem. Antecedentes da Invenção [0002] Uma liberação controlada refere-se a liberação do agente terapeuticamente ativo a partir de uma composição ou de uma forma de dosagem na qual o agente é liberado de acordo com um perfil desejado por um período de tempo estendido. Os perfis de liberação controlada incluem, por exemplo, o perfil da liberação sustentada, da liberação prolongada, da liberação palpitante, e da liberação retardatária. Em contraste com as composições com liberação imediata, as composições com liberação controlada permitem a entrega de um agente a um paciente por um período de tempo estendido de acordo com o perfil pré determinado. Tais taxas de liberação podem proporcionar níveis terapeuticamente efetivos de um agente por um período de tempo estendido e portanto proporcionar um período mais longo de resposta farmacológica ou diagnóstica quando comparada com as formas de dosagem de liberação rápida. Tais longos períodos de resposta proporcionam vários benefícios inerentes que não são alcançados com as preparações com liberação imediata, de curta atuação correspondentes. Por exemplo, no tratamento de dor crônica, as formulações com liberação controlada são freqüentemente e altamente preferidas ao invés das formulações convencionais de curta atuação.
[0003] As composições farmacêuticas com liberação controlada e as formas de dosagem são desenhadas para melhorar o perfil de entrega de agentes, tais como drogas, medicamentos, agentes ativos, agentes de diagnóstico, ou de qualquer substância a ser ministrada internamente a um animal, incluindo os seres humanos. Uma composição com liberação controlada é tipicamente usada para melhorar os efeitos de substâncias ministradas pelo otimização da cinética de entrega, portanto aumentando a
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2/31 conveniência de bio disponibilidade, e a complacência do paciente, assim como minimizando os efeitos colaterais associados com as taxas de liberação imediata não apropriadas tais como uma alta taxa de liberação inicial e, se indesejado, níveis irregulares de sangue ou de tecido.
[0004] A lamotrigina, uma droga anti epiléptica da classe fenilatriazina não é quimicamente relacionada as drogas anti epilépticas existentes. O seu nome químico é 3, 5-diamino-6 (2,3-diclorofenila)-1,2,4-triazina, a sua forma molecular é C9H7N5Cl2. A mesma é revelada na patente européia EP-A-0021123, a qual é aqui incorporada a título de referência.
[0005] A lamotrigina tem sido usada para o tratamento de mais de um milhão de pacientes pelo mundo todo, incluindo aproximadamente 4000 adultos e mais do que 1000 crianças em testes clínicos. Uma extensa experiência com lamotrigina indicou que a mesma pode ser eficiente quando outras drogas anti convulsão falharam. É uma droga valiosa de amplo espectro que é bem tolerada e tem poucos efeitos adversos a não ser por erupção cutâneas (Besag FMC, CNS Drugs 2000). Farmacocineticamente, as concentrações de plasma da lamotrigina variam linearmente com a dose (Ramsay RE, 1991). Acima de uma variação de 50 a 400 mg como uma dose única, o Cmax aumenta proporcionalmente a partir de 0,58 a 4,63 pg/ml, assim como aumenta o AUC (29,9 a 211,9 mg/Lh). Estudos agudos e crônicos em seres humanos tem sugerido que os níveis de lamotrigina de 1-3 pg/ml são eficientes no controle de ataques repentinos causados por várias doenças (Betts et al, 1991). Os eventos adversos associados com lamotrigina são típicos de drogas anti epilépticas, nominalmente tontura, perda de controle locomotor, diplopia, sonolência, dor de cabeça, e astenia. A incidência de tais efeitos colaterais é em volta de 10% (Ramsay RE, 1991). Em um todo, 8,6% de pacientes foram removidos a partir de testes clínicos por causa das experiências adversas que incluíram, em adição as erupções cutâneas, náusea/vômito e episódios intoleráveis dos eventos relacionados a CNS (Ramsay RE, 1991; Goa KL et al, 1993).
[0006] Os efeitos colaterais neurológicos são normalmente vistos em
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3/31 concentrações de plasma mais altas (as quais ocorrem com maior probabilidade nas concentrações de plasma de pico). Durante as primeiras 18 semanas do tratamento com lamotrigina, 16,7% dos pacientes reportaram náusea e vômito em uma concentração mediana de 6,00 a 7,99 pg/ml e 100% reportaram dores de cabeça e perda de controle locomotor a > 10 pg/ml (Goa KL et al, 1993). De forma similar, Binnie et al. (1987) reportaram efeitos colaterais apenas nos pacientes com níveis acima de 3 pg/ml.
[0007] A redução da dose e a lenta escalação de dosagem são duas técnicas para superar estes efeitos colaterais de tempo de pico (Binnie et al, 1987). A presente invenção reduzirá estes efeitos colaterais pelo controle do Cmax de lamotrigina pelo uso de uma formulação com liberação controlada inovadora de lamotrigina. A mesma também manterá a concentração em um estado estável com pequenas flutuações. A incidência reduzida destes efeitos colaterais neurológicos melhorará a complacência dos pacientes com a terapia.
[0008] Sérias reações de pele (incluindo a Síndrome e a Necrólise
Epidérmica Tóxica de Steven Johnson) ocorrendo em pacientes sendo medicados com lamotrigina foi um dos pontos altos no “Committee of Safety Medicine - CSM” (Comitê de Segurança de Medicina) em 1997 e foi subseqüentemente discutido em literatura (Mitchell P, 1997; Anon, Drug and Therapy Perspectives, 1998). Erupção cutânea, a qual ocorreu em 10% dos pacientes em testes de placebo controlados levou a descontinuidade da terapia em 1% dos pacientes (a causa mais comum da descontinuidade) (Besag FMC, CNS Drugs 2000). As reações de pele tais como a Síndrome de Steven Johnson são potencialmente fatais e tem uma incidência de 1 em 1000 pessoas - anos em adultos. A incidência é mais alta nas crianças. Os fatores de risco para reações de pele incluem uma alta concentração de plasma, uma terapia de valproato de sódio concomitante (Valproato reduz o despejo hepático de lamotrigina portanto aumentando as concentrações de plasma da droga por aproximadamente duas vezes para uma dada dose), uma dose inicial alta de lamotrigina e uma escalação rápida de dosagem (Mitchell P, 1997; Anon., Current Problems in Pharmacovigilance).
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4/31 [0009] Existem alguns dados preliminares que mostram que uma escalação lenta de dosagem ou a titulação quando do início da terapia podem diminuir a probabilidade do desenvolvimento de uma erupção cutânea severa (Ramsay RE, 1991). A lamotrigina com liberação controlada, a qual é designada para evitar os níveis excessivos de Cmax, produzirá concentrações de plasma mais baixas as quais são alcançadas por um período de tempo mais longo e reduzirão a incidência deste efeito colateral problemático da lamotrigina. Em adição, a formulação de liberação controlada será muito mais segura para ser usada com a ministração concomitante de drogas tais como feniltoína, carbamazepina, valproato de sódio, etc.
[0010] Atualmente a lamotrigina é prescrita na forma de comprimidos convencionais ou na forma de comprimidos de dispersão/de mascar a partir de doses que variam a partir de 25 a 600 mg/dia, uma vez por dia ou duas doses divididas. As formas de dosagem de liberação imediatas proporcionam resultados de dissolução com um rápido aumento dos níveis de plasma no sangue depois de cada dosagem, algo que causa efeitos adversos. A razão para dar as dosagens divididas de lamotrigina é para prevenir contra concentrações muito altas no plasma, as quais podem ocorrer com uma única dosagem diária da formulação convencional.
[0011] É um fato conhecido que as dosagens freqüentes resultam em uma fraca complacência dos pacientes resultando em um efeito terapêutico inadequado e sub otimizado.
[0012] As flutuações de depósito e de pico em um estado estável são reduzidas sempre quando um ou mais dos seguintes ocorre: (i) aumento da meia vida; (ii) intervalo de dosagem mais curto; (iii) taxa de absorção reduzida [0013] A ministração oral de formas de dosagem orais, por exemplo comprimidos, cápsulas, freqüentemente apresentam problemas de ingestão para o paciente, especialmente no caso de crianças ou de pessoas mais velhas. Para superar este problema recorre-se a outras formas de formulações farmacêuticas, por exemplo comprimidos para mascar, comprimidos de dispersão, “sachet” (pequeno saco de tecido
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5/31 macio) de dose única, o conteúdo dos quais deve ser dissolvido ou suspenso em água e consumido oralmente.
[0014] Os problemas inerentes a ministração de doses divididas de lamotrigina apontam para o desejo de proporcionar uma formulação de liberação controlada de lamotrigina, a qual pode ser dada uma vez por dia para melhorar a complacência do paciente, a qual pode ser tomada sem água ou a qual pode ser dispersa em água para a conveniência dos pacientes e que podem proporcionar um perfil farmacocinético melhorado. Aqui, um perfil farmacocinético melhorado significa que a formulação proporcionará um nível de sangue mais constante da droga e mostrará menos flutuação entre a concentração de droga máxima e mínima no plasma do que uma dose ou doses repetidas da formulação de droga de liberação regular/imediata contendo uma quantidade igual dos ingredientes ativos ministrados por dia.
[0015] As formulações de acordo com este aspecto da presente invenção são particularmente de utilidade na ministração de medicamentos para indivíduos que não podem ou não conseguem mastigar ou engolir, tais como pacientes debilitados, pacientes que tem dificuldade para engolir sólidos, e os idosos. Ainda mais, as formulações de acordo com a invenção proporcionam uma vantagem significativa em adição com respeito a um comprimido ou uma simples cápsula. Aquelas pessoas que precisam engolir um comprimido ou uma cápsula sob as condições acima mencionadas terão algumas vezes que engolir o referido comprimido ou cápsula sem água e isto pode ser perigoso pois o comprimido ou a cápsula podem entrar na traquéia, por exemplo, no sítio respiratório.
[0016] A técnica anterior revela vários tipos diferentes de formas múltiplas de unidades de dosagem. Um exemplo de uma forma de dosagem com liberação controlada, a qual libera a substância ativa por difusão através de uma membrana, é descrita na patente norte-americana No. 4,927,640, por exemplo, um sistema de unidade múltiplo contendo pequenos núcleos inertes com uma substância ativa e uma membrana polimérica que controla a liberação. As prioridades mecânicas de tais unidades múltiplas
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6/31 formuladas como comprimidos são reportadas na Pharmaceutical Research, 10 (1993), p,274. Existem exemplos na técnica anterior os quais revelam que grãos podem ser formulados como comprimidos; não existe exemplo algum descrevendo qualquer composição de tais formulações de comprimidos ou uma técnica para fabricar tal formulação compreendendo lamotrigina a qual é dada uma vez por dia e que proporciona um perfil farmacocinético melhorado.
Sumário da Invenção [0017] A presente invenção proporciona uma formulação multiparticulada de liberação com dosagem controlada de lamotrigina, a qual compreende: (a) partículas, as quais compreendem lamotrigina; (b) um polímero de controle de taxa de liberação; e (c) um aglutinante de desintegração rápida, o qual permitirá as partículas uma rápida dispersão em um ambiente aquoso.
[0018] As formas de dosagem preferidas compreenderão núcleos granulados discretos coberto com uma membrana de taxa controlada onde o núcleo tem tanto um núcleo esferoidal homogêneo ou um núcleo heterogêneo, o qual compreende uma base inerte tendo camadas de droga aplicadas por um procedimento de revestimento adequado.
[0019] As partículas podem ser posicionadas em uma forma de comprimido ou as mesmas podem ser posicionadas em uma cápsula de gelatina dura.
[0020] Portanto, é um objetivo primário da presente invenção proporcionar uma forma de dosagem de lamotrigina inovadora que melhorará a complacência do paciente da seguinte maneira (a) proporcionando uma formulação de desintegração rápida que dispersará na boca para uma fácil ministração ou dispersará em água (b) reduzirá a freqüência da dosagem para uma vez por dia e (c) proporcionará um perfil farmacocinético que reduzirá ou eliminará os efeitos colaterais neurológicos e/ou as reações de erupções cutâneas.
[0021] Também é um objetivo da invenção proporcionar uma forma de dosagem de lamotrigina que controlará a liberação de lamotrigina de tal maneira que uma
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7/31 concentração efetiva no sangue possa ser mantida por um período de tempo estendido, mas que também a liberação da droga deverá ser tal que a concentração da droga no sangue permanece relativamente constante pelo o período de tempo estendido para melhorar os resultados terapêuticos e/ou minimizar os efeitos colaterais.
Descrição Detalhada da Invenção [0022] A composição farmacêutica preparada de acordo com a instante invenção é adequada para reduzir a flutuação em depósito e em picos da concentração da droga no plasma de sangue do paciente no qual a razão de pico e de depósito está na variação de 1,0 para 1,6.
[0023] Em adição, a composição farmacêutica da instante invenção reduzirá os efeitos colaterais da lamotrigina e também reduzirá a freqüência de dosagem para uma vez por dia. A mesma também será mais segura do que a lamotrigina convencional, quando dada em combinação com outras drogas anti epiléticas selecionadas a partir do grupo compreendendo fenitoína, carbamazepina, valproato de sódio, etc. Os efeitos colaterais acima mencionados são perda de controle locomotor, diplopia, sonolência, dor de cabeça, e erupções cutâneas.
[0024] O núcleo (partícula do núcleo) pode compreender lamotrigina ou os sais farmacêuticamente aceitáveis s da mesma juntamente com excipientes solúveis em água e/ou insolúveis em água e/ou que dispersam em água e/ou desintegráveis em água comumente usados e opcionalmente compreendendo lamotrigina ou os sais farmacêuticamente aceitáveis s da mesma com excipiente(s) de controle de taxa. A lamotrigina e o excipiente(s) que estão preferivelmente presentes em uma razão a partir de 1:100 a 100:1, mais particularmente a partir de 1:20 a 20:1 e mais preferivelmente a partir de 1:10 a 10:1 ou em uma razão alternativa de 5:1 a 1:5 podem ser usados.
[0025] O núcleo pode opcionalmente compreender um ácido, preferivelmente um ácido orgânico e a razão de lamotrigina e do ácido orgânico é a partir de 50:1 a 1:50 ou mais preferivelmente a partir de 20:1 a 1:1 e mais preferivelmente de
10:1 a 2:1.
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8/31 [0026] O ácido orgânico, quando o tal é usado, é preferivelmente selecionado a partir de ácido adípico, ácido ascórbico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido succínico e ácido tartárico. O ingrediente ativo pode estar presente na forma de uma base livre ou na forma de um sal farmacêuticamente aceitável tal como sal de hidrocloreto ou de maleato. Em adição, o ingrediente ativo, onde aplicável, pode estar presente tanto na forma de um enanciomero substancialmente oticamente puro ou como uma mistura de enanciomeros ou polimorfos s dos mesmos.
[0027] A lamotrigina e o excipiente(s) são preferivelmente construídos por sobre um núcleo inerte central. O núcleo inerte consiste adequadamente de um componente inerte tal como uma conta de açúcar não pareada, açúcar/amido ou de celulose de microcristalino (Celphers R. T. M.) tendo um diâmetro na variação de a partir de 0,05 a 0,75 mm. Tipicamente a partir de 0,15 a 0,3 mm. O tamanho de núcleo real usado pode variar dependendo da carga de droga requerida para a formulação em particular. O núcleo pode ser construído em uma parte de revestimento convencional. Alternativamente, a droga e o material polimérico podem ser construídos sobre um núcleo inerte central conforme é aqui descrito definido em um sistema de revestimento autômato por exemplo um dispositivo de revestimento de Wurster. O núcleo também pode incluir componentes em adição aqueles especificados acima tal como um agente de dispersão, um agente de deslizamento e/ou um surfactante.
[0028] De acordo com uma realização a membrana que controla a taxa de liberação é feita de um polímero(s) farmacêuticamente aceitável com uma solubilidade em água ou uma permeabilidade em água variáveis. A membrana que controla a taxa de liberação pode ser uma combinação de polímeros tais como os polímeros de baixa permeabilidade/solubilidade em água e os polímeros de alta permeabilidade/solubilidade.
[0029] Os polímeros que podem ser usados para formar a membrana que controla a taxa de liberação ou micro matriz são descritos em maiores detalhes aqui abaixo. O polímero(s) que controla a taxa de liberação é selecionado a partir do grupo compreendendo os celuloses de alquila, os celuloses de hidroalquila, os éteres de
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9/31 celulose, os ésteres de celulose, as celuloses de nitro, os polímeros de ácidos de acrílico e de metacrílico e os ésteres s dos mesmos, os poliamidos, os policarbonatos, os polialquilenos, os glicóis de polialquilenos, os tereftalatos de polialquilenos, os ésteres de polivinila, os polivinilapirrolidonas, os poliglicolidos, os polisiloxanos e os poliuretanos e os co polímeros s dos mesmos. Os exemplos de polímeros adequados são descritos no Kibbe, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Ed. (2000) pp. 401-406.
[0030] De acordo com uma realização especialmente preferida, os polímeros que controlam a taxa de liberação contém co polímeros de metacrilato de amônia conforme descrito daqui por diante. Estes polímeros altamente solúveis/permeáveis em água incluem polímeros tais como Eudragit RL. De forma similar, o termo polímero de baixa solubilidade/permeabilidade em água conforme aqui usado inclui polímeros, tais como Eudragit RS.
[0031] O polímero altamente solúvel/permeável em água que é adequado é selecionado a partir do grupo compreendendo álcool de polivinila, polivinilapirrolidona, metilcelulose, hidróxipropilacelulose, celulose de hidróxipropilametil ou glicol de polietileno, ou uma mistura dos mesmos.
[0032] O polímero de baixa solubilidade/ permeabilidade em água que é adequado é selecionado a partir do grupo que compreende etilcelulose, acetato de celulose, propionato de celulose (com peso molecular mais baixo, médio ou mais alto), propionato de acetato de celulose, butirato de acetato de celulose, ftalato de acetato de celulose, poli(metil metacrilato), poli(etil metacrilato), poli(butil metacrilato), poli(isobutil metacrilato), e (poli(hexil metacrilato), poli(isodecil metacrilato), poli(lauril metacrilato), poli(fenil metacrilato), poli(metil acrilato), poli(isopropil acrilato), poli(isobutil acrilato), poli(octadecil acrilato), ou uma mistura dos mesmos.
[0033] Um polímero adequado, o qual é livremente permeável por uma solução aquosa de lamotrigina e de água, é um polímero vendido sob a Marca Registrada Eudragit RL. Os polímeros adequados, os quais são levemente permeáveis por uma solução aquosa de lamotrigina e agia são os polímeros vendidos sob a Marca registrada
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10/31
Eudragit RS e Eudragit NE 30D ou um polímero o qual a permeabilidade depende do pH tais como aqueles vendidos sob as marcas registradas Eudragit L, Eudragit S ou Eudragit
E.
[0034] O Eudragit RL é altamente permeável e o Eudragit RS e o
Eudragit NE 30D são polímeros de baixa permeabilidade, independente do pH. O Eudragit L é um polímero aniônico sintetizado a partir do ácido metacrílico e do éster de metil do ácido metacrílico. O mesmo é solúvel em ácidos e em água pura. O mesmo torna-se solúvel em condições neutras ou de fraca alcalinidade. A permeabilidade de Eudragit L é dependente do pH. Acima de um pH de 5,0, o polímero torna-se crescentemente permeável. (Eudragit L é descrito no folheto “Eudragit L” da Rohm Pharma GmbH (1986)).
[0035] O revestimento polimérico usado para formar a membrana que controla a taxa de liberação também pode incluir um ou mais excipientes comumente usados nas formulações farmacêuticas orais.
[0036] Os excipientes representativos comumente usados nas formulações farmacêuticas orais são selecionados a partir do grupo compreendendo talco, sílica fumegada, mono estearato de glicerila, estearato de magnésio, estearato de cálcio, “kaolin”, sílica coloidal, gipso, Tween 80, Syloid 244FP R. T. M., pastilhas de Geleol, sílica micronizada e trisilicato de magnésio.
[0037] A quantidade de excipientes comumente utilizada nas formulações orais de lamotrigina é a partir de 0,1 a aproximadamente 200% em peso, preferivelmente 0,25 a 100% e mais particularmente 0,3 a 75% com base no peso seco total do polímero.
[0038] O revestimento polimérico também pode incluir um material que melhora o processamento do polímeros. Tais materiais são geralmente referidos a como “plastificadores” e incluem, por exemplo, adipatos, azelatos, benzoatos, citratos, isobutiratos, ftalatos, sebacatos, estearatos, tartratos, álcoois polihidricos e glicois. Os plastificadores incluem mono glicerídeos acetildos; glicolato de butil ftalila; tartrato de dibutil; ftalato de dietil; ftalato de dietil; glicolato de etil; ftalila de etil; glicerina; glicol de
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11/31 etileno, glicol de propileno; glicol de propileno; citrato de trietil; triacetina; tripropinona; diacetina; ftalato de dibutil; mono glicerídeo de acetil; glicois de polietileno; óleo de rícino; citrato de trietil; alcoois polihidricos; ésteres de acetato; triacetato de glicerol; citrato de acetil de trietil; ftabalato de dibenzila; ftalato de dihexila; ftalato de butil de octil; ftalato de di-isononila; ftalato de octil butil; azelato de diocila; talato epóxidisado; trimetilto de triisoctil;
ftalato de dietilexila; ftalato de di-n-octil; ftalato de di-l-octil; ftalato de di-l-decila; ftalato de di-n-undecila; ftalato de di-n-tridecila; trimelitato de tri-2-etilexila; adipato de di-2-etilexila;
sebacato de di-2-etilexila; azelato de di-2-etilhexila; sebacato de dibutil; mono caprilato de glicerila e mono caprato de glicerila.
[0039] A quantidade de plastificador a ser usada é a partir de 1% a
60% com, base no peso do polímero(s) seco, mais preferivelmente de 5% a 60%. O revestimento polimérico também pode incluir um agente anti espumante para prevenir que o mesmo espume durante o processo. Um exemplo de um agente anti espumante é Simethicone. A quantidade do agente anti espumante a ser usada no revestimento é de preferivelmente a partir de 0% a 0,5% da composição final de revestimento.
[0040] A quantidade de polímero(s) a ser usada na formação das partículas será determinada com base em vários parâmetros tais como as propriedades de entrega desejada, incluindo a quantidade da droga a ser entregue, a taxa de liberação desejada da droga, e o tamanho das partículas. A membrana que controla a taxa de liberação das partículas, incluindo todos os componentes sólidos s da mesma tais como um copolímero, um aglutinante, um plastificador e os excipientes opcionais comumente usados e os auxiliares de processamento, é a partir de aproximadamente de 1% a 150% em peso de ganho nos núcleos e mais preferivelmente 5% a 60% em peso de ganho nos núcleos. A membrana de polímero que controla a taxa pode ser revestida por qualquer método conhecido, incluindo a aplicação por borrifação. A borrifação pode ser conduzida usando um revestimento de base fluidizado (preferivelmente um revestimento de Wurster), ou em um sistema de revestimento parcial.
[0041] O núcleo é adequadamente revestido com uma membrana
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12/31 polimérica que controla a taxa de liberação compreendendo pelo menos um material polimérico conforme acima descrito. O núcleo pode ser revestido até um nível de revestimento que é suficiente para facilitar a taxa de liberação desejada.
[0042] A membrana que controla a taxa de liberação pode compreender um único polímero ou uma mistura de dois ou mais polímeros.
[0043] As formulações orais de liberação controlada da invenção podem ser na forma de uma suspensão feita com agentes de suspensão adequados comumente usados e com outros excipientes farmacêuticos auxiliares.
[0044] O polímero que controla a taxa de liberação da membrana é qualquer um daqueles aqui acima especificados a partir do núcleo e inclui os polímeros com solubilidade e permeabilidade variante em água.
[0045] A formulação oral de liberação controlada de lamotrigina da invenção pode ser na forma de uma formulação multiparticulada ou de um comprimido. O termo “multiparticulado” conforme aqui usado inclui partículas discretas tais como mono partículas, micro esferas, micro cápsulas, grãos, mini comprimidos, grânulos, contas, grânulos esferonizados e as misturas e combinações s dos mesmos. Forma de dosagem oral multiparticulada de acordo com a invenção pode compreender uma mistura de uma ou mais populações de partículas, de grãos ou de mini comprimidos tendo características de liberação diferentes in vitro e/ou in vivo. Por exemplo, a forma oral de dosagem multiparticulada pode compreender uma mistura de um componente de liberação instantâneo ou rápido e um componente de liberação controlada compressos em um comprimido de rápida desintegração. Os componentes de liberação rápida e/ou os componentes de liberação controlada podem adicionalmente ser revestidos com uma membrana de polímero de revestimento entérico. Alternativamente a mistura de componentes de liberação instantânea ou rápida e de liberação controlada é contida em uma cápsula adequada, por exemplo cápsulas de gelatina dura ou mole. A formulação multiparticulada pode ser preenchida em uma cápsula e pode ser ministrada engolindo a cápsula ou abrindo a referida cápsula e pulverizando o conteúdo por sobre uma refeição.
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Alternativamente a formulação multiparticulada pode ser apresentada em um “sachet” ou em outro agente aglutinador no qual é rapidamente liberada em um ambiente aquoso.
[0046] As partículas e um ou mais materiais excipientes auxiliares podem ser compressos em uma forma de comprimido tal como um comprimido de uma camada ou um comprimido de camadas múltiplas. Tipicamente um comprimido de camada múltipla pode compreender duas camadas, as quais podem conter níveis iguais ou diferentes do mesmo ingrediente ativo tendo as mesmas ou diferentes características de liberação, ou podem conter características de liberação diferentes.
[0047] Conforme acima indicado as formulações orais com liberação controlada de lamotrigina da presente invenção podem compreender excipientes auxiliares tais como por exemplo diluentes, lubrificantes, surfactantes, desintegrantes, plastificadores, agentes anti gomosidade, agentes opacificadores, pigmentos, condimentos e tais similares. Como será apreciado por aqueles indivíduos com especialização na técnica, a escolha exata do excipiente e de suas quantidades relativas dependerá de alguma maneira da forma de dosagem oral a partir da qual a formulação com liberação controlada de lamotrigina é incorporada.
[0048] A quantidade de excipientes auxiliares pode compreender a partir de 0,05 a 75% em peso com base no peso total da formulação, dependendo da propriedade desejada a ser dada a formulação.
[0049] Os diluentes adequados incluem por exemplo enchedores inertes farmacêuticamente aceitáveis tais como celulose de microcristalino, lactose, fosfato de cálcio di básico, sacarídeos, e/ou as misturas de todos os mencionados. Os exemplos de diluentes incluem os celuloses de microcristalino tais como aqueles vendidas sob a Marca Registrada Avicel pH 101, Avicel pH 102, Avicel pH 112, Avicel pH 200, Avicel pH 301 e Avicel pH 302; lactose tais como mono hidrato de lactose, lactose anídrica e Pharmatose DCL21 (Pharmatose é uma marca registrada), incluindo as formas anídricas, mono hidratos e secas por borrifação; os fosfato de cálcio di básico tais como Emcompress (Emcompress é uma Marca Registrada); manitol; Pearlitol SD 200 (Pearlitol SD 200 é uma
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14/31 marca registrada); amido; sorbitol; sucrose; e glicose.
[0050] A quantidade de diluentes pode compreender a partir de 20 a em peso percentual da formulação com base no peso total da formulação.
[0051] Os aglutinadores de rápida desintegração podem incluir, por exemplo, crospovidona, celulose de microcristalino, glicolato de amido de sódio, amido de croscarmelose de sódio, celulose de sódio de carboxila de metil, amido pré gelatinizado, os quais são usados em quantidades efetivas para atuar como um aglutinador para a lamotrigina e quaisquer excipientes adicionados os quais são usados para atuar como aglutinadores para a lamotrigina e quaisquer excipientes adicionados. Os lubrificantes adequados, incluindo os agentes que atuam sobre a fluidez do pó a ser compresso são, por exemplo, dióxido coloidal de silicone tal como Aerosil 200 (Aerosil é uma Marca Registrada); talco; ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio e fumarato de sódio de estearila.
[0052] Os desintegrantes adequados incluem por exemplo pirrolidona de polivinila de encadeamento levemente cruzado, amido de milho, amido de batata, amido de maisena e amidos modificados, sódio de croscarmelose, crosprovidona cruzado (Polyplasdone XL 10 R.T.M.), glicolato de amido de sódio e as combinações e as misturas s dos mesmos.
[0053] Os desintegrantes podem compreender a partir de 1 a 20 em peso percentual da formulação e os lubrificantes podem compreender a partir de 0,05 a 10 em peso percentual da formulação.
[0054] A dissolução da lamotrigina com liberação controlada pode ser determinada pelo método da Tabela abaixo:
Instrumento Apparatus II, USP (pá, remo curto)
Revolução 50 / min.
Temperatura 37±0,5o C
Meios de dissolução Meio 1) 900 ml 0,1 HCl (analisado no comprimento de
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15/31 onda de 265 nm), Meio 2) 900 ml pH 4,5 amortecedor (analisado no comprimento de onda de 270 nm), Meio 3)
900 ml pH 6,8 amortecedor (analisado no comprimento de onda de 305 nm), Meio 4) 900 ml pH 7,5 amortecedor (analisado no comprimento de onda de 305 nm), Meio 5)
750 ml 0,1 N HC (analisado no comprimento de onda de 267 nm), por 1 hora e então por intervalos remanescentes
250 ml de amortecedor de fosfato de tri sódio foi adicionado ao mesmo e o pH ajustado para 6,8 (analisado no comprimento de onda de 305 nm). A lamotrigina foi determinada usando um Espectrofotômetro de UV.
[0055] Nos Exemplos anexos, o teste de dissolução acima descrito foi usado para determinar as taxas de liberação das formas de dosagem em particular. Descrição das Realizações Preferidas [0056] Os seguintes exemplos ilustram em adição mas de maneira alguma limitam a presente invenção.
[0057] Exemplo 1 [0058] 1) A produção do núcleo [0059] Um processador de base fluidizado do tipo Wurster (fabricado por Glatt, Alemanha), GPCG-3 foi carregado com 750 gm de celulose de micro cristalino (Celphere CP 102 R.T.M.) (diâmetro de partícula de 0,15 a 0,30 mm), o mesmo foi revestido por borrifação com um líquido bruto da seguinte composição preparada anteriormente. A operação de borrifação foi parada quando a quantidade especificada do líquido bruto tinha sido borrifada, e então a secagem foi conduzida no processador de base fluidizado. Os grânulos resultantes (partículas de núcleo) foram peneiradas através de uma peneira de 425 pm e de 180 pm para proporcionar 1750 g de grânulos (partículas de núcleo). As partículas com tamanhos maiores e com tamanhos menores foram descartadas.
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Líquido bruto
Lamotrigina 900,00 g
Metilcelulose de Hidroxipropila E-15LV 545,45 g
Água purificada 18,20 kg.
[0060] 2) Produção das partículas de liberação controlada [0061] Um processador de base fluidizado do tipo Wurster (fabricado por Glatt, Alemanha), GPCG-3 foi carregado com 1500 g de grânulos da droga acima (partículas de núcleo). Um líquido hospedeiro da membrana que controla a taxa de liberação controlada da seguinte composição que foi preparada anteriormente foi borrifada. As partículas revestidas foram secas em uma corrente de ar quente em uma bandeja de secagem e peneiradas através de peneiras de 425 pm e de 180 pm para proporcionar 1750 g de partículas de taxa controlada. As partículas com tamanhos maiores e com tamanhos menores foram descartadas.
Composição da membrana de revestimento de taxa de controle
Eudragit RS PO 187,25 g
Eudragit RL PO 9,848 g
Citrato de trietil 39,425 g
Talco 63,45 g
Cloreto de Metileno 1140,0 g
Álcool de isopropila 1910,0 g [0062] Exemplo 2 [0063] O Exemplo 1 foi repetido com exceção que a composição da membrana que controla a taxa de liberação controlada era a seguinte:
Composição da membrana de revestimento de taxa de controle Eudragit RS PO 163,84 g
Eudragit RL PO 8,617 g
Citrato de trietil 34,5 g
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Talco 55,52 g
Cloreto de Metileno 997,5 g
Álcool de isopropila 1671,25 g [0064] A taxa de dissolução das partículas de liberação controlada foi determinada (Tabela 1)
Tabela 1: Perfil de dissolução
| Meio | 1 2 | 3 | 4 | Meio ► | 5 | |
| Tempo (Hora) | % de liberação | Tempo (Hora) | % de liberação | |||
| 1 | 46,66 | 68,12 | 41,53 | 44,43 | 1 | 49,4 |
| 2 | 66,06 | 80,82 | 54,08 | 55,42 | 2 | 62,3 |
| 4 | 85,53 | 82,77 | 63,9 | 57,13 | 3 | 69,1 |
| 6 | 93,19 | 92,61 | 69,37 | 71,28 | 5 | 80,1 |
| 8 | 98,05 | 100,09 | 77,88 | 78,75 | 7 | 85,5 |
| 10 | 101,3 | 100,86 | 82,88 | 87,38 | 9 | 91,5 |
| 12 | 100,86 | 83,84 | 89,68 | 11 | 94,6 | |
| 14 | 87,81 | 91,29 | 13 | 97,2 | ||
| 24 | 92,82 | 84,47 | 25 | 108,9 |
[0065] Em um estudo de bio disponibilidade oral conduzido na unidade de farmacocinética (PKU), a formulação de liberação controlada (CR) de lamotrigina (50 mg) (partículas de liberação controlada encapsuladas do exemplo 2) e a formulação convencional (100 mg) foram ministradas em seres humanos. As concentrações de plasma de lamotrigina (Tabela 2) e os parâmetros farmacocinéticos resultantes são apresentados na Tabela 3.
Tabela 2 Concentração de plasma - perfil de tempo da formulação de lamotrigina
| Tempo Hora | Concentração de plasma (pg/ml) Média ± SD | |
| Comprimido convencional 100 mg | Formulação de Liberação Controlada (Exemplo 2) 50 mg | |
| 0,00 | 0,000 ± 0,000 | 0,000 ± 0,000 |
| 0,25 | 0,436 ± 0,460 |
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| 0,50 | 1,064 ± 0,593 | 0,000 ± 0,000 |
| 1,00 | 1,220 ± 0,309 | 0,000 ± 0,000 |
| 1,50 | 1,251 ± 0,221 | 0,098 ± 0,106 |
| 2,00 | 1,346 ± 0,156 | 0,172 ± 0,113 |
| 2,50 | 1,310 ± 0,154 | |
| 3,00 | 1,261 ± 0,157 | 0,314 ± 0,135 |
| 3,50 | 1,225 ± 0,156 | |
| 4,00 | 1,199 ± 0,139 | 0,376 ± 0,122 |
| 5,00 | 0,410 ± 0,137 | |
| 6,00 | 1,134 ± 0,121 | |
| 7,00 | 0,409 ± 0,105 | |
| 8,00 | 1,050 ± 0,137 | |
| 9,00 | 0,435 ± 0,117 | |
| 12,00 | 0,967 ± 0,157 | 0,391 ± 0,122 |
| 15,00 | 0,363 ± 0,105 | |
| 16,00 | 0,857 ± 0,165 | |
| 18,00 | 0,368 ± 0,094 | |
| 21,00 | 0,343 ± 0,112 | |
| 24,00 | 0,843 ± 0,186 | 0,353 ± 0,088 |
| 36,00 | 0,281 ± 0,109 | |
| 48,00 | 0,519 ± 0,209 | 0,210 ± 0,086 |
| 72,00 | 0,309 ± 0,184 | 0,138 ± 0,088 |
| 96,00 | 0,203 ± 0,158 | 0,085 ± 0,053 |
Tabela 3 Parâmetros farmacocinéticos da formulação de lamotrigina
| Parâmetro Cinético | Comprimido convencional 100 mg | Formulação de liberação controlada (exemplo 2) 50 mg |
| AUC (0-inf) trap (μ/ml)* h | 71,123 | 26,719 |
| T E hora | 36,731 | 34,702 |
| Kel hora | 0,023 | 0,021 |
| Cmax μg/ml | 1,494 | 0,446 |
| Tmax hora | 1,656 | 7,667 |
[0066] Exemplo 3 [0067] O Exemplo 1 foi repetido com exceção que a composição de
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19/31 membrana de revestimento de controle de taxa foi a seguinte
| Eudragit RS 30D | 537,25g |
| Eudragit RL 30D | 33,425 g |
| Eudragit NE 30D | 133,758 g |
| Citrato de trietil | 40,133 g |
| Tween 80 | 1,05 g |
| Pastilhas de Geleol | 10,5 g |
| Água purificada | 435,166 g |
[0068] A taxa de dissolução das partículas de liberação controlada foi determinada (Tabela 4)
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Tabela 4
| Meio | 1 | 2 | 3 | 4 | Meio | 5 |
| Tempo (Hora) | % de liberação | Tempo (Hora) | % de liberação | |||
| 1 | 60,05 | 73,94 | 47,33 | 47,69 | 1 | 51,2 |
| 2 | 83,24 | 89,55 | 64,01 | 64,95 | 2 | 79,6 |
| 4 | 97,33 | 92,3 | 77,34 | 69,24 | 3 | 84,5 |
| 6 | 98,91 | 92,43 | 87,24 | 84,83 | 5 | 89,0 |
| 8 | 100,61 | 100,41 | 95,22 | 94,14 | 7 | 94,5 |
| 10 | 104,69 | 101,41 | 97,08 | 97,48 | 9 | 96,5 |
| 12 | 97,92 | 99,9 | 11 | 101,3 | ||
| 14 | 102,25 | 100,12 | 13 | 102,1 | ||
| 24 | 102,44 | 25 | 107,1 |
[0069] Exemplo 4 [0070] A produção de comprimidos de dispersão [0071] A 329,8 de partículas de liberação controlada do exemplo 3 foram adicionados 403,5 g de celulose de microcristalino (Avicel PH 200 R.T.M.), 26,25 g de crospovidona (Polyplasdona XL 10 R.T.M.), 8,75 g de talco, 4,375 g de Estearato de
Magnésio e 4,375 g de dióxido coloidal de silicone, os quais foram ad misturados em um saco para fornecer os pós misturados. 864,5 g do pó acima mencionado foram comprimidos usando uma Korsch Compression Machine com um perfurador tendo extremidades oblíquas, com 7,98 mm de diâmetro para proporcionar comprimidos cada um pesando 347 mg.
[0072] A dureza e o tempo de desintegração de cada comprimido assim obtido foi de 70-100N e 20-30 segundos respectivamente.
[0073] A taxa de dissolução dos comprimidos foi estimada (Tabela 5)
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Tabela 5
| Meio ► | 5 |
| Tempo (Hora) | % de liberação |
| 1 | 59,8 |
| 2 | 78,5 |
| 3 | 83,5 |
| 5 | 87,5 |
| 7 | 89,1 |
| 9 | 90,6 |
| 11 | 92,6 |
| 13 | 93,3 |
[0074] Exemplo 5 [0075] O Exemplo 1 foi repetido com exceção que a composição de membrana de revestimento de controle de taxa foi a seguinte:
Eudragit NE 30D 208,222 g
Citrato de Trietil 9,311 g
Pastilhas de Geleol 2,910 g
Tween 80 0,291 g
Água purificada 114,000 g [0076] A taxa de dissolução das partículas de liberação controlada foi determinada (Tabela 6)
Tabela 6
| Meio ► | 5 |
| Tempo (Hora) | Percentual de liberação |
| 1 | 60,5 |
| 2 | 79,2 |
| 3 | 85,96 |
| 5 | 90,18 |
| 7 | 92,15 |
| 9 | 92,92 |
| 11 | 96,08 |
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| 13 | 98,4 |
| 25 | 101,93 |
[0077] Exemplo 6 [0078] O Exemplo 1 foi repetido com exceção que a composição de membrana de revestimento de controle de taxa foi a seguinte:
Eudragit NE 30D 728,777 g
Citrato de Trietil 32,588 g
Pastilhas de Geleol 10,188 g
Tween 80 1,018 g
Água purificada 399,000 g [0079] A taxa de dissolução das partículas de liberação controlada foi determinada (Tabela 7).
Tabela 7
| Meio ► | 5 |
| Tempo (Hora) | Percentual de liberação |
| 1 | 8,9 |
| 2 | 22,01 |
| 3 | 31/38 |
| 5 | 41,87 |
| 7 | 44,86 |
| 9 | 40,14 |
| 11 | 52,4 |
| 13 | 59,32 |
| 25 | 67,91 |
[0080] Exemplo 7 [0081] O Exemplo 1 foi repetido com exceção que a composição de membrana de revestimento de controle de taxa foi a seguinte:
Eudragit NE 30D 833,0 g
Citrato de Trietil 37,2 g
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Pastilhas de Geleol 11,66 g
Tween 80 1,166 g
Água purificada 585,9 g [0082] A taxa de dissolução das partículas de liberação controlada foi determinada (Tabela 8)
Tabela 8
| Meio ► | 5 |
| Tempo (Hora) | Percentual de liberação |
| 1 | 9,7 |
| 2 | 25,58 |
| 3 | 34,65 |
| 5 | 44,37 |
| 7 | 49,51 |
| 9 | 51,96 |
| 11 | 52,25 |
| 13 | 58,51 |
| 25 | 62,08 |
[0083] Exemplo 8 [0084] A produção de comprimidos de dispersão [0085] A 104,55 g de partículas de liberação controlada do exemplo 6 foram adicionados 227,9 g de Avicel PH 200, 10,50 g de crospovidona (Polyplasdone XL 10 R.T.M.), 3,50 g de talco, 1,75 g de Estearato de Magnésio e 1,75 g de dióxido coloidal de silicone, os quais foram ad misturados em um saco para fornecer os pós misturados. 350 g do pó acima misturado foram compressos usando uma Korsch Compression Machine com um perfurador tendo extremidades oblíquas, com 7,98 mm de diâmetro para proporcionar os comprimidos cada um pesando 350 mg.
[0086] A dureza e o tempo de desintegração de cada comprimido assim obtido foi de 100-120N e de 10-15 segundos respectivamente.
[0087] A taxa de dissolução foi estimada (Tabela 9)
Tabela 9
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24/31
| Meio ► | 5 |
| Tempo (Hora) | % de liberação |
| 1 | 34,3 |
| 2 | 56,1 |
| 3 | 65,9 |
| 5 | 73,9 |
| 7 | 82,9 |
| 9 | 92 |
| 11 | 93,5 |
| 13 | 97 |
| 25 | 100,2 |
[0088] Exemplo 9 [0089] A produção de comprimidos de dispersão [0090] A 45,55 g de partículas de liberação controlada do exemplo 5 e a 54,54 g de partículas de liberação controlada do exemplo 7 foram adicionados 232,51 g de Avicel PH 200, 10,50 g de crospovidona (Polyplasdone XL 10 R.T.M.), 3,50 g de talco, 1,75 g de Estearato de Magnésio e 1,75 g de dióxido coloidal de silicone, os quais foram ad misturados em um saco para fornecer os pós misturados. 350 g do pó acima misturado foram compressos usando uma Korsch Compression Machine com um perfurador tendo extremidades oblíquas, com 7,98 mm de diâmetro para proporcionar os comprimidos cada um pesando 350 mg.
[0091] A dureza e o tempo de desintegração de cada comprimido assim obtido foi de 80-110N e de 10-20 segundos respectivamente.
[0092] A taxa de dissolução foi estimada (Tabela 10)
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25/31
Tabela 10
| Meio ► | 1 | 2 | 3 | 4 | Meio ► | 5 |
| Tempo (Hora) | % de liberação | Tempo (Hora) | % de liberação | |||
| 1 | 44,4 | 23,8 | 21,4 | 20,4 | 1 | 49,8 |
| 2 | 58,6 | 37,7 | 35,4 | 36,5 | 2 | 60,2 |
| 4 | 71,5 | 53,5 | 45,3 | 46,5 | 3 | 67,2 |
| 6 | 77,1 | 60,9 | 57,7 | 52 | 5 | 74,2 |
| 8 | 85,1 | 71 | 61,4 | 57,8 | 7 | 79,2 |
| 10 | 89,6 | 79 | 65,1 | 61,8 | 9 | 81,1 |
| 12 | 93 | 81,3 | 68 | 65,8 | 13 | 82,1 |
| 24 | 94 | 99,1 | 86,5 | 74,3 | 25 | 86 |
[0093] Exemplo 10 [0094] A produção de cápsulas [0095] As partículas de liberação controlada do exemplo 5 (45,45 mg/cápsula) e 7 (54,54 mg/cápsula) foram preenchidas em cápsulas.
[0096] A taxa de dissolução das cápsulas foi estimada (Tabela 11)
Tabela 11
| Meio | 1 | 2 | 3 | 4 | Meio | 5 |
| Tempo (Hora) | %v de li | beração | Tempo (Hora) | % de liberação | ||
| 1 | 30,03 | 16,69 | 19,04 | 15,92 | 1 | 41,3 |
| 2 | 55,4 | 27,54 | 31,9 | 28,85 | 2 | 54,75 |
| 4 | 75,96 | 42,42 | 43,38 | 43,49 | 3 | 59,84 |
| 6 | 83,82 | 47,72 | 53,45 | 50,50 | 5 | 68,69 |
| 8 | 91,27 | 58,93 | 57,66 | 58,02 | 7 | 73,41 |
| 10 | 94,39 | 63,76 | 61,87 | 62,65 | 9 | 76,05 |
| 12 | 96,87 | 66,53 | 65,5 | 64,06 | 11 | 78,09 |
| 24 | 97,98 | 85,79 | 79,9 | 75,81 | 13 | 81,66 |
| 25 | 84,69 |
[0097] Exemplo 11 [0098] 1) A produção do núcleo
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26/31 [0099] Um processador de base fluidizado do tipo Wurster (fabricado por Glatt, Alemanha), GPCG-3 foi carregado com 700 gm de celulose de micro cristalino (Celphere CP 102 R.T.M.) (diâmetro de partícula de 0,15 a 0,3 mm). O celulose de microcristalino foi revestido pela borrifação de um líquido bruto o qual foi preparado anteriormente. A operação de borrifação foi parada quando a quantidade especificada do líquido bruto tinha sido borrifada, e então a secagem foi conduzida no processador de base fluidizado. Os grânulos resultantes (partículas de núcleo) foram peneirados através de uma peneira de 425 pm e de 180 pm para proporcionar 2813 g de grânulos (partículas de núcleo). As partículas com tamanhos maiores e com tamanhos menores foram descartadas.
Líquido bruto
| Lamotrigina | 2,0 kg |
| Metilcelulose de Hidroxipropila 6cps | 0,3 kg |
| Povidone (PVP K-90) | 0,3 kg |
| Água purificada | 10,0 kg |
[00100] 2) A produção de partículas de liberação controlada [00101] Um revestidor de base fluidizado do tipo Wurster (fabricado por
Glatt, Alemanha, GPCG-3) foi carregado com 1500 g dos grânulos (partículas de núcleo) preparados na etapa 1. Um revestimento de membrana de controle com taxa de liberação controlada da seguinte composição, preparada anteriormente, foi borrifado. As partículas revestidas foram secas por uma corrente de ar quente em uma bandeja de secagem e foram peneiradas através de uma peneira de 425 pm e de 180 pm para proporcionar 1910 g de partículas de liberação controlada. As partículas com tamanhos maiores e com tamanhos menores foram descartadas.
[00102] A composição de membrana de revestimento de taxa de controle
Eudragit RS 30D 1072,67 g
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27/31
Eudragit RL 30D 107,26 g
Citrato de trietil 152,28 g
Dióxido de silicone (Syloid 244FP 94,6 g
R.T.M.)
Água purificada 800 g [00103] 3) Produção dos comprimidos de dispersão [00104] A 355,36 g de partículas de liberação controlada que foram preparadas acima no número 2, os seguintes ingredientes foram adicionados: 857,01 g de manitol (Pearlitol SD 200 R.T.M.), 67,5 g de crospovidona (Polyplasdone XL 10 R.T.M.), 13,5 g de talco, 27,0 g de Estearato de Magnésio, 13,5 g de aspartame, 13,5 g de condimento de banana, 27,0 g de copolividona (Kolliidon VA 64) e 2,625 g de dióxido coloidal de silicone, os quais foram ad misturados em um saco para fornecer os pós misturados. O pó misturado foi comprimido usando uma Korsch Compression Machine com um perfurador arredondado tendo extremidades oblíquas, com um diâmetro de 12,7 mm para proporcionar os comprimidos cada um pesando 918 mg.
[00105] A dureza e o tempo de desintegração de cada comprimido assim obtido foi de 100-120N e de 30-50 segundos respectivamente.
Tabela 12: Perfil de dissolução
| Meio ► | 1 | 2 | 3 | Meio ► | 5 |
| Tempo | Percentual de liberação | Tempo | % de | ||
| (Hora) | (Hora) | liberação | |||
| 1 | 48,1 | 43,9 | 4,2 | 0,5 | 33,7 |
| 2 | 60,7 | 58,6 | 4,7 | 1 | 42,9 |
| 4 | 81,1 | 79,2 | 6,4 | 2 | 51,42 |
| 6 | 95,1 | 96,2 | 7,8 | 3 | 55,29 |
| 8 | 102,5 | 106,7 | 18,4 | 5 | 60,5 |
| 10 | 106,1 | 7 | 64,4 | ||
| 12 | 9 | 66,9 | |||
| 14 | 11 | 71,7 |
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28/31
| 24 | 13 | 73,5 | |||
| 25 | 81,5 |
[00106] Um estudo piloto de bio disponibilidade, de dosagem única, aleatório, de dois períodos, de dois tratamentos, de 2 maneiras cruzadas, da lamotrigina com liberação controlada (formulação de teste) (1X100 mg, conforme acima preparada) versus a lamotrigina com liberação convencional (formulação de referência) (comprimidos de 1 X 100 mg) em seres saudáveis (n=9) sob condições de jejum. A razão de dose de pico (Cmax) para dose final (concentração de plasma a 24 horas) é dada na Tabela 13.
Tabela 13
| No. do Voluntário | Razão de dose de pico (Cmax) para dose final (24 horas de concentração de plasma) | |
| Formulação de teste | Formulação de referência | |
| 1 | 1,00 | 1,64 |
| 2 | 1,12 | 1,87 |
| 3 | 1,34 | 1,94 |
| 4 | 1,23 | 1,52 |
| 5 | 1,14 | 1,52 |
| 6 | 1,09 | 1,49 |
| 7 | 1,22 | 1,64 |
| 8 | 1,12 | 1,64 |
| 9 | 1,18 | 2,18 |
| Meio | 0,10 | 0,27 |
| S.D. | 0,10 | 0,27 |
| C.V. % | 8,37% | 15,13% |
[00107] A razão de pico para dosagem final de concentração de plasma é próxima a 1 (meio 1,6 ± 0,1) na maioria dos voluntários na formulação com liberação controlada (de teste) enquanto é mais próxima (meio 1,77 ± 0,27) na maioria dos voluntários na formulação de liberação convencional (de referência) [00108] Exemplo 12 [00109] 1) Produção do núcleo [00110] A mesma conforme preparada no exemplo 11
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29/31 [00111] 2) A produção das partículas de liberação controlada [00112] Revestimento I [00113] Um processador de base fluidizado do tipo Wurster (fabricado por Glatt, Alemanha), GPCG-3 foi carregado com 1500 g dos grânulos da droga acima. Um revestimento de membrana de controle de taxa de liberação controlada líquido da seguinte composição, preparada anteriormente, foi borrifado. As partículas revestidas foram secas por uma corrente de ar quente em uma bandeja de secagem e foram peneiradas através de uma peneira de 425 pm e de 180 pm para proporcionar 1812 g de partículas de liberação controlada. As partículas com tamanhos maiores e com tamanhos menores foram descartadas.
[00114] A composição de membrana de revestimento de taxa de controle
Eudragit RS 30 D 640,6 g
Eudragit RL 30 D 80,45 g
Eudragit L 30 D 55 160,9 g
Citrato de trietil 119,46 g
Dióxido de silicone (Syloid 244FP R. T.M.) 70,95 g
Água purificada 600 g [00115] Revestimento 11 [00116] Um revestidor de base fluidizado do tipo Wurster (fabricado por
Glatt, Alemanha), GPCG-3 foi carregado com 700 g das partículas de liberação controlada acima preparadas (depois do revestimento I). Um revestimento de membrana de controle de taxa de liberação controlada líquido da seguinte composição, que foi preparada anteriormente, foi borrifado. As partículas revestidas foram secas por uma corrente de ar quente em uma bandeja de secagem e foram peneiradas através de uma peneira de 425 pm e de 180 pm para proporcionar 714 g de partículas de liberação controlada. As partículas com tamanhos maiores e com tamanhos menores foram descartadas.
[00117] A composição de membrana de revestimento de taxa de
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30/31 controle
Eudragit L 30 D 55 129,29 g
Citrato de trietil 11,6 g
Mono estearatos de glicerol (pastilhas de Geleol R. T.M.) 1,92 g
Tween 80 0,19 g
Água purificada 80,68 g [00118] 3) A produção de comprimidos de dispersão [00119] A 6,78 g de partículas de núcleo preparados acima (sem o revestimento de membrana de controle de taxa) e a 26,69 g de partículas de liberação controlada que foram preparadas acima adicionaram-se 85,06 de manitol (Pearlitol SD 200 R.T.M.), 6,75 g de crospovidona (Polyplasdone XL 10 R.T.M.), 1,35 g de talco, 2,7 g de
Estearato de Magnésio, 1,35 g de aspartame, 1,35 g de condimento de banana, 2,7 g de copolividona (Kolliidon VA 64 R.T.M.) e 0. 262 g de dióxido coloidal de silicone, os quais foram ad misturados em um saco para fornecer os pós misturados. O pó misturado foi comprimido usando uma Korsch Compression Machine com um perfurador arredondado tendo extremidades oblíquas, com um diâmetro de 12,7 mm para proporcionar os comprimidos cada um pesando 900 mg.
[00120] A dureza e o tempo de desintegração de cada comprimido assim obtido foi de 100-120 N e de 40-60 segundos respectivamente.
[00121] A taxa de dissolução dos comprimidos foi estimada (Tabela 14).
Tabela 14
| Meio ► | 1 | 2 | 3 | Meio ► | 5 |
| Tempo (Hora) | % de liberação | Tempo (Hora) | % de liberação | ||
| 1 | 45,0 | 35,1 | 48,1 | 0,5 | 30,5 |
| 2 | 57,7 | 52,5 | 55,3 | 1 | 37,4 |
| 4 | 76,1 | 80,1 | 63,8 | 2 | 56,7 |
| 6 | 89,5 | 90,6 | 71,1 | 3 | 63,7 |
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31/31
| 8 | 96,0 | 103,3 | 79,2 | 5 | 72,4 |
| 10 | 102,6 | 105,0 | 82,1 | 7 | 81,4 |
| 12 | 83,4 | 9 | 83,3 | ||
| 24 | 91,1 | 11 | 88,8 | ||
| 13 | 88,5 | ||||
| 25 | 96,8 |
Petição 870170082046, de 26/10/2017, pág. 36/61
1/2
Claims (9)
1. Formulação farmacêutica de dosagem multiparticulada revestida com liberação controlada de lamotrigina ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, caracterizada pelo fato que compreende:
(a) partículas inertes, revestidas com uma primeira camada compreendendo lamotrigina e um aglutinador de rápida desintegração selecionado a partir de derivados de celulose ou polivinilpirrolidona;
(b) uma camada externa compreendendo um ou mais polímeros de controle de taxa de liberação, em que o polímero de controle de taxa de liberação é selecionado a partir de polímeros de ácido acrílico e/ou ácido metacrílico (metacrilatos); e opcionalmente uma terceira camada compreendendo um polímero de liberação lenta/retardada selecionado a partir de um ou mais polímeros de ácido metacrílico.
2/2 fato que a camada externa contém um plastificante.
2. Formulação farmacêutica de dosagem multiparticulada revestida com liberação controlada de lamotrigina de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que as partículas inertes são partículas discretas.
3. Formulação farmacêutica de dosagem multiparticulada revestida com liberação controlada de lamotrigina de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que a primeira camada interna de lamotrigina é aplicada sobre as partículas inertes através de um processo de revestimento adequado.
4. Formulação farmacêutica de dosagem multiparticulada revestida com liberação controlada de lamotrigina de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que compreende partículas, as quais são posicionadas em um comprimido.
5. Formulação farmacêutica de dosagem multiparticulada revestida com liberação controlada de lamotrigina de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que compreende partículas em uma cápsula de gelatina dura.
6. Formulação farmacêutica de dosagem multiparticulada revestida com liberação controlada de lamotrigina de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo
Petição 870170082046, de 26/10/2017, pág. 37/61
7. Formulação farmacêutica de dosagem multiparticulada revestida com liberação controlada de lamotrigina de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que o polímero de controle de taxa é um polímero de metacrilato de amônio.
8. Formulação farmacêutica de dosagem multiparticulada revestida com liberação controlada de lamotrigina de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que compreende uma mistura de dois ou mais tipos diferentes de partículas de liberação controlada de lamotrigina tendo perfis de liberação diferentes.
9. Formulação farmacêutica de dosagem multiparticulada revestida com liberação controlada de lamotrigina de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizada pelo fato que a referida lamotrigina e os excipientes estão presentes em uma razão de a partir de 1:100 a 100:1, preferivelmente, 1:20 a 20:1.
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