DE69730241T2

DE69730241T2 - Feste lösung eines fungizids mit erhöhter bioverfügbarkeit

Info

Publication number: DE69730241T2
Application number: DE69730241T
Authority: DE
Inventors: A. Surendra SANGEKAR; I. Ping LEE; A. Winston VADINO
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1996-06-28
Filing date: 1997-06-25
Publication date: 2005-08-11
Anticipated expiration: 2017-06-26
Also published as: ATE273002T1; WO1998000113A1; AU3483497A; DE69730241D1; EP0954288B1; EP0954288A1; JP2000514057A; ES2224256T3

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen in Form einer im Wesentlichen amorphen Stoffzusammensetzung, die ein Tetrahydrofuranazol-Antipilzmittel (sowie Ester und Ether davon) und ein Polymer enthält, das als Polymermatrix verwendet wird.
WO 95/17407, veröffentlicht am 29. Juni 1995, offenbart Tetrahydrofuran-Antipilzverbindungen mit der Formel (I):
worin X unabhängig beides F oder beides Cl ist, oder ein X unabhängig F und das andere unabhängig Cl ist; und R₁ eine geradkettige oder verzweigte (C₃- bis C₈)-Alkylgruppe ist, die mit einem oder zwei Hydroxyanteilen substituiert ist, sowie Ether oder Ester davon.
WO 95/17407 offenbart, dass Beispiele für geeignete Zusammensetzungen dieser Verbindungen feste Zusammensetzungen wie Tabletten und Kapseln einschließen. WO 95/17407 offenbart, dass ein fester Träger eine oder mehrere Substanzen sein kann, die auch als Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Schmiermittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder Tabletten-Sprengmittel wirken können, es kann auch Ver kapselungsmaterial sein. WO 95/17407 offenbart, dass die aktive Verbindung in einer Tablette mit einem Träger mit den erforderlichen Bindungseigenschaften in geeigneten Anteilen gemischt wird und zu der gewünschten Form und Größe verdichtet wird.
WO-A-93/11749 offenbart eine Zusammensetzung, die ein schlecht lösliches Arzneimittel wie Romglizon und verschiedene Hilfsstoffe enthält, die Polyvinylpyrrolidon einschließen.
Die orale Bioverfügbarkeit der aktiven Verbindungen kann mit der Dosierungsform der aktiven Verbindung variieren. Es ist beispielsweise bekannt, dass Lösungsdosierungen und Suspensionen im Allgemeinen zu höherer Bioverfügbarkeit führen als Kapseln oder Tabletten (siehe Pharmacokinetics Process and Mathematics, MCS Monograph 185, Kapitel 5, Seite 57 (1986) und J. G. Nairn, Remingtons Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage (1990)). Tabletten und Kapseln sind jedoch bequemere Dosierungsformen, und es wäre bevorzugt, eine Tabletten- oder Kapseldosierform einer aktiven Verbindung zu haben, die gute Bioverfügbarkeit aufweist.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der oben beschriebenen Antipilzverbindungen, die erhöhte Bioverfügbarkeit der Antipilzverbindungen liefert, wäre ein Beitrag zum Stand der Technik. Eine pharmazeutische Zusammensetzung der obigen Antipilzverbindungen, die in Tabletten- oder Kapselform hergestellt werden kann, die größere Bioverfügbarkeit als eine Suspension hat, wäre auch ein Beitrag zum Stand der Technik. Diese Erfindung liefert diese Beiträge zum Stand der Technik. Die Erfindung überwindet das Problem der Herstellung aktiver Verbindungen wie eines Tetrahydrofuranazol-Antipilzwirkstoffs, die bei sehr niedriger Wasserlöslichkeit mehr Bioverfügbarkeit haben.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung liefert eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine im Wesentlichen amorphe feste Lösung enthält, wobei die feste Lösung

(a) eine Verbindung mit der Formel I:
in der X F ist und R₁
ist; oder einen Ester oder Ether der Verbindung der Formel I, und
(b) ein Polymer ausgewählt aus Povidon oder Crospovidon enthält,

Diese Erfindung liefert auch feste Dosierformen, die die oben beschriebene feste Lösung enthalten. Feste Dosierformen schließen Tabletten, Kapseln und Kautabletten ein. Bekannte Hilfsstoffe können mit der festen Lösung gemischt werden, um die gewünschte Dosierform zu liefern. Beispielsweise kann eine Kapsel die feste Lösung in Mischung mit (a) einem Sprengmittel und einem Schmiermittel oder (b) einem Sprengmittel, einem Schmiermittel und einem Tensid enthalten. Eine Tablette kann die feste Lösung in Mischung mit mindestens einem Sprengmittel, einem Schmiermittel, einem Tensid und einem Gleitmittel enthalten. Die Kautablette kann die feste Lösung in Mischung mit einem Volumenerhöhungsmittel, einem Schmiermittel und gewünschtenfalls einem zusätzlichen Süßungsmittel (wie einem künstlichen Süßungsmittel) und geeigneten Aromen enthalten.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Wenn nicht anders gesagt, bezieht sich Gew.-% auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, so dass die Summe 100 Gew.-% ergibt.
Verweise auf die "Verbindung der Formel I" schließen auch Verweise auf Ester, z. B. den Glycinester, und Ether der Verbindung ein, wenn nicht anders angegeben.
Der Begriff "im Wesentlichen amorphe feste Lösung" bedeutet hier eine homogene Lösung der Antipilzverbindung der Formel I in einer Polymermatrix, wobei das als die Polymermatrix verwendete Polymer (a) lösliches Polymer (z. B. Povidon) ist, wobei die Verbindung der Formel I und das lösliche Polymer eine homogene Matrix bilden, oder (b) ein unlösliches Polymer ist (z. B. Crospovidon, wobei die Verbindung der Formel I in dem Crospovidonpolymer, d. h. der Matrix, molekular dispergiert ist).
Der Begriff "im Wesentlichen amorph" bedeutet hier in Anwendung auf feste Lösungen, dass die festen Lösungen, gemessen durch Röntgenbeugungsanalyse, zu mehr als 90% amorph sind, d. h. homogen, und aus einer Einzelphase bestehen.
Die vorliegende Erfindung schließt Ester und Ether der Verbindung der Formel I ein.
Bei Aminoestern, z. B. dem Glycinester der Verbindung der Formel I, steht R¹ für:
Die Verbindung der Formel I ist eine Tetrahydrofuran-Antipilzverbindung, deren Herstellung in Beispielen 24 und 32 von WO-A-95/17407, veröffentlicht am 29. Juni 1995, beschrieben ist. Die Herstellung von Estern und Ethern der Verbindung der Formel I ist in WO-A-95/17407, veröffentlicht am 29. Juni 1995, und in WO-A-96/38443 beschrieben, veröffentlicht am 5. Dezember 1996. Der Glycinester der Verbindung der Formel I ist in Beispiel 33 der gleichzeitig anhängigen, im gemeinsamem Besitz befindlichen Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen 08/460 752 beschrieben, eingereicht am 2. Juni 1995.
Die im Wesentlichen amorphen festen Lösungen der Antipilzverbindung der Formel I können hergestellt werden, indem die Antipilzverbindung und ein lösliches Polymer in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst werden und dann das Lösungsmittel entfernt wird, um eine feste Lösung zu ergeben. Die feste Lösung ist eine homogene Matrix der Antipilzverbindung und des Polymers. Eine bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzung enthält eine feste Lösung der Antipilzverbindung der Formel I und Povidon.
Alternativ können die im Wesentlichen amorphen festen Lösungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, indem die Antipilzverbindung der Formel I in einem geeignete organischen Lösungsmittel gelöst wird, das eine unlösliche polymere Matrix quellt, und dann die resultierende Lösung in die unlösliche polymere Matrix hinein absorbiert wird. Das Lösungsmittel wird dann aus der resultierenden Mischung verdampft. Dies führt zu einer festen Lösung, die im Wesentlichen, d. h. zu mehr als 90%, im amorphen Zustand vorliegt, wobei die Antipilzverbindung der Formel I in der polymeren Matrix molekular dispergiert ist.
Die Herstellung der festen Lösungen aus löslichen Polymeren ist in der Technik wohl bekannt, siehe beispielsweise Seite 173 in Kollidon – Polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical industry von BASF. Die Herstellung fester Lösungen aus unlöslichen polymeren Matrizes ist auch in der Technik bekannt, und diese Herstellungen ähneln denjenigen zum Beladen von vernetzten Hydrogelen mit Arzneimitteln, siehe beispielsweise US-A-4 624 848 und P. I. Lee, Kinetics of Drug Release from Hydrogel Matrices, Journal of controlled Release, Band II, Seiten 277 bis 288 (1985).
Geeignete Polymere zur Verwendung als polymere Matrix in der festen Lösung schließen lösliche und unlösliche Polymere ein, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Povidon oder Crospovidon.
Povidon steht für 1-Vinyl-2-pyrrolidinonpolymere (Polyvinylpyrrolidon) mit einem Gewichtsmittel im Bereich von etwa 12 000 bis etwa 150 000. Das verwendete Povidon hat im Allgemeinen ein Gewichtsmittel im Bereich von etwa 7000 bis etwa 54 000, wobei etwa 28 000 bis etwa 54 000 bevorzugt und etwa 29 000 bis etwa 44 000 bevorzugter sind.
Crospovidon steht für wasserunlösliche synthetische vernetzte Homopolymere von N-Vinyl-2-pyrrolidinon. Im Allgemeinen hat das Crospovidon eine Partikelgröße von etwa 20 μM bis etwa 250 μM und vorzugsweise etwa 50 μM bis etwa 250 μM (siehe beispielsweise Kollidon, Polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical industry von BASF).
Das Verhältnis der Antipilzverbindung der Formel I zu Polymer ist 1 : 3 bis 1 : 4.
Die Zusammensetzung, die die feste Lösung enthält, enthält ferner Hilfsstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sprengmitteln, Schmiermitteln, Tensiden, Gleitmitteln, künstlichen Süßungsmitteln, Volumenerhöhungsmitteln, Färbungsmitteln und einem oder mehreren Aromatisierungsmitteln.
Die die feste Lösung enthaltende Zusammensetzung enthält ferner: 8 bis 40 Gew.-% von einem oder mehreren Sprengmitteln, 0,5 bis 2 Gew.-% von einem oder mehreren Schmiermitteln, 4 bis 10 Gew.-% von einem oder mehreren Tensiden, 0,5 bis 5 Gew.-% von einem oder mehreren Gleitmitteln, wobei etwa 1 bis etwa 2 Gew.-% bevorzugt sind. Die Zusammensetzung kann ferner etwa 1 bis etwa 10 Gew.-% von einem oder mehreren künstlichen Süßungsmitteln, etwa 40 bis etwa 60 Gew.-% von einem oder mehreren Volumenerhöhungsmitteln, etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-% von einem oder mehreren Farbstoffen (Färbungsmitteln) und/oder etwa 1 bis etwa 5 Gew.-% von einem oder mehreren Aromen (Aromatisierungsmitteln) enthalten.
Der Begriff "Sprengmittel" soll hier jegliches Material bedeuten, das pharmazeutischen Zusammensetzungen zugefügt wird, um das Zerfallen dieser Zusammensetzungen und das Freisetzen des Medikaments daraus zu unterstützen.
Geeignete Sprengmittel sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Croscarmellose-Natrium (ein vernetztes Polymer von Carboxymethylcellulose-Natrium, siehe NF XVII Seite 1922 (1990)), Crospovidon, Stärken, Cellulosen, Alginaten und Gummis. Die Sprengmittel sind vorzugsweise ausgewählt aus Croscarmellose-Natrium oder Crospovidon. Vorzugsweise wird Croscarmellose-Natrium als Sprengmittel in Zusammensetzungen für Kapseln verwendet. Crospovidon wird vorzugsweise als Sprengmittel in komprimierbaren Tabletten verwendet. Fachleute werden erkennen, dass es bei komprimierbaren Tabletten erwünscht ist, wenn sie innerhalb von 30 Minuten zerfallen, daher kann das verwendete Sprengmittel vorzugsweise das Zerfallen der Tablette innerhalb von 30 Minuten bewirken. Es hat sich herausgestellt, dass Sprengmittel wie Croscarmellose-Natrium und Natrium-Stärkeglykolat, die in Mengen von weniger als 30 Gew.-% verwendet wurden, keine Tabletten produzierten, die innerhalb von 30 Minuten zerfielen. Es wird angenommen, dass erheblich höhere Mengen dieser Sprengmittel zu einer Tablette führen würden, die innerhalb von 30 Minuten zerfällt.
Der Begriff "Schmiermittel" bezieht sich hier auf eine Substanz, die der Dosierform zugesetzt wird, damit die Dosierform, z. B. eine Tablette, nachdem sie komprimiert worden ist, sich von der Form oder dem Formungswerkzeug lösen kann.
Geeignete Schmiermittel schließen Talkum, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, hydrierte pflanzliche Öle und dergleichen ein. Vorzugsweise wird Magnesiumstearat verwendet.
Der Begriff "Tensid" bezieht sich hier auf oberflächenaktive Mittel, insbesondere nicht-ionische Tenside, d. h. ein Tensid, das keine ionische Nettoladung aufweist.
Geeignete Tenside schließen Polyetherglykole wie Pluronic^® F-68 (Poloxamer 188), Pluronic^® F87 (Poloxamer 237), Pluronic^® F108 (Poloxamer 338) und Pluronic^® F127 (Poloxamer 407) ein. Vorzugsweise wird Pluronic^® F-68 verwendet. Gemäß dem Techni cal Bulletin (1995) von BASF Corporation ist Pluronic^® ein eingetragenes Warenzeichen von BASF Corporation für Blockcopolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid, wiedergegeben durch die chemische Struktur HO(C₂H₄O)_a(C₃H₆O)_b(C₂H₄O)_aH, wobei bei (a) Pluronic^® F-68 a 80 ist und b 27 ist; (b) Pluronic^® F87 a 64 ist und b 37 ist; (c) Pluronic^® F108 a 141 ist und b 44 ist; und Pluronic^® F127, a 101 ist und b 56 ist. Die durchschnittlichen Molekulargewichte für diese Blockcopolymere sind (a) Pluronic^® F-68: 8400; (b) Pluronic^® F87: 8700; (c) Pluronic^® F108: 14600 und Pluronic^® F127, 1260.
Der Begriff "Gleitmittel" bezieht sich hier auf eine Substanz wie Antiverklumpungsmittel, die die Fließcharakteristika einer Pulvermischung verbessert.
Geeignete Gleitmittel schließen Siliciumdioxid und Talkum ein. Vorzugsweise wird Siliciumdioxid verwendet.
Der Begriff "Volumenerhöhungsmittel" bezieht sich hier auf Substanzen (die auch als Verdünnungsmittel bezeichnet werden), die üblicherweise den überwiegenden Anteil der Zusammensetzung oder Dosierform stellen.
Geeignete Volumenerhöhungsmittel schließen Xylit, Mannit, komprimierbare Zucker, Lactose und mikrokristalline Cellulosen ein. Vorzugsweise wird für Kautabletten Xylit verwendet.
Geeignete künstliche Süßungsmittel schließen Saccharin, Cyclamate und Aspartame ein.
Gewünschtenfalls können der Zusammensetzung bekannte Aromen und bekannte FD&C-Färbungsmittel zugesetzt werden.
Die die feste Lösung enthaltende Zusammensetzung kann mit Wasser zur oralen Verabreichung wieder aufgelöst werden. In dieser Dosierform kann die Zusammensetzung gegebenenfalls bekannte Süßungsmittel, Aromen, Färbungsmittel und Volumenerhöhungsmittel enthalten.
Die die feste Lösung enthaltende Zusammensetzung kann in festen Dosierformen produziert werden. Feste Dosierformen schließen Kapseln (z. B. Weichgelatinekapseln und Hartgelatinekapseln), Tabletten (einschließlich beispielsweise beschichteter Tabletten, gelbeschichteter Tabletten und magensaftresistenten beschichtete Tabletten) und Kautabletten ein. Diese Dosierformen können nach den im Stand der Technik bekannten Verfahren produziert werden – siehe beispielsweise Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2. Auflage, Lea & Febiger, Philadelphia, Seiten 321 bis 344 und Seiten 389 bis 404 (1976).
Für Kapseldosierformen enthält die Zusammensetzung, die die feste Lösung enthält, im Allgemeinen ferner Sprengmittel, Schmiermittel und gegebenenfalls Tenside. Eine Zusammensetzung zur Verwendung in Kapseln kann somit etwa 80 bis etwa 90 Gew.-% der festen Lösung, etwa 8 bis etwa 20 Gew.-% von einem oder mehreren Sprengmitteln, etwa 0,5 bis etwa 2 Gew.-% von einem oder mehreren Schmiermitteln und gegebenenfalls etwa 4 bis etwa 10 Gew.-% von einem oder mehreren Tensiden enthalten.
Eine Zusammensetzung zur Verwendung in einer Kapseldosierform enthält beispielsweise etwa 80 bis etwa 90 Gew.-% der festen Lösung, etwa 8 bis etwa 20 Gew.-% von einem oder mehreren Sprengmitteln und etwa 0,5 bis etwa 2 Gew.-% von einem oder mehreren Schmiermitteln.
Ein weiteres Beispiel für eine Zusammensetzung zur Verwendung in einer Kapseldosierform ist eine Zusammensetzung, die etwa 80 bis etwa 90 Gew.-% der festen Lösung, etwa 8 bis etwa 15 Gew.-% von einem oder mehreren Sprengmitteln, etwa 0,5 bis etwa 2 Gew.-% von einem oder mehreren Schmiermitteln und etwa 4 bis etwa 10 Gew.-% von einem oder mehreren Tensiden enthält.
Die Zusammensetzungen für Kapseldosierformen enthalten im Allgemeinen die feste Lösung, ein Sprengmittel, ein Schmiermittel und gegebenenfalls ein Tensid.
Das Sprengmittel in den Kapselzusammensetzungen ist vorzugsweise Croscarmellose-Natrium.
Für eine komprimierbare Tablettendosierform enthält die die feste Lösung enthaltende Zusammensetzung im Allgemeinen ferner Sprengmittel, Schmiermittel, Tenside und Gleitmittel. Eine Zusammensetzung zur Verwendung in komprimierbaren Tabletten kann somit etwa 50 bis etwa 70 Gew.-% der festen Lösung, etwa 25 bis etwa 40 Gew.-% von einem oder mehreren Sprengmitteln, wobei etwa 30 bis etwa 40 Gew.-% von einem oder mehreren Sprengmitteln bevorzugt sind, etwa 0,5 bis etwa 2 Gew.-% von einem oder mehreren Schmiermitteln, etwa 2 bis etwa 10 Gew.-% von einem oder mehreren Tensiden und etwa 1 bis etwa 2 Gew.-% von einem oder mehreren Gleitmitteln enthalten. Das Sprengmittel ist vorzugsweise Crospovidon. Das Sprengmittel ist insbesondere Crospovidon in einer Menge von etwa 30 bis etwa 40 Gew.-%. Das Sprengmittel ist am meisten bevorzugt Crospovidon in einer Menge von etwa 25 bis etwa 30 Gew.-%, und ein weiteres Sprengmittel (vorzugsweise Croscarmellose-Natrium) wird in Mengen von etwa 5 bis etwa 10 Gew.-% verwendet.
Bei der Verwendung als Sprengmittel hat das Crospovidon im Allgemeinen eine Partikelgröße von etwa 20 μM bis etwa 250 μM, wobei etwa 50 μM bis etwa 250 μM bevorzugt sind.
Zusätzlich zu dem Sprengmittel enthält die komprimierbare Tablette auch vorzugsweise ein Schmiermittel, ein Tensid und ein Gleitmittel.
Bei Kautabletten enthält die Zusammensetzung im Allgemeinen etwa 40 bis etwa 60 Gew.-% der festen Lösung, etwa 40 bis etwa 60 Gew.-% des Volumenerhöhungsmittels (z. B. einen Zucker wie Xylit) und etwa 0,5 bis etwa 2 Gew.-% eines Schmiermittels, gegebenenfalls etwa 1 bis etwa 10 Gew.-% eines künstlichen Süßungsmittels (z. B. Natrium-Saccharin oder Aspartame) und gegebenenfalls etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-% eines Färbungsmittels.
Eine bevorzugte Zusammensetzung für Tabletten enthält: (1) etwa 62,5 Gew.-% einer festen Lösung, die (a) eine Verbindung der Formel I und (b) Povidon enthält, wobei das Verhältnis der Verbindung zu dem Polymer etwa 1 : 4 beträgt; (2) etwa 6,25 Gew.-% Croscarmellose-Natrium (Sprengmittel); (3) etwa 25,5 Gew.-% Crospovidon (Sprengmittel); (4) etwa 0,625 Gew.-% Magnesiumstearat (Schmiermittel); (5) etwa 3,125 Gew.-% Pluronic^® F-68 (Tensid) und etwa 2 Gew.-% Siliciumdioxid (Gleitmittel). Das Povidon hat insbesondere ein Molekulargewicht von etwa 29 000 bis etwa 44 000. Eine bevorzugte Zusammensetzung wird durch das folgende Beispiel 13 veranschaulicht.
Die folgenden Beispiele sollen die beanspruchte Erfindung veranschaulichen, und solche Beispiele sollen nicht als die Offenbarung oder die beanspruchte Erfindung einschränkend angesehen werden.
In den folgenden Beispielen wird die Verbindung der Formel I (nachfolgend "Verbindung I" oder "I") verwendet, wobei die Ester und Ether von I auch verwendet werden können.
DOSIERPROTOKOLL FÜR HUNDE
Die zu testende Formulierung wurde oral männlichen Beagle-Hunden in einer Einzeldosis (PO, einzeln) verabreicht. Die Anzahl der Hunde für jeden Test wird durch den Buchstaben "N", gefolgt von einem Gleichheitszeichen und einer Zahl, angegeben. "(N = 6)" bedeutet somit, dass die Formulierung an sechs Hunde verabreicht wurde. Die gesamte verabreichte Menge der Formel I betrug 200 mg, gegeben als zwei Kapseln oder Tabletten, die jeweils 100 mg enthielten, oder als eine 200 mg-Tablette. Die verabreichte Dosis (Tablette, Kapsel oder Kontrollsuspension wurde langsam mit 25 ml Wasser hinuntergespült. Blutproben wurden nach 0, 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden, 8 Stunden, 24 Stunden, 48 Stunden und 72 Stunden genommen. Das Serum für die Analyse wurde nach Gerinnung und Zentrifugieren bei 4°C erhalten. Serumproben (eine pro Zeitpunkt) wurden aufgeteilt und bis zum Bioassay wie nachfolgend beschrieben bei –20°C gelagert.
Das Fütterschema für die zu testenden Hunde war: (1) zwischen Mittag und 14:00 am Tag vor der Arzneimittelverabreichung erhielten die Hunde die halbe Futterration (15 g/kg), (2) etwa um 16:00 desselben Tages wie (1) wurde jegliches nicht gefressene Futter entfernt, (3) etwa 7:30 morgens am nächsten Tag, etwa 1 Stunde vor der Arzneimittelverabreichung, erhielten die Hunde eine halbe Futterration (15 g/kg), (4) etwa 1 Stunde nach dem Füttern (etwa 8:30 morgens) wurde das nicht gefressene Futter entfernt und das Arzneimittel verabreicht; und (3) nach dem Zeitpunkt 4 Stunden nach Arzneimittelverabreichung wurden die Hunde normal gefüttert.
Hunde, die man fasten ließ, erhielten 18 Stunden vor der Arzneimittelverabreichung kein Futter und wurden nach dem Zeitpunkt 4 Stunden nach Arzneimittelverabreichung normal gefüttert.
Wenn nicht anders angegeben, wurden die Hunde gefüttert.
BIOVERFÜGBARKEITS-ASSAY
Proben von Hundeserum wurde in gewählten Zeitintervallen aufgefangen. Die Proteine aus den Serumproben wurden mit Methanol ausgefällt. Die Überstände wurden durch HPLC/UV-Detektionsverfahren unter Verwendung eines Hochdruckflüssigkeitschromatographen (C₁₈-Säule) analysiert, der mit einem Ultraviolettdetektor ausgestattet war. Die c_max- und AUC (Fläche unter der Kurve, 0 bis 72 Stunden)-Werte wurden gemäß Standardverfahren berechnet, um die Bioverfügbarkeit der Verbindung in den getesteten Formulierungen zu bestimmen. Je größer der AUC-Wert, um so größer ist die Bioverfügbarkeit.
Die Suspension der Verbindung der Formel I wurde als Kontrolle verwendet. Die Kontrolle wurde hergestellt, indem 200 mg der Verbindung der Formel I in 4 ml einer 0,4% (Gew./Vol.) Lösung von Methylcellulose suspendiert wurden. Die 0,4% Methylcelluloselösung wurde hergestellt, indem 4 Gramm Methylcellulose zu einem Liter destilliertes Wasser gegeben wurden und unter Rühren etwa 1 1/2 Stunden auf 80°C erwärmt wurde. Nach etwa 45 Minuten (der 1 1/2 Stunden) wurden unter Erwärmen und Rühren 5,6 ml Tween 80 und 9 Gramm NaCl zu der Methylcelluloselösung gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei etwa 121°C etwa 65 Minuten bei etwa 15 lb Druck und etwa 121°C autoklaviert. Die autoklavierte Lösung wurde etwa 30 Minuten auf Raumtemperatur abgekühlt und dann bei 4°C gelagert. Bei hohen Temperaturen erfolgte Gelieren, beim Abkühlen klärte sie sich jedoch wieder. Die Lösung wurde vor Gebrauch gerührt oder gequirlt.
Die Ergebnisse des Bioverfügbarkeitsassays sind in Form von c_max, μg/ml und AUC μg·h/ml angegeben.
BEISPIEL 1 Herstellung von fester Lösung Zusammensetzung
Verfahren
Verbindung der Formel I und das Povidon wurden in Methylenchlorid unter Bildung einer Lösung gelöst. Das Lösungsmittel wurde unter einem Abzug verdampft, und dann wurde der Rückstand unter Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde dann durch Mahlen zu feinen Partikeln zerkleinert. Der Rückstand wurde dann durch ein 30 mesh-Sieb gegeben. Das Pulver erwies sich gemäß Röntgenanalyse als amorph.
BEISPIEL 2
Herstellung von fester Lösung
Eine feste Lösung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Lösung mit einem tragbaren Sprühtrockner sprühgetrocknet wurde.
BEISPIEL 3
Herstellung von fester Lösung
Eine feste Lösung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Methanol als Lösungsmittel anstelle von Methylenchlorid verwendet wurde.
BEISPIEL 4
Herstellung von fester Lösung
Eine feste Lösung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Lösung mit einem Vakuumdoppeltrommeltrockner getrocknet wurde.
BEISPIEL 5
Herstellung von fester Lösung
Eine feste Lösung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Methanol als Lösungsmittel verwendet wurde.
BEISPIEL 6 Herstellung von fester Lösung Zusammensetzung
Verfahren
Verbindung (I) und das Povidon wurden in Methylenchlorid unter Bildung einer Lösung gelöst. Das Lösungsmittel wurde unter einem Abzug verdampft, und dann wurde der Rückstand unter Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde dann durch Mahlen zu feinen Partikeln zerkleinert. Der Rückstand wurde dann durch ein 30 mesh-Sieb gegeben. Das Pulver erwies sich gemäß Röntgenanalyse als amorph.
BEISPIEL 7
Herstellung von fester Lösung
Eine feste Lösung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 6 hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Lösung mit einem Sprühtrockner sprühgetrocknet wurde.
BEISPIEL 8
Herstellung von fester Lösung
Eine feste Lösung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 7 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Methanol als Lösungsmittel anstelle von Methylenchlorid verwendet wurde.
BEISPIEL 9
Herstellung von fester Lösung
Eine feste Lösung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 6 hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Lösung mit einem Vakuumdoppeltrommeltrockner getrocknet wurde.
BEISPIEL 10
Herstellung von fester Lösung
Eine feste Lösung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 9 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Methanol als Lösungsmittel verwendet wurde.
BEISPIEL 11 Kapselformulierung Zusammensetzung
Verfahren
Eine feste Lösung mit einem Verhältnis von Verbindung I zu Povidon von 1 : 4 wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie demjenigen von Beispiel 1 hergestellt. Die feste Lösung und Croscarmellose-Natrium wurden in einem Mischer etwa 10 Minuten gemischt. Mit dem Magnesiumstearat und etwa einem gleichen Teil der Mischung wurde eine Vormischung gebildet. Die Vormischung wurde zu der Mischung gegeben, und die resultierende Mischung wurde etwa 5 Minuten weitergemischt. Die Mischung wurde in Hartschalen-Gelatinekapseln Nr. 0 verkapselt.
BIOVERFÜGBARKEIT BEI HUNDEN
BEISPIEL 12 Kapselformulierung Zusammensetzung
Verfahren
Eine feste Lösung mit einem Verhältnis von Verbindung (I) zu Povidon von 1 : 4 wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie demjenigen von Beispiel 1 hergestellt. Die feste Lösung, Croscarmellose-Natrium und Pluronic^® F-68 wurden in einem Mischer etwa 10 Minuten gemischt. Mit dem Magnesiumstearat und etwa einem gleichen Teil der Mischung wurde eine Vormischung gebildet. Die Vormischung wurde zu der Mischung gegeben, und die resultierende Mischung wurde etwa 5 Minuten weitergemischt. Die Mischung wurde in Hartschalen-Gelatinekapseln Nr. 0 verkapselt.
BIOVERFÜGBARKEIT BEI HUNDEN
BEISPIELE 13, 14 UND 15 Tablettenformulierungen Zusammensetzung
Verfahren
Die feste Lösung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie demjenigen von Beispiel 2 hergestellt. Die feste Lösung wurde mit einem Kompaktor verdichtet und durch ein 18 mesh-Sieb gemahlen. Der Rest der Bestandteile außer Magnesiumstearat wurde zugegeben und in einem geeigneten Mischer etwa 15 Minuten gemischt. Eine Vormischung von Magnesiumstearat mit einem gleichen Anteil der Mischung wurde hergestellt. Die Vormischung wurde zu der Mischung gegeben und etwa 5 Minuten gemischt. Die resultierende Mischung wurde dann in einer einfachen Stationstablettiermaschine zu Tabletten komprimiert.
BIOVERFÜGBARKEIT BEI HUNDEN
BEISPIEL 16 Kautablette Zusammensetzung
Verfahren
Eine feste Lösung, die nach Verfahren ähnlich denjenigen von Beispiel 2 hergestellt worden war, wurde mit dem Xylit in einem geeigneten Mischer etwa 10 Minuten gemischt, um eine Mischung zu bilden. Eine Vormischung wurde mit dem Magnesiumstearat und einem gleichen Anteil der Mischung hergestellt. Die Vormischung wurde zu dem Rest der Mischung gegeben und etwa 5 Minuten weitergemischt. Die Mischung wurde unter Verwendung einer einfachen Stationstablettiermaschine zu Tabletten komprimiert.
BEISPIEL 17 Feste Lösung Zusammensetzung
Verfahren
Verbindung (I) wurde in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung von Verbindung (I) wurde während des Mischens langsam zu dem Crospovidon gegeben, bis die gesamte Lösung absorbiert war. Die resultierende feste Lösung wurde vakuumgetrocknet. Der Rückstand wurde durch Mahlen zu feinen Partikeln zerkleinert. Der Rückstand wurde dann durch ein 30 mesh-Sieb gegeben. Das Pulver erwies sich als im Wesentlichen amorph gemäß Röntgenanalyse.
BEISPIEL 18 Kapselformulierung Zusammensetzung
Verfahren
Eine feste Lösung, die nach Verfahren ähnlich denen von Beispiel 17 hergestellt worden war, wurde mit den obigen Bestandteilen außer dem Magnesiumstearat in einem geeigneten Mischer etwa 10 Minuten gemischt. Eine Vormischung wurde aus dem Magnesiumstearat und einem gleichen Anteil der Mischung herge stellt. Die Vormischung wurde zu dem Rest der Mischung gegeben, und die resultierende Mischung wurde etwa 5 Minuten gemischt. Die Mischung wurde in Hartschalen-Gelatinekapseln Nr. 0 verkapselt.
BIOVERFÜGBARKEIT BEI HUNDEN
BEISPIEL 19 Vergleichsbeispiel Kapselformulierung ohne feste Lösung Zusammensetzung
Verfahren
Verbindung (I), die mikronisiert war, mikrokristalline Cellulose, Natriumlaurylsulfat und Natrium-Stärkeglykolat wurden in einem geeigneten Mischer etwa 10 Minuten zusammengemischt. Eine Vormischung wurde aus dem Magnesiumstearat und einem gleichen Anteil der Mischung hergestellt. Die Vormischung wurde zu dem Rest der Mischung gegeben, und die resultierende Mischung wurde etwa 5 Minuten gemischt. Die Mischung wurde in Hartgelatinekapseln Nr. 0 verkapselt.
BIOVERFÜGBARKEIT BEI HUNDEN
Es ist allgemein bekannt, dass mikronisierte Arzneimittel eine höhere Bioverfügbarkeit haben. Die obigen Daten zeigen jedoch, dass die konventionelle Kapselformulierung von Beispiel 19 mit ihrer mikronisierten Verbindung sowie die Kontrollsuspension des folgenden Beispiels 20 mit ihrer mikronisierten Verbindung eine niedrigere Bioverfügbarkeit haben, verglichen mit den erfindungsgemäßen festen Lösungsformulierungen, die durch Beispiele 11 und 12 wiedergegeben werden, und die Tablettenformulierungen, die durch Beispiele 13 und 15 wiedergegeben werden.
BEISPIEL 20
Vergleichsbeispiel
Kontrollsuspension bei fastenden Hunden
Die folgenden Daten beziehen sich auf fastende Hunde.
Die obigen Daten zeigen, dass die Kontrollsuspensionen von Beispiel 20 eine geringere Bioverfügbarkeit bei fastenden Hunden haben als die Kontrollsuspensionen bei gefütterten Hunden – siehe Beispiele 11, 12, 13 und 18. Dieser Unterschied der Bioverfügbarkeit (gefüttert verglichen mit fastend) ist bei den Kontrollsuspensionen dieses Beispiels viel größer als bei den erfindungsgemäßen festen Lösungszusammensetzungen (siehe beispielsweise Beispiel 12).

Claims

Stoffzusammensetzung, die eine feste Lösung enthält, wobei die feste Lösung (a) eine Verbindung mit der Formel I:
in der X F ist und R₁
ist; und (b) ein Polymer ausgewählt aus Povidon oder Crospovidon enthält; wobei das Verhältnis der Verbindung zu dem Polymer 1 : 3 bis 1 : 4 beträgt, und 8 bis 40 Gew.-% Sprengmittel, 0,5 bis 2 Gew.-% Schmiermittel, gegebenenfalls 4 bis etwa 10 Gew.-% Tenside, 0,5 bis 5 Gew.-% Gleitmittel aufweist, wobei sich die Gew.-% auf das Gewicht der Gesamtzusammensetzung beziehen, so dass die Summe 100 Gew.-% ergibt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung etwa 8 bis etwa 40 Gew.-% zweier Sprengmittel enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der das Polymer Povidon ist und das Verhältnis der Verbindung zu dem Polymer 1 : 4 beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung 4 bis 10 Gew.-% eines Tensids enthält, und wobei das Tensid ein nicht-ionisches Tensid ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die 50 bis 70 Gew.-% der festen Lösung enthält, wobei das Polymer ausgewählt ist aus Povidon oder Crospovidon und das Verhältnis der Verbindung zu dem Polymer 1 : 3 bis 1 : 4 beträgt, und wobei die Zusammensetzung ferner enthält: (A) 25 bis 30 Gew.-% Crospovidon; (B) 5 bis 10 Gew.-% Croscarmellose-Natrium (C) 0,5 bis 2 Gew.-% Magnesiumstearat; (D) 2 bis 10 Gew.-% HO(C₂H₄O)₈₀(C₃H₆O)₂₇(C₂H₄O)₈₀H; (E) 1 bis 2 Gew.-% Siliciumdioxid; so dass die gesamten Gew.-% 100% ergeben, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der das Verhältnis der Verbindung zu dem Polymer 1 : 4 beträgt und das Polymer Povidon ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die 80 bis 90 Gew.-% der festen Lösung enthält, wobei das Polymer ausgewählt ist aus Povidon oder Crospovidon und das Verhältnis der Verbindung zu dem Polymer 1 : 3 bis 1 : 4 beträgt, und wobei die Zusammensetzung ferner enthält: (A) 8 bis 20 Gew.-% eines Sprengmittels; (B) 0,5 bis 2 Gew.-% eines Schmiermittels; (C) gegebenenfalls 4 bis etwa 10 Gew.-% eines Tensids; so dass die gesamten Gew.-% 100% ergeben, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der das Verhältnis der Verbindung zu dem Polymer etwa 1 : 4 beträgt, das Polymer Povidon ist und das eine Sprengmittel Croscarmellose-Natrium ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die (A) 62,5 Gew.-% einer festen Lösung, wobei die feste Lösung (a) eine Verbindung mit der Formel I
in der jedes X F ist und R₁
ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; und (b) Povidon enthält; wobei das Verhältnis der Verbindung zu dem Povidon 1 : 4 beträgt; (B) 25,5 Gew.-% Crospovidon; (C) 6,25 Gew.-% Croscarmellose-Natrium; (D) 0,625 Gew.-% Magnesiumstearat; (E) 3,125 Gew.-% HO(C₂H₄O)₈₀(C₃H₆O)₂₇(C₂H₄O)₈₀H und (F) 2 Gew.-% Siliciumdioxid enthält, so dass die gesamten Gew.-% 100% ergeben, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die feste Dosisform eine komprimierbare Tablette, kaubare Tablette oder eine Kapsel ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die ferner gegebenenfalls 1 bis 10 Gew.-% künstliche Süßungsmittel und 40 bis 60 Gew.-% Füllmittel enthält, wobei sich die Gew.-% auf das Gewicht der Gesamtzusammensetzung beziehen, so dass die Summe 100 Gew.-% ergibt.