DE60312670T2

DE60312670T2 - Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend lamotrigine-partikel mit definierter morphologie

Info

Publication number: DE60312670T2
Application number: DE60312670T
Authority: DE
Inventors: Judith Aronhime; Guy Samburski
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2002-04-23
Filing date: 2003-04-23
Publication date: 2007-12-06
Anticipated expiration: 2023-04-24
Also published as: WO2003090693A3; DE60312670D1; EP1496864B1; ATE357217T1; US20050238724A1; EP1496864A2; IL164743A0; AU2003234240A8; AU2003234240A1; WO2003090693A2; CA2483103A1; ES2282628T3

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft gegen Anfälle wirkende Arzneimittel, spezieller Lamotrigin mit definierter Morphologie, welches als Zusatzmedikation in der Therapie von Epilepsie verwendet wird, und Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die solches Lamotrigin enthalten.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Lamotrigin, dessen systematische chemische Bezeichnung 3,5-Diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin lautet, zeigt eine antikonvulsive Wirkung in Menschen, die zu Anfällen neigen. Es wurde von der US-amerikanischen Nahrungs- und Arzneimittelbehörde zur Verwendung als Zusatzmedikation in der Epilepsietherapie genehmigt.
Es wird berichtet, daß Lamotrigin bei Raumtemperatur in Wasser schlecht löslich ist (0,17 mg ml^–1) und daß seine Löslichkeit durch Veränderungen des pH-Werts nicht wesentlich gesteigert wird.
Die Entwicklung von parenteralen Formulierungen von Lamotrigin wurde durch seine geringe Löslichkeit in Wasser erschwert. Eine sterile wäßrige Lösung eines Arzneimittels ist ein wünschenswertes Vehikel für die parenterale Verabreichung; aufgrund der geringen Löslichkeit von Lamotrigin würde die parenterale Verabreichung in einem solchen Vehikel jedoch die Injektion einer unerwünscht großen Menge an Lösung erfordern. Die Entwickler pharmazeutischer Formulierungen versuchten, Benutzungsbeschränkungen, die durch die geringe Löslichkeit von Lamotrigin verursacht werden, anzugehen, indem sie ein wasserlösliches Salz von Lamotrigin entwickelten. Leider zeigen auch Salze von Lamotrigin mit den am weitesten verbreitet verwendeten, pharmazeutisch vorteilhaften Gegenionen, wie Citrat, Tartrat oder Maleat, ebenfalls eine geringe Löslichkeit in wäßrigen Lösungen.
Das US-Patent Nr. 4,847,249 offenbart ein lösliches Lamotriginsalz mit 2-Hydroxyethansulfonsäure (Isethionsäure). Leider wird berichtet, daß Isethionsäure bei längerer Lagerungsdauer instabil ist. Folglich muß sie beispielsweise aus einem stabilen Metallsalz erzeugt und rasch verwendet werden, um das Lamotriginsalz herzustellen. Probleme aufgrund der Labilität des Gegenions, wenn es in Lösung mit Tonizitätsmodifizierern vorliegt, wie sie für gewöhnlich in parenteralen Formulierungen verwendet werden, machen dieses Salz weiterhin zu einer für die Verabreichung des Arzneimittels ungeeigneten Form.
Das US-Patent Nr. 5,942,510 (das '510-Patent) offenbart eine lyophilisierte Formulierung von Lamotriginmesylat und einen Füllstoff, der mit einem flüssigen Träger bis zu einer Lamotrigin-Konzentration von 60 mg ml^–1 verdünnt werden kann. Die verdünnte Lösung ist sauer und hat einen pH-Wert von 2,5 bis 5. Die parenterale Verabreichung saurer Lösungen kann für den Pati enten schmerzhaft sein. Das '510-Patent warnt jedoch vor der Zugabe eines pH-Puffermittels entweder zu der gefriergetrockneten Formulierung oder zu der injizierbaren Lösung.
Abgesehen vom Fehlen eines Gegenions, welches die Löslichkeit von Lamotrigin wesentlich verbessert und gleichzeitig eine geeignete Verabreichung ohne Gefahr für den Patienten gestattet, ist Lamotrigin kein guter Kandidat für eine Verabreichung als ein Säureadditionssalz, da berichtet wird, daß es säureempfindlich ist.
Physikalische sowie auch chemische Modifikationen können die Löslichkeitseigenschaften einer Verbindung, wie z.B. den kristallinen oder amorphen Zustand der Verbindung und die Teilchengröße, beeinflussen. Die "Löslichkeit" ist die Konzentration einer Lösungsphase im Gleichgewicht mit einer bestimmten festen Phase der gelösten Substanz. In einer Verbindung, die zwei oder mehrere feste Phasen annehmen kann (kristalline Modifikationen), ist eine höher lösliche kristalline Modifikation einer Verbindung unter den gleichen Bedingungen thermodynamisch weniger stabil als eine geringer lösliche kristalline Modifikation. Somit kann erwartet werden, daß die Bereitstellung einer thermodynamisch weniger stabilen Modifikation eine höher konzentrierte Lösung der Verbindung im Gleichgewicht mit der Festphasenverbindung liefert (obgleich kinetische Faktoren das Erreichen eines Gleichgewichts verlangsamen können und die geringer lösliche Modifikation außer Lösung präzipitieren kann).
Die Teilchengrößenreduktion ist ein weiteres physikalisches Verfahren, welches erwähnt wurde und welches ausprobiert werden kann, um die Löslichkeit einer Verbindung zu steigern. Es wird berichtet, daß die Teilchengrößenreduktion den Oberflächenbereich der festen Phase, der mit dem flüssigen Medium in Kontakt ist, vergrößern kann. Die Teilchengrößenreduktion kann jedoch nicht die Löslichkeit der Verbindung in einem Lösungsmittel, bei der es sich um eine thermodynamische Größe handelt, verändern. Sie kann eine langsame Auflösungsrate (ein kinetisches Phänomen) ausgleichen, indem die Menge an fester Verbindung, die für eine "Reaktion" mit dem Lösungsmittel, d.h. für ein Auflösen, zur Verfügung steht, gesteigert wird. Folglich kann, wenn von einer Verbindung bekannt ist, daß sie eine sehr schlechte Löslichkeit in einer Flüssigkeit besitzt, nicht vorhergesagt werden, daß eine Verringerung der Teilchengröße alleine die Löslichkeit verbessert, da Berichten zufolge die Reduktion der Teilchengröße die thermodynamische Stabilität nicht beeinflußt. Auf dem Gebiet findet sich kein Hinweis darauf, daß die geringe Löslichkeit von Lamotrigin auf irgendetwas anderes als seine intrinsische geringe thermodynamische Löslichkeit in Wasser zurückzuführen ist.
Das US-Patent Nr. 5,861,179 (das '179-Patent) offenbart eine feste pharmazeutische Formulierung, die Lamotrigin umfaßt. Die Formulierung besteht aus Körnchen mit einer Teilchengröße von 850 μm oder kleiner. Die Körnchen werden durch Sprühgranulation von Lamotrigin oder Lamotriginsalz mit Lactose, Stärke und kristalliner Zellulose in der Gegenwart von Polyvinylpyrrolidon als Bindemittel hergestellt. Das '179-Patent legt dar, daß der aktive Inhaltsstoff und die Hilfsstoffe vor der Granulation Teilchengrößen von kleiner als 200 μm haben. Das Lamotrigin oder das Lamotriginsalz, das als Ausgangsmaterial verwendet wird, hat typischerweise eine Teilchengröße von 125 μm oder kleiner.
Auf dem Gebiet der Pharmakologie und insbesondere auf dem Gebiet der parenteralen Formulierungen besteht seit langem ein bislang unerfüllter Bedarf nach Lamotrigin.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung liefert eine Mehrzahl von Lamotrigin-Teilchen mit einer spezifischen Oberfläche von etwa zwei bis etwa dreieinhalb Quadratmetern pro Gramm. Bevorzugter haben die Lamotrigin-Teilchen eine spezifische Oberfläche von etwa drei Quadratmetern pro Gramm.
Die vorliegende Erfindung liefert eine Mehrzahl von Lamotrigin-Teilchen, wobei der Durchmesser aller Teilchen in der Mehrzahl gleich oder kleiner als etwa 100 μm ist. Vorzugsweise ist er gleich oder kleiner als etwa 50 μm, und am meisten bevorzugt ist er gleich oder kleiner als etwa 10 μm.
Die vorliegende Erfindung liefert eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Mehrzahl von Lamotrigin-Teilchen mit einer spezifischen Oberfläche von etwa zwei bis etwa dreieinhalb Quadratmetern pro Gramm umfaßt. Bevorzugter haben die Lamotrigin-Teilchen eine spezifische Oberfläche von etwa drei Quadratmetern pro Gramm.
Die vorliegende Erfindung liefert eine pharmazeutische Zusammensetzung aus einer Mehrzahl von Lamotrigin-Teilchen. Bei den Lamotrigin-Teilchen ist der Durchmesser aller Teilchen in der Mehrzahl gleich oder kleiner als etwa 100 μm, bevorzugt ist er gleich oder kleiner als etwa 50 μm und am meisten bevorzugt ist er gleich oder kleiner als etwa 10 μm.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zu einer großen Vielzahl von Dosierungsformen formuliert werden, einschließlich einer Verwendung zur Herstellung von Lösungen von Lamotrigin für die orale oder parenterale Verabreichung. Vorzugsweise ist die Dosierungsform eine feste orale Dosierungsform, eine flüssige orale Dosierungsform oder eine flüssige parenterale Dosierungsform.
Die vorliegende Erfindung liefert eine Dosierungsform, welche die pharmazeutische Zusammensetzung von Lamotrigin mit definierter Morphologie umfaßt. Vorzugsweise ist die Dosierungsform eine feste orale Dosierungsform, welche wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff umfaßt.
Bevorzugt enthält die feste orale Dosierungsform eine Dosierungseinheit von etwa 100 bis etwa 400 Milligramm Lamotrigin.
Die vorliegende Erfindung liefert eine flüssige orale Dosierungsform, welche einen flüssigen Träger umfaßt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasser, pflanzlichem Öl, Alkohol, Polyethylenglycol, Propylenglycol und Glycerin.
Die vorliegende Erfindung liefert eine flüssige Dosierungsform, welche weiterhin wenigstens einen Hilfsstoff umfaßt. Vorzugsweise umfaßt die flüssige parenterale Dosierungsform wei terhin einen Tonizitätsmodifizierer. Bevorzugter ist der Tonizitätsmodifizierer Dextrose. Bevorzugter sind das wäßrige Vehikel und der Tonizitätsmodifizierer eine 5%-ige Lösung von Dextrose.
Die vorliegende Erfindung liefert eine flüssige parenterale Dosierungsform von Lamotrigin mit definierter Morphologie, welche weiterhin wenigstens einen Hilfsstoff umfaßt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dextrose, Glycerol, Lactose, Mannitol, Sorbitol, Acetat, Citrat, Tartrat, Parabenen, 1,6-Dialkyl-substituierten Phenolen, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Benzylalkohol, Natriumbenzoat, Chlorbutanol, Phenethylalkohol, Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit und Tocopherol.
Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zum Reduzieren des Auftretens von Anfällen in einem Patienten, welches die Stufe der Verabreichung der Dosierungsformen von Lamotrigin mit definierter Morphologie umfaßt.
Die vorliegende Erfindung liefert weiterhin die Verabreichung der Dosierungsform von Lamotrigin zusammen mit einem weiteren, Anfälle hemmenden Arzneimittel.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die vorliegende Erfindung liefert eine Mehrzahl von Lamotrigin-Teilchen mit definierter Morphologie. Die "definierte Morphologie" der Lamotrigin-Teilchen ist gekennzeichnet durch ihre spezifische Oberfläche und den Teilchendurchmesser. Gemäß der Erfindung ist die Mehrzahl von Lamotrigin-Teilchen dadurch gekennzeichnet, daß sie eine spezifische Oberfläche von etwa 2,0 bis etwa 3,5 Quadratmetern pro Gramm haben. Bevorzugter beträgt die spezifische Oberfläche etwa 3 Quadratmeter pro Gramm. Der Durchmesser aller Lamotrigin-Teilchen in der Mehrzahl ist gleich oder kleiner als etwa 100 μm, bevorzugt ist er gleich oder kleiner als etwa 50 μm und am meisten bevorzugt ist er gleich oder kleiner als etwa 10 μm.
Die vorliegende Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Mehrzahl von Lamotrigin-Teilchen umfaßt, welche durch die spezifische Oberfläche und den Teilchendurchmesser gekennzeichnet sind. Die pharmazeutische Zusammensetzung eignet sich zur Herstellung von komprimierten festen Dosierungsformen, eingekapselten frei fließenden und komprimierten Dosierungsformen, enteralen Lösungen, Suspensionen und Elixieren und parenteralen Lösungen.
Die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung umfaßt eine Mehrzahl von Lamotrigin-Teilchen. Teilchen dieser Mehrzahl variieren im Hinblick auf ihre Merkmale, und die Merkmale keines einzelnen oder eines kleinen Anteils der Teilchen werden die durch diese Erfindung bereitgestellten Vorteile, die eine schnellere Auflösung und eine potentiell verbesserte Bioverfügbarkeit umfassen können, wesentlich beeinflussen. Vielmehr werden die Charakteristika der pharmazeutischen Zusammensetzung aus einer statistisch signifikanten Probennahme der Zusammensetzung und durch die Messung von Eigenschaften der Probe in der Masse oder im Durchschnitt bestimmt. Statistisch signifikante Messungen umfassen diejenigen mit einem statistischen Stichprobenfehler von etwa 2% oder kleiner.
Eine "pharmazeutische Zusammensetzung", wie der Begriff hier verwendet wird, bezeichnet ein Medikament zur Verwendung bei der Behandlung eines Säugers, wobei das Medikament Lamotrigin umfaßt, welches in einer Weise hergestellt wurde, die für die Verabreichung an einen Säuger und bevorzugt an einen Menschen geeignet ist. Eine pharmazeutische Zusammensetzung kann auch einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten, die für den zu behandelnden Säuger nicht toxisch sind, wenn die Zusammensetzung in einer Menge verabreicht wird, die wirksam ist, um den Säuger zu behandeln. Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfaßt Ausgangsmaterialien für die Herstellung pharmazeutischer Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Suspensionen oder Lösungen.
Der "Teilchendurchmesser" bezieht sich auf den äquivalenten Kugeldurchmesser, wie er durch das Laserlicht-Streuverfahren bestimmt wird.
Die "spezifische Oberfläche" ist das Verhältnis der Oberfläche von Lamotrigin-Teilchen zu deren Einheitsmasse und wird hier in Quadratmeter/Gramm ausgedrückt. Die vorliegende Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Formulierung, die eine Mehrzahl von Lamotrigin-Teilchen mit einer spezifischen Oberfläche von etwa 2,0 bis etwa 3,5 Quadratmetern pro Gramm umfaßt. Bevorzugter beträgt die spezifische Oberfläche etwa 3 Quadratmeter pro Gramm.
Die Gasadsorptionsanalyse stellt ein bevorzugtes Verfahren zur Bestimmung der Oberfläche einer Probe von Lamotrigin für Zwecke dieser Erfindung dar, da sie eine direkte Messung der Oberfläche bereitstellt. Sie wird somit als präziser als andere Verfahren, wie Elektronenmikroskopie und Laserdiffraktion, die auf einem Modell basieren, um einen Wert für die Oberfläche zu erhalten (z.B. Modell äquivalenter Kugeln), erachtet.
Wir haben die spezifische Teilchenoberfläche mittels Gasadsorption unter Verwendung eines Coulter^TM-Adsorptionsanalysators der Serie SA3100 gemessen. Die spezifische Oberfläche einer Probe von Lamotrigin-Teilchen wurde durch das Mehrfachpunkt-Verfahren nach Brunauer, Emmet und Teller (BET) berechnet. Brunauer, S., P.H. Emmett, E. Teller, J. Am. Chem. Soc., 1938, 60, 309-319. Die Berechnungen der Oberfläche von Lamotrigin-Teilchen und deren spezifischem Gewicht lieferten die spezifische Oberfläche (für gewöhnlich ausgedrückt in Quadratmeter/Gramm). Die exakte Bestimmung der spezifischen Oberfläche der Probe ist von einer korrekten Herstellung der Probe abhängig. Reine Proben sollten auf ± 0,001 Gramm abgewogen werden, und adsorbierte Gase sollten vor der Analyse gründlich desorbiert werden. Dies kann durch Aussetzen der Probe an ein hohes dynamisches Vakuum (≤ 0,0001 Torr) bei etwa 70°C für dreißig Minuten erfolgen. Eine Probe von ungefähr einem Gramm wurde in ein Probenröhrchen (9 cm³) des Coulter-Gasadsorptionsanalysators geladen und gründlich entgast. Das Volumen des Verteilungsrohrs wurde unter Verwendung einer konventionellen Technik mit Heliumgas gemessen. Adsorptionsdaten wurden bei –77°C unter Verwendung von Stickstoffgas (P/P₀ N₂ = 0,05-0,3) als Adsorbat erzeugt. Die Software des Instruments berechnete die Mole an adsorbiertem N₂ (basierend auf der eingegebenen Masse der Probe, des Verteilerrohrvolumens und des Leervo lumens des Probenröhrchens) für zehn Gleichgewichtsdrücke (Ps). In diesem Bereich wich die Linearität der BET-Gleichung nicht wesentlich ab (r = 0,999).
Die Anzahl Mole an N₂, das in einer monomolekularen Schicht (n_mono) an die Oberflächen der Lamotrigin-Teilchen adsorbierte, wurde durch Anwendung des Verfahrens der kleinsten Quadrate auf die BET-Gleichung in ihrer linearen Form y = ax + b berechnet, wobei die Variablen y = Ps/n(P₀ – Ps) und x = (Ps/P₀) waren, worin n die Anzahl der Mole von N₂ ist, die an die Probe adsorbierten und kondensierten, n_mono = 1/(a + b) ist und die anderen Variablen wie zuvor definiert sind. Die spezifische Oberfläche der Teilchen wurde dann routinemäßig berechnet.
Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung umfassen diejenigen, deren Lamotrigin-Teilchen das Oberflächenkriterium der Erfindung erfüllen und deren Lamotrigin-Teilchen einen Teilchendurchmesser von 100 μm oder kleiner, bevorzugter von etwa 50 μm oder kleiner und am meisten bevorzugt von etwa 10 μm oder kleiner haben. Lamotrigin mit diesen spezifischen Oberflächen ist für die Löslichkeit, die Bioverfügbarkeit und die Auflösungsrate vorteilhaft.
Noch bevorzugtere pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung enthalten keine Lamotrigin-Teilchen mit einem Durchmesser von größer als etwa 100 μm.
Lamotrigin mit definierter Teilchengröße kann durch Präzipitation aus geeigneten Lösungsmitteln hergestellt werden. Der Teilchendurchmesser kann durch übliche Verfahren, wie Kühlen, Einstellen der pH-Werts, Gießen einer konzentrierten Lösung in ein Antilösungsmittel und/oder Copräzipitation, um ein Präzipitat mit der geeigneten spezifischen Oberfläche zu erhalten, angepaßt werden.
Lamotrigin mit definiertem Teilchendurchmesser kann mittels bekannter Verfahren der Teilchengrößenreduktion ausgehend von Kristallen, Pulveraggregaten und grobem Pulver von entweder kristallinem oder amorphem Lamotrigin hergestellt werden. Die Hauptvorgänge der konventionellen Größenreduktion sind das Mahlen eines Ausgangsmaterials und das Sortieren des gemahlenen Materials nach Größe.
Eine Strahlmühle oder ein Mikronisierer ist aufgrund ihrer bzw. seiner Fähigkeit, Teilchen von geringer Größe in einer engen Größenverteilung zu erzeugen, ein besonders bevorzugter Typ einer Mühle. Wie es Fachleuten auf dem Gebiet bewußt ist, verwenden Mikronisierer die kinetische Energie der Kollision zwischen Teilchen, die in einem sich schnell bewegenden Fluid-(typischerweise Luft-)Strom suspendiert sind, um die Teilchen zu spalten. Die suspendierten Teilchen werden unter Druck in einen rezirkulierenden Teilchenstrom injiziert. Kleinere Teilchen werden innerhalb der Mühle nach oben getragen und in einen Abzug befördert, der mit einem Staubabscheider verbunden ist. Das Ausgangsmaterial kann auf etwa 150 bis 850 μm vorgemahlen werden.
Das am weitesten verbreitet praktizierte Verfahren des Sortierens nach Teilchengröße umfaßt das Hindurchführen des gemahlenen Materials durch einen Stapel von Sieben, die jeweils Öffnungen unterschiedlicher Größe haben. Die Siebe sind so angeordnet, daß das Material zuerst auf das Sieb mit den größten Öffnungen trifft und diejenigen Teilchen, die durch das erste Sieb hindurchtreten, auf ein zweites Sieb mit kleineren Öffnungen treffen, und diejenigen Teilchen, die durch das zweite Sieb hindurchtreten, auf ein drittes Sieb treffen können und so weiter. Lamotrigin-Teilchen können auch unter Verwendung von Zyklon- oder Zentrifugationstechniken nach Teilchengröße getrennt werden.
Die Siebe sind aus Drahtgewebe oder fein perforiertem Blech, das in einem Rahmen montiert ist, hergestellt. Die Siebe werden anhand der Größe der Öffnungen in dem Drahtgewebe oder dem perforierten Blech klassifiziert. Die Größe der Öffnungen in einem Sieb aus Drahtgewebe wird durch den Durchmesser des Drahts und die Festigkeit des Drahtgewebes bestimmt. Die Serie ASTM E11-01 (erhältlich über das Internet unter http://www.astm.org) von Standard-Testsieben umfaßt Siebe mit Öffnungen von 106 μm, 53 μm und 32 μm. Teilchen mit einem Durchmesser von etwa 100 μm bis etwa 50 μm können unter Verwendung eines Stapels aus zwei Sieben, wobei ein Sieb mit 106 μm über einem Sieb mit 53 μm angeordnet ist, von einem Pulver mit einer breiteren Teilchengrößenverteilung getrennt werden. Wenn das Material auf den Siebstapel trifft, werden Teilchen, die größer als 106 μm sind, auf dem ersten Sieb eingefangen. Die übergroßen Teilchen können erneut gemahlen werden, um mehr Teilchen innerhalb des gewünschten Größenbereichs zu erzeugen. Feine Teilchen mit einem Durchmesser von weniger als 53 μm können durch das zweite Sieb hindurchtreten und können ebenfalls rezykliert werden, wie beispielsweise durch Auflösen der Teilchen und Umkristallisation oder Granulieren unter Bildung eines für die Größenreduktion geeigneten Ausgangsmaterials. Teilchen innerhalb des Größenbereichs von etwa 100-50 werden auf dem zweiten Sieb mit 53 μm gesammelt.
In der Industrie wurden verschiedene Systeme zur Bestimmung von Siebgrößen entwikkelt. Beispielsweise entsprechen die 106 μm-, die 53 μm- und die 32 μm-Siebe des ASTM-Standard-Bestimmungssystems den Nummern 140, 270 bzw. 450 eines alternativen ASTM-Bestimmungssystems, welches auf dem englischen System basiert. Ein weiteres unterschiedliches System, dessen Bestimmungen denjenigen des alternativen ASTM-Bestimmungssystems entsprechen, ist die Tyler-Bestimmung. Auf das Tyler-System wird manchmal verwiesen, wenn die Größe eines Siebes in "Maschen" angegeben ist. Siebe mit einer Größe von einhundertundsechs Mikrometern (ASTM Alt. Nr. 140) und 32 μm (ASTM Alt. Nr. 270) werden im Tyler-System mit 150 Maschen und 270 Maschen bezeichnet. Siehe Perry's Chemical Engineers' Handbook, 6. Aufl., S. 21-15 (1984). Diese Offenbarung verwendet die Standard-Testsiebbestimmung ASTM E11-01.
Die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung kann in einer Vielzahl fester und flüssiger Dosierungsformen für die Verabreichung an Menschen und/oder Tiere formuliert werden. Die Dosierungsformen umfassen diejenigen, die für eine enterale (orale, bukkale, rektale) Verabreichung und eine parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre und intravenöse) Verabreichung geeignet sind. Die Dosierungsformen umfassen feste Dosierungsformen, wie Tabletten, Pulver, Kapseln, Suppositorien, Duftsäckchen, Pastillen und Lutschpastillen sowie flüssige Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Der am besten geeignete Verabrei chungsweg hängt in jedem einzelnen Fall von der Art und der Schwere des behandelten Zustands sowie von anderen Umständen, die vom Pflegenden bestimmt werden, ab.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann als eine feste orale Dosierungsform, wie eine Tablette, hergestellt werden. Zur Herstellung einer Tablette ist es typischerweise wünschenswert, einen oder mehrere vorteilhafte pharmazeutische Hilfsstoffe (d.h. pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe) in die Zusammensetzung aufzunehmen. Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann ein oder mehrere Verdünnungsmittel enthalten, die zugegeben werden, um die Tablette größer und damit für den Patienten und den Pflegenden leichter handhabbar zu machen. Übliche Verdünnungsmittel sind mikrokristalline Zellulose (z.B. Avicel^®), mikrofeine Zellulose, Lactose, Stärke, vorgelatinierte Stärke, Calciumcarbonat, Calciumsulfat, Zucker, Dextrate, Dextrin, Dextrose, zweibasiges Calciumphosphatdihydrat, dreibasiges Calciumphosphat, Kaolin, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextrin, Mannitol, Polymethacrylate (z.B. Eudragit^®), Kaliumchlorid, pulverförmige Zellulose, Natriumchlorid, Sorbitol und Talk.
Bindemittel können ebenfalls aufgenommen werden, um zum Zusammenhalten der Tablette nach der Komprimierung beizutragen. Einige typische Bindemittel sind Akaziengummi, Alginsäure, Carbomer (z.B. Carbopol), Carboxymethylzellulosenatrium, Dextrin, Ethylzellulose, Gelatine, Guargummi, hydriertes pflanzliches Öl, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose (z.B. Klucel^®), Hydroxypropylmethylzellulose (z.B. Methocel^®), flüssige Glucose, Magnesiumaluminiumsilicat, Maltodextrin, Methylzellulose, Polymethacrylate, Povidon (z.B. Kollidon^®, Plasdone^®), vorgelatinierte Stärke, Natriumalginat und Stärke.
Die Tablette kann weiterhin ein Sprengmittel enthalten, um das Zerfallen der Tablette im Magen des Patienten zu beschleunigen. Sprengmittel umfassen Alginsäure, Carboxymethylzellulosecalcium, Carboxymethylzellulosenatrium (z.B. Ac-Di-Sol^®, Primellose^®), kolloidales Siliciumdioxid, Croscarmellosenatrium, Crospovidon (z.B. Kollidon^®, Polyplasdone^®), Guargummi, Magnesiumaluminiumsilicat, Methylzellulose, mikrokristalline Zellulose, Polacrilinkalium, pulverförmige Zellulose, vorgelatinierte Stärke, Natriumalginat, Natriumstärkeglycolat (z.B. Explotab^®) und Stärke.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Tablettierung kann weiterhin Gleitmittel, Schmiermittel, Aromastoffe, Farbstoffe und andere üblicherweise verwendete Hilfsstoffe umfassen.
Flüssige orale Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen Lamotrigin mit definierter Morphologie und einen flüssigen Träger, wie Wasser, pflanzliches Öl, Alkohol, Polyethylenglycol, Polypropylenglycol oder Glycerin, am meisten bevorzugt Wasser.
Die flüssige orale Dosierungsform kann Emulgiermittel enthalten, um den aktiven Inhaltsstoff oder einen anderen Hilfsstoff, der eine geringe Löslichkeit in dem flüssigen Träger besitzt, einheitlich in der Zusammensetzung zu dispergieren. Emulgiermittel, die in flüssigen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung geeignet sein können, umfassen beispielsweise Gelatine, Eigelb, Kasein, Cholesterol, Akaziengummi, Tragantgummi, Karrageen, Pektin, Methylzellulose, Carbomer, Cetostearylalkohol und Cetylalkohol.
Die flüssige orale Dosierungsform der vorliegenden Erfindung kann auch ein die Viskosität steigerndes Mittel enthalten, um das Mundgefühl des Produkts zu verbessern und/oder die Wände des Gastrointestinaltrakts zu überziehen. Solche Mittel umfassen Akaziengummi, Alginsäurebentonit, Carbomer, Carboxymethylzellulosecalcium oder -natrium, Cetostearylalkohol, Methylzellulose, Ethylzellulose, Gelatine, Guargummi, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Maltodextrin, Polyvinylalkohol, Povidon, Propylencarbonat, Propylenglycolalginat, Natriumalginat, Natriumstärkeglycolat, Stärke, Tragantgummi und Xanthangummi.
Die flüssige orale Dosierungsform kann auch Süßungsmittel, wie Sorbitol, Saccharin, Natriumsaccharin, Saccharose, Aspartam, Fructose, Mannitol und Invertzucker, Konservierungsmittel und Cheliermittel, wie Alkohol, Natriumbenzoat, butyliertes Hydroxytoluen, butyliertes Hydroxyanisol und Ethylendiamintetraessigsäure, und Puffer, wie Gluconsäure, Milchsäure, Zitronensäure oder Essigsäure, Natriumgluconat, Natriumlactat, Natriumcitrat oder Natriumacetat enthalten.
Eine bevorzugte Dosierungsform von Lamotrigin ist ein unter Druck gesetzter Behälter der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung, der für die Verabreichung von Lamotrigin als Inhalationsmittel geeignet ist.
Eine bevorzugte Dosierungsform von Lamotrigin ist eine sterile Lösung für die parenterale (z.B. intravenöse) Verabreichung, welche ein wäßriges Vehikel und Lamotrigin umfaßt, wobei die Lösung durch Inkontaktbringen einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß dieser Erfindung mit einer sterilen wäßrigen Flüssigkeit hergestellt wird. Die sterile Lösung kann weiterhin ein die Tonizität modifizierendes Mittel, wie Dextrose, Glycerol, Lactose, Mannitol, Sorbitol und dergleichen, enthalten, um einen geeigneten osmotischen Druck in der wäßrigen Phase herzustellen und aufrechtzuerhalten. Ein besonders bevorzugtes wäßriges Vehikel mit Tonizitätsmodifizierer ist eine 5%-ige wäßrige Dextroselösung. Die Lösung für die Injektion kann weiterhin einen Puffer, wie Acetat, Citrat und Tartrat, ein antimikrobielles Mittel, wie Parabene, 1,6-Dialkyl-substituierte Phenole, Benzylalkohol, Natriumbenzoat, Chlorbutanol, Phenethylalkohol und dergleichen, Antioxidanzien, wie Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit und Tocopherol und dergleichen, sowie jegliche konventionelle Zusatzstoffe enthalten, die zu keiner wesentlichen Zersetzung, Hydrolyse des Lamotrigins oder einem Ionenaustausch führen, was in einem unlöslichen Präzipitat resultiert. Zu letzterem Zweck wird von der Verwendung von Chloridsalzen und Phosphaten in einer parenteralen Formulierung abgeraten. Die intravenöse Verabreichung erfolgt durch eine Reihe von Injektionen oder durch kontinuierliche Infusion über einen verlängerten Zeitraum. Die Verabreichung mittels Injektion oder über andere Verabreichungswege mit diskreten Abständen erfolgt im allgemeinen in Intervallen im Bereich von wöchentlich bis hin zu ein- bis dreimal täglich.
Eine bevorzugte Dosierungseinheit ist ein Glasfläschchen oder eine mit einem Septum versiegelte Flasche, welches) die injizierbare Lösung der Erfindung enthält. Für eine Zusatztherapie, welche die orale Verabreichung einer festen oder flüssigen Dosierungsform umfaßt, enthält eine oral verabreichte Dosierungseinheit normalerweise von 0,15 mg kg^–1 Tag^–1 bis 25 mg kg^–1 Tag^–1. Die Dosis beträgt im allgemeinen 100-400 mg Tag^–1 für erwachsene Menschen und wird in einzelnen oder verteilten Dosen gegeben.
Nachdem die Erfindung unter Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen beschrieben wurde, wird sie nun anhand des nachstehenden Beispiels weiter veranschaulicht. Das Beispiel wird lediglich zu Veranschaulichungszwecken angegeben und soll die Erfindung, die durch die Ansprüche definiert wird, in keiner Weise beschränken.
BEISPIEL 1
Anfänglich hatten die Lamotrigin-Teilchen eine Teilchendurchmesserverteilung, bei der 50% der Teilchen einen Durchmesser von gleich oder kleiner als 250 μm hatten und etwa 80% der Teilchen einen Durchmesser von gleich oder kleiner als etwa 500 μm hatten.

Diese Teilchen wurden unter den nachfolgenden Parametern in eine 300 mm-Luftstrahlmühle des horizontalen Typs geladen:

Zugeführte Luft:	Ölfrei und auf einen Kondensationspunkt von weniger als 3°C getrocknet.
Luftströmungsrate:	7 Nm³/Min.
Luftdruck:	10 bar
Zuführluftdruck:	6 bar
Mahlluftdruck:	4 bar
Düsenwinkel:	32,05°
Zuführrate:	29 kg/h

Der Teilchendurchmesser von Lamotrigin wurde mittels Laserdiffraktion bestimmt. Wir bestimmten den Durchmesser von Lamotrigin-Teilchen unter Verwendung eines Malvern^TM Mastersizer-Laserdiffraktionsinstruments. Proben von Lamotrigin wurden in Hexan, welches ein oberflächenaktives Mittel (0,07% Dioctylsulfosuccinat-Natriumsalz) enthielt, suspendiert. Die Suspensionen wurden gemischt und dann für 15 Sekunden mit Ultraschall bestrahlt, um die Lamotrigin-Teilchen gründlich zu dispergieren. Die Dispersion wurde dann für zwei Minuten in der Durchflußzelle des Malvern Mastersizers rezirkuliert, ehe Messungen des Teilchendurchmessers durchgeführt wurden.
Das mikronisierte Produkt enthielt eine Mehrzahl von Lamotrigin-Teilchen, und der Durchmesser aller Teilchen in der Mehrzahl war kleiner als 100 μm.
BEISPIEL 2
Die spezifische Oberfläche der Lamotrigin-Teilchen wurde mit einem Coulter SA 3100 unter Verwendung der Mehrfachpunkt-BET-Technik gemessen. Etwa 1 Gramm Pulver wurde in ein 9 cm³-Röhrchen eingebracht und eingewogen. Die experimentellen Parameter der Entgasung waren 70°C, 30 Minuten. Für die Linearität wurden unter Verwendung einer hohen Empfindlichkeit 10 Punkte gemessen.
Der Wert der spezifischen Oberfläche für mikronisierte Lamotrigin-Teilchen wurde mit 3,1-3,3 Quadratmeter pro Gramm gemessen.

Claims

Mehrzahl von Lamotrigin-Teilchen mit einer spezifischen Oberfläche von zwei bis dreieinhalb Quadratmetern pro Gramm.
Mehrzahl von Lamotrigin-Teilchen nach Anspruch 1 mit einer spezifischen Oberfläche von etwa drei Quadratmetern pro Gramm.
Mehrzahl von Lamotrigin-Teilchen nach Anspruch 1, wobei der Durchmesser aller Teilchen in der Mehrzahl gleich oder kleiner als 100 μm ist.
Mehrzahl von Lamotrigin-Teilchen nach Anspruch 3, wobei der Durchmesser aller Teilchen in der Mehrzahl gleich oder kleiner als 50 μm ist.
Mehrzahl von Lamotrigin-Teilchen nach Anspruch 4, wobei der Durchmesser aller Teilchen in der Mehrzahl gleich oder kleiner als 10 μm ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Mehrzahl von Lamotrigin-Teilchen mit einer spezifischen Oberfläche von zwei bis dreieinhalb Quadratmetern pro Gramm.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6 mit einer spezifischen Oberfläche von etwa drei Quadratmetern pro Gramm.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei der Durchmesser aller Teilchen in der Mehrzahl gleich oder kleiner als 100 μm ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei der Durchmesser aller Teilchen in der Mehrzahl gleich oder kleiner als 50 μm ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei der Durchmesser aller Teilchen in der Mehrzahl gleich oder kleiner als 10 μm ist.
Dosierungsform, umfassend die pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 10.
Dosierungsform nach Anspruch 11, welche eine feste orale Dosierungsform ist.
Feste orale Dosierungsform nach Anspruch 12, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff umfaßt.
Feste orale Dosierungsform nach Anspruch 13, wobei der pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoff aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus mikrokristalliner Zellulose, mikrofeiner Zellulose, Lactose, Stärke, vorgelatinierter Stärke, Calciumcarbonat, Calciumsulfat, Zucker, Dextraten, Dextrin, Dextrose, zweiwertigem Calciumphosphatdihydrat, dreiwertigem Calciumphosphat, Kaolin, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextrin, Mannitol, Polymethacrylat, Kaliumchlorid, pulverförmiger Zellulose, Natriumchlorid, Sorbitol, Talk, Akaziengummi, Alginsäure, Carbomer, Carboxymethylzellulosenatrium, Dextrin, Ethylzellulose, Gelatine, Guargummi, hydriertem Pflanzenöl, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, flüssiger Glucose, Magnesiumaluminiumsilicat, Maltodextrin, Methylzellulose, Polymethacrylaten, Povidon, vorgelatinierter Stärke, Natriumalginat, Stärke, Alginsäure, Carboxymethylzellulosecalcium, kolloidalem Siliciumdioxid, Croscarmellosenatrium, Crospovidon, Guargummi, Magnesiumaluminiumsilicat, Methylzellulose, Polacrilinkalium, pulverförmiger Zellulose, vorgelatinierter Stärke, Natriumalginat und Natriumstärkeglycolat.
Feste orale Dosierungsform nach einem der Ansprüche 12 bis 14, welche eine Dosierungseinheit von etwa 100 bis etwa 400 Milligramm an Lamotrigin enthält.
Dosierungsform nach Anspruch 11, welche eine flüssige orale Dosierungsform ist.
Flüssige orale Dosierungsform nach Anspruch 6, wobei die flüssige orale Dosierungsform einen flüssigen Träger umfaßt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasser, Pflanzenöl, Alkohol, Polyethylenglycol, Polypropylenglycol und Glycerin.
Flüssige orale Dosierungsform nach Anspruch 17, wobei der flüssige Träger Wasser ist.
Flüssige orale Dosierungsform nach einem der Ansprüche 16 bis 18, welche weiterhin wenigstens einen Hilfsstoff umfaßt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Gelatine, Eigelb, Kasein, Cholesterol, Akaziengummi, Tragantgummi, Chondrus, Pektin, Methylzellulose, Carbomer, Cetostearylalkohol, Cetylalkohol, Alginsäurebentonit, Carbomer, Carboxymethylzellulosecalcium oder -natrium, Ethylzellulose, Gelatine, Guargummi, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Maltodextrin, Polyvinylalkohol, Povidon, Propylencarbonat, Propylenglycolalginat, Natriumalginat, Natriumstärkeglycolat, Stärketragant, Xanthangummi, Sorbitol, Saccharin, Natriumsaccharin, Saccharose, Aspartam, Fructose, Mannitol, In vertzucker, Ethylalkohol, Natriumbenzoat, butyliertem Hydroxytoluen, butyliertem Hydroxyanisol, Ethylendiamintetraessigsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Natriumgluconat, Natriumlactat, Natriumcitrat und Natriumacetat.
Dosierungsform nach Anspruch 11, welche eine flüssige parenterale Dosierungsform ist.
Flüssige parenterale Dosierungsform nach Anspruch 20, welche weiterhin einen Tonizitätsmodifizierer umfaßt.
Flüssige parenterale Dosierungsform nach Anspruch 21, wobei der Tonizitätsmodifizierer Dextrose ist.
Flüssige parenterale Dosierungsform nach Anspruch 22, wobei die Dextrose eine 5%-ige Lösung von Dextrose ist.
Flüssige parenterale Dosierungsform nach einem der Ansprüche 20 bis 23, welche weiterhin wenigstens einen Hilfsstoff umfaßt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dextrose, Glycerol, Lactose, Mannitol, Sorbitol, Acetat, Citrat, Tartrat, Parabenen, 1,6-Dialkyl-substituierten Phenolen, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Benzylalkohol, Natriumbenzoat, Chlorbutanol, Phenethylalkohol, Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit und Tocopherol.
Verwendung einer Dosierungsform nach einem der Ansprüche 12 bis 24 bei der Herstellung eines Medikaments zum Reduzieren des Auftretens von Anfällen.
Verwendung nach Anspruch 25, wobei die Dosierungsform zusammen mit einem weiteren Anfälle hemmenden Arzneimittel verabreicht wird.