DE69830997T2

DE69830997T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen, die schwerlösliche arzneistoffe enthalten

Info

Publication number: DE69830997T2
Application number: DE69830997T
Authority: DE
Inventors: L. William ROCCO; M. Sharon LAUGHLIN; M. Nancy FRANSON
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1997-03-03
Filing date: 1998-02-27
Publication date: 2006-02-09
Anticipated expiration: 2018-02-28
Also published as: JP5563260B2; EP0996436B1; BR9808136A; JP2002513406A; EP0996436A1; JP4510156B2; JP2009286798A; NO994249D0; ES2242273T3; NO994249L; ATE300293T1; WO1998038987A1; HRP980105A2; DE69830997D1; EP0996436A4; CA2281946A1; NO325726B1; CA2281946C

Description

Diese Anmeldung ist eine Continuation-in-part-Anmeldung der ebenfalls anhängigen Anmeldungen Serien-Nr. 08/813946, Serien-Nr. 08/808761 bzw. Serien-Nr. 08/810559, wobei jede davon am 3. März 1997 eingereicht wurde.
Hintergrund der Erfindung
1. Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen, die eine schlecht lösliche Arzneistoffsubstanz und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
2. Berichtete Entwicklungen
Schlecht lösliche Arzneistoffsubstanzen wurden in pharmazeutisch verträglichen Trägern durch feines Verteilen derselben durch Vermahlen zu Nanopartikeln mit einer wirksamen mittleren Teilchengröße von weniger als 400 nm, um befriedigende Bioverfügbarkeit zu erreichen, formuliert. Um jedoch die Nanopartikel vor Koagulation zu bewahren, wurden verschiedene oberflächenaktive Mittel verwendet. Solche Mittel können unerwünscht sein und sie vermindern auch die Gesamtmenge des Arzneistoffs, der sonst in einer wirksamen Dosierungsformulierung enthalten sein könnte.
Feste Dispersionen wurden ebenfalls zum Erhöhen der Auflösungsgeschwindigkeit und Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen verwendet, die in Wasser schlecht löslich sind. Die verwendeten Träger waren physiologisch inerte Verbindungen, die in Wasser leicht löslich sind, wie Polyethylenglykole. Zwei Techniken, die zum Herstellen von festen Dispersionen verwendet wurden, sind die Fusionstechnik und die Lösungsmit teltechnik. Bei der Fusionstechnik wird die Arzneistoffsubstanz in einem geschmolzenen Träger gelöst und das Gemisch wird zur Bildung eines Feststoffs gekühlt. Bei der Lösungsmitteltechnik werden Arzneistoffsubstanz und Träger in einem Lösungsmittel gelöst, gefolgt von Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen oder Gefriertrocknen.
Die Herstellung von festen Dispersionen, die gute pharmazeutische Eigenschaften zeigen, ist schwierig. Probleme, die häufig während der Herstellung auftreten, schließen ein: Abbau von Arzneistoffsubstanz bei der Temperatur des geschmolzenen Trägers, Reaktion des Arzneistoffs mit dem geschmolzenen Träger und unvollständige Verfestigung des Produkts, wobei beispielsweise der Träger stark amorph verbleibt. Aus Estern von para-Aminobenzoesäure und Xylit hergestellte Dispersionen werden beispielsweise von Sirenius et al., J. Pharm. Sci., 66, Nr. 6, Juni 1979, offenbart.
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen, die schlecht lösliche Arzneistoffsubstanzen und insbesondere SR48692 enthalten, welches als NT-Antagonist für die Behandlung von Psychose sehr aussichtsreich ist. SR48692 und ein Verfahren zur Herstellung davon werden von Boigegrain et al. in US-Patent-Nr. 5420141 (Beispiel 13) beschrieben. SR48692 hat die Strukturformel
Es hat sich erwiesen, dass sich SR48692 aufgrund zum Teil seiner sehr niedrigen Löslichkeit, auch in organischen Lösungsmitteln, ungewöhnlich schwierig zu pharmazeutischen Zusammensetzungen formulieren lässt.
PCT/US 87/02629 offenbart ein Lösungsmittelsystem zum Erhöhen der Löslichkeit eines sauren, basischen oder amphoteren pharmazeutischen Mittels zur Herstellung einer konzentrierten Lösung, die für Weichgelatinekapselfüllung geeignet ist. Das Lösungsmittelsystem umfasst Polyethylenglykol, enthaltend 0,2-1,0 Moläquivalente eines Ionisierungsmittels pro Moläquivalent pharmazeutisches Mittel und 1 bis 20 % Wasser. Versuche zum Formulieren von SR48692 in einem solchen Lösungsmittel waren nicht erfolgreich.
Sheen et al. in Int. J. Pharm., 118 (2), 221-7, 1995, offenbaren eine feste Dispersion eines in Wasser schlecht löslichen Arzneistoffs RP69698, hergestellt durch ein Schmelzverfahren mit in Wasser löslichen Trägern, worin RP69698 sehr gut löslich ist. Wenn in eine feste Dispersion eingearbeitet, enthält die Formulierung PEG 3350, Transcutol und Labrasol.
KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Wir haben nun gefunden, dass schlecht lösliche Arzneistoffsubstanzen in pharmazeutisch verträgliche Träger eingearbeitet werden können, die bestimmte Lösungsmittel enthalten und für die hierin offenbarte Verfahren angewendet werden.
Die Erfindung kann mit einer breiten Vielzahl von Arzneistoffsubstanzen ausgeführt werden. Die Arzneistoffsubstanz liegt vorzugsweise in einer im Wesentlichen reinen Form vor. Die Arzneistoffsubstanz ist schlecht löslich und muss in mindestens einem flüssigen Medium löslich sein. Mit „schlecht löslich" ist gemeint, dass die Arzneistoffsubstanz eine Löslichkeit in einem wässrigen Medium von weniger als etwa 10 mg/ml und vorzugsweise von weniger als etwa 1 mg/ml aufweist.
Eine geeignete Arzneistoffsubstanz kann aus einer Vielzahl von bekannten Klassen von Arzneistoffen ausgewählt sein, einschließlich beispielsweise Analgetika, entzündungshemmenden Mitteln, Anthelmintika, antiarhythmischen Mitteln, Antibiotika (einschließlich Penicilline), Antikoagulanzien bzw. Gerinnungshemmern, Antidepressiva, antidiabetischen Mitteln, Antiepileptika, Antihistaminen, blutdrucksenkenden Mitteln, antimuskarinen Mitteln, antimykobakteriellen Mitteln, antineoplastischen Mitteln, Immunosuppresanzien, Antithyroidmitteln, antiviralen Mitteln, angstlösenden Sedativa (Hypnotika und Neuroleptika), Adstringenzien, Betaadrenozeptor blockierenden Mitteln, Blutprodukten und Substituenten, herzinotrophen Mitteln, Kontrastmedien, Korticosteroiden, Hustenlinderungsmitteln (Expektoranzien und Mucolytika), diagnostischen Mitteln, diagnostischen Abbildungsmitteln, Diuretika, Dopaminergica (Antiparkinsonmittel), Hämostatika, immunologischen Mitteln, lipidregulierenden Mitteln, Muskelrelaxanzien, Parasympathomimetika, Parathyroidcalcitonin und Biphosphonaten, Prostaglandinen, Radiopharmazeutika, Geschlechtshormonen (einschließlich Steroiden), antiallergischen Mitteln, Stimulanzien und Anoretika, Sympathomimetika, Thyroidmitteln, Vasodilatatoren und Xanthinen. Bevorzugte Arzneistoffsubstanzen schließen jene ein, die zur oralen Verabreichung vorgesehen sind. Die Beschreibung von diesen Klassen von Arzneistoffen und eine Liste der Arten innerhalb jeder Klasse können in Martindale, The extra Pharmacopoeia, 29. Ausgabe, Pharmaceutical Press, London, 1989, gefunden werden.
Die Arzneistoffsubstanzen sind kommerziell erhältlich und/oder können durch auf dem Fachgebiet bekannte Techniken hergestellt werden.
Bevorzugte Arzneistoffsubstanzen für die erfindungsgemäßen Zwecke schließen Naproxyn und Verbindung SR48692 ein.
Naproxyn, (S)-6-Methoxy-α-methyl-2-naphthalinessigsäure, mit der chemischen Struktur
ist auf dem Fachgebiet gut bekannt und seine Herstellung wird beispielsweise in US-Patenten 3904682 und 4009197 offenbart.
SR48692 wird in US-Patent-Nr. 5420141 in Beispiel 13 offenbart mit der chemischen Struktur
Feste Dispersionen IA und IB
IA) Wir haben gefunden, wie in der ebenfalls anhängigen Anmeldung Serien-Nr. 08/813946 offenbart, dass die Kombination von Transcutol^TM (Diethylenglycolmonoethylether) und Xylit einen Träger für feste pharmazeutische Dispersionen bereitstellt, der Verunreinigungen und/oder Abbauprodukte vermindern kann. Die Dispersion behält einen hohen Kristallinitätsgrad und annehmbare Hygroskopizität bei und löst sich schnell in Wasser und hat gute Bioverfügbarkeit.
Gemäß der Erfindung wird eine feste Dispersion bereitgestellt, umfassend eine schlecht lösliche Arzneistoffsubstanz, Transcutol^TM und Xylit.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zum Herstellen solcher Dispersion bereitgestellt, umfassend die Schritte des Auflösens einer schlecht löslichen Arzneistoffsubstanz in Transcutol^TM und Zusetzen der Lösung zu Xylit.
IB) Während weiterer Forschung haben wir gefunden, dass Transcutol^TM gegen Propylenglykol unter Verwendung eines Sprühgranulierungsverfahrens innerhalb einer Wirbelschicht ersetzt werden kann. Das Verfahren umfasst die Schritte von:

a) Herstellen einer Arzneistofflösung durch Zusetzen von SR48692 oder anderem erwünschten schlecht löslichen Arz neistoff zu einem Propylenglykol und wässriges Natriumhydroxid enthaltenden System, gegebenenfalls Zusetzen dieser Lösung zu einer wässrigen Xylitlösung und
b) Zusetzen der Arzneistofflösung zu einem Impfpulver, wie Xylit, Dicalciumphosphatdihydrat oder einer Kombination von Laktosemonohydrat und mikrokristalliner Zellulose durch Sprühen der Arzneistofflösung auf das Impfpulver.

Konzentrierte Lösungen IIA und IIB
IIA) Wir haben gefunden, wie in unserer ebenfalls anhängigen Anmeldung Serien-Nr. 08/808761 offenbart, dass SR48692 oder weiterer schlecht löslicher Arzneistoff als Wirkstoff in Polyethylenglykol (PEG), NaOH und H₂O eingearbeitet werden können, wobei das Moläquivalent NaOH pro Mol-äquivalent des Wirkstoffs mindestens 1:1 ist.
Die Formulierungen wurden durch Zusetzen von wässrigem NaOH zu dem Polyethylenglykol hergestellt. Der Wirkstoff SR48692 wird zu der PEG-NaOH gegeben, bis eine Lösung gebildet wird. Alternativ wurde der Wirkstoff in dem PEG unter Mischen dispergiert. Anschließend wurde die NaOH-Lösung zugegeben, was Auflösung des Wirkstoffs ergab. Anschließend wurden die Lösungsformulierungen in eine Weichgelatinekapsel gemäß auf dem Fachgebiet bekannten Techniken eingekapselt, um eine pharmazeutische Dosierungsform zu bilden.
IIB) Während weiterer Forschung haben wir gefunden, dass Polyethylenglykol gegen Propylenglykol ersetzt werden kann, wobei das Verfahren die Schritte umfasst von:

a) Zusetzen von wässerigem NaOH zu Propylenglykol;
b) Zusetzen von SR48692 oder weiterem schlecht löslichen organischen Säurearzneistoff zu dem wässrigen NaOH/Propylenglykol unter Bildung einer Lösung des wirksamen Arzneistoffs und
c) Einkapseln der Lösung in eine Weichgelatinekapsel.

Alternativ kann der wirksame Arzneistoff in Propylenglykol zuerst unter Vermischen dispergiert werden, gefolgt von der Zugabe von wässrigem NaOH zum Auflösen des wirksamen Arzneistoffs.
Eine noch weitere Ausführungsform der Erfindung schließt eine pharmazeutische Formulierung ein, umfassend:
einen schlecht löslichen Arzneistoff, Propylenglykol, NaOH und Wasser, worin das Moläquivalent NaOH pro Moläquivalent des schlecht löslichen Arzneistoffs mindestens 1,1 ist.
Suspensionen IIIA und IIIB
IIIA) Wir haben nun gefunden, dass, wie offenbart in US-Patent-Nr. 5776987, SR48692 oder andere schlecht lösliche Arzneistoffe als Wirkstoff in ein Lösungsmittelsystem eingearbeitet werden können, unter Herstellung einer hoch konzentrierten Suspension, die für Hartgelatinekapselfüllung geeignet ist.
Die Suspension umfasst:
0,1 bis 40 Gew.-% SR48692;
0,1 bis 40 Gew.-% Transcutol^TM;
0,1 bis 99 Gew.-% Stärke;
NaOH und
H₂O.
Die Suspension kann durch Zugeben des SR48692 zu dem Lösungsmittel Transcutol^TM, gegebenenfalls in Kombination mit PEG, hergestellt werden. Das SR48692 wird dann durch Zugeben von wässriger NaOH gelöst. Die Suspension wird durch Zusetzen von Wasser erhalten, das eine gesteuerte Ausfällung verursacht. Zusatz von Stärke zu der Suspension erlaubt es, die Formulierung in Hartgelatinekapseln unter Beibehalten der Integrität der Kapselschalen zu füllen.
IIIB) Während weiterer Forschung haben wir gefunden, dass Transcutol^TM gegen Propylenglykol in der Suspension er setzt werden kann, unter Herstellen einer sehr konzentrierten Suspension, die für Hartgelatinekapselfüllung geeignet ist.
Die Suspension umfasst
0,1 bis 40 Gew.-% SR48692;
0,1 bis 40 Gew.-% Propylenglycol;
0,1 bis 99 Gew.-% Stärke;
NaOH und
H₂O.
Stärke kann durch andere Verdünnungsmittel, wie mikrokristalline Zellulose und Laktose, ersetzt werden.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Feste Dispersionen IA und IB
IA) Transcutol^TM ist auch als Diethylenglycolmonoethylether bekannt. In den erfindungsgemäßen Dispersionen liegt Transcutol^TM in einer Menge von 0,1 bis 30 %, vorzugsweise 0,5 bis 25 % und besonders bevorzugt 1 bis 20 Gew.-% der festen Dispersion vor. Transcutol^TM ist kommerziell erhältlich und/oder kann durch dem Fachmann gut bekannte Techniken hergestellt werden.
Xylit ist ein fünfwertiger Alkohol, der von Xylose abgeleitet ist, mit einer Struktur CH₂OH(CHOH)₃CH₂OH und einem Molekulargewicht von 152,1. In den erfindungsgemäßen Dispersionen liegt Xylit in einer Menge von 40 bis 99,9 %, vorzugsweise 45 bis 99,5 % und besonders bevorzugt 50 bis 99 Gew.-% der festen Dispersion vor. Xylit ist kommerziell erhältlich und/oder kann durch dem Fachmann gut bekannte Techniken hergestellt werden.
In den erfindungsgemäßen Dispersionen liegt die Arzneistoffsubstanz in einer Menge von 0,1 bis 30 %, vorzugsweise 0,5 bis 25 % und besonders bevorzugt 1 bis 20 Gew.-% der festen Dispersion vor. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Arzneistoffsubstanz SR48692.
SR48692
Starke Bemühungen wurden unternommen, um SR48692 zu einer annehmbaren festen Dispersion zu formulieren. Wie nachstehend beschrieben, ergaben Versuche zum Formulieren dieser Verbindung mit herkömmlichen festen Trägern, wie Polyethylenglykolen mit hohem Molekulargewicht, keine befriedigenden Ergebnisse.
Die Dispersionen können hergestellt werden durch die Schritte von: Auflösen der schlecht löslichen Arzneistoffsubstanz in Transcutol^TM, gegebenenfalls in Gegenwart einer starken Base, wie NaOH oder KOH, und Zusetzen der Lösung zu Xylit zur Bildung einer kristallinen Dispersion. Die starke Base ist bevorzugt, wenn die Säureform der Arzneistoffsubstanz angewendet wird. Bis zu ein oder mehr Äquivalente Base pro Äquivalent Arzneistoffsubstanz können angewendet werden. In der fertigen Dispersion kann die Arzneistoffsubstanz entweder in einem kristallinen Zustand oder amorph in Abhängigkeit von der ausgewählten Arzneistoffsubstanz und der Arzneistoff konzentration vorliegen.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung weiterhin.
Beispiele 1-4
Herstellung von festen SR48692-Dispersionen und Vergleichsbeispiele A-D
Die Formulierung einer Lösung durch Auflösen von SR48692 in einem basischen Lösungsmittelsystem war der Anfangsschritt. SR48692 wurde in PEG 400 oder Transcutol^TM (Diethylenglycolmonoethylether, erhältlich von Gattefosse) unter Zusatz von wässrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid bei ungefähr stöchiometrischen Anteilen mit SR48692 gelöst. Konzentriertes wässriges Natriumhydroxid (35 % Gewicht/Volumen) oder Kaliumhydroxid (45 % Gewicht/Volumen) wurde zu einer Suspension von SR48692 in dem organischen Lösungsmittel Transcutol^TM, erhältlich von Gattefosse, zugegeben; Auflösung fand in weniger als 15 Minuten statt. Anfänglich wurden Zubereitungen unter Verwendung von Natriumhydroxid als Base gebildet, jedoch in späteren Formulierungen wurde Kaliumhydroxid verwendet. Die basische Lösung wurde dann zu geschmolzenem PEG 8000 oder Xylit bei verschiedenen Anteilen gegeben, um Dispersionen bei Arzneimittelendkonzentration von bis zu ungefähr 9 % herzustellen. Nach Zugabe der SR48692-Lösung zu dem Träger wurde das System ungefähr 2 Minuten vermischt, dann über Nacht bei 20°C kristallisieren lassen. Nachstehend angeführt sind die Kombinationen, die untersucht wurden:
HPLC-Ergebnisse wurden für die Messung der Stärke sowie um die Verunreinigungsanteile zu untersuchen, erhalten. Die verwendete Säule war eine C18-Säule mit einer mobilen Phase, bestehend aus 0,01 M monobasischem Kaliumphosphat (pH = 2,5)/Acetonitril (270/130) bei einer Fließgeschwindigkeit von 1,0 ml/min. Das Einspritzvolumen war 10 μl und das Nachweisverfahren war durch UV (bei 230 nm). Das während der Untersuchung angewendete Instrument war ein Hewlett-Packard-1050-System. Für die Assaybestimmung wurden die Proben zuerst in Methanol/Ammoniumhydroxid (99,8/0,2) verdünnt, dann in Methanol weiter verdünnt, um eine End-SR48692-Konzentration von 0,04 mg/ml zu erhalten. Für das Verunreinigungsprofil wurden die Proben zu einer End-SR48692-Konzentration von 1,0 mg/ml durch das gleiche Verfahren verdünnt. Die bekannten Verunreinigungen wurden gegen äußere Standards bei einer Konzentration von 0,0005 mg/ml quantifiziert. Beliebige unbekannte Verunreinigungen wurden gegen einen äußeren Standard quantifiziert. Alle Verunreinigungen, die größer als 0,01 waren, wurden addiert, um das Gesamtverunreinigungsergebnis zu erhalten.
Differentialscanningkalorimetrie(DSC)scans wurden an einem Perkin-Elmer-System-7 bei 10°C/min mit einer Heizrate von 25-125°C unter Stickstoffspülung ausgeführt. Ungefähr 5-mg-Proben wurden in Aluminiumpfannen eingekapselt. Das Instrument wurde mit Indium (Schmelzpunkt 156,6°C) und Zinn (Schmelzpunkt 231,9°C) vor der Verwendung geeicht.
Die Auflösungsgeschwindigkeit von 25 mg SR48692 fester Dispersion in Hartgelatinekapseln wurde in desionisiertem Wasser (900 ml, pH = 5,5, ungepuffert) bei 37°C gemessen. Ein USP-Auflösungssystem (Apparatur 2) mit einer Paddelgeschwindigkeit von 100 U/min wurde verwendet. Die Auflösungsgeschwindigkeit wurde durch UV (Hewlett Packard 8452A) bei 234 nm verfolgt. Der pH-Wert wurde als relativ unverändert bei den Endkonzentrationen (ungefähr 0,03 mg/ml) gefunden.
Ein Feuchtigkeitsabsorptionssystem wurde verwendet, um die Hygroskopizität einer Charge von fester Dispersion mit annehmbaren Verunreinigungsanteilen zu untersuchen. Das System lief von 5 bis 80 % RH in 5-%-Schritten bei 25°C. Die Proben wurden bei 50°C und etwa 0 % RH vor der Analyse gespült.
Die Xylit/Transcutol^TM-Formulierungen, die ungefähr 8 Arzneistoff enthalten, wurden mit einem Pulverröntgenbeugungssystem analysiert, um zu bestimmen, ob der Arzneistoff in einem kristallinen oder einem molekular dispergierten Zustand innerhalb der Dispersion vorliegt. Die Proben wurden bei 2 Grad (2 Theta)/Minute abgescannt und mit reinem Xylit verglichen. Das System lief unter Verwendung von Cu-K_α-Strahlung bei 45 kV/40 mA und einem Flüssigstickstoff-gekühlten Festzustand-Germaniumdetektor.
Die für Gesamtverunreinigungsanteil und das Assay für die festen Dispersionen mit PEG 8000 oder Xylit als den Träger in Kombination mit Transcutol^TM oder PEG 400 als das Lösungsmittel erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
TABELLE 1 Zusammenfassung von HPLC-Ergebnissen
Die Gesamtchargengröße für diese Proben war etwa 10 g. Bei ungefähr 3 % Arzneistoffkonzentration ergab die Verwendung von PEG 8000 mit Transcutol^TM einen Gesamtabbau, wie in dem hohen Gesamtverunreinigungsanteil und dem niedrigen Assaywert (Beispiel A) angezeigt. Im Gegensatz dazu erzeugte die Kombination von Xylit mit Transcutol^TM eine Formulierung mit einem signifikant niedrigeren Gesamtverunreinigungsanteil von 0,74 % (Beispiel 1).
Bei ungefähr 5 % Arzneistoffkonzentration erzeugte die Kombination von Xylit als dem Träger mit Transcutol^TM als dem Lösungsmittel wiederum einen annehmbaren Verunreinigungsanteil von 0,40 % (Beispiel 2). Die Gesamtverunreinigungsanteile für das Xylit/PEG 400 (Beispiel B) und das PEG 8000/PEG 400 (Beispiel C) waren 1,4 % bzw. 4,5 %. Annehmbare Verunreinigungsanteile in dem Endprodukt sollten ungefähre Verunreinigungsanteile in dem Ausgangsmaterialien wiedergeben. Es scheint, dass die Verwendung von PEG 8000 als der Träger oder PEG 400 als das Lösungsmittel höhere Verunreinigungsanteile ergaben. Die Träger/Lösungsmittelkombination von Xylit/Transcutol^TM zeigte unerwartet niedrige Verunreinigungsanteile verglichen mit Xylit/PEG.
Bei hohen Arzneistoffkonzentrationen (ungefähr 8 bis 9 %) führte die Verwendung von Kaliumhydroxid gegen Natriumhydroxid zu gleich niedrigen Anteilen von Verunreinigung (Beispiel 3). Der mittlere Verunreinigungsanteil für 13-g-Chargen mit KOH war 0,44 +/– 0,10 %. Wie vorstehend beobachtet, ergab die Verwendung von PEG 400 als das Lösungsmittel einen unannehmbaren Abbau (19,2 % Gesamtverunreinigung, Beispiel D).
Die HPLC-Daten für zwei Chargen von ungefähr 100 g, ausgeführt mit Xylit als dem Träger, Transcutol^TM als dem Lösungsmittel und entweder oder Kalium- oder Natriumhydroxid als der Base, zeigten niedrige Verunreinigungsanteile; 0,30 (Beispiele 3) und 0,27 % (Beispiel 4) Gesamtverunreinigungen wurden für die auf KOH bzw. NaOH basierenden Systeme beobachtet.
Differentialscanningkalorimetrie(DSC)scans, erhalten bei 10°C/min für die Chargen, machten deutlich, dass die Wirkung der Formulierungskomponenten auf das Schmelzverhalten von Xylit überraschend niedrig ist. Der Schmelzpeak von der auf KOH basierenden Formulierung (Beispiel 3) war 89,4°C, eine Abnahme von 8,7 Grad. In ähnlicher Weise war der Schmelzpeak der NaOH-Formulierung (Beispiel 4) 96,3°C, eine Abnahme von nur 1,8 Grad. Das Pulverröntgenbeugungsmuster der Formulierung wies eine vorherrschende kristalline Xylitphase aus.
Ein Screeningauflösungstest wurde in USP-Apparatur 2 mit Wasser bei pH 5,5 (ungepuffert) bei 37°C durchgeführt, unter Vergleichen der festen Dispersion dieser Erfindung (Beispiel 2) mit unformuliertem (düsenvermahlenem) SR48692. Die festen Dispersionen lieferten enorme Auflösungserhöhung bezüglich reinen Arzneistoffs und niedrige Verunreinigungsanteile (0,4 %). Die offenbarte Fraktion war über 90 % in 10 Minuten gut; im Gegensatz erreichten die die SR48692-Arzneistoffsubstanz (unformuliert) enthaltenden Kapseln nicht 10 % aufgelöst am Ende des Versuchs von 60 Minuten. Die Auflösungsversuche unter Einarbeiten der festen Dispersion bei 25 mg/Kapseln (Beispiel 2) bei pH 7,0 (37°C) mit 0,5 % Natriumlaurylsulfat als dem Auflösungsmedium zeigten auch schnelle Auflösung mit mehr als 90 % aufgelöst nach 10 Minuten.
Die Hygroskopizität einer auf fester Dispersion basierender Formulierung (Beispiel 3) wurde durch Laufen einer Probe bei 25°C von 5 bis 80 % RH in 5-%-Schritten gescreent. Die Daten zeigten relativ niedrige (~1 %) Feuchtigkeitsaufnahme bei 25°C unter 60 % RH; dieser Anteil würde für eine feste Formulierung annehmbar sein. Hysteresedaten zeigten, dass die Feuchtigkeitsaufnahme bei 80 % RH reversibel war, wenn die RH auf 5 % zurückging. Die Feuchtigkeit wurde nicht beibehalten.
Die Röntgenpulverbeugungsmuster der Xylit/Transcutol^TM-Formulierungen (Beispiele 3-4), verglichen mit reinem Xylit, lassen vermuten, dass die Dispersion als eine „kristalline" Dispersion vorkommt, anstatt als eine amorphe Dispersion/feste Lösung. Diese Hypothese wurde durch Heiztischmikroskopie bestätigt. Es scheint, dass die Xylit/Transcu-tolTM/Basen-Formulierung hohe Auflösungsgeschwindigkeiten neben dem Vorliegen des Arzneistoffs in einem kristallinen Zustand aufweist. Die Erklärung für diese Beobachtung ist, dass der kristalline Zustand wahrscheinlich die Salzform und nicht die Säureform ist.
Es hat sich gezeigt, dass die Formulierung der festen Dispersionen bei Dosierungen von bis zu 40 mg/Kapsel, die Xylit/Transcutol^TM/NaOH (oder KOH) enthalten, annehmbare Verunreinigungsanteile (typischerweise < 0,5 %) und Auflösungsgeschwindigkeit (> 90 % in 10 Minute) in Wasser bei 37°C (pH = 5,5) aufweisen. Analyse durch Differentialscanningkalorimetrie und Röntgenpulverbeugung wiesen das Vorliegen von kristallinem Xylit und kristallinem Arzneistoff aus. Die kristalline Beschaffenheit des Arzneistoffs wurde durch Beobachtung der Formulierung mit polarisierter Lichtmikroskopie bei der Schmelztemperatur von Xylit bestätigt. FTIR-Analyse des erzeugten Feststoffs beim Zugeben der festen Dispersionsformulierung zu 0,1N HCl wies eine erwünschte amorphe saure Phase aus. Dies lässt vermuten, dass die feste Dispersion eine ähnliche Bioverfügbarkeit aufweisen könnte, wenn mit der Flüssigkeit verglichen wird. Vorteile der Dispersionsformu lierung schließen verbesserte Herstellbarkeit und Leichtigkeit des Füllens in Hartgelatinekapseln ein.
Naproxyn
Eine weitere bevorzugte schlecht lösliche Arzneistoffsubstanz ist Naproxyn. Die Formulierung von Naproxyn wurde durch Auflösen von 4,6 g Naproxyn in 4,6 g Transcutol^TM (Diethylenglycolmonoethylether) unter dem Zusatz von 2 g 45 Gewicht/Volumen wässrigem Kaliumhydroxid hergestellt. Das Naproxyn löste sich innerhalb einiger Minuten des Zusetzens der basischen Lösung. Die Naproxyn-Lösung wurde dann zu dem geschmolzenen Xylit bei 100°C bei einem Verhältnis von ungefähr 1:3 auf das Gewicht zugegeben. Das Produkt wurde einige Minuten vermischt, dann in eine Kristallisationsschale bei Raumtemperatur gegossen. Nach 24 Stunden wurde das Produkt entfernt und in einem Mörser und Pistill vermahlen. Die End-Naproxyn-Konzentration war ungefähr 10 Gew.-%. Das Produkt war ein weißes kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von ungefähr 90°C.
Die Auflösungsgeschwindigkeit unter Verwendung von USP-Apparatur 2 von der Naproxyn-Feststoffdispersionsformulierung (gefüllt in Hartgelatinekapseln Größe 0) wurde mit reinem Naproxyn und dem Kaliumsalz von Naproxyn unter den nachstehenden Bedingungen verglichen:
Auflösungsmedien – 0,01 M Phosphatpuffer, pH = 6
Volumen – 1000 ml
U/min – 50
Dosierung – 50 mg Wirkstoff zur Formulierung, Na
proxyn und Naproxynkaliumsalz
Temperatur – 37°C
Die Auflösungsergebnisse (3 Kapseln/Formulierung) werden nachstehend zusammengefasst:
Die Formulierung in den die Xylitdispersionen enthaltenden Kapseln löste sich schneller als in den die Naproxyn-Arzneistoffsubstanz enthaltenden Kapseln. Die Formulierung in den das Kaliumsalz von Naproxyn enthaltenden Kapseln löste sich in einer ähnlichen Weise zu der auf Xylit basierenden Formulierung.
Der Vorteil der Xylit/Transcutol^TM/Basen-Dispersion gegen eine die Säureform eines Arzneistoffs enthaltende Formulierung ist, teilweisen oder vollständigen Umsatz zu dem Salz zu verursachen, was im Allgemeinen die Auflösungsgeschwindigkeit und Löslichkeit erhöhen wird. Der Vorteil der Xylitdispersion gegen eine die Salzform enthaltende Formulierung ist, dass die potenziellen Probleme vermieden werden, die mit der Lagerung von Salzen einbezogen sind (beispielsweise Hygroskopizität). Es gibt verschiedene Vorteile des Anwendens von Xylit, speziell als ein Träger. Es kristallisiert gut trotz des Einschlusses von 20 % oder mehr Arzneistoff und Transcutol^TM. Der Schmelzpunkt (95°C) ist höher als Polyethylenglykole (50-60°C) und es scheint wenig Schmelzpunktabsenkung hinsichtlich der Xylitdispersionen zu geben. Zusätzlich ist es stark wasserlöslich, was eine schnelle Auflösung und Arzneistofffreisetzung ergibt.
IB) Das Sprühgranulierungsverfahren

Verwendete Materialien
SR48692
Xylit
Laktosemonohydrat
Mikrokristalline Zellulose
Dicalciumphosphat
Croscarmellosenatrium
Natriumstearylfumarat
Magnesiumstearat
Siliziumdioxid
Propylenglykol
NaOH

Herstellung von Zuführungsspray
Eine Arzneistofflösung wurde durch Zusetzen von SR48692 zu einem Propylenglykol und wässriges Natriumhydroxid enthaltenden Lösungsmittelsystem in einem Lösungsmittel/Arzneistoff-Verhältnis von etwa 1,2:1 bei einer Temperatur von etwa 40°C hergestellt. Der Natriumhydroxidanteil war leicht überschüssig bezüglich des Arzneistoffs, d.h. etwa 1,1:1 im Molverhältnis. Das System wurde für ungefähr 30 bis 60 Minuten zum Sichern von geeigneter Auflösung des Arzneistoffs vermischt. Nachdem die Auflösung vollständig war, wurde die SR48692-Lösung zu einer 50%igen Gewicht/Gewicht wässrigen Xylitlösung gegeben und etwa 10 Minuten bei etwa 25°C vermischt. Die End-SR48692-Konzentration in der Sprühlösung war ungefähr 8 % Gewicht/Gewicht.
Wirbelschichtverarbeiten
Ein Wirbelschichtprozessor wurde angewendet, um alle Produkte herzustellen. Impfpulver wurde zu der Einheit gegeben und für einen Zeitraum von 15 Minuten auf 40 bis 45°C vorerhitzt. Impfpulver schließen Xylit, Dicalciumphosphat und Laktosemonohydrat, kombiniert mit mikrokristalliner Zellulose, ein. Ungefähr 700 g Impfpulver wurden verwendet. Die Arzneistofflösung wurde auf das Impfpulver bei den nachstehenden Bedingungen gesprüht: Aeromatische Wirbelschichtparameter
Beispiel 5 erläutert die Erfindung. Beispiel 5
Zusatz von Exzipienten für Tabletten/Kapselformulierung
Das Xylit als das Impfpulver enthaltende Produkt wurde mit einem Glasmörser und Pistill vorvermahlen und durch ein 200-Mesh-Sieb vor dem Zusetzen von weiteren Exzipienten gesiebt. Dieses Produkt wurde durch die Zugabe von 9%iger mikrokristalliner Zellulose, 0,5%igem Siliziumdioxid als Gleitmittel (Glidant) und einem Gleitmittel (Lubricant), wie 2%igem Gewicht/Gewicht Natriumstearylfumarat oder 2%igem Gewicht/Gewicht Magnesiumstearat, modifiziert. Das Produkt, das unter Verwendung von Laktosemonohydrat/mikrokristalliner Zellulose in dem Verhältnis von 6:1 als dem Impfpulver hergestellt wurde, wurde durch Trockenvermischen von 2%igem Croscarmellosenatrium als Sprengmittel und 1%igem Natriumstearylfumarat als dem Gleitmittel (Lubricant) modifiziert. Das Produkt, das mit Dicalciumphosphatdihydrat hergestellt wurde, wurde durch Trockenvermischen von 10%iger Maisstärke und 4%iger Gewicht/Gewicht Croscarmellose als einem Sprengmittel hergestellt.
Das Produkt wurde zu Tabletten verpresst oder in Kapseln gefüllt.
Testen auf Verunreinigung
HPLC-Ergebnisse wurden durch Messung von Verunreinigungsanteilen erhalten. Die angewendete Säule war eine C18-Säule mit einer mobilen Phase, bestehend aus 0,01 M einbasigem Kaliumphosphat (pH = 2,5)/Acetonitril (270/730) bei einer Fließgeschwindigkeit von 1,0 ml/min. Das Einspritzvolumen war 10 μl und das Nachweisverfahren war durch UV (bei 230 nm). Für die Assaybestimmung wurden die Proben zuerst in Methanol/Ammoniumhydroxid (99,8/0,2) verdünnt, dann in Methanol weiter verdünnt, um eine End-SR48692-Konzentration von 1,0 mg/ml zu erhalten. Die bekannten Verunreinigungen wurden gegen äußere Standards bei einer Konzentration von 0,0005 mg/ml quantifiziert. Beliebige unbekannte Verunreinigungen wurden gegen einen äußeren Standard quantifiziert. Alle Verunreinigungen größer als 0,01 % wurden zugegeben, um das Gesamtverunreinigungsergebnis zu erhalten.
Auflösungsscreening
Die Auflösungsgeschwindigkeit von 10-mg-Tabletten und -Kapseln wurde in pH = 7 Phosphatpuffer (0,005 molar) bei 37°C gemessen. Ein Distek-USP-Auflösungssystem wurde mit einer Paddelgeschwindigkeit von 75 U/min verwendet. Die Auflö sungsgeschwindigkeit wurde durch UV (Hewlett Packard 8452A) bei 260 nm mit Hintergrundkorrektur bei 480 nm verfolgt. Die mitgeteilten Ergebnisse sind der Durchschnitt von 2 bis 3 Tabletten für jede Formulierung.
Wirkung von Impfpulver auf die Auflösungsgeschwindigkeit 10 mg Tabletten, 75 U/min, pH = 7 Puffer (0,0005M Phosphat)
Konzentrierte Lösungen IIA und IIB
IIA) Gemäß dieser Erfindung wird eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, umfassend
als den Wirkstoff, Polyethylenglykol, NaOH und H₂O, worin die Moläquivalente NaOH pro Moläquivalent Mittel mindestens etwa 1,1 sind.
Das hierin verwendete Polyethylenglykol hat ein mittleres Molekulargewicht zwischen etwa 200 bis 100000 Dalton (nachstehend werden alle Molekulargewichte in Dalton ausgedrückt). Darüber hinaus beeinflusst das auswählte Molekulargewicht von Polyethylenglykol den Typ von hergestellter Lösung. Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 200 bis 800, vorzugsweise etwa 300 bis 700 und be sonders bevorzugt etwa 400, erzeugt eine Weichgelatinekapselfülllösung, die eine Flüssigkeit ist. Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 800 bis 10000, vorzugsweise etwa 2000 bis 8000, erzeugt eine Weichgelatinekapselfülllösung, die halbfest ist, und Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht zwischen etwa 10000 bis 100000, vorzugsweise etwa 15000 bis 60000, erzeugt eine Weichgelatinekapselfülllösung, die fest ist.
Denkbare Äquivalente von Polyethylenglykol schließen Analoge ein, wie die Polyethylenglykolether von verschiedenen Alkoholen einschließlich Tetraglykol, den Polyethylenglykolether von Tetrahydrofurfurylalkohol und Copolymere von Polyethylenglykol, jedoch nicht darauf begrenzt.
Das Polyethylenglykol kann in Mengen von 60 bis 99 %, vorzugsweise 70 bis 98 % und besonders bevorzugt 80 bis 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, vorliegen.
Die Formulierung kann 0,1 bis 25 %, vorzugsweise 0,5 bis 20 % und besonders bevorzugt 1 bis 15 Gew.-% Wasser umfassen.
Das SR48692 kann in einer Menge von bis zu 10 %, vorzugsweise 1 bis 9 % und bevorzugter 0,5 bis 7,5 Gew.-% vorliegen.
Die Moläquivalente von pro Mol SR48692 vorliegender NaOH sind mindestens etwa 1,1, vorzugsweise mindestens 1,2 und bevorzugter mindestens 1,3. Unzureichende Löslichkeit des Mittels wurde bei Moläquivalenten von 1,0 und weniger gefunden.
Die Formulierungen dieser Erfindung können durch Zusetzen von wässriger NaOH zu dem Polyethylenglykol hergestellt werden. Der Wirkstoff SR48692 wird zu dem PEG-NaOH gegeben, bis eine Lösung gebildet wird. Alternativ kann der Wirkstoff in dem PEG unter Mischen dispergiert werden. Anschließend kann die NaOH-Lösung zugesetzt werden, was die Auflösung des Wirkstoffs ergibt. Anschließend können die Lösungsformulierungen in eine Weichgelatinekapsel gemäß auf dem Fachgebiet bekannten Techniken eingekapselt werden, um eine pharmazeutische Dosierungsform zu bilden.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter.
Beispiel 6
Eine Menge von 2,02 kg einer 0,5%igen Gewicht/Volumen Natriumhydroxidlösung wurde zu 20,4 kg Polyethylenglykol 400 gegeben; dieses Gemisch wurde gerührt, bis eine klare Lösung gebildet wurde. Zu der Polyethylenglykol-400/Natriumhydroxid-Lösung wurden 100 g SR48692 gegeben; dieses Gemisch wurde gerührt, bis der Arzneistoff laut visueller Untersuchung vollständig aufgelöst war. Die erhaltene SR48692-Lösung wurde zu R. P. Scherer zur Einkapselung in Weichgelatinekapseln versandt.
Beispiel 7
Eine Menge von 1,98 kg einer 2,5%igen Natriumhydroxid-Lösung wurde zu 20,0 kg Polyethylenglykol 400 gegeben; dieses Gemisch wurde gerührt, bis sich eine klare Lösung bildete. Zu der Polyethylenglykol-400/Natriumhydroxid-Lösung wurden 600 g SR48692 gegeben; dieses Gemisch wurde gerührt, bis der Arzneistoff laut visueller Untersuchung vollständig aufgelöst war. Die erhaltene SR48692-Lösung wurde zu R. P. Scherer zur Einkapselung in Weichgelatinekapseln versandt.
Beispiel 8
Eine Menge von 1,92 kg einer 6,0%igen Natriumhydroxid-Lösung wurde zu 19,4 kg Polyethylenglykol 400 gegeben; dieses Gemisch wurde gerührt, bis sich eine klare Lösung bildete. Zu der Polyethylenglykol-400/Natriumhydroxid-Lösung wurden 1,5 kg SR48692 gegeben; dieses Gemisch wurde gerührt, bis der Arzneistoff laut visueller Untersuchung vollständig aufgelöst war. Die erhaltene SR48692-Lösung wurde zu R. P. Scherer zur Einkapselung in Weichgelatinekapseln versandt.
R48692-Kapsel, Weichgelatine 5 mg
SR48692-Kapsel, Weichgelatine 30 mg
SR48692-Kapsel, Weichgelatine 75 mg
IIB) Gemäß dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfassen die pharmazeutischen Formulierungen einen schlecht löslichen organischen Säurearzneistoff, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Analgetika, entzündungshemmenden Mitteln, Anthelmintika, antiarhythmischen Mitteln, Antibiotika, Antikoagulanzien, Antidepressiva, antidiabetischen Mitteln, Antiepileptika, Antihistaminen, blutdrucksenkenden Mitteln, antimuskarinen Mitteln, antimykobakteriellen Mitteln, antineoplastischen Mitteln, Immunosuppresanzien, Antithyroidmitteln, antiviralen Mitteln, angstlösenden Sedativa, Adstringenzien, Betaadrenozeptor blockierenden Mitteln, herzinotrophen Mitteln, Kontrastmedien, Korticosteroiden, Hustenlinderungsmitteln, diagnostischen Mitteln, diagnostischen Abbildungsmitteln, Diuretika, Dopaminergica, Hämostatika, immunologischen Mitteln, lipidregulierenden Mitteln, Muskelrelaxanzien, Parasympathomimetika, Parathyroidcalcitonin, Prostaglandinen, Radiopharmazeutika, Geschlechtshormonen, antiallergischen Mitteln, Stimulanzien, Anoretika, Sympathomimetika, Thyroidmitteln, Vasodilatatoren und Xanthinen, Propylenglykol, NaOH und Wasser, worin das Moläquivalent NaOH pro Moläquivalent des schlecht löslichen Arzneistoffs mindestens etwa 1,1 ist.
Bevorzugte Arzneistoffe sind SR48692 und Naproxyn. Die so hergestellten Arzneistoffe werden in Weichgelatinekapseln gefüllt.
Beispiel 9 SR48692-Kapsel, Weichgelatine 5 mg
Beispiel 10 SR48692-Kapsel, Weichgelatine 30 mg
Beispiel 11 SR48692-Kapsel, Weichgelatine 75 mg
Suspensionen IIIA und IIIB
IIIA) Wir haben ein Lösungsmittelsystem für SR48692 gefunden, das eine sehr konzentrierte Suspension des Wirkstoffs erzeugt, der für Hartgelatinekapselfüllung geeignet ist.
Insbesondere wird eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, umfassend:
0,1 bis 40 Gew.-% SR48692;
0,1 bis 40 Gew.-% Transcutol^TM;
0,1 bis 99 Gew.-% Stärke;
NaOH und
H₂O.
Das SR48692 kann in einer Menge von bis zu 40 %, vorzugsweise 0,1 bis 35 % und bevorzugter 0,5 bis 30 Gew.-% vorliegen.
Das Transcutol liegt in einer Menge von 0,1 bis 40 %, vorzugsweise 0,5 bis 35 % und besonders bevorzugt 1 bis 30 Gew.-% der festen Dispersion vor. Transcutol^TM ist kommerziell erhältlich und/oder kann durch dem Fachmann gut bekannte Techniken hergestellt werden.
Die Stärke kann in einer Menge von 0,1 bis 99 Gew.-% vorliegen. Stärken, die bereits in pharmazeutischen Formulierungen verwendet wurden, sind zur Verwendung hierin bevorzugt. Die Stärke kann vorgeliert, d.h. chemisch und/oder mechanisch verarbeitet werden, damit alles oder ein Teil der Granulen in Gegenwart von Wasser zerfallen und anschließend getrocknet werden. Geeignete USP/NF-Stärken werden in The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. Ausgabe, veröffentlicht in Verbindung mit der American Pharmaceutical Association und der Pharmaceutical Society of Great Britain, The Pharmaceutical Press, 1994, beschrieben. Eine bevorzugte Stärke ist Starch 1500, die von Colorcon kommerziell erhältlich ist.
Die Suspension kann 0,1 bis 20 %, vorzugsweise 0,5 bis 15 % und bevorzugter 1 bis 13 % Wasser umfassen. Höhere Mengen Wasser erweichen und/oder lösen die Gelatinekapselschalen in der Regel auf. Das NaOH liegt in einer derartigen Menge vor, dass die Moläquivalente NaOH pro Moläquivalent SR48692 etwa 0,5 bis 1,5 sind.
Das Polyethylenglykol kann in Mengen von 0 bis 90 %, vorzugsweise 1 bis 85 % und bevorzugter 2 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, vorliegen.
Das gegebenenfalls hierin verwendete Polyethylenglykol hat ein mittleres Molekulargewicht zwischen etwa 200 bis 100000 Dalton (nachstehend werden alle Molekulargewichte in Dalton ausgedrückt). Darüber hinaus wählt das Molekulargewicht von Polyethylenglykol die Beeinflussungen der Art von hergestellter Lösung aus. Polyethylenglykole mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 200 bis 800, vorzugsweise etwa 300 bis 700 und besonders bevorzugt etwa 400, erzeugen eine Hartgelatinekapselfülllösung, die eine Flüssigkeit ist.
Diese niedrigen Molekulargewichte sind bevorzugt, weil das PEG mit dem Transcutol^TM mischbar ist. Hohe Molekulargewichte können vorteilhafterweise Wärme erfordern, um zu schmelzen und/oder sich in dem Transcutol^TM aufzulösen. Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 800 bis 10000, vorzugsweise etwa 2000 bis 8000, erzeugt eine Hartgelatinekapselfülllösung, die halbfest ist, und Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht zwischen etwa 10000 bis 100000, vorzugsweise etwa 15000 bis 60000, erzeugt eine Hartgelatinekapselfülllösung, die fest ist.
Denkbare Äquivalente von Polyethylenglykol schließen Analoge, wie die Polyethylenglykolether von verschiedenen Alkoholen, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf Tetraglykol, den Polyethylenglykolether von Tetrahydrofurfurylalkohol und Copolymere von Polyethylenglykol ein.
Die Suspensionen dieser Erfindung können durch Zusetzen des SR48692 zu dem Lösungsmittel Transcutol^TM, gegebenenfalls in Kombination mit PEG, hergestellt werden. Das SR48692 wird dann durch Zugeben von wässrigem NaOH gelöst. Die Suspension wird durch Zusetzen von Wasser erhalten, welches eine gesteuerte Ausfällung verursacht. Zusatz von Stärke zu der Suspension erlaubt es, die Formulierung in Hartgelatinekapseln unter Beibehalten der Integrität der Kapselschalen zu füllen.
Das nachstehende Beispiel erläutert die Erfindung weiterhin.
Beispiel 12
12 g PEG 400 und 12 g Diethylenglykolmonoethylether (Transcutol) wurden mit einer Magnetrührerplattenapparatur bei 20°C vermischt. Nun wurden 16 g SR48692, zusammen mit 4,7 g wässrigem Natriumhydroxid (35 % Gewicht/Volumen), zugesetzt. Das System wurde bei 20°C vermischt, was einen großen Teil SR48692 veranlasste, sich nach 10 Minuten zu lösen. 4 g gereinigtes Wasser wurden dann zugegeben und das System wurde einige Stunden gemischt, bis sich ein Niederschlag bildete (bis eine konzentrierte Suspension des Arzneistoffs erreicht war). Das Produkt wurde mit 12 g vorgelatinisierter Stärke mit einem Mörser und Pistill vermischt, um eine Endkonzentration zu erhalten. Das Produkt wurde in Hartgelatinekapseln Größe Nr. 0 bei 150 mg Arzneistoff/Kapsel gefüllt. Nach 8 Monaten bei Raumtemperatur war der geschätzte Gesamtverunreinigungsanteil des Produkts 0,4 % deutlich innerhalb annehmbarer Anteile.
IIIB) In dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Suspension zum Füllen von Hartgelatinekapseln bereitgestellt, umfassend:

a) 0,1 bis 40 Gew.-% SR48692;
b) 0,1 bis 40 Gew.-% Propylenglykol;
c) 0,1 bis 99 Gew.-% Stärke;
d) 0,1 bis 20 % Wasser und
e) NaOH,

Die Suspension kann durch Zusetzen der schlecht löslichen Arzneistoffsubstanz zu Propylenglykol und Auflösen derselben durch Zusetzen von wässerigem NaOH hergestellt werden. Die Suspension wird durch Zusetzen von Wasser erhalten, was gesteuerte Ausfällung verursacht. Zusatz von Stärke zu der Suspension erlaubt es, die Formulierung in Hartgelatinekapseln unter Beibehalten der Integrität der Kapselschalen zu füllen.
Nach dem Beschreiben der Erfindung mit Bezug auf ihre bevorzugten Ausführungsformen ist es verständlich, dass Modifizierungen innerhalb des Umfangs der Erfindung dem Fachmann deutlich werden.

Claims

Pharmazeutische Formulierung in Form einer festen Dispersion, umfassend: a) eine schlecht lösliche organische Säure-Arzneistoffsubstanz mit einer Löslichkeit in einem wässrigen Medium von weniger als 10 mg/ml, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Analgetika, entzündungshemmenden Mitteln, Anthelmintika, antiarrhythmischen Mitteln, Antibiotika, Gerinnungshemmern, Antidepressiva, Antidiabetes-Mitteln, Antiepileptika, Antihistaminen, blutdrucksenkenden Mitteln, antimuskarinen Mitteln, antimykobakteriellen Mitteln, antineoplastischen Mitteln, Immunosuppressantien, Antithyroidmitteln, antiviralen Mitteln, angstlösenden Sedativa, Adstringenzien, Betaadrenozeptor blockierenden Mitteln, inotropen Herzmitteln, Kontrastmedien, Corticosteroiden, hustenlindernden Mitteln, diagnostischen Mitteln, diagnostischen Abbildungsmitteln, Diuretika, Dopaminergika, Hämostatika, immunologischen Mitteln, lipidregulierenden Mitteln, Muskelrelaxanzien, Parasympathomimetika, Parathyroidcalcitonin, Prosta-glandinen, Radiopharmazeutika, Sexualhormonen, antiallergischen Mitteln, Stimulanzien, Anoretika, Sympathomimetika, Thyroidmitteln, Vasodilatatoren und Xanthinen; b) Propylenglykol; c) ein Verdünnungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Xylit, Dicalciumphosphatdihydrat und Laktosemonohydrat und/oder mikrokristalliner Zellulose.
Pharmazeutische Formulierung in Form einer festen Dispersion, umfassend: a) eine schlecht lösliche Arzneistoffsubstanz mit einer Löslichkeit in einem wässrigen Medium von weniger als 10 mg/ml, b) Xylit und c) Diethylenglykolmonoethylether.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, weiterhin umfassend eine Base.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die schlecht lösliche Arzneistoffsubstanz SR48692 ist.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die schlecht lösliche Arzneistoffsubstanz Naproxyn ist.
Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Formulierung in Form einer festen Dispersion, umfassend die Schritte von: a) Auflösen einer schlecht löslichen organischen Säure-Arzneistoffsubstanz mit einer Löslichkeit in einem wässrigen Medium von weniger als 10 mg/ml in wässrigem Natriumhydroxid/Propylenglykol-Gemisch unter Bildung einer Lösung, wobei die schlecht lösliche Arzneistoffsubstanz ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Analgetika, entzündungshemmenden Mitteln, Anthelmintika, antiarrhythmischen Mitteln, Antibiotika, Gerinnungshemmern, Antidepressiva, Antidiabetes-Mitteln, Antiepileptika, Antihi staminen, blutdrucksenkenden Mitteln, antimuskarinen Mitteln, antimykobakteriellen Mitteln, antineoplastischen Mitteln, Immunosuppressantien, Antithyroidmitteln, antiviralen Mitteln, angstlösenden Sedativa, Adstringenzien, Betaadrenozeptor blockierenden Mitteln, inotropen Herzmitteln, Kontrastmedien, Corticosteroiden, hustenlindernden Mitteln, diagnostischen Mitteln, diagnostischen Abbildungsmitteln, Diuretika, Dopaminergika, Hämostatika, immunologischen Mitteln, lipidregulierenden Mitteln, Muskelrelaxanzien, Parasympathomimetika, Parathyroidcalcitonin, Prosta-glandinen, Radiopharmazeutika, Sexualhormonen, antiallergischen Mitteln, Stimulanzien, Anoretika, Sympathomimetika, Thyroidmitteln, Vasodilatatoren und Xanthinen; und b) Zugabe der Lösung zu einem Verdünnungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Xylit, Dicalciumphosphatdihydrat und Laktosemonohydrat und/oder mikrokristalliner Zellulose.
Verfahren nach Anspruch 6, weiterhin umfassend Zusetzen von Wasser oder wässrigem Xylit zu dem Natriumhydroxid/Propylenglykol-Gemisch in Schritt (a).
Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, wobei die schlecht lösliche Arzneistoffsubstanz SR48692 ist.
Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, wobei die schlecht lösliche Arzneistoffsubstanz Naproxyn ist.
Konzentrierte Arzneistofflösung für eine Weichgelatinekapselfüllung, bestehend im Wesentlichen aus: a) einer schlecht löslichen organischen Säure-Arzneistoffsubstanz mit einer Löslichkeit in einem wäss rigen Medium von weniger als 10 mg/ml, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Analgetika, entzündungshemmenden Mitteln, Anthelmintika, antiarrhythmischen Mitteln, Antibiotika, Gerinnungshemmern, Antidepressiva, Antidiabetes-Mitteln, Antiepileptika, Antihistaminen, blutdrucksenkenden Mitteln, antimuskarinen Mitteln, antimykobakteriellen Mitteln, antineoplastischen Mitteln, Immunosuppressantien, Antithyroidmitteln, antiviralen Mitteln, angstlösenden Sedativa, Adstringenzien, Betaadrenozeptor blockierenden Mitteln, inotropen Herzmitteln, Kontrastmedien, Corticosteroiden, hustenlindernden Mitteln, diagnostischen Mitteln, diagnostischen Abbildungsmitteln, Diuretika, Dopaminergika, Hämostatika, immunologischen Mitteln, lipidregulierenden Mitteln, Muskelrelaxanzien, Parasympathomimetika, Parathyroidcalcitonin, Prostaglandinen, Radiopharmazeutika, Sexualhormonen, antiallergischen Mitteln, Stimulanzien, Anoretika, Sympathomimetika, Thyroidmitteln, Vasodilatatoren und Xanthinen; b) Propylenglykol; c) Natriumhydroxid und d) Wasser, worin das Moläquivalent von Natriumhydroxid pro Moläquivalent des schlecht löslichen Arzneistoffs mindestens 1,1 ist.
Arzneistofflösung nach Anspruch 10, worin das Moläquivalent-Verhältnis von Natriumhydroxid pro Moläquivalent des schlecht löslichen Arzneistoffs mindestens 1,2 ist.
Arzneistofflösung nach Anspruch 10 oder 11, worin die schlecht lösliche Arzneistoffsubstanz SR48692 ist.
Arzneistofflösung nach Anspruch 10 oder 11, worin der schlecht lösliche Arzneistoff Naproxyn ist.
Pharmazeutische Formulierung in hochkonzentrierter Suspensionsform für eine Hartgelatinekapselfüllung, umfassend 0,1 bis 40 Gew.-% SR48692 als den Wirkstoff; 0,1 bis 40 Gew.-% Propylenglykol; 0,1 bis 99 Gew.-% eines Verdünnungsmittels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stärke, mikrokristalliner Zellulose und Laktose und Natriumhydroxid und Wasser, worin das Moläquivalent von Natriumhydroxid pro Moläquivalent der schlecht löslichen Arzneistoffsubstanz 0,5 bis 1,5 ist.
Pharmazeutische Formulierung, umfassend 0,1 bis 40 Gew.-SR48692 als Wirkstoff; 0,1 bis 40 Gew.-% Diethylenglykolmonoethylether; 0,1 bis 99 Gew.-% Stärke; NaOH und Wasser, worin das Moläquivalent NaOH pro Moläquivalent Wirkstoff 0,5 bis 1,5 ist.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 14 oder 15, worin der Wirkstoff in einer Menge von 1 bis 30 Gew.-% vorliegt.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 14 bis 16, die weiterhin Polyethylenglykol, einen Polyethylenglykolether eines Alkohols oder ein Copolymer von Polyethylenglykol einschließt.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 14 bis 17, worin das Wasser in einer Menge von 0,1 bis 20 Gew.-% vorliegt.
Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Formulierung in Form einer festen Dispersion, umfassend die Schritte von: a) Auflösen einer schlecht löslichen Arzneistoffsubstanz in Diethylenglykolmonoethylether und b) Zusetzen der Lösung zu Xylit.
Pharmazeutische Formulierung, umfassend etwa 0,1 bis etwa 10 % Gewicht/Gewicht SR48692 als Wirkstoff, Polyethylenglykol, einen Polyethylenglykolether eines Alkohols oder ein Copolymer von Polyethylenglykol, NaOH und Wasser, worin die Moläquivalente von NaOH pro Moläquivalent Wirkstoff mindestens 1,1 ist.
Formulierung nach Anspruch 20, worin das Verhältnis von Moläquivalenten NaOH pro Moläquivalent Wirkstoff mindestens 1,2 ist.
Formulierung nach Ansprüchen 20 oder 21, worin das Polyethylenglykol, der Polyethylenglykolether eines Alkohols oder das Copolymer von Polyethylenglykol ein Molekulargewicht von 200-800 aufweist.